JP2010514798A - 面状両親媒性ポリマー及びオリゴマーの眼科用及び耳科用組成物とその使用 - Google Patents
面状両親媒性ポリマー及びオリゴマーの眼科用及び耳科用組成物とその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
A−(B)n1−(D)m1−H (VI)
[式中、R1、R2、A1、A2、A、B、D、X、Y、Z、W、m、m1、及びn1は、下記の定義通りである]の抗微生物、両親媒性のポリマー及びオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の組成物を提供する。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品からなる群より選択される形態である。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで眼科用に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、抗炎症剤、粘度増強剤、及びオリゴマーの眼組織における滞留時間を延長させる薬剤、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
本発明の眼科用組成物のいくつかの態様において、保存剤は、フェニル水銀塩、チメロサール、安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン、フェノキシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸とその塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、EDTA二ナトリウムのようなキレート剤である。
いくつかの態様において、眼科用組成物は、追加の眼科用に許容される賦形剤をさらに含む。追加の眼科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及び眼科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
本発明は、動物の眼における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、該方法は、治療又は予防の必要な動物の眼へ本発明の眼科用組成物の有効量を投与することを含んでなる。
本発明の方法のいくつかの態様において、眼科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他の態様では、眼科用組成物を1日2〜4回投与する。なお他の態様において、眼科用組成物中のオリゴマーは、該組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体品からなる群より選択される形態である。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで耳科用に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘度増強剤、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、EDTA二ナトリウムのようなキレート剤である。
いくつかの態様において、耳科用組成物は、追加の耳科用に許容される賦形剤をさらに含む。追加の耳科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及び耳科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
本発明は、動物の耳における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、該方法は、治療又は予防の必要な動物の耳へ本発明の耳科用組成物の有効量を投与することを含んでなる。
本発明の方法のいくつかの態様において、耳科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他の態様では、耳科用組成物を1日2〜4回投与する。なお他の態様において、ポリマー又はオリゴマーは、耳科用組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
本発明は、ヒト及び動物における眼科及び耳科感染症の治療又は予防に使用し得る、両親媒性、抗微生物のポリマー及び/又はオリゴマーの組成物を提供する。本発明はまた、ヒト又は動物において眼科及び耳科感染症を治療するか又は予防するために該組成物を使用する方法を提供する。
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
A−(B)n1−(D)m1−H (VI)
[式中、R1、R2、A1、A2、A、B、D、X、Y、Z、W、m、m1、及びn1は、下記の定義通りである]のポリマー及びオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物である。
本明細書に使用する用語「ポリマー骨格」、「オリゴマー骨格」、又は「骨格」は、重合化のときにモノマー間で形成される結合を含んでなる連続した鎖である、ポリマー又はオリゴマーの部分を意味する。ポリマー又はオリゴマー骨格の組成は、ポリマー又はオリゴマー骨格の分岐鎖又は側鎖の組成については考慮せずに、それを形成しているモノマーの同一性に関して記載することができる。
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
[式中:
Xは、NR8、−N(R8)N(R8)−、O、又はSであり;
Yは、C=O、C=S、O=S=O、又は−C(=O)C(=O)−であり;
R8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
A1は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、A2は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
A2は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、A1は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり、R2は、−X−A1−Y−R11であり(ここで、R11は、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基である);又は
(ii)R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり;又は
(iii)R1とR2は、ともに単結合であり;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく(ここでpは、1〜4である);
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
例えば、本発明の眼科用及び耳科用組成物における使用に好ましい式Iのオリゴマーは、mが、1〜約25、1〜約20、1〜10、2〜8、2〜6、2〜5、又は4若しくは5であるものである。
q1NPLとq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPLとq2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPLとq2NPLのそれぞれで最も好ましい。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PLとq2PLのそれぞれで特に好ましい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式I[ここで:
Xは、NR8であり、Yは、C=Oであり、そしてR8は、水素であり;
A1は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A2は、−(CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NPL)基で置換されており;又は
A2は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1は、−(CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NPL)基で置換され;
R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり;
NPLは、−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’は、C1−C10アルキル、C3−C18分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、及びC6−C10アリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はNH、−C(=O)−、O、及びSより選択され;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NH、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、0であり;そして、
mは、4又は5である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
Xは、NR8であり、Yは、C=Oであり、そしてR8は、水素であり;
A1は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A2は、−(CH2)q−(ここでqは、1又は2である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1の非極性(NPL)基で置換されており;又は
A2は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1は、−(CH2)q−(ここでqは、1又は2である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1の非極性(NPL)基で置換され;
R1とR2は、独立して、水素又はアミノであり;
NPLは、−UNPL−(CH2)pNPL−R4’であり、ここで:
R4’は、C1−C10アルキル及びC3−C18分岐鎖アルキルより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はNH、−C(=O)−、O、及びSより選択され;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、未置換であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NH、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、0であり;そして、
mは、4又は5である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
[式中:
Xは、NR8、O、S、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)−(N=N)−、−(N=N)−N(R8)−、−C(R7R7’)NR8−、−C(R7R7’)O−、又は−C(R7R7’)S−であり;そして、
Yは、C=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6R6’)C=O、又はC(R6R6’)C=Sであり;又は
XとYは、一緒になって、ピロメリット酸ジイミドであり;
ここで、
R8は、水素又はアルキルであり;
R7とR7’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
R7とR7’は、一緒に−(CH2)P−(ここでpは、4〜8である)であり;そして、
R6とR6’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
R6とR6’は、一緒に(CH2)2NR12(CH2)2であり(ここでR12は、水素、−C(=N)CH3、又はC(=NH)−NH2である);
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A’−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
(iii)−Y−A2−Y−R2であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり;又は
(iv)−Y−A’であり、R2は、−X−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;又は
(vi)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群より選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
R1−X−A1−X−Y−A2−Y−X−A1−X−R2 (IIa)
[式中:
Xは、NR8、O、S、又は−N(R8)N(R8)−であり;そしてYは、C=O、C=S、又はO=S=Oであり;ここでR8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;そしてR2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
q1NPL及びq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPL及びq2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPL及びq2NPLのそれぞれで最も好ましい。
式IIのオリゴマーでNPLの特に好ましい意義は、1以上のハロ基で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。NPLに好ましい意義の例は、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、及びトリフルオロメチルである。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PL及びq2PLのそれぞれで特に好ましい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式IIa[ここで:
Xは、NR8であり;Yは、C=Oであり;ここでR8は、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいフェニレン又は置換されていてもよいピリミジニレンであり、ここでA1は、1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基で置換されていて、A2は、1以上の極性(PL)基で置換されているか又は未置換であり;
R1は、極性基(PL)であり;そしてR2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4とR4’は、水素と、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択され;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、NR3、及び−C(=O)−より選択され;
pNPLは、0〜6であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0であり;
PLは、極性基:−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
A1は、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり;そしてA2は、未置換のピリミジニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基で置換されているピリミジニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式IIa[ここで:
A1は、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり;そしてA2は、未置換のフェニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基で置換されているフェニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、A1が1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり、そしてA2は、未置換のフェニレンであるオリゴマーを含む。これらの態様の範囲に該当するオリゴマーには、以下のもの:
他の側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式IV:
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;Yは、NR8、−NR8NR8−、C=O、S、又はOであり;そしてR8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R1であり、ここでA1とA2は、上記に定義される通りであり、そのそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A’−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iv)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−Z−Y−A’−Y−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、A’は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてA1とA’のそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)−Z−Y−A’であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vi)−Z−Y−A’であり、R2は、−X−A”であり、ここでA’とA”は、独立して、アリール又はヘテロアリールであり、A’とA”のそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vii)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;又は
(viii)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシからなる群より独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、mが1〜約25、1〜約20、1〜約10、1〜約5、又は1、2、又は3である、式IVのオリゴマーである。
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2 (IVa)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−R2 (IVb)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2 (IVc)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;Yは、NR8、−NR8NR8−、C=O、S、又はOであり;そしてR8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり;そしてR2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]を有する式IVのオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
q1NPL及びq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPL及びq2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPL及びq2NPLのそれぞれに最も好ましい。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PL及びq2PLのそれぞれで特に好ましい。
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、非存在であるか、又は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、又は−C≡C−を表し;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−W−A2−R1であり、ここでA1とA2のそれぞれは、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iii)A’−W−であり、R2は、−A1−W−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iv)A’−W−であり、R2は、−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2であり;そして、
mは、1〜少なくとも約500であり;
但し、A1とA2がチオフェンであるならば、該極性基は、3−(プロピオン酸)又はメトキシ(ジエトキシ)エチルであり得ず、そして該非極性基は、n−ドデシルであり得ない]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、mが、1〜約25、1〜約20、1〜約10、1〜約7、1〜約5、又は1、2、又は3である式Vのオリゴマーである。
R1−A1−W−A2−W−A1−R2 (Va)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、−C≡C−であり;
R1は、水素、極性基(PL)、非極性基(NPL)、又は−W−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4であり:ここでR3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3−O−、−R3−S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pNPL−は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pPL−は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
いくつかの態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、NPLが、n−ペントキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロピルオキシ、エチルオキシ、メトキシ、又はフェノキシであるオリゴマーを含む。
眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式Vaのオリゴマーには、PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vであるものが含まれ、R5、R5’、R5”、V、UPL、及びpPLと、q1PL及びq2PLは、上記に定義される通りである。
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、Vが、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、複素環、又はヘテロアリールであり、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジン、又はアミノアルコキシの1以上で置換されていてもよい、式Vaのオリゴマーを含む。好適なヘテロアリール基には、インドリル、3H−インドリル、1H−イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び2−アミノピリジルが含まれる。好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。特に好ましいVの意義には、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、及びグアニルが含まれ、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジン、又はアミノアルコキシの1以上で置換されていてもよい。
従って、いくつかの態様において、本発明の特に好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式Va[ここで:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいm−フェニレンであり、ここでA1は、2の極性(PL)基で置換されていてもよくて、A2は、未置換であり;
R1は、極性基であり;
PLは、−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)−より選択され;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0である]のオリゴマーと、眼科用に許容される賦形剤を含む。
いくつかの側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式VI:
A−(B)nl−(D)ml−H (VI)
[式中:
Aは、連鎖移動剤の残基であり;
Bは、−[CH2−C(R11)(B11)]−であり、ここでB11は、−X11−Y11−Z11であり、ここで
X11は、カルボニル(−C(=O)−)であるか、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はX11は、非存在であり;
Y11は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はY11は、非存在であり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、アルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり、このいずれも、置換されていてもよく;又はZ11Aは、非存在であり;そしてZ11Bは、−グアニジノ、−アミジノ、−N(R3)(R4)、又は−N+(R3)(R4)(R5)であり、ここでR3、R4、及びR5は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、又はアラルキルであり;又は
Z11は、ピリジニウム:
R11は、水素又はC1−4アルキルであり;
Dは、−[CH2−C(R21)(D21)]−であり、ここでD21は、−X21−Y21−Z21であり、ここで
X21は、カルボニル(−C(=O)−)又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はX21は、非存在であり;
Y21は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか、又はY21は、非存在であり;
Z21は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はアラルキルであり、このいずれも、置換されていてもよく;
R21は、水素又はC1−4アルキルであり;
m1(Dモノマーのモル分率)は、約0.1〜約0.9であり;そして、
n1(Bモノマーのモル分率)は、1−m1であり;
ここで共重合体は、B及びDモノマーのランダム共重合体であり、そして
ここで共重合体は、約5〜約50の重合度を有する]のランダム共重合体、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
Aは、C1−4アルコキシカルボニル(C1−4)アルキルチオであり;
X11とX21は、カルボニルであり;
Y11とY21は、Oであり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、C1−4アルキル又はアリールで置換されていてもよいC1−6アルキレンであり;そしてZ11Bは、−N(R31)(R41)又は−N+(R31)(R41)(R51)であり、ここでR31、R41、及びR51は、独立して、水素又はC1−4アルキルであり;
Z21は、C1−6アルキル、C1−6アリール、又はC1−6アル(C1−4)アルキルであり;
R11とR21は、独立して、水素又はメチルであり;
m1は、約0.35〜約0.60であり;そして、
ここで該共重合体は、約5〜約10の重合度を有する]のランダム共重合体と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルのような、1〜12の炭素の直鎖と分岐鎖の両方の残基を意味する。
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子へ結合した、1〜20の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の残基(但し、鎖長は、それに限定される)を意味し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。好ましくは、アルコキシ鎖は、1〜10の炭素原子の長さ、より好ましくは、1〜8の炭素原子の長さ、そしてなおより好ましくは、1〜6の炭素原子の長さである。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、3〜9の炭素原子、より好ましくは、3〜8の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−OH基を意味する。
それ自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「低級アシルアミノ」は、C1−C6アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、例えば、限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、又は眼中の好適な位置に挿入し得る固体品が含まれる、液体又は固体の形態をとることができる。
本明細書に使用する用語「眼科用に許容される」は、治療される眼又はその機能にも、治療される被検者の健康全般にも、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。しかしながら、わずかな刺激や「刺すような」感覚といった一過性の効果は、薬物の眼科用の局所投与にはよくあることであり、そのような一過性効果の存在は、本明細書に定義されるような「眼科用に許容される」、当該の組成物、製剤、又は成分(例、賦形剤)と一致しないわけではないと認められよう。しかしながら、好ましい眼科用に許容される組成物、製剤、及び賦形剤は、実質的な有害効果を、たとえ一過性のものであっても引き起こさないものである。
いくつかの態様において、組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカーボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸/ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランより選択される眼科用に許容される粘液吸着ポリマーを含む。
本発明の眼科用又は耳科用組成物は、抗微生物活性を保有して、動物の眼における眼科感染症又は動物の耳における耳科感染症を治療又は予防する方法に使用することができる。
本発明の眼科用組成物はまた、感染症のリスクを創出する様々な眼科手術手技とともに予防的に使用してよい。
従って、例えば、いくつかの態様では、既存の微生物感染症(例、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、又は眼瞼結膜炎)を治療するために、本発明の眼科用組成物を眼の1以上の組織へ局所投与する。
好適な抗アレルギー剤の例には、限定されないが、ペミロラスト、オロパタジン、及びコルチコステロイド(プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレノール、及びデキサメタゾン)が含まれる。
本発明の以下の3つのオリゴマーについて、いくつかの臨床的に意義のある眼の病原体に対する抗微生物活性をスクリーニングした。
表1
実施例2:眼科用軟膏製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー1)を含んでなる典型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー2)と抗炎症剤を含んでなる典型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー3)を含んでなる典型的な眼科用/耳科用溶液製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー3)と抗炎症剤(デキサメタゾン)を含んでなる典型的な眼科用/耳科用懸濁液製剤の例を表す。
ドレーズ(Draize)眼毒性採点システムを使用して、NZWウサギ眼毒性モデルにおいていくつかの濃度のオリゴマー2の眼毒性試験を行った。
眼刺激性スコアの分類:
Kay et al, J. Soc. Cos. Chem., 1962, 13, 281−289.
急性眼毒性評価
試験薬滴下後のウサギの行動の0日目の観察所見
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼2(12:10pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群−1%オリゴマー2−眼にはっきりとした結膜炎を発現した。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群−1%オリゴマー2−眼にはっきりとした分泌を発現した。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼6(2:10pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群 1%オリゴマー2
1%オリゴマー2は、「軽度の刺激性」であるが、オリゴマー2が黄色ブドウ球菌角膜炎モデルにおいて効力を明示するかどうかを判定するための使用に適している。
ドレーズ眼毒性採点システムを使用して、NZWウサギ眼毒性モデルにおいてオリゴマー4(ファルネゾールの有無)のいくつかの製剤の眼毒性評価を行った。
眼毒性評価 点眼スケジュール
試験薬滴下後のウサギの行動の0日目の観察所見
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼2(11:15am)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼4(12:15pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼6(1:15pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群 0.25%オリゴマー4
以下の実験の目的は、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、セラチア・マルケセンス、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌群、モラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)、並びに緑膿菌及びインフルエンザ菌の25の眼分離株に対する、2種の生体模倣化合物のMICを決定することであった。
試験管中のミュラー・ヒントンブロスに、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、緑膿菌、及びセラチア・マルケセンスの25の眼分離株と2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)を接種して、250rpmに設定したシェーカー上に37℃で一晩インキュベートした。
試験の当日、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)と2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)の一晩細菌ブロス培養物を5mlのトリプチケースソイブロスに希釈して、0.5マクファーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み試料の0.1mlを、2%溶血ウマ赤血球を含有する5mlのミュラー・ヒントンブロスへ入れることによって、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)のMIC試験用の最終接種を達成した。
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
ETA1−ETA2の95.2パーセントCI(信頼区間)は、(−0.0000,0.1250)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.1483で有意である。
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌 MIC(μg/ml)
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−0.0000,0.0000)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.7934で有意である。
対照細菌
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌とフルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌で実施したMICの第一セットの間、オリゴマー4とオリゴマー5の両方の対照細菌(大腸菌D31、及び黄色ブドウ球菌ATCC27660)へのMICは、下記に示すものよりずっと高かった。
オリゴマー4とオリゴマー5の両方の新たなバッチと対照細菌での新たなMICのセットを同一4検体で実施した。この実験からの結果は、以下の通りである:
オリゴマー5の大腸菌D31へのMICは高いままであったが、黄色ブドウ球菌ATCC27660へのMICは、オリゴマー4とオリゴマー5の両方で、そして大腸菌D31へのオリゴマー4のMICは、すでに入手したMICの許容範囲(1〜2倍希釈)内にあった。その後のすべてのMIC判定ではオリゴマー4及びオリゴマー5の新たなバッチを使用してMIC判定を継続することを決めた。
(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌) MIC(μg/ml)
フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、<0.0625を0.03125に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−0.00002,0.00000)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.9923で有意である。
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌
(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌) MIC(μg/ml)
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、<0.0625を0.03125に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2%CIは、(0.00001,−0.00002)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6624で有意である。
セラチア・マルケセンス MIC(μg/ml)
セラチア・マルケセンス
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>128を256.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−247.98,−239.99)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0000で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
緑膿菌 MIC(μg/ml)
緑膿菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>128を256.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−120.00,−60.00)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0000で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
肺炎連鎖球菌 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−6.999,−0.499)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0005で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
緑色連鎖球菌群 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−23.99,−3.01)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0037で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
モラクセラ菌種及びモラクセラ・カタラーリス(複合)
MS=モラクセラ菌種;MC=モラクセラ(ブランハメラ)カタラーリス
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(0.75,6.00)である。
W=785.0
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0043で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
インフルエンザ菌 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−56.00,0.00)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0054で有意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
結果の要約
各日のMIC試験からの対照細菌のMIC判定 MIC[μg/ml]
MIC結果の要約(各群n=25)
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
以下の実験の1つの目的は、無傷(intact)角膜上皮を有するか又は有さないNZWウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において1%オリゴマー2、0.5%オリゴマー2、及び5%バンコマイシンの効力を比較することであった。
PMX−1−IE オリゴマー2/無傷上皮
PMX−1−AE オリゴマー2/擦過上皮
PMX−2−IE オリゴマー2/無傷上皮
PMX−2−AE オリゴマー2/擦過上皮
VAN−IE 5%バンコマイシン/無傷上皮
VAN−AE 5%バンコマイシン/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
微生物学的結果
接種材料=1048cfu/角膜
データ表示 CFU/ml
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Iの分散分析
検定群(Family)過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−無傷上皮
検出力及び標本サイズ
片側ANOVA
σ=1.101,α=0.05,レベル数=5
補正平均2乗和=10.4840
平均値=6.898,6.031,5.819,6.166,2.724
標本サイズ 3,検出力 0.9137
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Aの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−擦過上皮
検出力及び標本サイズ
片側ANOVA
σ=0.783,α=0.05,レベル数=5
補正平均2乗和=16.0707
平均値=5.9612,4.8456,2.5986,0.8997,2.6737
標本サイズ 3,検出力 1.0000
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−1
「PMX−1−IE Log」対「PMX−1−AE Log」の2標本T検定
mu PMX−1−IE=mu PMX−1−AE(対=でない)のT検定:T=3.23,P=0.048,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−PMX−2
「PMX−2−IE Log」対「PMX−2−AE Log」の2標本T検定
mu PMX−2−IE=mu PMX−2−AE(対=でない)のT検定:T=6.28,P=0.0082,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−VAN
「VAN−IE Log」対「VAN−AE Log」の2標本T検定
mu VAN−IE L=mu VAN−AE L(対=でない)のT検定:T=0.26,P=0.82NS,DF=2
2標本T検定と信頼区間−CON
「CON−IE Log」対「CON−AE Log」の2標本T検定
mu CON−IE L=mu CON−AE L(対=でない)のT検定:T=1.57,P=0.26NS,DF=2
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−「開始(Onset)」
「開始−IE Log」対「開始−AE Log」の2標本T検定
mu 開始−IE=mu 開始−AE(対=でない)のT検定:T=1.24,P=0.34NS,DF=2
微生物学的データの統計比較の要約
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX−1 擦過<無傷
PMX−1 擦過<無傷
バンコマイシン 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過=無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX−1=PMX−2
PMX−1=生理食塩水対照
PMX−2=生理食塩水対照
バンコマイシン<生理食塩水対照
バンコマイシン<PMX−1
バンコマイシン<PMX−2
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX−1<生理食塩水対照
PMX−2<生理食塩水対照
PMX−2<PMX−1
バンコマイシン<生理食塩水対照
PMX−1=バンコマイシン
PMX−2<バンコマイシン
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、PMX−1とPMX−2は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、PMX−2は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ5%バンコマイシンより有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、PMX−1は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ5%バンコマイシンと同じく有効であった。PMX−1とPMX−2は、無傷角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるように、5%バンコマイシンに似た毒性を引き起こした。上皮の除去は、1%及び0.5%のオリゴマー2で無傷上皮を処置した眼の「眼全体スコア」と比較して、1%及び0.5%のオリゴマー2で処置した眼の「眼全体スコア」を増加させた。
生体模倣薬、オリゴマー2は、NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに有効であった。しかしながら、オリゴマー2がフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニー数を抑えるのに有効であったのは、角膜上皮を除去したときだけであった。このことは、オリゴマー2が角膜上皮を角膜基質へ浸透しないことを示唆する。今回の試験において、PMX−1とPMX−2は、実験PMX−Tox−1において非感染のウサギの眼で引き起こされた「軽度刺激性」の毒性と比較して、感染したウサギの眼においてより大きな毒性を引き起こした。
以下の実験の1つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないNZWウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において0.25%オリゴマー2(0.005%塩化ベンザルコニウムを含むものと含まないもの)と5%バンコマイシンの効力を比較することであった。0.005%塩化ベンザルコニウムを加えたのは、0.25%オリゴマー2の角膜上皮を通過する浸透性を高めることを試みるためである。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー2/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー2/擦過上皮
PMX−B−IE 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK/無傷上皮
PMX−B−AE 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK/擦過上皮
VAN−IE 5%バンコマイシン/無傷上皮
VAN−AE 5%バンコマイシン/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
PMX 0.25%オリゴマー2
PMX−B 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
メジアン眼全体スコア
接種材料=1371cfu/角膜
データ表示 CFU/ml
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Iの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−無傷上皮
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Aの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
全群=ONSET
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX
「PMX−IE Log」対「PMX−AE Log」の2標本T検定
mu PMX−IE L=mu PMX−AE L(対=でない)のT検定:T=4.29,P=0.050,DF=2
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−PMX−B
「PMX−B−IE Log」対「PMX−B−AE Log」の2標本T検定
mu PMX−B−IE=mu PMX−B−AE(対=でない)のT検定:T=6.29,P=0.024,DF=2
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−VAN
「VAN−IE Log」対「VAN−AE Log」の2標本T検定
mu VAN−IE L=mu VAN−AE L(対=でない)のT検定:T=1.40,P=0.30NS,DF=2
2標本T検定と信頼区間−CON
「CON−IE Log」対「CON−AE Log」の2標本T検定
mu CON−IE L=mu CON−AE L(対=でない)のT検定:T=3.37,P=0.044,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−「開始(Onset)」
「開始−IE Log」対「開始−AE Log」の2標本T検定
mu 開始−IE=mu 開始−AE(対=でない)のT検定:T=2.42,P=0.094NS,DF=3
微生物学的結果−0.25%オリゴマー2(BAK無し)対(BAK有り)−無傷上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−IE対PMX−B−IE
「PMX−IE Log」対「PMX−B−IE Log」の2標本T検定
mu PMX−IE L=mu PMX−B−IE(対=でない)のT検定:T=−2.96,P=0.097NS,DF=2
微生物学的結果−0.25%オリゴマー2(BAK無し)対(BAK有り)−擦過上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−AE対PMX−B−AE
「PMX−AE Log」対「PMX−B−AE Log」の2標本T検定
mu PMX−AE L=mu PMX−B−AE(対=でない)のT検定:T=−0.16,P=0.88NS,DF=3
微生物学的データの統計比較の要約
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過<無傷
PMX−B 擦過<無傷
バンコマイシン 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過<無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=PMX−B
PMX=生理食塩水対照
PMX−B=生理食塩水対照
バンコマイシン<生理食塩水対照
バンコマイシン<PMX
バンコマイシン<PMX−B
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX<生理食塩水対照
PMX−B<生理食塩水対照
PMX−B=PMX
バンコマイシン<生理食塩水対照
PMX=バンコマイシン
PMX−B=バンコマイシン
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー2+BAKの効果
PMX=PMX−B
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー2+BAKの効果
PMX=PMX−B
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ5%バンコマイシンと同じく有効であった。0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、無傷角膜上皮の眼においてバンコマイシンと生理食塩水で処理した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるように、5%バンコマイシンより悪い毒性を引き起こした。
以下の実験の1つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないNZWウサギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療において、0.25%オリゴマー4(200μMファルネゾールを含むものと含まないもの)と200μMファルネゾールの効力を判定することであった。200μMファルネゾールを加えたのは、0.25%オリゴマー4の効力と角膜上皮を通過する浸透性を高めることを試みるためである。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー4/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー4/擦過上皮
P+F−IE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/無傷上皮
P+F−AE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/擦過上皮
FARN−IE 200μMファルネゾール/無傷上皮
FARN−AE 200μMファルネゾール/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
微生物学的結果
接種材料=1098CFU/角膜
データ表示 CFU/ml
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−0.25%オリゴマー4(FARN無し)対(FARN有り)−無傷上皮
マン・ウィットニー検定とCI(信頼区間):PMX−IE Log,P+F−IE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−3.034,4.518)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6625NSで有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−AE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−3.977,2.399)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、1.0000NSで有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−IE Log,PMX−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(0.001,6.218)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.1266で有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:P+F−IE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−2.277,5.436)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.5127で有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:FARN−IE Log,FARN−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(0.3532,0.8323)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0809NSで有意である。
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−1.070,3.917)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6625NSで有意である。
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−0.328,1.477)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、1.0000NSで有意である。
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過=無傷
P+F 擦過=無傷
FARN 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過=無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ONSET=PMX=P+F<FARN=CON
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=P+F=ONSET<FARN=CON
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、「療法開始対照」と比較して有効でなかった。NZWウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、200mMファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有効ではなかった。0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)と200mMファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、(より高い「眼全体スコア」によって顕示されるような)統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー4/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー4/擦過上皮
P+F−IE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/無傷上皮
P+F−AE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/擦過上皮
FARN−IE 200μMファルネゾール/無傷上皮
FARN−AE 200μMファルネゾール/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−統計値
データ表示 眼全体スコア
微生物学的結果
データ表示 CFU/ml
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−0.25%オリゴマー4(FARN無し)対(FARN有り)−無傷上皮
マン・ウィットニー検定とCI(信頼区間):PMX−IE Log,P+F−IE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−3.124,1.607)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.4712NSで有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−AE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−4.549,1.690)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.2980で有意である。
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−IE Log,PMX−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.001,6.764)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0927で有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:P+F−IE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−0.423,4.727)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0782で有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:FARN−IE Log,FARN−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.3588,1.1843)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0051で有意である。
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.100,2.691)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0306で有意である。
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−1.091,0.778)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.2980NSで有意である。
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過=無傷
P+F 擦過=無傷
FARN 擦過<無傷
生理食塩水対照 擦過<無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ONSET=PMX=P+F<FARN=CON
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=P+F<ONSET<FARN=CON
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、「療法開始対照」と比較して、角膜上皮を除去したときは有効であったが、上皮が無傷であるときは、有効でなかった。NZWウサギ角膜炎モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、200mMファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有効ではなかった。200mMファルネゾール単独と生理食塩水で処置した眼は、角膜上皮を除去した眼において、無傷上皮のそれと比較して、有意に少ないコロニー数を明示した。0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)と200mMファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼において生理食塩水で処理した眼と比較して、(より高い「眼全体スコア」によって顕示されるような)統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
Claims (82)
- 式I:
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
[式中:
Xは、NR8、−N(R8)N(R8)−、O、又はSであり;
Yは、C=O、C=S、O=S=O、又は−C(=O)C(=O)−であり;
R8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
A1は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、A2は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
A2は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、A1は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり、R2は、−X−A1−Y−R11であり(ここで、R11は、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基である);又は
(ii)R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり;又は
(iii)R1とR2は、ともに単結合であり;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約20である]の抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物。 - Xが、NR8であり;
Yは、C=Oであり;
R8は、水素であり;
A1は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A2は、−(CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NPL)基で置換されており;又は
A2は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1は、−(CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NPL)基で置換され;
R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり;
NPLは、−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’は、C1−C10アルキル、C3−C18分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、及びC6−C10アリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はNH、−C(=O)−、O、及びSより選択され;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NH、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、0であり;そして、
mは、4又は5である、請求項1の組成物。 - 式II:
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
[式中:
Xは、NR8、O、S、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)−(N=N)−、−(N=N)−N(R8)−、−C(R7R7’)NR8−、−C(R7R7’)O−、又は−C(R7R7’)S−であり;
Yは、C=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6R6’)C=O、又はC(R6R6’)C=Sであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
R7とR7’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又はR7とR7’は、一緒に−(CH2)P−(ここでpは、4〜8である)であり;
R6とR6’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又はR6とR6’は、一緒に(CH2)2NR12(CH2)2であり(ここでR12は、水素、−C(=N)CH3、又はC(=NH)−NH2である);
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A’−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
(iii)−Y−A2−Y−R2であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり;又は
(iv)−Y−A’であり、R2は、−X−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;又は
(vi)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約20である]の抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物。 - オリゴマーが、式IIa:
R1−X−A1−X−Y−A2−Y−X−A1−X−R2 (IIa)
[式中:
Xは、NR8、O、S、又は−N(R8)N(R8)−であり;
Yは、C=O、C=S、又はO=S=Oであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]、又はその許容される塩又は溶媒和物を有する、請求項1又は請求項2の組成物。 - Xが、NR8であり;
Yは、C=Oであり;
R8は、水素又は(C1−C4)アルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいフェニレン又は置換されていてもよいピリミジニレンであり、ここでA1は、1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基で置換されていて、A2は、1以上の極性(PL)基で置換されているか又は未置換であり;
R1は、極性基(PL)であり;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4とR4’は、水素と、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよいアルキルより独立して選択され;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、NR3、及び−C(=O)−より選択され;
pNPLは、0〜6であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、極性基:−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)−より選択され;
Vは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、0である、請求項1、2、及び4のいずれか1項の組成物。 - A1が、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり;
A2は、未置換のピリミジニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基で置換されているピリミジニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である、請求項1、2、4、及び5のいずれか1項の組成物。 - A1が、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり;
A2は、未置換のフェニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基で置換されているフェニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である、請求項1、2、4、及び5のいずれか1項の組成物。 - 式IV:
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;
Yは、NR8、−NR8NR8−、C=O、S、又はOであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R1であり、ここでA1とA2は、上記に定義される通りであり、そのそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
(iii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A’−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iv)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−X−Z−Y−A’−Y−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、A’は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてA1とA’のそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)−Z−Y−A’であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vi)−Z−Y−A’であり、R2は、−X−A”であり、ここでA’とA”は、独立して、アリール又はヘテロアリールであり、A’とA”のそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vii)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;又は
(viii)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約20である]の抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物。 - オリゴマーが、式IVa、式IVb、又は式IVc:
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2 (IVa)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−R2 (IVb)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2 (IVc)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;
Yは、NR8、−NR8NR8−、C=O、S、又はOであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]、又はその許容される塩又は溶媒和物を有する、請求項17の組成物。 - 式V:
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、非存在であるか、又は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、又は−C≡C−を表し;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−W−A2−R1であり、ここでA1とA2のそれぞれは、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iii)A’−W−であり、R2は、−A1−W−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iv)A’−W−であり、R2は、−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2又は−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2であり;そして、
mは、1〜約25である]の抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物。 - オリゴマーが、式Va:
R1−A1−W−A2−W−A1−R2 (Va)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、−C≡C−であり;
R1は、水素、極性基(PL)、非極性基(NPL)、又は−W−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4であり:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pNPL−は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pPL−は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2である]、又はその許容される塩又は溶媒和物を有する、請求項19の組成物。 - A1とA2が、独立して、置換されていてもよいm−フェニレンであり、ここでA1は、2つの極性(PL)基で置換されていてもよく、そしてA2は、未置換であり;
R1は、極性基であり;
PLは、独立して、ハロ又は−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)−より選択され;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルアミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、0である、請求項19又は請求項20の組成物。 - R1がハロであり;
PLは、又は−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ及びハロの1以上で置換されていてもよく;そして、
pPLは、0〜6である、請求項19〜21のいずれか1項の組成物。 - 式VI:
A−(B)nl−(D)ml−H (VI)
[式中:
Aは、連鎖移動剤の残基であり;
Bは、−[CH2−C(R11)(B11)]−であり、ここでB11は、−X11−Y11−Z11であり、ここで
X11は、カルボニル(−C(=O)−)であるか、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はX11は、非存在であり;
Y11は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はY11は、非存在であり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、アルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり、このいずれも、置換されていてもよく;又はZ11Aは、非存在であり;そしてZ11Bは、−グアニジノ、−アミジノ、−N(R3)(R4)、又は−N+(R3)(R4)(R5)であり、ここでR3、R4、及びR5は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、又はアラルキルであり;又は
Z11は、ピリジニウム:
R11は、水素又はC1−4アルキルであり;
Dは、−[CH2−C(R21)(D21)]−であり、ここでD21は、−X21−Y21−Z21であり、ここで
X21は、カルボニル(−C(=O)−)又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はX21は、非存在であり;
Y21は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか、又はY21は、非存在であり;
Z21は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はアラルキルであり、このいずれも、置換されていてもよく;
R21は、水素又はC1−4アルキルであり;
m1(Dモノマーのモル分率)は、約0.1〜約0.9であり;そして、
n1(Bモノマーのモル分率)は、1−m1であり;
ここで共重合体は、B及びDモノマーのランダム共重合体であり、そして
ここで共重合体は、約5〜約50の重合度を有する]の抗微生物ランダム共重合体、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組成物。 - Aが、C1−4アルコキシカルボニル(C1−4)アルキルチオであり;
X11とX21は、カルボニルであり;
Y11とY21は、Oであり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、C1−4アルキル又はアリールで置換されていてもよいC1−6アルキレンであり;そしてZ11Bは、−N(R31)(R41)、又は−N+(R31)(R41)(R51)であり、ここでR31、R41、及びR51は、独立して、水素又はC1−4アルキルであり;
Z21は、C1−6アルキル、C1−6アリール、又はC1−6アル(C1−4)アルキルであり;そして、
R11とR21は、独立して、水素又はメチルであり;
m1は、約0.35〜約0.60であり;そしてここで、
共重合体は、約5〜約10の重合度を有する、請求項25の組成物。 - (a)動物の眼の微生物感染症の治療及び/又は予防に有効な量の、式IIa:
R1−X−A1−X−Y−A2−Y−X−A1−X−R2 (IIa)
[式中:
Xは、NR8、O、S、又は−N(R8)N(R8)−であり;
Yは、C=O、C=S、又はO=S=Oであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
R1は、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;
R2は、R1であり;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]の抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物;及び
(b)眼科用に許容される賦形剤、
を含んでなる抗微生物の眼科用組成物であって、眼の1以上の組織への投与に適している、前記組成物。 - A1が、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているm−フェニレンであり;
A2は、未置換のm−ピリミジニレンであるか又は1又は2の極性(PL)基で置換されているm−ピリミジニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である、請求項27の組成物。 - A1が、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているm−フェニレンであり;
A2は、未置換のm−フェニレンであるか又は1又は2の極性(PL)基で置換されているm−フェニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である、請求項27の組成物。 - 動物の眼における微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物であって、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、請求項1の式Iの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む、前記組成物。
- 動物の眼における微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物であって、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、請求項3の式IIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む、前記組成物。
- 動物の眼における微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物であって、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、請求項17の式IVの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む、前記組成物。
- 動物の眼における微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物であって、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、請求項19の式Vの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む、前記組成物。
- 動物の眼における微生物感染症の治療又は予防に使用の眼科用組成物であって、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、請求項25の式VIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療又は予防するのに有効な量で含む、前記組成物。
- 動物の眼の1以上の組織への局所投与に適している、請求項1〜36のいずれか1項の組成物。
- 溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である、請求項1〜36のいずれか1項の組成物。
- オリゴマーが約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項38の組成物。
- 眼科用に許容される賦形剤が、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘度増強剤、又はこれらのあらゆる組合せより選択される、請求項1〜31のいずれか1項の組成物。
- 保存剤が、フェニル水銀塩、チメロサール、安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン、フェノキシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸又はその塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される、請求項40の組成物。
- 抗酸化剤が、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及びアセチルシステインより選択される、請求項40の組成物。
- 安定化剤がキレート剤である、請求項40の組成物。
- キレート剤がEDTA二ナトリウム(エデト酸二ナトリウム)である、請求項43の組成物。
- 粘度増強剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される、請求項40の組成物。
- 追加の眼科用に許容される賦形剤をさらに含む、請求項37の組成物。
- 追加の眼科用に許容される賦形剤が、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及び眼科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される、請求項46の組成物。
- 追加の医薬品をさらに含む、請求項37の組成物。
- 追加の医薬品が、抗炎症剤、抗微生物剤、麻酔剤、及び抗アレルギー剤より選択される、請求項48の組成物。
- 追加の医薬品がステロイド性抗炎症剤である、請求項49の組成物。
- ステロイド性抗炎症剤がグルココルチコイドである、請求項50の組成物。
- ステロイド性抗炎症剤が、デキサメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、及びヒドロコーチゾンより選択される、請求項50の組成物。
- 追加の医薬品が抗微生物剤である、請求項49の組成物。
- 抗微生物剤が、抗菌剤、抗真菌剤、及び抗ウイルス剤より選択される、請求項53の組成物。
- 動物の眼における微生物感染症を治療又は予防する方法であって、前記治療又は予防の必要な動物の眼へ請求項1〜36のいずれか1項の眼科用組成物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
- 眼科用組成物が、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である、請求項55の方法。
- 組成物を1日2〜4回投与する、請求項55の方法。
- オリゴマーが、組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項55の方法。
- 微生物感染症が細菌感染症である、請求項55の方法。
- 細菌感染症が、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、腸球菌(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、モラクセラ(Moraxella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、セラチア(Serratia)、シュードモナス(Pseudomonas)、又はナイセリア(Neisseria)菌種によって引き起こされる、請求項59の方法。
- 微生物感染症が真菌感染症である、請求項55の方法。
- 真菌感染症が、アスペルギルス(Aspergillus)又はフサリウム(Fusarium)菌種によって引き起こされる、請求項61の方法。
- 微生物感染症がウイルス感染症である、請求項55の方法。
- ウイルス感染症がヘルペスウイルスによって引き起こされる、請求項63の方法。
- 感染症が、細菌性角膜炎、細菌性結膜炎、及び角膜潰瘍より選択される、請求項55の方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、該組成物は、請求項1の式Iの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含んでなる、前記方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、該組成物は、請求項3の式IIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含んでなる、前記方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、該組成物は、請求項17の式IVの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含んでなる、前記方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、該組成物は、請求項19の式Vの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で含んでなる、前記方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ投与することによってその眼における微生物感染症を治療又は予防するための方法であって、該組成物は、請求項25の式VIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予防するのに有効な量で利用することを含んでなる、前記方法。
- 抗微生物の眼科用組成物を動物の眼の1以上の組織へ局所投与する、請求項66〜70のいずれか1項の方法。
- 眼科用組成物が、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である、請求項71の方法。
- 組成物を1日2〜4回投与する、請求項71の方法。
- オリゴマーが組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する、請求項71の方法。
- 微生物感染症が細菌感染症である、請求項71の方法。
- 細菌感染症が、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、腸球菌(Enterococcus)、バシラス(Bacillus)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、モラクセラ(Moraxella)、ヘモフィルス(Haemophilus)、セラチア(Serratia)、シュードモナス(Pseudomonas)、又はナイセリア(Neisseria)菌種によって引き起こされる、請求項75の方法。
- 微生物感染症が真菌感染症である、請求項71の方法。
- 真菌感染症が、アスペルギルス(Aspergillus)又はフサリウム(Fusarium)菌種によって引き起こされる、請求項77の方法。
- 微生物感染症がウイルス感染症である、請求項71の方法。
- ウイルス感染症がヘルペスウイルスによって引き起こされる、請求項79の方法。
- 感染症が、細菌性角膜炎、細菌性結膜炎、及び角膜潰瘍より選択される、請求項71の方法。
- 請求項1の化合物の、動物における眼及び/又は耳の感染症を治療又は予防するための医薬品の製造における使用。
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