JP5745666B2 - 面状両親媒性ポリマー及びオリゴマーの眼科用及び耳科用組成物とその使用 - Google Patents
面状両親媒性ポリマー及びオリゴマーの眼科用及び耳科用組成物とその使用 Download PDFInfo
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Description
微生物ポリマー及びオリゴマーの抗微生物組成物に関する。本発明はまた、眼科及び耳科
感染症を治療及び/又は予防するために該組成物を使用する方法に関する。
ト病原体において普通に認められていて(例えば、Hiramatsu et al., J. Antimicrob. C
hemother., 1998, 40, 311-313 と Montecalvo et al, Antimicro. Agents Chemother.,
1994, 38, 1363-1367 を参照のこと)、薬剤耐性院内感染症の発症率は、迅速な速度で伸
びている。例えば、いくつかの米国の病院では、E.faecium 及び Acinetobacter 菌種の
ような院内感染病原体が多剤耐性決定因子をすでに獲得して、現行の抗微生物剤ではほと
んど治療不能になっている。細菌耐性は、今や流行病の比率に達していて、過剰使用(Mo
nroe et al., Curr. Opin. Microbiol., 2000, 3, 496-501)、治療域レベル未満での不
適正な投薬(Guillemot et al., JAMA, 1998, 279, 365-370)、及び動物食における抗微
生物増殖プロモーターとしての誤用(Lathers, J. Clin. Pharmacol., 2002, 42, 587-60
0)が含まれる、抗生物質治療薬の多様な乱用によるとされてきた。さらに、生物テロの
脅威は、新規クラスの抗生物質、特に、それに対する耐性菌株を発現することが困難であ
るものを開発することをさらに刺激している。
て対応している。しかしながら、この研究の多くは、セファロスポリン及びキノロンのよ
うな既知の医薬品の類似体を合成することへ向けられているので、それらは、短い期間は
潜在的に有用であるが、やはり細菌の薬剤耐性に必ず遭遇して、無効になるものである。
従って、ヒトの健康への利益だけでなく経済的な利益も提供するのは、新規の機序によっ
て作用する、療法的に有効な抗微生物薬であろう。
ペプチドの一連の非ペプチド模倣体が開発されてきた。Tew et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 2002, 99, 5110-5116; Arnt et al., J. Polym. Sci., Part A, 2004, 42,
3860-3864; 及び Liu et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 2004, 43, 1158-1162 を
参照のこと。これらの化合物の多くは、天然の抗微生物ペプチド及びペプチド模倣体より
も有意に小さくて、製造することがより容易であり、これらオリゴマーの中で最短のもの
は、低分子医薬品に典型的な分子量を有する。それらは、マゲイニンと同じ作用機序を有
し、きわめて強力で広い活性スペクトルを有し、グラム陽性、グラム陰性、及び抗生物質
耐性の病原体を殺傷する。抗微生物ペプチドに比べて、非ペプチド模倣体は、ヒト赤血球
に対して有意に毒性が低く、製造するのがずっと廉価であり、より安定している。
0202639A1、US2005−0287108A1、及びUS2006−0024
264A1と、米国特許第7,173,102号を参照のこと。
性の発現をより生じにくい抗微生物薬の改善された組成物とその使用に基づいた治療の方
法への大きなニーズが存在する。特に、耳科感染症、具体的には細菌感染症の治療に有効
な組成物及び方法への大きなニーズが存在する。小児の耳科感染症を治療するための経口
抗微生物薬の使用は、効能が限られていて、経口投与される抗菌剤への病原体の耐性の重
大なリスクを生じるものである。
耳科病原体による耐性の発現を生じにくくて、既存の抗微生物剤に対してすでに耐性を発
現した眼科及び耳科病原体の治療に有効である、眼科及び耳科感染症の治療に有用な広域
スペクトル抗微生物剤へのニーズが依然としてある。
る抗微生物組成物が含まれる、式I、II、IV、V、及びVI:
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
A−(B)n1−(D)m1−H (VI)
[式中、R1、R2、A1、A2、A、B、D、X、Y、Z、W、m、m1、及びn1は
、下記の定義通りである]の抗微生物、両親媒性のポリマー及びオリゴマー、又はその許
容される塩又は溶媒和物の組成物を提供する。
(ここでXは、O、NR3、又はSであり、Yは、C=O、C=S、又はSO2であり、
A1とA2は、1以上の極性及び/又は非極性基で適正に置換されている、芳香族、複素
芳香族、又は脂肪族の部分である)のポリアミド及びポリエステル化合物;式IV(ここ
でXとYは、O、NR3、又はSであり、Zは、C=O、C=S、又はSO2であり、A
1とA2は、1以上の極性及び/又は非極性基で適正に置換されている、芳香族、複素芳
香族、又は脂肪族の部分である)のポリ尿素、ポリカルバメート、及びポリカーボネート
化合物が含まれる。本発明にまた有用であるのは、式V(ここでWは、−CH2−、−C
H2−CH2−、−CH=CH−、又は−C≡C−であり、A1とA2は、1以上の極性
及び/又は非極性基で適正に置換されている、芳香族及び複素芳香族の部分である)の両
親媒性ポリアリール及びポリアリールアルキニルポリマー及びオリゴマー;及び、式VI
(ここでR1とR2は、特定のポリマー又はオリゴマーに適した末端基であり、下記に定
義される通りである)のランダムメタクリレート共重合体である。
マー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んで
なる眼科用組成物へ向けられる。
その許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用
組成物へも向けられる。いくつかの態様において、式IIの抗微生物オリゴマーは、本明
細書に開示するような式IIaを有する。
その許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用
組成物へさらに向けられる。いくつかの態様において、式IVの抗微生物オリゴマーは、
本明細書に開示するような式IVa、式IVb、又は式IVcを有する。
の許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる眼科用組
成物へも向けられる。いくつかの態様において、式Vの抗微生物オリゴマーは、本明細書
に開示するような式Vaを有する。
ー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と眼科用に許容される賦形剤を含んでな
る眼科用組成物へさらに向けられる。
感染症の治療及び/又は予防に有効な量の、本明細書に開示するような式I、式II、式
IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va、又は式VIの抗微生物
オリゴマー、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物;及びb)眼科用に許容される
賦形剤を含んでなり、ここで該組成物は、眼の1以上の組織への投与に適している。
、ここでその改善は、該組成物をその眼の1以上の組織へ投与するときに、本明細書に開
示するような式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、
式Va、又は式VIの抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物を、該感
染症を治療又は予防するのに有効な量で該組成物において利用することを含む。
物は、動物の眼の1以上の組織への局所投与に適している。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成
物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体
品からなる群より選択される形態である。
ゴマーは、該組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
本発明はまた、本明細書に開示する眼科用組成物のいずれにも向けられ、ここで眼科用
に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、抗炎症剤、粘度増強剤、及びオリ
ゴマーの眼組織における滞留時間を延長させる薬剤、又はこれらのあらゆる組合せより選
択される。
染症を治療又は予防するための医薬品の製造における使用にも向けられる。
本発明の眼科用組成物のいくつかの態様において、保存剤は、フェニル水銀塩、チメロ
サール、安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン
、フェノキシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロ
ロブタノール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸とその塩
、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
亜硫酸ナトリウム、及びアセチルシステインより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、EDTA二ナトリウムのようなキレー
ト剤である。
ルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される。
いくつかの態様において、眼科用組成物は、追加の眼科用に許容される賦形剤をさらに
含む。追加の眼科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及
び眼科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
は、抗炎症剤、抗微生物剤、麻酔剤、及び抗アレルギー剤より選択される。
本発明は、動物の眼における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、
該方法は、治療又は予防の必要な動物の眼へ本発明の眼科用組成物の有効量を投与するこ
とを含んでなる。
その眼における微生物感染症を治療又は予防する方法へも向けられ、ここで該組成物は、
本明細書に開示するような式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式I
Vc、式V、式Va、又は式VIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予
防するのに有効な量で含む。
織へ局所投与する。
本発明の方法のいくつかの態様において、眼科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、
ゲル剤、軟膏剤、及び眼科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他
の態様では、眼科用組成物を1日2〜4回投与する。なお他の態様において、眼科用組成
物中のオリゴマーは、該組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
例えば、いくつかの態様において、細菌感染症は、Staphylococcus(ブドウ球菌)、Stre
ptococcus(連鎖球菌)、Enterococcus(腸球菌)、Bacillus(バシラス)、Corynebacte
rium(コリネバクテリウム)、Moraxella(モラクセラ)、Haemophilus(ヘモフィルス)
、Serratia(セラチア)、Pseudomonas(シュードモナス)、又は Neisseria(ナイセリ
ア)菌種によって引き起こされる。他の態様において、微生物感染症は、真菌感染症であ
る。例えば、いくつかの態様において、真菌感染症は、Aspergillus(アスペルギルス)
又は Fusarium(フサリウム)菌種によって引き起こされる。なお他の態様において、微
生物感染症は、ウイルス感染症である。例えば、いくつかの態様において、ウイルス感染
症は、ヘルペスウイルスによって引き起こされる。本発明の方法のいくつかの態様におい
て、眼科感染症は、細菌性角膜炎、細菌性結膜炎、及び角膜潰瘍より選択される。
ー、又はその許容される塩又は溶媒和物の有効量と耳科用に許容される賦形剤を含んでな
る、耳科用組成物へも向けられる。
感染症の治療及び/又は予防に有効な量の、式I、式II、式IIa、式IV、式IVa
、式IVb、式IVc、式V、式Va、又は式VIの抗微生物オリゴマー、又はその医薬
的に許容される塩又は溶媒和物;及びb)耳科用に許容される賦形剤を含んでなり、ここ
で該組成物は、耳の1以上の組織への投与に適している。
、ここで該組成物は、該組成物をその耳の1以上の組織へ投与するときに、本明細書に開
示するような式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、
式Va、又は式VIの抗微生物オリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物を、該感
染症を治療又は予防するのに有効な量で含む。
物は、動物の耳の1以上の組織への局所投与に適している。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで該組成
物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体
品からなる群より選択される形態である。
マー又はオリゴマーは、該組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
本発明はまた、本明細書に開示する耳科用組成物のいずれにも向けられ、ここで耳科用
に許容される賦形剤は、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘度増強剤、又はこれらのあ
らゆる組合せより選択される。
安定化二酸化塩素、四級アンモニウム化合物、イミダゾリジニル尿素、パラベン、フェノ
キシエタノール、クロロフェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、クロロブタノ
ール、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸とその塩、又はこ
れらのあらゆる組合せより選択される。
亜硫酸ナトリウム、及びアセチルシステインより選択される。
いくつかの態様において、安定化剤は、例えば、EDTA二ナトリウムのようなキレー
ト剤である。
ルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグリセロールより選択される。
いくつかの態様において、耳科用組成物は、追加の耳科用に許容される賦形剤をさらに
含む。追加の耳科用に許容される賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、界面活性剤、滑沢剤、及
び耳科用に許容される塩、又はこれらのあらゆる組合せより選択される。
は、抗炎症剤、抗微生物剤、麻酔剤、及び抗アレルギー剤より選択される。
本発明は、動物の耳における微生物感染症を治療又は予防する方法へさらに向けられ、
該方法は、治療又は予防の必要な動物の耳へ本発明の耳科用組成物の有効量を投与するこ
とを含んでなる。
その耳における微生物感染症を治療又は予防する方法へも向けられ、ここで該組成物は、
本明細書に開示するような式I、式II、式IIa、式IV、式IVa、式IVb、式I
Vc、式V、式Va、又は式VIの抗微生物オリゴマーを、該感染症を治療するか又は予
防するのに有効な量で含む。
織へ局所投与する。
本発明の方法のいくつかの態様において、耳科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、
ゲル剤、軟膏剤、及び耳科用インプラントに適した固体品より選択される形態である。他
の態様では、耳科用組成物を1日2〜4回投与する。なお他の態様において、ポリマー又
はオリゴマーは、耳科用組成物に約0.01重量%〜約20重量%の濃度で存在する。
他の態様において、感染症は、真菌感染症である。なお他の態様において、感染症は、ウ
イルス感染症である。
れる。
本発明は、ヒト及び動物における眼科及び耳科感染症の治療又は予防に使用し得る、両
親媒性、抗微生物のポリマー及び/又はオリゴマーの組成物を提供する。本発明はまた、
ヒト又は動物において眼科及び耳科感染症を治療するか又は予防するために該組成物を使
用する方法を提供する。
:
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
A−(B)n1−(D)m1−H (VI)
[式中、R1、R2、A1、A2、A、B、D、X、Y、Z、W、m、m1、及びn1は
、下記の定義通りである]のポリマー及びオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和
物である。
域への分離を可能にする両親媒性コンホメーションをとることが可能である。この電荷の
分離、又は面状両親媒性は、これらのポリマー及びオリゴマーで観察される抗微生物活性
の基礎となり、それらを抗微生物剤として有用にする。式I、II、及びIVのポリマー
及びオリゴマーの概して抗微生物剤としての使用については、米国公開特許出願番号:U
S2006−0041023A1と米国特許第7,173,102号に記載されている。
式Vのポリマー及びオリゴマーの概して抗微生物剤としての使用については、米国公開特
許出願番号:US2004−0202639A1及びUS2005−0287108A1
に記載されている。式VIのランダム共重合体の概して抗微生物剤としての使用について
は、米国公開特許出願番号:US2006−0024264A1に記載されている。
性を模倣するために設計された。このペプチドは、その広い活性スペクトル、迅速な殺菌
活性、並びに細菌耐性の発現のきわめて低い発生率の故に潜在的に興味深い治療薬剤であ
ったが、それは、全身毒性と製造の困難さ及び経費が含まれる、いくつかの重大な創薬上
の課題を提示して、治療薬剤としてのそれらの使用における臨床上の進歩を著しく妨げた
。
意に小さくて、製造することがより容易である。それらは、マゲイニン(天然に存在する
宿主防御ペプチド)と同じ作用機序を有して、ほぼ同等に強力で、その作用スペクトルは
マゲイニンと同じくらい広い。しかしながら、本発明の非ペプチド性のポリマー及びオリ
ゴマーは、ヒト赤血球に対して有意に毒性が低く、製造するのがずっと廉価であり、in v
ivo でずっと安定であることが期待されている。
耳科用組成物を開示する。ポリマーは、一般に、分子量において多分散であり、ごく一般
的にはワンポット合成法によって製造されるモノマーサブユニットより組み立てられる合
成化合物として定義される。本明細書に使用する用語「ポリマー」は、複数の反復単位又
はモノマーを含んでなる高分子を意味する。この用語には、ホモポリマー(単一種のモノ
マーより生成される)と共重合体(2以上の異なるモノマーより生成される)が含まれる
。共重合体において、モノマーは、ランダムに(ランダム共重合体)、交替式に(交互共
重合体)、又はブロックで(ブロック共重合体)分布してよい。本発明のポリマーは、約
2のモノマー単位〜約500のモノマー単位を有して、平均分子量が約300ダルトン〜
約1,000,000ダルトン、又は約400ダルトン〜約120,000ダルトンに及
ぶ、ホモポリマー又は交互共重合体のいずれかである。好ましいポリマーは、約5〜約1
00モノマー単位を有して、平均分子量が約1,000ダルトン〜約25,000ダルト
ンに及ぶものである。
マーを意味する。現代の固相有機化学の方法は、分子量が5,000ダルトンに近い、均
質分散で配列特異的なオリゴマーの合成を可能にしている。オリゴマーは、ポリマーとは
対照的に、一定の配列及び分子量を有して、通常は、固相技術又は段階的な溶液化学のい
ずれかにより合成されて、均質になるまで精製される。本発明のオリゴマーは、約2のモ
ノマー単位〜約25のモノマー単位を有して、分子量が約300ダルトン〜約6,000
ダルトンに及ぶものである。好ましいオリゴマーは、約2のモノマー単位〜約10のモノ
マー単位を有して、分子量が約300ダルトン〜約2,500ダルトンに及ぶものである
。
リゴマーが好ましい分子種である。
本明細書に使用する用語「ポリマー骨格」、「オリゴマー骨格」、又は「骨格」は、重
合化のときにモノマー間で形成される結合を含んでなる連続した鎖である、ポリマー又は
オリゴマーの部分を意味する。ポリマー又はオリゴマー骨格の組成は、ポリマー又はオリ
ゴマー骨格の分岐鎖又は側鎖の組成については考慮せずに、それを形成しているモノマー
の同一性に関して記載することができる。
ー又はオリゴマー骨格の延長部分を形成するモノマーの部分を意味する。ホモポリマー及
びホモオリゴマーでは、すべての側鎖が同じモノマーより派生する。
次元構造について記載する。両親媒性ポリマーは、ポリマー骨格に沿った、疎水性要素と
親水性要素の両方の存在を必要とする。両親媒性の分子、ポリマー、又はオリゴマーを生
成するのに、疎水基と親水基の存在は、必要であるが、十分な条件ではない。
性側鎖を構造又は分子の対面又は別領域へ分離させるコンホメーションをとる、極性(親
水性)及び非極性(疎水性)側鎖のあるポリマー又はオリゴマーについて記載する。
−ヒドロキシオキシムのような官能基を意味し、ここでは、この置換基の配向を逆転させ
ること(例えば、R1C(=O)OR2に対するR1O(O=)CR2)によって、独自
の化学実体が生じる。
以上と眼科用に許容される賦形剤を含んでなる、抗微生物の眼科用及び耳科用組成物へ向
けられる。
R1−[−X−A1−Y−X−A2−Y−]m−R2 (I)
[式中:
Xは、NR8、−N(R8)N(R8)−、O、又はSであり;
Yは、C=O、C=S、O=S=O、又は−C(=O)C(=O)−であり;
R8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1
以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基
の組合せで置換されていてもよく;又は
A1は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレン
であり、A2は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、
1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非
極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せ
で置換されていてもよく;又は
A2は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレン
であり、A1は、C3〜C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり(ここでqは、
1〜7である)、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非
極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せ
で置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり、R2は、−X−A1−
Y−R11であり(ここで、R11は、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基
である);又は
(ii)R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基で
あり;又は
(iii)R1とR2は、ともに単結合であり;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)p
NPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここ
で:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハ
ロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(
=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基
で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−
N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカル
バゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、
ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4で
ある)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスル
ホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキ
シカルボニルの1以上で置換されていてもよく(ここでpは、1〜4である);
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶
媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
使用し得る、式Iの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用及び耳科用組成物における使用に好ましい式Iのオリゴマーは
、mが、1〜約25、1〜約20、1〜10、2〜8、2〜6、2〜5、又は4若しくは
5であるものである。
であり、R8が水素又はC1−C6アルキルであるものである。特に好ましいのは、Xが
NR8であり、YがC=Oであるポリマー及びオリゴマーである。例えば、XがNHであ
り、YがC=Oである式Iのオリゴマーは、特に好ましい。
はp−フェニレンである式Iのオリゴマーである。A1又はA2が置換されていてもよい
m−フェニレンであるオリゴマーは、特に好ましい。
あり、A1及びA2の他方が−(CH2)q−(ここでqは、1又は2である)であるも
のであり、ここでA1及びA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換されていて、
A1及びA2の他方は、1又は2の非極性(NPL)基で置換されている。
、R2が−X−A1−Y−R11(ここでR11は、水素、極性(PL)基、又は非極性
(NPL)基である)である、式Iのオリゴマーである。特に好ましいのは、R1が水素
であり、R2が−X−A1−Y−R11であり、そしてR11が極性(PL)基、例えば
、アミノである式Iのオリゴマーである。
素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であるものである。特に好ましいのは、R
1が水素であり、R2が極性基、例えば、アミノである式Iのオリゴマーである。
1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であるもの
であり、R3、R3’、R3”、R4’、UNPL、pNPL、q1NPL、及びq2N
PLは、上記に定義される通りである。特に好ましいのは、NPLが−UNPL−(CH
2)pNPL−R4’であるように、q1NPLとq2NPLが0である、式Iのオリゴ
マーである。
及びC1−C6アルコキシである。R3、R3’、及びR3”に特に好ましい意義は、水
素である。
、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6
−C10アリール、特にフェニル、及びヘテロアリールであり、このいずれも、1以上の
C1−C6アルキル又はハロ基で置換されていてもよい。R4’の特に好ましい意義は、
C1−C10アルキルとC3−C18分岐鎖アルキルである。好適なC1−C10アルキ
ル及びC3−C18分岐鎖アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、及びイソペンチルである。
ある。特に好ましい意義は、NH、−C(=O)−、O、及びSであるか、又はNH、O
、及びSである。式Iの特に好ましいオリゴマーはまた、UNPLが非存在であるもので
ある。
0〜2のpNPLの意義が最も好ましい。
q1NPLとq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPLと
q2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPLとq2NPLのそれぞれで最も
好ましい。
鎖が未置換であるか又は1以上のアルキル基で置換されている式Iのオリゴマーが好まし
い。より好ましいのは、NPL中の−(CH2)pNPL−アルキレン鎖が未置換である
式Iのオリゴマーである。
はアリールC1−C6アルキルである。NPLに好ましい意義の例は、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、及びベンジルである。
)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vであり、そしてR5
、R5’、R5”、V、UPL、pPL、q1PL、及びq2PLが上記に定義される通
りであるものである。特に好ましいのは、PLが−UPL−(CH2)pPL−Vである
ように、q1PLとq2PLが0である式Iのオリゴマーである。
C6アルコキシである。R5、R5’、及びR5”のそれぞれに特に好ましい意義は、水
素である。
。特に好ましい意義は、NH、−C(=O)−、O、及びSであるか、又はNH、O、及
びSである。式Iの好ましいオリゴマーはまた、UPLが非存在であるものである。
ノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH
2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、及びセミカルバゾンであり、好
ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2
)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノ
スルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1
以上で置換されていてもよい。
H2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミ
ジノ、及びグアニジノである。最も好ましいVの意義は、アミノ及びグアニジノである。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq
2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PLとq2PLのそれぞれで特に好ましい
。
ミノ基で置換されていてもよい式Iのオリゴマーが好ましい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式I[ここで:
Xは、NR8であり、Yは、C=Oであり、そしてR8は、水素であり;
A1は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A2は、−(
CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又
は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NP
L)基で置換されており;又は
A2は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1は、−(
CH2)q−(ここでqは、1である)であり、そしてここでA1とA2の一方は、1又
は2の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1又は2の非極性(NP
L)基で置換され;
R1とR2は、独立して、水素、極性(PL)基、又は非極性(NPL)基であり;
NPLは、−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)
q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’は、C1−C10アルキル、C3−C18分岐鎖アルキル、C2−C10アルケ
ニル、C2−C10アルキニル、及びC6−C10アリールより選択され、このいずれも
、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はNH、−C(=O)−、O、及びSより選択され;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL
−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NH、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、
1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジ
ノより選択され;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、0であり;そして、
mは、4又は5である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用
又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
Xは、NR8であり、Yは、C=Oであり、そしてR8は、水素であり;
A1は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A2は、−(
CH2)q−(ここでqは、1又は2である)であり、そしてここでA1とA2の一方は
、1の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1の非極性(NPL)基
で置換されており;又は
A2は、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1は、−(
CH2)q−(ここでqは、1又は2である)であり、そしてここでA1とA2の一方は
、1の極性(PL)基で置換され、そしてA1とA2の他方は、1の非極性(NPL)基
で置換され;
R1とR2は、独立して、水素又はアミノであり;
NPLは、−UNPL−(CH2)pNPL−R4’であり、ここで:
R4’は、C1−C10アルキル及びC3−C18分岐鎖アルキルより選択され、この
いずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はNH、−C(=O)−、O、及びSより選択され;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、未置換であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、0であり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NH、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、
1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及びグアニジ
ノより選択され;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ基で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、0であり;そして、
mは、4又は5である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用
又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
R1−[−X−A1−X−Y−A2−Y−]m−R2 (II)
[式中:
Xは、NR8、O、S、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)−(N=N)−、−
(N=N)−N(R8)−、−C(R7R7’)NR8−、−C(R7R7’)O−、又
は−C(R7R7’)S−であり;そして、
Yは、C=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6R6’)C
=O、又はC(R6R6’)C=Sであり;又は
XとYは、一緒になって、ピロメリット酸ジイミドであり;
ここで、
R8は、水素又はアルキルであり;
R7とR7’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
R7とR7’は、一緒に−(CH2)P−(ここでpは、4〜8である)であり;そし
て、
R6とR6’は、独立して、水素又はアルキルであるか、又は
R6とR6’は、一緒に(CH2)2NR12(CH2)2であり(ここでR12は、
水素、−C(=N)CH3、又はC(=NH)−NH2である);
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1
以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基
の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−
X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基
、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL
)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A’
−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(
PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性
(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
(iii)−Y−A2−Y−R2であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性
基(NPL)であり;又は
(iv)−Y−A’であり、R2は、−X−A’であり、ここでA’は、アリール又は
ヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1
以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;
又は
(v)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;又は
(vi)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)p
NPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここ
で:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハ
ロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(
=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基
で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−
N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカル
バゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールからなる群より選択され、このいずれも
、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは
、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、
アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベ
ンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶
媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
し得る式IIの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。例えば、本発明の眼科用又
は耳科用組成物における使用に好ましい式IIのオリゴマーは、mが1〜約25、1〜約
20、1〜約10、1〜約5、又は1、2、又は3であるものである。
R1−X−A1−X−Y−A2−Y−X−A1−X−R2 (IIa)
[式中:
Xは、NR8、O、S、又は−N(R8)N(R8)−であり;そしてYは、C=O、
C=S、又はO=S=Oであり;ここでR8は、水素又はアルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1
以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基
の組合せで置換されていてもよく;
R1は、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;そしてR2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(
NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハ
ロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(
=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基
で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−
N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカル
バゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、
ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4で
ある)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスル
ホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキ
シカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]のオリゴマー、又はその許
容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
がNR8であり、YがC=Oであるものである。例えば、XがNHであり、YがC=Oで
ある式IIaのオリゴマーが、特に好ましい。
p−フェニレンである式IIaのオリゴマーである。A1とA2が置換されていてもよい
m−フェニレンであるオリゴマーは、特に好ましい。
とA2の他方がo−、m−、又はp−ヘテロアリーレンである式IIaのオリゴマーであ
る。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピリジニレン、ピリミジニレン
、及びピラジニレンが含まれる。特に好ましいヘテロアリーレン基は、ピリミジニレン、
特に、m−ピリミジニレンである。
換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そして(i)A1とA2の一方は、1以上
の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基で置換されていて、A1とA2の他方は
、未置換であり;又は(ii)A1とA2の一方は、1以上の極性(PL)基と1以上の
非極性(NPL)基で置換されていて、A1とA2の他方は、1以上の極性(PL)基で
置換されている、式IIaのオリゴマーである。特に好ましいのは、(i)A1とA2の
一方が1の極性(PL)基と1の非極性(NPL)基で置換されていて、A1とA2の他
方は未置換であり;又は(ii)A1とA2の一方が1の極性(PL)基と1の非極性(
NPL)基で置換されていて、A1とA2の他方は1又は2の極性(PL)基で置換され
ている;のいずれかである上記に定義されるようなオリゴマーである。
る。特に好ましいオリゴマーは、R1が−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)p
PL−(NR5”)q2PL−V(ここでR5、R5’、R5”、V、UPL、及びpP
Lは、上記に定義される通りである)であり、q1PLとq2PLがそれぞれ0であるも
のであり、それで、式IIaの特に好ましいオリゴマーは、R1が−UPL−(CH2)
pPL−Vであるものである。好ましいR1極性基は、UPLが非存在であるか、又はO
、S、NH、−C(=O)O−、又は−C(=O)であり;pPLは0〜6、特に1〜4
であり;そしてVは、1以上のアミノ、グアニジノ、アミジノ、又はハロ基で置換されて
いてもよい、アミノ、アミノアルキル、アミジノ、グアニジノ、アリール、又はヘテロア
リールであるものである。
及びC1−C6アルコキシである。R3、R3’、及びR3”に特に好ましい意義は、水
素である。
いアルキルである。R4’のより好ましい意義は、水素、C1−C10アルキル、C3−
C18分岐鎖アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、及びC6−
C10アリール、特にフェニルである。R4’の特に好ましい意義は、C1−C10アル
キルとC3−C18分岐鎖アルキルである。好適なC1−C10アルキル及びC3−C1
8分岐鎖アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t
ert−ブチル、及びn−ペンチルである。
いて、式IIaの好ましいオリゴマーは、UNPLが、O、S、NH、−C(=O)−、
−C(=O)O−、−R3S−、又は−R3O−であるものである。UNPLの特に好ま
しい意義は、O、−C(=O)−、及び−C(=O)O−である。
0、1又は2のpNPLの意義が最も好ましい。
q1NPL及びq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPL
及びq2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPL及びq2NPLのそれぞれ
で最も好ましい。
ン鎖は、未置換であるか又は、1以上のアルキル基で置換されている。
式IIのオリゴマーでNPLの特に好ましい意義は、1以上のハロ基で置換されていて
もよいC1−C6アルキルである。NPLに好ましい意義の例は、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、tert−ブチル、及びトリフルオロメチルである。
)pPL−(NR5”)q2PL−Vであるものであり、R5、R5’、R5”、V、U
PL、pPL、q1PL、及びq2PLは、上記に定義される通りである。
C6アルコキシである。R5、R5’、及びR5”のそれぞれに特に好ましい意義は、水
素である。
NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R5)2
)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−R5S−、及び−R5O−であり、こ
こでR5は、水素である。UPLの特に好ましい意義は、O、S、NH、−C(=O)O
−、及び−C(=O)である。式IIaの好ましいオリゴマーはまた、UPLが非存在で
あるものである。
C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、−
NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2
、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、C6−C10アリー
ル、複素環、及びヘテロアリールであり、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ
、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2
CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコ
キシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよ
い。
、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び2−アミノピリジルが含まれる。
好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。
H2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミ
ジノ、及びグアニジノであり、好ましくはこのいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ
、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2
CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジノ、又はアミノアルコキシの1以上で
置換されていてもよい。最も好ましいVの意義は、アミノ及びグアニジノである。
4のpPLの意義が特に好ましい。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq
2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PL及びq2PLのそれぞれで特に好まし
い。
アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
従って、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式IIa[ここで:
Xは、NR8であり;Yは、C=Oであり;ここでR8は、水素又は(C1−C4)ア
ルキルであり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいフェニレン又は置換されていてもよい
ピリミジニレンであり、ここでA1は、1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NP
L)基で置換されていて、A2は、1以上の極性(PL)基で置換されているか又は未置
換であり;
R1は、極性基(PL)であり;そしてR2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(
NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4とR4’は、水素と、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよいアルキ
ルより独立して選択され;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、NR3、及び−C(=O)−より選択され;
pNPLは、0〜6であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0であり;
PLは、極性基:−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)
q2PL−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)より選択され;
Vは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここ
でpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、及び
グアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2(こ
こでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グ
アニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、及び低級アシルア
ミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0である]のオリゴマー、又はその許容される塩又
は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
こで:
A1は、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンで
あり;そしてA2は、未置換のピリミジニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基
で置換されているピリミジニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(
C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科
用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、式IIa[ここで:
A1は、1つの(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンで
あり;そしてA2は、未置換のフェニレンであるか、又は1又は2の極性(PL)基で置
換されているフェニレンであり;
NPLは、R4’であり、ここでR4’は、1以上のハロ基で置換されていてもよい(
C1−C6)アルキルであり;
PLは、−UPL−(CH2)pPL−Vであり、ここで:
UPLは、O又はSであり;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され;そして、
pPLは、0〜6である]のオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科
用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
(PL)基と1つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり;そしてA2
は、1又は2の極性(PL)基で置換されているフェニレンである、式IIaのオリゴマ
ーを含む。
他の態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、A1が1つの(PL)基と1
つの非極性(NPL)基で置換されているフェニレンであり、そしてA2は、未置換のフ
ェニレンであるオリゴマーを含む。これらの態様の範囲に該当するオリゴマーには、以下
のもの:
他の側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式IV:
R1−[−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z]m−R2 (IV)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;Yは、NR8、−NR8N
R8−、C=O、S、又はOであり;そしてR8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)
−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1
以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基
の組合せで置換されていてもよく;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1−
X−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基
、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL
)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1
−X−Z−Y−A2−Y−R1であり、ここでA1とA2は、上記に定義される通りであ
り、そのそれぞれは、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以
上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又
は
(iii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A
’−X−R1であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性
(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極
性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iv)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−X−A1
−X−Z−Y−A’−Y−R1であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、A
’は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてA1とA’のそれぞれは、1以上の極
性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非
極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(v)−Z−Y−A’であり、R2は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL
)であり、ここでA’は、アリール又はヘテロアリールであり、1以上の極性(PL)基
、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL
)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vi)−Z−Y−A’であり、R2は、−X−A”であり、ここでA’とA”は、独
立して、アリール又はヘテロアリールであり、A’とA”のそれぞれは、1以上の極性(
PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性
(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(vii)R1とR2は、独立して、極性基(PL)又は非極性基(NPL)であり;
又は
(viii)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)p
NPL−(NR3”)q2NPL−R4’より独立して選択される非極性基であり、ここ
で:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハ
ロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(
=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ基
で置換されていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシからなる群より独立し
て選択され;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−
N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカル
バゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、
ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4で
ある)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスル
ホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキ
シカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2であり;そして、
mは、1〜約500である]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶
媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
使用し得る、式IVの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、mが
1〜約25、1〜約20、1〜約10、1〜約5、又は1、2、又は3である、式IVの
オリゴマーである。
:
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2 (IVa)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−R2 (IVb)
R1−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−Z−X−A1−X−Z−Y−A2−Y−R2
(IVc)
[式中:
Xは、NR8、−NR8NR8−、C=O、又はOであり;Yは、NR8、−NR8N
R8−、C=O、S、又はOであり;そしてR8は、水素又はアルキルであり;
Zは、C=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−、又は−C(=O)C(=O)
−であり;
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここでA1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1
以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基
の組合せで置換されていてもよく;
R1は、水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり;そしてR2は、R1
であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(
NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4とR4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、及びヘテロアリールより独立して選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハ
ロ基で置換されていてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(
=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換され
ていてもよく、又は不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0、1、又は2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−C(=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−
N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカル
バゾン、アリール、複素環、及びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、
ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4で
ある)、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスル
ホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキ
シカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよく、又は不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0、1、又は2である]を有する式IVのオリゴマ
ー、又はその許容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む
。
使用し得る、式IVa、IVb、及びIVcの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示す
る。
あり;ZがC=O又は−NR8NR8であり;そしてR8が水素又はC1−C6アルキル
である、式IVa、IVb、及びIVcのオリゴマーを含む。眼科用又は耳科用組成物に
おける使用に特に好ましいのは、XとYがそれぞれNR8であり、ZがC=Oであり、そ
してR8が水素であるオリゴマーである。また好ましいのは、XとYがそれぞれC=Oで
あり、Zが−N(R8)N(R8)−である(特にここで、R8は、水素である)オリゴ
マーである。
置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンである式IVa、IVb、及びI
Vcのオリゴマーである。A1とA2が置換されていてもよいm−フェニレンであるオリ
ゴマーは、特に好ましい。また好ましいのは、A1とA2の一方がo−、m−、又はp−
フェニレンであり、A1とA2の他方がヘテロアリーレンである式IVのオリゴマーであ
る。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピリジニレン、ピリミジニレン
、及びピラジニレンが含まれる。
換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そして(i)A1とA2のそれぞれが、1
又は2の極性(PL)基と1又は2の非極性(NPL)基で置換されており;又は(ii
)A1とA2の一方は、1又は2の極性(PL)基で置換されていて、A1とA2の他方
は、1又は2の非極性(NPL)基で置換されている、式IVa、IVb、及びIVcの
オリゴマーである。
Va、IVb、及びIVcのオリゴマーを含む。特に好ましいオリゴマーは、R1が−(
NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−V(ここでR
5、R5’、R5”、V、UPL、及びpPLは、上記に定義される通りである)であり
、q1PLとq2PLがそれぞれ0であるものであり、それで、式IVa、IVb、及び
IVcの特に好ましいオリゴマーは、R1が−UPL−(CH2)pPL−Vであるもの
である。好ましいR1極性基は、UPLが非存在であるか、又はO、S、NH、−C(=
O)O−、又は−C(=O)であり;pPLは0〜6、特に1〜4であり;そしてVは、
1以上のアミノ、グアニジノ、アミジノ、又はハロ基で置換されていてもよい、アミノ、
アミノアルキル、アミジノ、グアニジノ、アリール、又はヘテロアリールであるものであ
る。
及びC1−C6アルコキシである。R3、R3’、及びR3”に特に好ましい意義は、水
素である。
、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、及びC6−C10アリール、特に
フェニルである。R4’の特に好ましい意義は、C1−C10アルキルとC3−C18分
岐鎖アルキルである。好適なC1−C10アルキル及びC3−C18分岐鎖アルキル基は
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、及び
n−ペンチルである。
3S−、及び−R3O−である。式IVa、IVb、及びIVcの好ましいオリゴマーは
また、UNPLが非存在であるものである。
0、1又は2のpNPLの意義が最も好ましい。
q1NPL及びq2NPLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1NPL
及びq2NPLの意義が特に好ましく、0の意義がq1NPL及びq2NPLのそれぞれ
に最も好ましい。
おいて、NPL中の−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、未置換であるか又は、1以
上のアルキル基で置換されている。より好ましいのは、NPL中の−(CH2)pNPL
−アルキレン鎖が未置換であるものである。
は、C1−C6アルキルである。NPLに好ましい意義の例は、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、及びtert−ブチルである。
ゴマーはまた、PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”
)q2PL−Vであり、R5、R5’、R5”、V、UPL、pPL、q1PL、及びq
2PLが上記に定義される通りであるものである。
C6アルコキシである。R5、R5’、及びR5”のそれぞれに特に好ましい意義は、水
素である。
S−、及び−R5O−であり、ここでR5は、水素又はC1−C6アルキルである。UP
Lの特に好ましい意義は、O、S、及び−C(=O)である。
C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、−
NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2
、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、C6−C10アリー
ル、複素環、及びヘテロアリールであり、好ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、
−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、
アミノアルコキシ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換さ
れていてもよい。
、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び2−アミノピリジルが含まれる。
好適な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。
H2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミ
ジノ、及びグアニジノであり、好ましくは、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH
2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジノ、又はアミノアルコキシの1以上
で置換されていてもよい。最も好ましいVの意義は、アミノ及びグアニジノである。
4のpPLの意義が特に好ましい。
q1PL及びq2PLの好ましい意義は、0又は1である。0又は1のq1PL及びq
2PLの意義が特に好ましく、0の意義がq1PL及びq2PLのそれぞれで特に好まし
い。
ゴマーにおいて、PL中の−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい。
IVb、及びIVcのオリゴマーの例には、限定されないが、米国特許出願公開公報番号
:2006−0041023A1及び米国特許第7,173,102号に開示される個々
のオリゴマーが含まれる。
R1−[−A1−W−A2−W−]m−R2 (V)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)
基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されてい
てもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)
基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NP
L)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(
CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキ
レン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、非存在であるか、又は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、又は
−C≡C−を表し;
R1は:
(i)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−R1
であり、ここでA1は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)基、1以上
の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組
合せで置換されていてもよく;又は
(ii)水素、極性基(PL)、又は非極性基(NPL)であり、R2は、−A1−W
−A2−R1であり、ここでA1とA2のそれぞれは、上記に定義される通りであり、1
以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1
以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されていてもよく;又は
(iii)A’−W−であり、R2は、−A1−W−A’であり、ここでA’は、アリ
ール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上
の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組
合せで置換されていてもよく;又は
(iv)A’−W−であり、R2は、−A’であり、ここでA’は、アリール又はヘテ
ロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(N
PL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換さ
れていてもよく;又は
(v)R1とR2は、一緒に単結合を形成し;
NPLは、−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)p
NPL−(NR3”)q2NPL−R4より独立して選択される非極性基であり、ここで
:
R3、R3’、及びR3”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び
ヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されて
いてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C
=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S
−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの化学
的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシル
基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=
O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、
ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及
びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニ
ジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシ
ルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換され
ていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2であり;そして、
mは、1〜少なくとも約500であり;
但し、A1とA2がチオフェンであるならば、該極性基は、3−(プロピオン酸)又は
メトキシ(ジエトキシ)エチルであり得ず、そして該非極性基は、n−ドデシルであり得
ない]のポリマー又はオリゴマー、又はその許容される塩又は溶媒和物と眼科用又は耳科
用に許容される賦形剤を含む。
使用し得る式Vの抗微生物ポリマー及びオリゴマーを開示する。
例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましいオリゴマーは、mが
、1〜約25、1〜約20、1〜約10、1〜約7、1〜約5、又は1、2、又は3であ
る式Vのオリゴマーである。
R1−A1−W−A2−W−A1−R2 (Va)
[式中:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよい
ヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1とA2は、独立して、1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)
基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されてい
てもよく;又は
(ii)A1又はA2の一方は、上記に定義される通りであり、1以上の極性(PL)
基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(NP
L)基の組合せで置換されていてもよく;そしてA1又はA2の他方は、基:−C≡C(
CH2)pC≡C−であり(ここでpは、0〜8であり、そして−(CH2)p−アルキ
レン鎖は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);
Wは、−C≡C−であり;
R1は、水素、極性基(PL)、非極性基(NPL)、又は−W−A’であり、ここで
A’は、アリール又はヘテロアリールであり、そのいずれか一方は、1以上の極性(PL
)基、1以上の非極性(NPL)基、又は1以上の極性(PL)基と1以上の非極性(N
PL)基の組合せで置換されていてもよく;
R2は、R1であり;
NPLは、非極性基:−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(
NR3”)q2NPL−R4であり:ここでR3、R3’、及びR3”は、水素、アルキ
ル、及びアルコキシより独立して選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び
ヘテロアリールより選択され、このいずれも、1以上のアルキル又はハロ基で置換されて
いてもよく;
UNPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−(C
=O)−、−(C=O)−N=N−NR3−、−(C=O)−NR3−N=N−、−N=
N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−
、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3−O−、−R3
−S−、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR3−O−より選択され、ここで2つの
化学的に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pNPL−は、1以上のアルキル、アミノ又はヒドロキシ
基で置換されていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pNPLは、0〜8であり;
q1NPLとq2NPLは、独立して、0〜2であり;
PLは、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチ
レン、及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL
−Vより選択される極性基であり、ここで:
R5、R5’、及びR5”は、水素、アルキル、及びアルコキシより独立して選択され
;
UPLは、非存在であるか又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−(C=
O)−、−(C=O)−N=N−NR5−、−(C=O)−NR5−N=N−、−N=N
−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−
、−S−C=N−、及び−(C=O)−NR5−O−より選択され、ここで2つの化学的
に非同等な末端のある基は、ともに可能な配向をとってよく;
Vは、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、
ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環、及
びヘテロアリールより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニ
ジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシ
ルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルの1以上で置換されていてもよく;
アルキレン鎖:−(CH2)pPL−は、1以上のアミノ又はヒドロキシル基で置換さ
れていてもよく、又は該アルキレン鎖は、不飽和であり;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0〜2である]のオリゴマー、又はその許容される
塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
、独立して、置換されていてもよいo−、m−、又はp−フェニレンであり、m−フェニ
レンが特に好ましい、式Vaのオリゴマーである。また好ましいのは、A1又はA2の一
方がo−、m−、又はp−フェニレンであり、A1又はA2の他方がヘテロアリーレンで
ある式Vaのオリゴマーである。好ましいヘテロアリーレン基には、限定されないが、ピ
リジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。
て、A2が未置換であるものである。特に好ましいのは、A1が1の極性(PL)基で置
換されていて、A2が未置換であるオリゴマーである。
基(NPL)であり;そしてR2がR1である式Vaのオリゴマーを含む。より好ましい
のは、R1が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコ
キシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルより選択される、式Vaのオリゴマーで
ある。R1とR2がハロである式Vaのオリゴマーは、特に好ましい。
に好ましいのは、R3、R3’、及びR3”がそれぞれ水素である式Vaのオリゴマーで
ある。
2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、又はC6−C10アリール、特にフェ
ニルが含まれる。R4が、水素、C1−C10アルキル、及びC3−C18分岐鎖アルキ
ルであり、そのいずれも1以上のC1−C4アルキル又はハロ基で置換されていてもよい
オリゴマーは、特に好ましい。
C(=O)O−、−R3O−、又は−R3S−であるものである。UNPLが、O、S、
又は−(C=O)−である式Vaのオリゴマーは、特に好ましい。UNPLが非存在であ
る式Vaのオリゴマーも好ましい。
上のアルキル基で置換されていてもよいオリゴマーが含まれる。特に好ましいのは、該ア
ルキレン鎖が未置換であるオリゴマーである。また好ましいのは、pNPLが、0〜8、
又は1〜6、又はより好ましくは、2〜4である式Vaのオリゴマーである。
のである。
いくつかの態様において、好ましい眼科用又は耳科用組成物は、NPLが、n−ペント
キシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、プロピルオキシ、エチル
オキシ、メトキシ、又はフェノキシであるオリゴマーを含む。
である式Vaのオリゴマーを含む。
眼科用又は耳科用組成物における使用に好ましい式Vaのオリゴマーには、PLが−(
NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5”)q2PL−Vであるもの
が含まれ、R5、R5’、R5”、V、UPL、及びpPLと、q1PL及びq2PLは
、上記に定義される通りである。
C6アルコキシである。R5、R5’、及びR5”のそれぞれに特に好ましい意義は、水
素である。
O−、及び−R5S−である。また好ましいのは、UPLが非存在である式Vaのオリゴ
マーである。
るものである。
好ましい眼科用又は耳科用組成物はまた、Vが、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ
ル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1
−C6ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、
ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、複素環、又はヘテロア
リールであり、このいずれも、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(
CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジン、
又はアミノアルコキシの1以上で置換されていてもよい、式Vaのオリゴマーを含む。好
適なヘテロアリール基には、インドリル、3H−インドリル、1H−イソインドリル、イ
ンダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、及び2−アミノピリジルが含まれる。好適
な複素環基には、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラ
ゾリジニル、及びモルホリニルが含まれる。特に好ましいVの意義には、アミノ、C1−
C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、−NH(CH2)PNH2、−N(
CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、及びグアニルが含まれ、
このいずれも、アミノ、ハロ、−NH(CH2)PNH2、−N(CH2CH2NH2)
2、アミジノ、グアニル、グアニジン、又はアミノアルコキシの1以上で置換されていて
もよい。
ロ、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノメチル、アミノ
エチル、アミノプロピル、アミノエチルアミノカルボニル、又はアミノメチルアミノカル
ボニルであるものである。
のは、pPLが0〜2であるオリゴマーである。
従って、いくつかの態様において、本発明の特に好ましい眼科用又は耳科用組成物は、
式Va[ここで:
A1とA2は、独立して、置換されていてもよいm−フェニレンであり、ここでA1は
、2の極性(PL)基で置換されていてもよくて、A2は、未置換であり;
R1は、極性基であり;
PLは、−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL
−Vであり、ここで:
UPLは、非存在であるか又はO、S、NR5、及び−C(=O)−より選択され;
Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択され、このいずれも、アミノ、ハロ
、−NH(CH2)PNH2(ここでpは、1〜4である)、−N(CH2CH2NH2
)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノ
アルキルチオ、及び低級アシルアミノの1以上で置換されていてもよく;
pPLは、0〜8であり;そして、
q1PLとq2PLは、独立して、0である]のオリゴマーと、眼科用に許容される賦
形剤を含む。
でUPLは、非存在である)であり;Vは、アミノ、アミジノ、及びグアニジノより選択
され、このいずれも、アミノ又はハロの1以上で置換されていてもよく;そしてpPLは
、0〜6である、式Vaのオリゴマーである。
細書にすべて組み込まれる、米国特許出願公開公報番号:2005−0287108に開
示される個々のオリゴマーだけでなく、以下のもの:
いくつかの側面において、本発明の眼科用又は耳科用組成物は、式VI:
A−(B)nl−(D)ml−H (VI)
[式中:
Aは、連鎖移動剤の残基であり;
Bは、−[CH2−C(R11)(B11)]−であり、ここでB11は、−X11−
Y11−Z11であり、ここで
X11は、カルボニル(−C(=O)−)であるか、又は置換されていてもよいC1−
6アルキレンであるか;又はX11は、非存在であり;
Y11は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか;又はY
11は、非存在であり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、アルキレン、アリーレン
、又はヘテロアリーレンであり、このいずれも、置換されていてもよく;又はZ11Aは
、非存在であり;そしてZ11Bは、−グアニジノ、−アミジノ、−N(R3)(R4)
、又は−N+(R3)(R4)(R5)であり、ここでR3、R4、及びR5は、独立し
て、水素、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、又はアラ
ルキルであり;又は
Z11は、ピリジニウム:
ある}であり;
R11は、水素又はC1−4アルキルであり;
Dは、−[CH2−C(R21)(D21)]−であり、ここでD21は、−X21−
Y21−Z21であり、ここで
X21は、カルボニル(−C(=O)−)又は置換されていてもよいC1−6アルキレ
ンであるか;又はX21は、非存在であり;
Y21は、O、NH、又は置換されていてもよいC1−6アルキレンであるか、又はY
21は、非存在であり;
Z21は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はアラルキルであり
、このいずれも、置換されていてもよく;
R21は、水素又はC1−4アルキルであり;
m1(Dモノマーのモル分率)は、約0.1〜約0.9であり;そして、
n1(Bモノマーのモル分率)は、1−m1であり;
ここで共重合体は、B及びDモノマーのランダム共重合体であり、そして
ここで共重合体は、約5〜約50の重合度を有する]のランダム共重合体、又はその許
容される塩又は溶媒和物と、眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
使用し得る式VIの抗微生物ランダム共重合体を開示する。好ましい眼科用又は耳科用組
成物は、式VI[ここで:
Aは、C1−4アルコキシカルボニル(C1−4)アルキルチオであり;
X11とX21は、カルボニルであり;
Y11とY21は、Oであり;
Z11は、−Z11A−Z11Bであり、ここでZ11Aは、C1−4アルキル又はア
リールで置換されていてもよいC1−6アルキレンであり;そしてZ11Bは、−N(R
31)(R41)又は−N+(R31)(R41)(R51)であり、ここでR31、R
41、及びR51は、独立して、水素又はC1−4アルキルであり;
Z21は、C1−6アルキル、C1−6アリール、又はC1−6アル(C1−4)アル
キルであり;
R11とR21は、独立して、水素又はメチルであり;
m1は、約0.35〜約0.60であり;そして、
ここで該共重合体は、約5〜約10の重合度を有する]のランダム共重合体と、眼科用
又は耳科用に許容される賦形剤を含む。
、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va、又は式VIにおいて)のいずれでも引
用されるポリマー又はオリゴマーのあらゆる構成成分において、又はそのいずれにもおい
て1回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のそ
の定義と無関係である。また、置換基及び/又は可変基の組合せは、そのような組合せが
安定した化合物をもたらしさえすれば、許容され得る。
細書に開示されるポリマー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異
性体、並びにそれらの混合物の使用が含まれると理解される。さらに、開示されるポリマ
ー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体とそれらの混合物は
、本発明の範囲内にあると理解される。非限定的な例を挙げると、混合物は、ラセミ化合
物であり得るか、又は混合物は、ある特別な立体異性体の他に対する不均等な比率を含ん
でよい。従って、本発明のいくつかの側面において、開示されるポリマー及びオリゴマー
は、ラセミ化合物である混合物として提供される。さらに、ポリマー及びオリゴマーは、
実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体として提供することがで
きる。従って、本発明のいくつかの側面において、本発明の組成物中のポリマー及びオリ
ゴマーは、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、又は光学異性体として提供さ
れる。
微生物感染症を治療するために許容される塩(例えば、医薬的に許容される塩)の形態で
提供される。ポリマー又はオリゴマーの塩は、医薬使用のために、又はポリマー又はオリ
ゴマーの医薬的に所望される形態を製造するときの中間体として提供することができる。
許容されるとみなされる1つのポリマー又はオリゴマー塩は、塩酸付加塩である。開示さ
れるポリマー及びオリゴマーの1以上は、ポリアミンのように多価イオンであり得るので
、許容されるポリマー又はオリゴマー塩は、多価(アミン塩酸塩)の形態で提供すること
ができる。他の許容される塩の例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、又はア
ンモニウムのカチオンを有するもの、及び/又は塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホ
ウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重亜硫酸、メシラート、エシレート、ナプシジ
シレート、トシレート、ベシレート、オルトリン酸、酢酸、グルコン酸、グルタミン酸、
乳酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、又はトリフルオロ酢酸のアニオンを有
するものが含まれる。いくつかの態様において、許容される塩は、メシラート、塩化物、
硫酸、エシレート、ナプシジシレート、トシレート、ベシレート、リン酸、オルトリン酸
、酢酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、マ
レイン酸、又はトリフルオロ酢酸のアニオンを有するものである。他の態様において、許
容される塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、及び硫酸アンモニウムが含まれる。
IIa、IV、IVa、IVb、IVc、V、Va、及びVIのポリマー及び/又はオリ
ゴマーのような)は、プロドラッグとして言及される誘導体である。表現「プロドラッグ
」は、既知の直接作用する薬物の誘導体を意味し、該誘導体は、その薬物に比較して、高
められた送達特性及び治療価値を有して、酵素又は化学的なプロセスによって活性薬物へ
変換される。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「アルキル」は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−ト
リメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルのような、1〜12の炭
素の直鎖と分岐鎖の両方の残基を意味する。
基(但し、鎖長は、それに限定される)を意味し、限定されないが、エテニル、1−プロ
ペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、
等が含まれる。好ましくは、アルケニル鎖は、2〜10の炭素原子の長さ、より好ましく
は、2〜8の炭素原子の長さ、最も好ましくは、2〜4の炭素原子の長さである。
基(但し、鎖長は、それに限定される)を意味し、ここでこの鎖中の炭素原子の2つの間
には少なくとも1つの三重結合があり、限定されないが、アセチレン、1−プロピレン、
2−プロピレン、等が含まれる。好ましくは、アルキニル鎖は、2〜10の炭素原子の長
さ、より好ましくは、2〜8の炭素原子の長さ、最も好ましくは、2〜4の炭素原子の長
さである。
を別の基へ連結させるアルキル基を意味する。
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子へ結合した、1〜20の炭素原子
の直鎖又は分岐鎖の残基(但し、鎖長は、それに限定される)を意味し、限定されないが
、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。好ましくは、
アルコキシ鎖は、1〜10の炭素原子の長さ、より好ましくは、1〜8の炭素原子の長さ
、そしてなおより好ましくは、1〜6の炭素原子の長さである。
式基のフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルのように、環部分に6〜12の炭
素、好ましくは環部分に6〜10の炭素を含有する、単環系又は二環系の芳香族基を意味
する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルのような炭
素環式アリール基だけでなく、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、及びピ
ラニルのような複素環式アリール(「ヘテロアリール」)基を表すことができる。
ール連結基、例えば、分子中のある基を別の基へ連結するアリール基を意味する。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、
3〜9の炭素原子、より好ましくは、3〜8の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意
味する。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルである。
」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。
それ自身で、又は別の基の一部として本明細書に使用する用語「ヒドロキシ」又は「ヒ
ドロキシル」は、−OH基を意味する。
14のπ電子が環状アレイに共有され;そして炭素原子と1、2、又は3の酸素、窒素、
又はイオウヘテロ原子を含有する基を意味する。ヘテロアリール基の例には、限定されな
いが、チエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、ピラゾリル
、ピラジニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾ
リル、キサンテニル、2H−ピロリル、ピロリル、3H−インドリル、インドリル、イン
ダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、
フラザニル、及びフェノキサジニル基が含まれる。特に好ましいヘテロアリール基には、
1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、5−アミノ−1,2,4−トリ
アゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3−オキサジアゾ
ール、1,2,4−オキサジアゾール、3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール、1
,2,5−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、ピリジン、及び2−アミ
ノピリジンが含まれる。
、分子中のある基を別の基へ連結するヘテロアリール基のような、ヘテロアリール連結基
を意味する。
〜7員の単環又は二環系又は安定した7〜10員の二環系の複素環式環系を表し、そのど
の環も、飽和又は不飽和でよく、そして炭素原子とN、O、及びSより選択される1〜3
のヘテロ原子からなり、そしてここで窒素及びイオウのヘテロ原子は、酸化されていても
よく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよく、そして上記に定義した複素環式
環のいずれもがベンゼン環へ縮合しているあらゆる二環系基が含まれる。特に有用である
のは、1つの酸素又はイオウ、1〜3の窒素原子、又は、1又は2の窒素原子と複合した
1つの酸素又はイオウを含有する環である。複素環式環は、安定した構造の創出をもたら
す、どのヘテロ原子又は炭素原子で付いてもよい。そのような複素環式基の例には、限定
されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリ
ジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−
ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チ
アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルス
ルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノ
は、モルホリニルと同じである。
1〜6の炭素原子を有する1つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。それ
自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「ジアルキルアミノ」は、それ
ぞれ1〜6の炭素原子を有する2つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
〜6の炭素原子を有する1つのアルキル基で置換されているチオ基を意味する。
それ自身で、又は他の基の一部として本明細書に使用する用語「低級アシルアミノ」は
、C1−C6アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。
ミド、又はN−ヒドロキシオキシムのように、該官能基(例えば、−(C=O)O−)の
配向を逆転させること(例えば、−R1C(=O)OR2−に対する−R1OC(=O)
R2−)によって、異なる化学実体が生じる官能基を意味する。
IV、IVa、IVb、IVc、V、Va、及びVIのポリマー及び/又はオリゴマー)
は、以下の特許及び特許公開公報に記載のように製造することができる:米国特許出願公
開公報番号:US2006−0041023A1、US2004−0202639A1、
US2005−0287108A1、及びUS2006−0024264A1、並びに、
米国特許第7,173,102号。例えば、米国特許出願公開公報番号:US2006−
0041023A1は、式I、II、IIa、IV、IVa、IVb、及びIVcのポリ
マー及びオリゴマーの設計、合成、及び試験の方法を開示する。US特許出願公開公報番
号:US2005/0287108A1は、式V及び式Vaのポリマー及びオリゴマーの
設計、合成、及び試験の方法を開示する。
び試験の例はまた、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114 と
WIPO公開公報番号:WO2004/082634に提示されている。
例えば、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110- 5114;Barany et
al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739;「固相合成:実践ガイド(Solid-
phase Synthesis: A Practical Guide)」Kates, S.A., and Albericio, F., 監修、マー
セル・デッカー、ニューヨーク(2000);及び Dorwald, F. Z.「固相上の有機合成:支
持体、リンカー、反応(Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, React
ions)第2版」ウィリー・VCH、ワインハイム(2002)を参照のこと。
験することができる。例えば、本発明の眼科用又は耳科用組成物の抗微生物活性を試験す
るのに適した抗微生物アッセイについては、例えば、米国特許出願公開公報番号:US2
006−0041023A1; Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 51
10-5114;及び Liu et al, J. Amer. Chem. Soc, 2001, 123, 7553-7559 に記載されてい
る。
本発明の眼科用及び耳科用組成物は、例えば、限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、乳
剤、ゲル剤、軟膏剤、又は眼中の好適な位置に挿入し得る固体品が含まれる、液体又は固
体の形態をとることができる。
両親媒性ポリマー又はオリゴマーの1つ)が溶液中に、懸濁液中に、乳剤として、又は「
溶液/懸濁液剤」として存在している、液剤の形態にある。本明細書に使用する用語「溶
液/懸濁液剤」は、活性剤の第一部分が溶液中に存在して、活性剤の第二部分が微粒子型
で、液体マトリックス中の懸濁状態で存在している液体組成物を意味する。いくつかの態
様において、液体組成物は、ゲル剤の形態である。他の態様において、液体組成物は、水
性である。他の態様において、組成物は、軟膏剤の形態である。
いて、眼科用組成物は、例えば、米国特許第3,863,633号;米国特許第3,86
7,519号;米国特許第3,868,445号;米国特許第3,960,150号;米
国特許第3,963,025号;米国特許第4,186,184号;米国特許第4,30
3,637号;米国特許第5,443,505号;及び米国特許第5,869,079号
に記載されるように、眼と眼瞼の間、又は結膜嚢の中といった、活性剤が放出される眼中
の好適な位置に挿入し得る固体品である。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表
面を浸す涙液を介して、又は角膜自体へ直接的に、その固体品が概して密に接触している
角膜へなされる。そのような形式での眼中の移植に適した固体品は、一般に、主にポリマ
ーからなり、生分解性であっても、非生分解性であってもよい。本発明による抗微生物性
の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの活性剤の1以上を担う眼科用インプラントの製
造に使用し得る生分解性ポリマーには、限定されないが、ポリ(グリコリド)、ポリ(ラ
クチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ−(ヒドロキシブチレート)及びポリ(ヒ
ドロキシバレレート)のポリマー及び共重合体のような脂肪族ポリエステル、ポリアミノ
酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネート、及びポリエーテルラク
トンが含まれる。好適な非生分解性ポリマーには、シリコーンエラストマーが含まれる。
式Va、又は式VIのポリマー又はオリゴマーと眼科用又は耳科用に許容される賦形剤を
含んでなる、抗微生物の眼科用又は耳科用組成物を提供する。
又は「有効濃度」で存在する。本発明の組成物中のポリマー又はオリゴマーに関連して本
明細書において使用される用語「有効量」、「有効濃度」又は「有効な量」は、動物の眼
における眼科感染症を治療又は予防する、又は動物の耳における耳科感染症を治療又は予
防するのに十分なポリマー又はオリゴマーの量を意味する。
の要因の中でも、投与される特別な面状両親媒性ポリマー又はオリゴマー(活性剤)(例
、特定のポリマー又はオリゴマーの相対的な抗微生物活性);投与の形式;ポリマー又は
オリゴマーの特別な製剤により提供される滞留時間;被検者の種、年齢、及び体重;組成
物の企図される使用(例、既存の感染症の治療、又は術後感染症の予防);治療又は予防
が求められる特別な条件;並びに、状態の重症度に依存する。
(活性剤)の最小濃度として表される。この濃度は、「最小阻止濃度」又は「MIC」と
も呼ばれる。用語「MIC90」は、ある特定の微生物の試験用分離株の90パーセント
(90%)の増殖を阻害するのに必要とされる抗微生物の活性剤の最小濃度を意味する。
特定の細菌種を完全に殺すのに必要とされる化合物の濃度は、「最小殺菌濃度」又は「M
CB」と呼ばれる。
通常関連する微生物に対する、選択されたポリマー又はオリゴマーのMIC90レベル以
上の濃度を罹患した眼又は耳の組織の上又は中に提供するのに十分な量であろう。従って
、眼科用又は耳科用組成物中のポリマー又はオリゴマーの「有効量」又は濃度は、一般に
、眼科又は耳科感染症に通常関連する微生物に対する、該ポリマー又はオリゴマーのMI
C90レベル以上の濃度を罹患した眼又は耳の組織の上又は中に提供するのに十分なポリ
マー又はオリゴマーの量であろう。
マー又はオリゴマーの有効濃度は、一般に、組成物の重量の約0.01%〜約20%(即
ち、重量%)であろう。より特別には、それは、組成物の約0.05重量%〜約10重量
%、約0.1重量%〜約8.0重量%、約0.5重量%〜約5.0重量%、約1.0重量
%〜約5.0重量%、又は約2.0%〜約4.0%であろう。例えば、眼科用組成物では
、軟膏剤のような固体懸濁剤の形態において、抗微生物ポリマー又はオリゴマーの有効濃
度は、一般に、組成物の重量の約1%〜約5%(重量%)であろう。
術、又は他の身体状態の結果として易感染性になった組織が含まれる、眼又は耳の組織へ
の適用に特に適している物理特性(例、浸透圧とpH)を有する。例えば、本発明の水性
組成物は、典型的には、pHを4.5〜8.0、より好ましくは、6.0〜8.0、又は
6.5〜8.0、又は7.0〜8.0の範囲に有する。
科用組成物は、1以上の眼科用又は耳科用に許容される賦形剤も含んでよい。
本明細書に使用する用語「眼科用に許容される」は、治療される眼又はその機能にも、
治療される被検者の健康全般にも、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。しか
しながら、わずかな刺激や「刺すような」感覚といった一過性の効果は、薬物の眼科用の
局所投与にはよくあることであり、そのような一過性効果の存在は、本明細書に定義され
るような「眼科用に許容される」、当該の組成物、製剤、又は成分(例、賦形剤)と一致
しないわけではないと認められよう。しかしながら、好ましい眼科用に許容される組成物
、製剤、及び賦形剤は、実質的な有害効果を、たとえ一過性のものであっても引き起こさ
ないものである。
能にも、治療される被検者の健康全般にも、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味す
る。好ましい耳科用に許容される組成物、製剤、及び賦形剤は、実質的な有害効果を、た
とえ一過性のものであっても引き起こさないものである。
定化剤、抗酸化剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、滑沢剤、眼科用又は耳科用に許容される
塩、及びこれらの組合せが含まれる。
稠又は粘液吸着性であるか、又は粘稠で粘液吸着性であるので、粘度増強剤を含む。好適
な粘度増強剤の例には、限定されないが、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び/
又は様々なゲル化剤が含まれる。例えば、いくつかの態様において、粘度増強剤は、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びグ
リセロールより選択される。そのような薬剤は、一般に、本発明の組成物において約0.
01重量%〜約3重量%の濃度で利用する。
形剤は、カルボキシメチルセルロースのような、粘度増強剤又は粘液吸着プロモーターで
ある。そのような態様において、水性の懸濁液剤又は溶液剤中のカルボキシメチルセルロ
ースの濃度は、0.1重量%〜5重量%、又は約0.1重量%〜約2.5重量%である。
カルボキシメチルセルロースは、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの
ナトリウム含量が約1%〜約20%である度合いまで置換されたナトリウムカルボキシメ
チルセルロースの形態である。
は、その場でゲル化可能な水溶液剤である。そのような組成物は、眼との接触又は眼の外
側の涙液との接触時にゲル化を促進して、組成物が、涙液漏出により損失されずに延長さ
れた期間の間、眼に留まることを可能にする濃度でゲル化剤を含む。好適なゲル化剤には
、非制限的に、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの四置換エチレンジアミンブロ
ック共重合体のような熱硬化性ポリマー(例、ポロキサミン1307);ポリカーボフィ
ル;及び、ゲラン、カラゲナン(例、κ−カラゲナン及びι−カラゲナン)、キトサン、
及びアルギン酸ゴムのような多糖が含まれる。
又は眼の外側の涙液との接触時にゲルを生成する、低粘度の液体だけでなく、眼への投与
時に実質的に増加した粘度又はゲル硬度を明示する、半流動体及び揺変性ゲルのようなよ
り粘稠な液体も含まれると理解されたい。
いて、約0.1重量%〜約6.5重量%、好ましくは約0.5重量%〜約4.5重量%の
1以上のゆるやかに架橋連結したカルボキシル含有ポリマーをゲル化剤として含んでなる
、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液/懸濁液剤である。この態様
において好ましいゲル化剤は、ポリカーボフィルである。他の態様において、組成物は、
その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液/懸濁液剤、好ましくは溶液剤
であり、涙液のイオン強度を有する水性媒体と接触するときにゲル化する、約0.1重量
%〜約2重量%の多糖を含んでなる。好ましい多糖は、ゲランゴム、より好ましくは、G
elrite(登録商標)の商標で販売されているような低級アセチル精製(clarified
)グレードのゲランゴムである。好適な一部脱アシル化されたゲランゴムが米国特許第5
,190,927号に開示されている。
サンより選択される約0.2重量%〜約3重量%、好ましくは約0.5重量%〜約1重量
%のゲル化多糖と、好ましくは、アルキルセルロース(例、メチルセルロース、エチルセ
ルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)、ヒアルロン酸とその塩、コンドロイチン硫酸とその塩
、アクリルアミドのポリマー、アクリル酸とポリシアノアクリレート、メチルメタクリレ
ート及び2−ヒドロキシエチルメタクリレートのポリマー、ポリデキストロース、シクロ
デキシトリン、ポリデキストリン、マルトデキストリン、デキストラン、ポリデキストロ
ース、ゼラチン、コラーゲン、天然ゴム(例、キサンタン、ローカストビーン、アカシア
、トラガカント、及びカラゲナンゴム、並びに寒天)、ポリガラクツロン酸誘導体(例、
ペクチン)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングルコー
ルより選択される、約1%〜約50%の水溶性の造膜性(film-forming)ポリマーを含ん
でなる、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液/懸濁液剤である。該
組成物は、潜在型の(例えばゼラチンに被包化された)カルシウムのような、ゲル促進性
の対イオンを含有してもよい。
8〜25重量%の硫酸エステルを有するκ−カラゲナン、25〜34重量%硫酸エステル
を有するι−カラゲナン、及びこれらの混合物のような、反復二糖単位につき2以下の硫
酸基を有するカラゲナンゴム)を含んでなる、その場でゲル化可能な水性の溶液剤、懸濁
液剤、又は溶液/懸濁液剤である。
れるような生分解性ポリマーを含む。
いくつかの態様において、組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタク
リレート)、ポリアクリルアミド、ポリカーボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル
酸/ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランより選択さ
れる眼科用に許容される粘液吸着ポリマーを含む。
及び/又は抗微生物的に有効な量の眼科用に許容される保存剤の包含により、微生物の増
殖を阻害する手段を取り込む。
ウ酸塩、及び硝酸塩)及びチメロサールのような水銀含有物質;安定化二酸化塩素;塩化
ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムの
ような四級アンモニウム化合物;イミダゾリジニル尿素;メチルパラベン、エチルパラベ
ン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンのようなパラベン、並びにこれらの塩;フェ
ノキシエタノール;クロロフェノキシエタノール;フェノキシプロパノール;クロロブタ
ノール;クロロクレゾール;フェニルエチルアルコール;ジナトリウムEDTA;及び、
ソルビン酸とその塩が含まれる。
成物中のポリマー及びオリゴマーの存在下に沈殿する場合がある。例えば、塩化ベンザル
コニウムは、ι−カラゲナンをゲル化剤として使用すると、組成物中で沈殿し得る。従っ
て、保存剤が存在している本発明の態様において、保存剤は、組成物中で沈殿しないが、
溶液状態に留まるものである。
含めてもよい。好適な安定化剤には、限定されないが、例えば、カルシウム錯化剤のエチ
レンジアミン四酢酸(EDTA)のような、キレート剤又は錯化剤が含まれる。例えば、
過剰のカルシウムイオンを錯化させて、保存の間にゲル形成を妨げるために、適正量のE
DTA又はその塩(例、二ナトリウム塩)を組成物に含めてよい。EDTA又はその塩は
、好適には、約0.01%〜約0.5%の量で含めることができる。EDTA以外の保存
剤を含有する態様において、EDTA又はその塩、より特別には二ナトリウムEDTAは
、約0.025重量%〜約0.1重量%の量で存在し得る。
スコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ポリクアテルニウム−1、塩化ベンザルコニウ
ム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエ
チルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、又は当業者に知られた他の薬剤が
含まれる。そのような保存剤は、典型的には、約0.001重量%〜約1.0重量%のレ
ベルで利用する。本発明のいくつかの態様において、組成物の面状両親媒性ポリマー又は
オリゴマーは、眼科用に許容される可溶化剤によって、少なくとも一部可溶化されている
。本明細書での用語「可溶化剤」には、薬物のミセル溶液又は真の溶液の形成を生じる薬
剤が含まれる。ある種の眼科用に許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベー
ト80は、眼科用に許容されるグリコール、ポリグリコール(例、ポリエチレングリコー
ル400(PEG−400))、及びグリコールエーテルと同じように、可溶化剤として
有用であり得る。
である。好適なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン(例、メチル−β−シクロデ
キストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン)
、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(例、ヒドロキシエチル−β−シクロデキスト
リン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、カルボキシ−アルキルシクロデ
キストリン(例、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン)、スルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリン(例、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、等より
選択され得る。シクロデキストリンの眼科応用については、Rajewski et al., Journal o
f Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159 に概説されている。
200mg/ml、好ましくは約5〜約100mg/ml、及びより好ましくは約10〜
約50mg/mlの濃度で存在していてもよい。
組成物が水性の懸濁液剤又は溶液/懸濁液剤である態様において、組成物は、1以上のポ
リマーを懸濁剤として含有し得る。有用なポリマーには、セルロースポリマー(例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース)のような水溶性ポリマーと、架橋連結カルボキシ
ル含有ポリマーのような水不溶性ポリマーが含まれる。しかしながら、本発明の好ましい
眼科用組成物は、存在することで、治療される眼に不快感及び/又は刺激を引き起こし得
るならば、実質量の固体微粒子物質を、それが抗微生物ポリマー又はオリゴマー活性剤、
賦形剤、又はその両方であれ、固体微粒子物質として含有しない。
な酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びtris−ヒドロキシメチルアミノメタンのよう
な塩基;並びに、クエン酸/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウム
のような緩衝剤が含まれる、1以上の眼科用に許容されるpH調整剤及び/又は緩衝剤を
含めることができる。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、組成物のpHを眼科用に許容
される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
容される範囲とするのに必要とされる量で含めることができる。そのような塩には、限定
されないが、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオンと、塩化物、クエン酸
、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、又は重亜硫酸のアニオン
を有するものが含まれ;好ましい塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナト
リウム、重亜硫酸ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが含まれ、塩化ナトリウムが特に好
ましい。
カフェイン、テオブロミン、又はテオフィリンのような眼科用に許容されるキサンチン誘
導体を含めてもよい。キサンチン誘導体の包含は、組成物の投与に伴う眼の不快感を抑え
ることができる。
に、又は他の目的のために、1以上の眼科用に許容される界面活性剤、好ましくは非イオ
ン性界面活性剤、又は共溶媒を含めてもよい。好適な非イオン性界面活性剤には、限定さ
れないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油(例、ポリオキシエチレン(
60)水素化ヒマシ油);ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエ
ーテル(例、オクトキシノール10、オクトキシノール40);ポリソルベート20、6
0、及び80;ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレン界面活性剤(例、Pluro
nic(登録商標)F−68、F84、及びP−103);シクロデキストリン;又は、
当業者に知られた他の薬剤が含まれる。典型的には、そのような共溶媒又は界面活性剤は
、組成物において、約0.01重量%〜約2重量%のレベルで利用する。
上の眼科用滑沢剤を含めてもよい。そのような薬剤には、限定されないが、ポリビニルア
ルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、等が含まれる。本発明において、流涙の促進は、流涙が本来不足している場合にの
み、正常な度合いの涙液分泌を回復させるために有益である。過剰な流涙が生じる場合は
、組成物の眼中での滞留時間が低下する可能性がある。
組合せが含まれる。例えば、本発明のいくつかの態様において、眼科用組成物は、グリセ
リンを、約0.5〜約5重量%、より好ましくは約1〜約2.5重量%、例えば約1.5
〜約2重量%の量でさらに含んでもよい。グリセリンは、組成物の粘度を増加させるため
に、そして浸透圧の調整のために有用であり得る。グリセリンの存在とは無関係に、組成
物はまた、シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンを約0.5〜約25重量%の量で可溶化剤として、そして抗微生物有効量の保存剤(例
、イミダゾリジニル尿素)を約0.03%〜約0.5%の量で;メチルパラベンを約0.
015%〜約0.25%の量で;プロピルパラベンを約0.005%〜約0.01%の量
で;フェノキシエタノールを約0.25%〜約1%の量で;二ナトリウムEDTAを約0
.05%〜約0.2%の量で;チメロサールを0.001%〜約0.15%の量で;クロ
ロブタノールを約0.1%〜約0.5%の量で;及び/又はソルビン酸を約0.05%〜
約0.2%の量でさらに含んでよい(いずれも、重量%)。
科用に許容される賦形剤には、限定されないが、本発明の眼科用組成物について上記に記
載したような、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、粘度増強剤、緩衝剤、可溶化剤、界面活性
剤、滑沢剤、又は上記に記載の許容される塩の1以上、又はそれらの組合せが含まれる。
、可溶化剤、及び抗酸化剤を、典型的には水溶液剤において含んでもよい。いくつかの態
様において、耳科用組成物は、グリセリン(例、無水グリセリン)又はプロピレングリコ
ールを粘度増強剤としてさらに含む。耳科用組成物はまた、耳垢(耳脂)の除去に役立て
るために、グリセリン又はプロピレングリコールと組み合わせて界面活性剤を含んでよい
。耳から垢を除去するのであれば、重炭酸ナトリウムも使用してよい。
又はオリゴマー、グリセリン、重炭酸ナトリウム、及び、任意選択的に保存剤の1以上を
精製水に含んでなる、無菌水溶液剤である。
れて参照により本明細書に組み込まれる特許及び公開公報に記載されている方法によって
製造することができる。
本発明の眼科用又は耳科用組成物は、抗微生物活性を保有して、動物の眼における眼科
感染症又は動物の耳における耳科感染症を治療又は予防する方法に使用することができる
。
育動物のような非ヒト脊椎動物が含まれる。好ましくは、動物は、温血の哺乳動物被検者
であり、限定されないが、家畜哺乳動物、飼育哺乳動物、及び珍奇哺乳動物、並びにヒト
が含まれる。本発明の方法は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、及び/又はブ
タの眼感染症の治療に有用であり得るが、被検者がヒトである場合に、より特別に有用で
ある。
法的治療(例えば、緩和又は改善)をともに意味して、ここでその目的は、眼科感染症の
進行を妨げるか又は遅らせる(弱める)ことであるか、又は有益又は所望の臨床結果を得
ることである。例えば、「有益又は所望の臨床結果」には、限定されないが、眼科感染症
の症状の緩和;眼科感染症の程度の減衰;眼科感染症の状態の安定化(例えば、悪化させ
ないこと);眼科感染症の発症の遅延、又はその進行の鈍化;検出可能であれ検出不能で
あれ、眼科感染症の(一部又は全体の)改善又は退縮、又は眼科感染症の亢進又は改善が
含まれる。治療には、過度なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に意義のある応答を誘発
することが含まれる。
予防と療法的治療(例えば、緩和又は改善)をともに意味して、ここでその目的は、耳科
感染症の進行を妨げるか又は遅らせる(弱める)ことであるか、又は有益又は所望の臨床
結果を得ることである。例えば、「有益又は所望の臨床結果」には、限定されないが、耳
科感染症の症状の緩和;耳科感染症の程度の減衰;耳科感染症の状態の安定化(例えば、
悪化させないこと);耳科感染症の発症の遅延、又はその進行の鈍化;検出可能であれ検
出不能であれ、耳科感染症の(一部又は全体の)改善又は退縮、又は耳科感染症の亢進又
は改善が含まれる。治療には、過度なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に意義のある応
答を誘発することが含まれる。
炎、角膜炎(細菌感染症を伴う潰瘍性角膜炎が含まれる)、角結膜炎(例えば、イヌでよ
く見られる、乾性角結膜炎(KCS)が含まれる)、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、涙嚢炎(dacy
rocystitis)、麦粒腫、角膜潰瘍、眼窩及び眼窩隔膜前蜂巣炎、及び内眼球炎が含まれる
、眼の1以上の組織の感染症が含まれる。
及び眼瞼結膜炎におけるように、涙液が直接浸っている組織である。
本発明の眼科用組成物はまた、感染症のリスクを創出する様々な眼科手術手技とともに
予防的に使用してよい。
炎が含まれる。中耳炎の治療に関しては、本発明の組成物は、鼓膜が破裂したか又は中耳
腔換気用チューブが移植された症例において主に有用である。耳科用組成物はまた、鼓膜
切開術のような耳科手術手技に伴う感染症を治療するために、又はそのような感染症を予
防するために使用してよい。
範囲の細菌(グラム陽性とグラム陰性の両方)、真菌、及びウイルスが含まれる、広いス
ペクトルの病原体又は微生物を殺すか又はその増殖を阻害するのに有効である。
ずれも殺すか又はその増殖を阻害するのに有効であり、以下の病原体又は以下の病原体の
混合物によって引き起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び/又は予防するために局所
投与することができる:ブドウ球菌種(例、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌)、連鎖球
菌種(例、緑色連鎖球菌、肺炎連鎖球菌)、腸球菌種、バシラス菌種、コリネバクテリウ
ム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、クラミジア菌種、モラクセラ菌種(例、モラクセ
ラ・ラクナータ及びモラクセラ・カタラーリス)、ヘモフィルス菌種(例、インフルエン
ザ菌及びヘモフィルス・エジプチウス)、シュードモナス菌種(例、緑膿菌と、耳科感染
症では、シュードモナス・オティティディス(Pseudomonas otitidis))、セラチア菌種
(例、セラチア・マルケセンス)、ナイセリア菌種、及びマイコプラズマ菌種、並びにエ
ンテロバクター菌種(例、エンテロバクター・エロゲネス)、エシェリヒア菌種(例、大
腸菌)、クレブシエラ菌種(例、肺炎桿菌)、プロテウス菌種(例、プロテウス・ミラビ
リス及びプロテウス・ブルガーリス)、アシネトバクター菌種(例、アシネトバクター・
カルコアセティクス)、プレボテラ菌種、フソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種
、及びバクテロイデス菌種(例、バクテロイデス・フラギリス)。この微生物のリストは
、純粋に例示であって、限定的なものとして解釈してはならない。
る眼の細菌感染症を治療又は予防するために投与することができる:黄色ブドウ球菌、表
皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカ
ーリス、コリネバクテリウム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、モラクセラ・カタラー
リス、及びインフルエンザ菌。
種の1以上での感染が存在している場合に適切である:黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌
、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、コリ
ネバクテリウム菌種、プロピオニバクテリウム菌種、モラクセラ・カタラーリス、及びイ
ンフルエンザ菌。
種の1以上での感染が存在している場合に適切である:黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌
、及び肺炎連鎖球菌。本発明の眼科用組成物を投与することによる細菌性角膜炎の治療は
、以下の菌種の1以上での感染が存在している場合に適切である:黄色ブドウ球菌、表皮
ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、及び緑色連鎖球菌。
菌感染症を治療又は予防するためにも投与することができる:緑膿菌、黄色ブドウ球菌、
表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、シュードモナス・オティテ
ィディス(Pseudomonas otitidis)、及びプロテウス菌種(例、プロテウス・ミラビリス
及びプロテウス・ブルガーリス)、並びに、以下の嫌気性菌の1以上:プレボテラ菌種、
フソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種、及びバクテロイデス菌種(例、バクテロ
イデス・フラギリス)。従って、例えば、本発明の耳科用組成物を投与することによる慢
性化膿性中耳炎の治療は、以下の菌種の1以上での感染が存在している場合に適切である
:黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、クレブシエラ菌種(例、肺炎桿菌)、プロテウス菌
種(例、プロテウス・ミラビリス及びプロテウス・ブルガーリス)、プレボテラ菌種、フ
ソバクテリウム菌種、ポルフィロモナス菌種、及びバクテロイデス菌種(例、バクテロイ
デス・フラギリス)。
を阻害するのにも有効であり、限定されないが、アスペルギルス菌種(例、アスペルギル
ス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・ニガー、及びアスペ
ルギルス・テレウス)、フサリウム菌種(例、フサリウム・ソラニ、フサリウム・モニリ
フォルメ、及びフサリウム・プロリフェラーツム)、マラセチア菌種(例、マラセチア・
パキデルマチス)、及び/又はカンジダ菌種(例、カンジダ・アルビカンス)、並びに、
クリソスポリウム・パルブム、メタリジウム・アニソプリアエ、ファエオイサリア・クレ
マティディス(Phaeoisaria clematidis)、及び サルコポディウム・オキュロラム(Sar
copodium oculorum) が含まれる、真菌の1以上の種、又は真菌の種の混合物によって引
き起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び/又は予防するために局所投与することがで
きる。この微生物のリストは、純粋に例示であって、限定的なものとして解釈してはなら
ない。
菌感染症を治療又は予防するために投与することができる:アスペルギルス菌種、フサリ
ウム菌種、クリソスポリウム・パルブム、メタリジウム・アニソプリアエ、ファエオイサ
リア・クレマティディス(Phaeoisaria clematidis)、及び サルコポディウム・オキュ
ロラム(Sarcopodium oculorum)。例えば、眼科用組成物は、1以上のアスペルギルス菌
種及び/又はフサリウム菌種によって引き起こされる真菌角膜炎を治療するために投与す
ることができる。
菌感染症を治療又は予防するためにも投与することができる:カンジダ菌種、アスペルギ
ルス菌種、及び/又はマラセチア菌種(例、マラセチア・パキデルマチス)。
その増殖を阻害するのに有効であり、限定されないが、アデノウイルス及びヘルペスウイ
ルス(例えば、単純ヘルペスウイルスI型、及び/又は帯状疱疹ウイルスが含まれる)、
エンテロウイルス、及びサイトメガロウイルスが含まれる1以上のウイルスによって引き
起こされる眼科又は耳科感染症を治療及び/又は予防するために局所投与することができ
る。
こされる眼のウイルス感染症(例、ヘルペス角膜炎)を治療又は予防するために投与する
ことができる。
オリゴマー以外の抗微生物剤に対して有意なレベルの耐性を発現した微生物を殺すこと、
及び/又はその増殖を妨げることに有用で有効である。例えば、いくつかの態様において
、眼科用組成物と耳科用組成物は、シプロフロキサシン、又はフルオロキノロンに対して
耐性を発現した菌株(例、シプロフロキサシン耐性(CR)黄色ブドウ球菌及びCR表皮
ブドウ球菌)、又はペニシリンに対して耐性を発現した菌株によって引き起こされる眼科
感染症又は耳科感染症を治療する方法に特に有効である。
ための予防手段として、本発明の組成物を眼又は耳の1以上の組織へ局所投与する。
従って、例えば、いくつかの態様では、既存の微生物感染症(例、結膜炎、角膜炎、眼
瞼炎、又は眼瞼結膜炎)を治療するために、本発明の眼科用組成物を眼の1以上の組織へ
局所投与する。
る。即ち、予防使用のために、例えば、感染のリスクを創出する様々な眼科手術手技とと
もに該組成物を投与する。従って、例えば、本発明の組成物は、外傷後予防、特に手術後
予防の方法において眼科手術後の感染を防ぐために、又は眼科手術に先立つ予防の方法に
おいて、例えば、手術の結果としての感染を防ぐために術前に投与することができる。
面状両親媒性でカチオン性の特質により、広域スペクトルの抗微生物活性を保有する。結
果として、2以上の別々の抗微生物組成物、又は抗微生物剤の組合せを含有する1つの抗
微生物組成物を投与することによるのではなく、本発明の組成物の1つだけを投与するこ
とによって眼科感染症又は耳科感染症を治療又は予防することができる。
予防するために使用し得るので、二次細菌感染症のリスクがある場合のウイルス眼科感染
症を治療するには、本組成物の1つだけを眼へ投与すればよい。同様に、多数の菌株によ
って(例えば、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方によって)引き起こされる眼の感染症
に対しては、多数の抗微生物剤を含有する組成物、又は別々の治療薬の組合せを同時に投
与するのではなく、開示した両親媒性オリゴマーの1つを含有する1つの組成物だけを投
与すればよい。
菌、又は抗ウイルスの薬剤のような追加の抗微生物剤とともに投与する。例えば、追加の
抗微生物剤は、本明細書に開示する第二の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーであって
も、追加の抗微生物剤は、例えば、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリ
ジン、フルオロキノロン、スルホンアミド、及びテトラサイクリンからなる群より選択さ
れる抗生物質のような、別の抗微生物剤であってもよい。追加の抗微生物剤として役立ち
得る有用な抗生物質の例には、限定されないが、アミカシン、アジスロマイシン、セフィ
キシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリア
キソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、
ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニ
ド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシ
ン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、スルファジアジン銀、ス
ルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、及びトリ
メトプリムが含まれる。
眼又は耳の多数の細菌感染症を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、同時療法(co
-therapy)(同時処方(co-formulation)が含まれる)において、本明細書に開示した1
以上の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーと1以上の追加の抗微生物剤を眼又は耳へ適
用することを含んでなる。本明細書の「同時療法」は、本明細書に開示した面状両親媒性
ポリマー又はオリゴマーの1以上を含んでなる眼科用又は耳科用に許容される組成物と、
追加の抗微生物剤の別の眼科用又は耳科用に許容される組成物を、2種類の抗微生物剤の
同時作用からの有益な効果を提供することを企図した治療方式において、眼又は耳へ同時
又は連続的に投与することを意味する。本明細書の「同時処方」は、面状両親媒性ポリマ
ー又はオリゴマーの活性剤と追加の抗微生物剤を単一の眼科用又は耳科用に許容される組
成物の成分として眼又は耳へ投与することを意味する。
との同時療法において使用することができる。抗微生物剤以外のそのような医薬品は、本
発明の組成物と一緒に眼又は耳へ同時投与することができる。従って、例えば、本発明の
眼科用組成物は、面状両親媒性ポリマー又はオリゴマーの活性剤との同時処方において、
抗微生物剤以外である1以上の医薬品の療法的及び/又は予防的に有効な量をさらに含む
ことができる。
防するのに、抗微生物の面状両親媒性ポリマー又はオリゴマー活性剤と協力し得るか、又
は眼又は耳に同時に影響を及ぼす関連又は非関連の状態を治療するために使用し得る。
又は耳科用組成物との同時療法、同時投与、又は同時処方に使用し得る。そのような追加
の医薬品には、限定されないが、抗炎症剤(例、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性
抗炎症剤(NSAID)、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤);局所及び/又
は局部麻酔剤;抗アレルギー剤(例、抗ヒスタミン薬);鎮痛薬;アセチルコリン遮断剤
;アドレナリン作用アゴニスト、β−アドレナリン作用遮断剤、及び他の抗緑内障剤;降
圧薬;及び抗白内障剤が含まれる。
組織の炎症が伴う。さらに、微生物感染症のリスクを創出する眼科及び耳科の手術手技も
、患部組織の炎症をしばしば引き起こす。従って、本発明の眼科用及び耳科用組成物は、
抗炎症剤と同時処方して、1以上の抗生物質の抗感染活性を1以上のステロイド又は非ス
テロイド剤の抗炎症活性と単一の組成物において組み合わせることができる。
剤の例には、限定されないが、デキサメタゾン;米国特許第5,223,492号に開示
されるようなデキサメタゾン誘導体;リメキソロン;プレドニゾロン;フルオロメトロン
;及びヒドロコーチゾンが含まれる。
プロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン
、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメー
ト、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナール、オキサプロジン、トル
メチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブ
タゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカム、及びカプロフェンのような
(シクロオキシゲナーゼI型およびII型阻害剤とも呼ばれる)プロスタグランジンHシ
ンテターゼ阻害剤(Cox I又はCox II);ビオックス、セレコキシブ、エトド
ラクのようなシクロオキシゲナーゼII型選択阻害剤;アパファント、ベパファント、ミ
ノパファント、ヌパファント、及びモジパファントのようなPAFアンタゴニスト;アリ
フロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン
、及びロフルミラストのようなPDE IV阻害剤;NFκB転写因子の阻害剤のような
、サイトカイン産生の阻害剤;又は当業者に知られている他の抗炎症剤が含まれる。
好適な抗アレルギー剤の例には、限定されないが、ペミロラスト、オロパタジン、及び
コルチコステロイド(プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレノール、及びデキサ
メタゾン)が含まれる。
法(同時処方が含まれる)において投与することができる。例えば、いくつかの態様では
、本明細書に開示した抗微生物オリゴマーの1つを含んでなる本発明の眼科用組成物を抗
炎症剤(例、グルココルチコイド)との同時療法において投与する。グルココルチコイド
は、該オリゴマーと単一の眼科用に許容される組成物において同時処方することができて
、眼科感染症を治療又は予防するためだけでなく、炎症を治療及び/又は予防するために
、これを眼の1以上の組織へ投与する。
の側面において、眼科用及び耳科用組成物は、局所投与する、例えば、該組成物は、抗微
生物有効量において、動物の眼の1以上の組織へ、又は動物の耳の1以上の組織へ局所投
与する。
方式は、当業者により、不要な実験なしに容易に決定されて、他の要因の中でも、組成物
に存在する特別なポリマー又はオリゴマーに、治療される特別な眼科感染症に、被検者の
年齢、体重、及び全般的な身体状態に、そして被検者へ投与される他の医薬品に依存する
。本方法による治療に対する眼科又は耳科感染の応答をモニタリングして、そのようなモ
ニタリングに照らして、必要ならば治療方式を是正することが好ましい。
醒時間の間で、約2〜約12時間、より典型的には、約3〜約8時間、例えば、約4〜約
6時間であるようなものである。当業者には、適正な投薬間隔は、選択された組成物が抗
微生物ポリマー又はオリゴマーの涙液及び/又は標的組織(例、結膜)における濃度をM
IC90(微生物増殖を90%阻害するオリゴマー又はポリマーの最小濃度)より高く維
持することが可能である時間の長さにある程度まで依存することが理解されよう。理想的
には、その濃度は、投薬間隔の少なくとも100%の間、MIC90より高いままである
。このことが達成可能でない場合、その濃度は、投薬間隔の少なくとも約60%の間、最
悪の場合でも、投薬間隔の少なくとも約40%の間、MIC90より高いままである。
ゲル化可能な水性液体として製剤化されて、点眼剤として投与される。典型的には、慣用
の調剤手段によって作製される各液滴は、約10〜約40μLの容量を有する。1〜約6
のそのような液滴は、典型的には、約25〜150μLの組成物においてオリゴマー活性
剤の好適な用量を提供する。例えば、好ましくは3滴以下、より好ましくは2滴以下、そ
して最も好ましくは1滴以下が、眼への投与に望まれる用量の活性剤を含有すべきである
。組成物を点眼剤以外の形態で、例えば、眼科用軟膏剤として、又は固体インプラントと
して投与する場合、同等の用量が提供される。そのような用量は、必要に応じて投与する
ことができるが、典型的には、1日につき1〜約6回、ほとんどの場合は1日につき2〜
4回の眼への投与により、適応の感染疾患の十分に継続的な緩和又は予防が得られる。
osable)容器に包装することができる。そのような容器は、組成物を無菌状態に維持する
ことによって、眼の刺激及び感作を時々起こし得る、水銀含有保存剤のような保存剤の必
要をなくすことができる。あるいは、頻回用量の再密閉可能容器を使用し得て、その場合
は、組成物に保存剤を含めることが好ましい。
の溶液剤、懸濁液剤、又は溶液/懸濁液剤である。これらの態様では、活性剤の所望の投
与量を、好適なディスペンサーの手段により、既知数の液滴として眼へ投与することがで
きる。好適なディスペンサーの例は、国際特許公開公報番号:WO96/06581に開
示されている。
のみ規定される本発明の範囲における限定として解釈してはならない。本明細書に開示す
る本発明がより効率的に理解されるように、実施例を以下に提供する。これらの実施例は
、例示目的だけのものであって、決して本発明を限定するものとして解釈してはならない
と理解されたい。
本発明の以下の3つのオリゴマーについて、いくつかの臨床的に意義のある眼の病原体
に対する抗微生物活性をスクリーニングした。
フロキサシン耐性(CR)黄色ブドウ球菌(CRSA)(n=28)、CS表皮ブドウ球
菌(CSSE)(n=26)、CR表皮ブドウ球菌(CRSE)(n=26)、肺炎連鎖
球菌(SP)(n=27)、緑色連鎖球菌群(SV)、モラクセラ菌種(MS)(n=2
5)、インフルエンザ菌(HI)(n=26)、緑膿菌(PA)(n=26)、及びセラ
チア・マルケセンス(SM)(n=27)の臨床眼科分離株について標準手順を使用して
、3つのオリゴマーのそれぞれの最小阻止濃度(MIC)を決定した。
それぞれについて、MIC50、MIC90(μg/ml)として表す。
表1
クトルの in vitro 活性を明示した。
実施例2:眼科用軟膏製剤
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー1)を含んでなる典
型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー2)と抗炎症剤を含
んでなる典型的な眼科用軟膏製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー3)を含んでなる典
型的な眼科用/耳科用溶液製剤の例を表す。
以下は、本発明の抗微生物オリゴマー(上記実施例1のオリゴマー3)と抗炎症剤(デ
キサメタゾン)を含んでなる典型的な眼科用/耳科用懸濁液製剤の例を表す。
ドレーズ(Draize)眼毒性採点システムを使用して、NZWウサギ眼毒性モデルにおい
ていくつかの濃度のオリゴマー2の眼毒性試験を行った。
ウサギを受入れて、引き続き、5つの群へ分けた:
置した。1匹のウサギはTris−緩衝化生理食塩水で処置して、陰性対照として役立て
た。ウサギは、角膜や外部疾患の特殊訓練を受けた眼科医によって、眼毒性を盲検形式で
評価した。ドレーズ眼毒性採点システムを使用して、処置後0日目とあらゆる遅延毒性に
ついて処置後3日目に眼毒性を評価した(Draize et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 19
44, 82, 377-390)。
の in vivo 評価」製剤:1)1%オリゴマー2:31.36mgのオリゴマー2(粉末
型)を使用まで−20℃で保存した。オリゴマー2を含有するバイアルを冷凍庫より取り
出して、このバイアルへ3.126mlのTris−緩衝化生理食塩水(TBS)を加え
て、3.126mlの1%(10mg/ml)オリゴマー2を得た;2)0.25%オリ
ゴマー2:0.5mlの1%オリゴマー2を1.5mlのTBSへ加えて、2mlの0.
25%オリゴマー2を得た;3)0.1%オリゴマー2:0.2mlの1%オリゴマー2
を1.8mlのTBSへ加えて、2mlの0.1%オリゴマー2を得た;4)0.01%
オリゴマー2:0.2mlの0.1%オリゴマー2を1.8mlのTBSへ加えて、2m
lの0.01%オリゴマー2を得た;及び、5)Tris−緩衝化生理食塩水:25ml
のTris−緩衝化生理食塩水(10mM TRIS,150mM NaCl,pH=7
.4)を上記の試料の調製における使用とウサギにおける使用の前に濾過滅菌した。以下
のスケジュールを遵守した。
表す。
眼刺激性スコアの分類:
Kay et al, J. Soc. Cos. Chem., 1962, 13,
281−289.
急性眼毒性評価
試験薬滴下後のウサギの行動の0日目の観察所見
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼2(12:10pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群−1%オリゴマー2−眼にはっきりとした結膜炎を発現した。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群−1%オリゴマー2−眼にはっきりとした分泌を発現した。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼6(2:10pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群 1%オリゴマー2
3時間)後に用量依存的な眼毒性を明示した。0.1%及び0.01%のオリゴマー2が
「非刺激性」であると判定される一方で、1%オリゴマー2は、「軽度刺激性」であると
判定され、0.25%オリゴマー2は、「ごく軽度に刺激性」であると判定された。
反射、発声、ケージ後部への跳躍)はなく、オリゴマー2が滴下時に刺激しないことを示
唆した。
1%オリゴマー2は、「軽度の刺激性」であるが、オリゴマー2が黄色ブドウ球菌角膜
炎モデルにおいて効力を明示するかどうかを判定するための使用に適している。
ドレーズ眼毒性採点システムを使用して、NZWウサギ眼毒性モデルにおいてオリゴマ
ー4(ファルネゾールの有無)のいくつかの製剤の眼毒性評価を行った。
のウサギを受入れて、8つの群へ分けた:
置した。1匹のウサギはTris−緩衝化生理食塩水で処置して、陰性対照として役立て
た。ウサギは、角膜や外部疾患の特殊訓練を受けた眼科医によって最終投薬から30分後
に眼毒性を盲検形式で評価した。ドレーズ眼毒性採点システム(上記参照)を使用して、
処置後0日目とあらゆる遅延毒性について処置後2日目に眼毒性を評価した。
4℃で保存した。このバイアルを冷蔵庫より取り出して、1.04mlの注射用滅菌水を
加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した。次いで、1.04mlの溶液A(2× T
BS)を加えて、10秒間撹拌した;2)0.5%オリゴマー4:オリゴマー4(粉末型
)のバイアル2を使用まで4℃で保存した。このバイアルを冷蔵庫より取り出して、1.
04mlの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した。次いで、1.0
4mlの溶液A(2× TBS)を加えて、10秒間撹拌した;3)1%プロピレングリ
コール(PG)及びTBS中100μMファルネゾール:1%プロピレングリコール(P
G)及びTBS中100μMファルネゾールの約2mlを含有するバイアル3を使用まで
4℃で保存した;4)1%プロピレングリコール(PG)及びTBS中200μMファル
ネゾール:1%プロピレングリコール(PG)及びTBS中200μMファルネゾールの
約2mlを含有するバイアル4を使用まで4℃で保存した;5)1% PG及びTBS中
の0.25%オリゴマー4+100μMファルネゾール:オリゴマー4(粉末型)のバイ
アル5を使用まで4℃で保存した;使用時に、このバイアルを冷蔵庫より取り出して、1
.016mlの注射用滅菌水を加えて、固形物が完全に溶けるまで撹拌した;次いで、1
.016mlの溶液B(2% PG,2× TBS,200μMファルネゾール)を加え
て、10秒間撹拌した;6)1% PG及びTBS中の0.5%オリゴマー4+100μ
Mファルネゾール:オリゴマー4(粉末型)のバイアル6を使用まで4℃で保存した;使
用時に、このバイアルを冷蔵庫より取り出して、1.02mlの注射用滅菌水を加えて、
固形物が完全に溶けるまで撹拌した;次いで、1.02mlの溶液B(2% PG,2×
TBS,200μMファルネゾール)を加えて、10秒間撹拌した;7)TBS中1%
プロピレングリコール:約2mlの1%プロピレングリコールを含有するバイアル7を使
用まで4℃で保存した;及び、8)Tris−緩衝化生理食塩水:約2mlのTris−
緩衝化生理食塩水(10mM TPIS,150mM NaCl,pH=7.4)を含有
するバイアル8を使用まで4℃で保存した。
しての in vivo 評価」
眼毒性評価 点眼スケジュール
試験薬滴下後のウサギの行動の0日目の観察所見
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼2(11:15am)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼4(12:15pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
点眼6(1:15pm)
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
すべての試験薬で、滴下後に有害行動を観察しなかった。
I群 0.25%オリゴマー4
3時間)後に用量依存的な眼毒性を明示した。0.25%のオリゴマー4が「ほとんど非
刺激性」であると判定される一方で、0.5%オリゴマー4は、「軽度刺激性」であると
判定された。1%プロピレングリコール中100μMファルネゾールのオリゴマー4濃度
への添加は、0.5%と0.25%の両方のオリゴマー4の毒性を高めた。両製剤は、「
軽度刺激性」であると判定された。これは、0.5%オリゴマー4単独と同じカテゴリー
であったが、スコアはより高かった。この分類は、0.25%オリゴマー4では増加であ
った。100μMファルネゾール、200μMファルネゾール、及び1%プロピレングリ
コールは、個々に、「非刺激性」であると判定された。Tris−緩衝化生理食塩水は、
「ほとんど非刺激性」であると判定された。ウサギは、どの試験薬の滴下時にも、有害行
動を示さなかった。このことは、試験薬のすべてが滴下時に刺激しなかったことを示す。
どの処置群でも、実際には、長期又は遅延毒性(点眼後2日)を示さなかった。2日目の
唯一の所見は、そのスコアのすべてを占めた、眼のいくつかでの軽度分泌である。0.5
%オリゴマー4及び0.25%オリゴマー4の完全製剤(100μMファルネゾール及び
1%プロピレングリコールが含まれる)は、いずれも「軽度刺激性」として分類されたが
、0.5%オリゴマー4製剤のMMTSスコアがこの分類の上位にあったのに対して、0
.25%オリゴマー4製剤は、この分類の下位にあった。完全0.5%オリゴマー4製剤
(100μMファルネゾール及び1%プロピレングリコールが含まれる)は、非感染の眼
において「軽度刺激性」であるが、おそらくは、黄色ブドウ球菌角膜炎モデルにおける効
力試験での使用に他の製剤ほどは適していないようである。0.25%オリゴマー4の完
全製剤(100μMファルネゾール及び1%プロピレングリコールが含まれる)は、毒性
の観点からは許容されるかもしれない。他の製剤での経験により、黄色ブドウ球菌角膜炎
効力モデルにおける被感染の眼では、より頻繁に滴下する(21滴対7滴)ときに眼毒性
が増加し得ることが一般に示されている。
以下の実験の目的は、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン耐性
黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌
)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、セラチア・
マルケセンス、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌群、モラクセラ菌種(モラクセラ・カタラー
リスが含まれる)、並びに緑膿菌及びインフルエンザ菌の25の眼分離株に対する、2種
の生体模倣化合物のMICを決定することであった。
試験管中のミュラー・ヒントンブロスに、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌、フ
ルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ
球菌)、緑膿菌、及びセラチア・マルケセンスの25の眼分離株と2つの対照(黄色ブド
ウ球菌及び大腸菌)を接種して、250rpmに設定したシェーカー上に37℃で一晩イ
ンキュベートした。
鎖球菌群、及びモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)の25の眼分離
株と2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)を接種して、37℃で一晩インキュベート
した。追加的に、試験管中のミュラー・ヒントンブロスに2つの対照(黄色ブドウ球菌及
び大腸菌)を接種して、250rpmに設定したシェーカー上に37℃で一晩インキュベ
ートした。
2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)を接種して、37℃で一晩インキュベートした
。追加的に、試験管中のミュラー・ヒントンブロスに2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大
腸菌)を接種して、250rpmに設定したシェーカー上に37℃で一晩インキュベート
した。
ストック溶液より640μg/ml(セラチア・マルケセンスと緑膿菌では、1280μ
g/ml)の濃度を調製した。
)において0.01%酢酸、0.2% BSAでの連続2倍希釈を行って、求められる試
験濃度の10倍で試験薬剤の連続希釈液を得た:640、320、160、80、40、
20、10、5、2.5、1.25、及び0.625μg/ml(セラチア・マルケセン
スと緑膿菌では、1280、640、320、160、80、40、20、10、5、2
.5、及び1.25μg/ml)。
を2列目〜12列目まで加えた(1列目は、ペプチドのない、細菌単独の対照である)。
2〜12列の試験薬剤濃度は、以下の通りであった:64、32、16、8、4、2、1
、0.5、0.25、0.125、及び0.0625μg/ml(セラチア・マルケセン
スと緑膿菌では、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、及び
0.125μg/ml)。8行のそれぞれに同じペプチドがあった。1つのプレートは、
1つの試験薬剤の希釈液と8の細菌分離株を含有した。
ウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、フル
オロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)、セラチア・マルケセ
ンス、及び緑膿菌と2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)の一晩細菌ブロス培養物を
5mlのトリプチケースソイブロス(trypticase soy broth)に希釈して、0.5マクフ
ァーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み試料の0.05mlを5mlのミ
ュラー・ヒントンブロスへ入れることによって、フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
、フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コア
グラーゼ陰性ブドウ球菌)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブ
ドウ球菌)、セラチア・マルケセンス、及び緑膿菌のMIC試験用の最終接種を達成した
。
試験の当日、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラ
ーリスが含まれる)と2つの対照(黄色ブドウ球菌及び大腸菌)の一晩細菌ブロス培養物
を5mlのトリプチケースソイブロスに希釈して、0.5マクファーランド標準に等しい
濁度を得た。この濁度調整済み試料の0.1mlを、2%溶血ウマ赤血球を含有する5m
lのミュラー・ヒントンブロスへ入れることによって、肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及
びモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)のMIC試験用の最終接種を
達成した。
ラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)の上記の試験分離株と同じように
処置した;対照細菌は、試験用の肺炎連鎖球菌、緑色連鎖球菌、及びモラクセラ菌種(モ
ラクセラ・カタラーリスが含まれる)分離株と同じ条件を受けた。この対照細菌のセット
は、2%溶血ウマ赤血球においてMIC定量を実施することによるMICと、ミュラー・
ヒントンブロスにおいて実施する標準法でのMICに差があるかどうかを判定するための
ものであった。
スへ対照細菌を加えて、標準接種濃度を達成した。この対照細菌のセットは、PMX化合
物が標的MICにあるかどうかを判定するための正常対照である。
ブロスに希釈して、0.5マクファーランド標準に等しい濁度を得た。この濁度調整済み
試料の0.1mlを、5mlのHTM培地へ入れることによって、ヘモフィルス菌種のM
IC試験用の最終接種を達成した。
のように処理した;この対照細菌は、試験用インフルエンザ菌分離株と同じ条件を受けた
。この対照細菌のセットは、HTMブロスにおいてMIC定量を実施することによるMI
Cと、ミュラー・ヒントンブロスにおいて実施する標準法でのMICに差があるかどうか
を判定するためのものであった。
種濃度を達成した。この対照細菌のセットは、PMX化合物が標的MICにあるかどうか
を判定するための正常対照である。
96ウェルポリプロピレンプレートの1行にそれぞれの細菌分離株を入れた。このプレー
トをシェーカー上に室温で15分間置いてから、37℃で一晩インキュベートした。見え
る細菌増殖を阻害する薬物の最低濃度としてMICを視覚的に判定した。
tat統計ソフトウェア(True Epistat,テキサス州リチャードソン)を使
用する、ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVAで統計学的に比較し
た。
示す。数字の前に「E」が付いた分離株番号は、それらが内眼球炎の症例より単離された
ことを示す。数字の前に「B」が付いた分離株番号は、それらが眼瞼炎及び/又は結膜炎
の症例より単離されたことを示す。ほとんどの肺炎連鎖球菌分離株は、結膜炎の症例に由
来する。「フルオロキノロン耐性」は、CLSI血清標準法により、細菌が第二世代フル
オロキノロンのシプロフロキサシン及びオフロキサシンに耐性であるが、第四世代フルオ
ロキノロンのガチフロキサシン及びモキシフロキサシンに対しては、必ずしも耐性ではな
いことを示す。
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
ETA1−ETA2の95.2パーセントCI(信頼区間)は、(−0.0000,0
.1250)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.1483で有
意である。
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌 MIC(μg/ml)
フルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−0.0000,0.0000)
である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.7934で有
意である。
対照細菌
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌とフルオロキノロン耐性黄色ブドウ球菌で実施
したMICの第一セットの間、オリゴマー4とオリゴマー5の両方の対照細菌(大腸菌D
31、及び黄色ブドウ球菌ATCC27660)へのMICは、下記に示すものよりずっ
と高かった。
オリゴマー4とオリゴマー5の両方の新たなバッチと対照細菌での新たなMICのセッ
トを同一4検体で実施した。この実験からの結果は、以下の通りである:
オリゴマー5の大腸菌D31へのMICは高いままであったが、黄色ブドウ球菌ATC
C27660へのMICは、オリゴマー4とオリゴマー5の両方で、そして大腸菌D31
へのオリゴマー4のMICは、すでに入手したMICの許容範囲(1〜2倍希釈)内にあ
った。その後のすべてのMIC判定ではオリゴマー4及びオリゴマー5の新たなバッチを
使用してMIC判定を継続することを決めた。
ロキノロン耐性黄色ブドウ球菌へのMICが先に実施した対照黄色ブドウ球菌ATCC2
7660 MICのそれと同様であったので、薬物の第一バッチで実施したこれらのMI
Cは、この化合物の新たなバッチを使用して、繰り返さない。
(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌) MIC(μg/ml)
フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、<0.0625を0.03125に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−0.00002,0.0000
0)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.9923で有
意である。
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌
(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌) MIC(μg/ml)
フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、<0.0625を0.03125に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2%CIは、(0.00001,−0.00002)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6624で有
意である。
セラチア・マルケセンス MIC(μg/ml)
セラチア・マルケセンス
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>128を256.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−247.98,−239.99
)である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0000で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
緑膿菌 MIC(μg/ml)
緑膿菌
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>128を256.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−120.00,−60.00)
である。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0000で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
肺炎連鎖球菌 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−6.999,−0.499)で
ある。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0005で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
緑色連鎖球菌群 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−23.99,−3.01)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0037で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
モラクセラ菌種及びモラクセラ・カタラーリス(複合)
MS=モラクセラ菌種;MC=モラクセラ(ブランハメラ)カタラーリス
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(0.75,6.00)である。
W=785.0
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0043で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
インフルエンザ菌 MIC(μg/ml)
MIC50及びMIC90の判定及び統計値
統計計算の目的のために、>64を128.に置き換えた。
ETA1−ETA2の95.2パーセントCIは、(−56.00,0.00)である
。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0054で有
意である。
オリゴマー4>オリゴマー5(より強力>より強力でない)
結果の要約
各日のMIC試験からの対照細菌のMIC判定 MIC[μg/ml]
MIC結果の要約(各群n=25)
フルオロキノロン感受性黄色ブドウ球菌
ノロン耐性黄色ブドウ球菌、フルオロキノロン感受性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性
ブドウ球菌)、フルオロキノロン耐性表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性ブドウ球菌)に
対して最低のMICを明示した。メジアンMIC判定は、上記細菌種の眼分離株に対して
、これらの化合物で0.25μg/ml以下であった。オリゴマー4及びオリゴマー5の
肺炎連鎖球菌とモラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)に対するメジア
ンMICは、4μg/ml以下であった。オリゴマー4の緑色連鎖球菌群に対するメジア
ンMICは4μg/mlであり、一方、オリゴマー5のメジアンMICは16μg/ml
であった。オリゴマー4とオリゴマー5は、グラム陰性病原体のセラチア・マルケセンス
、緑膿菌、及びインフルエンザ菌に対して最高のMICを明示した。オリゴマー4の緑膿
菌、セラチア・マルケセンス及びインフルエンザ菌に対するメジアンMICは、それぞれ
4、8、及び8μg/mlであった。オリゴマー5の緑膿菌、セラチア・マルケセンス、
及びインフルエンザ菌に対するメジアンMICは、それぞれ64、128、及び16μg
/mlであった。全体に、MICを実施した各日の対照細菌(大腸菌D31と黄色ブドウ
球菌ATCC 27660)についてのMICは、これらの化合物についてかつて入手し
て異なる調製日の間に入手したMICからのMICの1〜2倍希釈範囲の許容標準内にあ
った。肺炎連鎖球菌、モラクセラ菌種(モラクセラ・カタラーリスが含まれる)、及び緑
色連鎖球菌群でのMIC試験用のミュラー・ヒントンブロスへの2%溶血ウマ赤血球の添
加は、対照細菌(大腸菌D31及び黄色ブドウ球菌ATCC 27660)に対するオリ
ゴマー4の活性をほぼ4倍減少させたようである。2%溶血ウマ赤血球が試験分離株に対
して同じ効果を及ぼしたかどうかは不明である。肺炎連鎖球菌、モラクセラ菌種(モラク
セラ・カタラーリスが含まれる)、及び緑色連鎖球菌群でのMIC試験用のミュラー・ヒ
ントンブロスへの2%溶血ウマ赤血球の添加は、対照細菌(大腸菌D31及び黄色ブドウ
球菌ATCC 27660)に対するオリゴマー5の活性を増加させたか又はそれに影響
がなかったようである。2%溶血ウマ赤血球が試験分離株に対して同じ効果を及ぼしたか
どうかは不明である。インフルエンザ菌のMIC試験用のHTMブロスの使用は、対照細
菌の黄色ブドウ球菌ATCC 27660に対するオリゴマー4及びオリゴマー5の活性
をほぼ8倍減少させたようである。インフルエンザ菌のMIC試験用のHTMブロスの使
用は、対照細菌の大腸菌D31に対するオリゴマー4の活性をほぼ8倍減少させたようで
あるが、対照細菌の大腸菌D31の大腸菌D31に対するオリゴマー5の活性に対しては
影響がなかったようである。
ラム陰性眼細菌種(モラクセラ)に対して最低のMICを明示した。オリゴマー4とオリ
ゴマー5は、結膜炎の主因である3つの菌種(黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、及びイン
フルエンザ菌)に対して多様な in vitro 抗菌活性を明示した。オリゴマー4及びオリゴ
マー5の種々の菌種に対するより低いMICの順序は:黄色ブドウ球菌<肺炎連鎖球菌<
インフルエンザ菌(<=より低いMIC)であった。オリゴマー4は、ブドウ球菌種(等
しい効力)とモラクセラ菌種(より強力でない)以外の試験したすべての細菌種でオリゴ
マー5より低いMICを明示した。
以下の実験の1つの目的は、無傷(intact)角膜上皮を有するか又は有さないNZWウ
サギ角膜炎モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症
の治療において1%オリゴマー2、0.5%オリゴマー2、及び5%バンコマイシンの効
力を比較することであった。
のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性(MRSA)黄色ブドウ球
菌(K950)の臨床分離株を、5%ヒツジ血液寒天で二次培養して、6% CO2中に
37℃で一晩インキュベートした。翌朝、このMRSA株を無菌のトリプチケースソイブ
ロスに、ほぼ5×108cfu/mlの細菌を含有する0.5マクファーランド標準まで
懸濁させた。Beckman DU−70分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を
650nmで測定した。0.07のOD読取り値は、5×108cfu/mlの細菌に対
応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、25μl中ほぼ
1,000(1.0×103)cfu/眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロ
ニー計数を実施して、接種する実際のcfuを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全
身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って
、面積6mmの角膜上皮を、Amoils上皮スクラッバーで中央より除去した。右眼に
は何もしなかった。次いで、15匹のウサギの両眼に、ほぼ103cfuの細菌/眼の細
菌希釈液の25μlを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Amoils上皮スクラッ
バーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷上皮
の右角膜と比較するときに、この角膜の層がオリゴマー2浸透の障壁になるかどうかを判
定するためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のcfuを定
量した。すぐにウサギをケトプロフェン(1.5mg/kg)の筋肉内注射の形式の麻酔
で処置した。4時間後、この15匹のウサギを4つの処置群と、療法の開始時に犠牲にす
る1つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、滴下瓶からのコード付け溶
液又は対照生理食塩水の1滴(37μl)又は1滴のバンコマイシンで処置した。オリゴ
マー2の濃度は盲検とし、1及び2と標識した。盲検濃度は、1%オリゴマー2と0.5
%オリゴマー2であったが、溶液の具体的な濃度は、この実験を行なう研究作業者に知ら
せなかった。バンコマイシンと対照(Tris−緩衝化生理食塩水)は、盲検としなかっ
た。
X−1とPMX−2は、19回目の投薬後に使い切ってしまった。故に、実際の処置は、
15分ごとに4.5時間(全19回の投薬)であった。V群の3匹のウサギを接種後(P
I)4時間で犠牲にして、大きな9.5mmのボタンを角膜より取り出した。これらを1
mlのPBS中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜
ボタンを氷上で25秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネー
トに対して、5%ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、療法の開始
時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼について、感染の臨
床徴候を検査した。最終処置の1時間後、処置したウサギ(I〜IV群)を犠牲にして、
大きな9.5mmボタンを角膜より取り出した。これらを1mlのPBS中に入れて、氷
上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で25秒間ホモ
ジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、5%ヒツジ血液
寒天プレートを使用してコロニー計数を実施して、処置後の角膜に含まれる細菌の量を定
量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のcfu/眼の数をそれぞれの角膜
について定量した。
mlのTris−緩衝化生理食塩水(TBS)に溶かした。この溶液を5時間の使用の間
室温に保存した。Rainin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で
使用して、37μlの液滴を滴下した。この溶液をPMX−1と表記した。2)オリゴマ
ー2(PMX−2):処置の当日、オリゴマー2粉末を使用前に5mlのTris−緩衝
化生理食塩水(TBS)に溶かした。この溶液を5時間の使用の間室温に保存した。Ra
inin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、37μlの
液滴を滴下した。この溶液をPMX−2と表記した。3)5%バンコマイシン(50mg
/ml):バンコマイシン(50mg/ml)点眼剤を、患者で使用する強化調製品とし
てUPMCファーマシーより購入した。バンコマイシンは、供給された滴下瓶を使用して
投与した。4)対照(Tris−緩衝化生理食塩水):Rainin EDP電子ピペッ
トセットをマルチディスペンス形式で使用して、37μlの液滴を滴下した。
の in vivo 評価」。
PMX−1−IE オリゴマー2/無傷上皮
PMX−1−AE オリゴマー2/擦過上皮
PMX−2−IE オリゴマー2/無傷上皮
PMX−2−AE オリゴマー2/擦過上皮
VAN−IE 5%バンコマイシン/無傷上皮
VAN−AE 5%バンコマイシン/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
N IE<PMX−1 IE=PMX−2 IE
微生物学的結果
接種材料=1048cfu/角膜
データ表示 CFU/ml
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Iの分散分析
検定群(Family)過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−無傷上皮
検出力及び標本サイズ
片側ANOVA
σ=1.101,α=0.05,レベル数=5
補正平均2乗和=10.4840
平均値=6.898,6.031,5.819,6.166,2.724
標本サイズ 3,検出力 0.9137
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Aの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−擦過上皮
検出力及び標本サイズ
片側ANOVA
σ=0.783,α=0.05,レベル数=5
補正平均2乗和=16.0707
平均値=5.9612,4.8456,2.5986,0.8997,2.6737
標本サイズ 3,検出力 1.0000
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−1
「PMX−1−IE Log」対「PMX−1−AE Log」の2標本T検定
9)
mu PMX−1−IE=mu PMX−1−AE(対=でない)のT検定:T=3.
23,P=0.048,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−PMX−2
「PMX−2−IE Log」対「PMX−2−AE Log」の2標本T検定
4)
mu PMX−2−IE=mu PMX−2−AE(対=でない)のT検定:T=6.
28,P=0.0082,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−VAN
「VAN−IE Log」対「VAN−AE Log」の2標本T検定
.87)
mu VAN−IE L=mu VAN−AE L(対=でない)のT検定:T=0.
26,P=0.82NS,DF=2
2標本T検定と信頼区間−CON
「CON−IE Log」対「CON−AE Log」の2標本T検定
50)
mu CON−IE L=mu CON−AE L(対=でない)のT検定:T=1.
57,P=0.26NS,DF=2
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−「開始(Onset)」
「開始−IE Log」対「開始−AE Log」の2標本T検定
mu 開始−IE=mu 開始−AE(対=でない)のT検定:T=1.24,P=0
.34NS,DF=2
微生物学的データの統計比較の要約
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX−1 擦過<無傷
PMX−1 擦過<無傷
バンコマイシン 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過=無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX−1=PMX−2
PMX−1=生理食塩水対照
PMX−2=生理食塩水対照
バンコマイシン<生理食塩水対照
バンコマイシン<PMX−1
バンコマイシン<PMX−2
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX−1<生理食塩水対照
PMX−2<生理食塩水対照
PMX−2<PMX−1
バンコマイシン<生理食塩水対照
PMX−1=バンコマイシン
PMX−2<バンコマイシン
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、PMX−1とPMX−2は、フルオロキノロン耐
性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除
去されたときのみ有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、PMX−2は、フ
ルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜
上皮が角膜より除去されたときのみ5%バンコマイシンより有効であった。NZWウサギ
角膜炎モデルにおいて、PMX−1は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜より除去されたときのみ5%バンコ
マイシンと同じく有効であった。PMX−1とPMX−2は、無傷角膜上皮の眼において
生理食塩水で処理した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるよう
に、5%バンコマイシンに似た毒性を引き起こした。上皮の除去は、1%及び0.5%の
オリゴマー2で無傷上皮を処置した眼の「眼全体スコア」と比較して、1%及び0.5%
のオリゴマー2で処置した眼の「眼全体スコア」を増加させた。
生体模倣薬、オリゴマー2は、NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、フルオロキノロン
耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに有効であった
。しかしながら、オリゴマー2がフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
コロニー数を抑えるのに有効であったのは、角膜上皮を除去したときだけであった。この
ことは、オリゴマー2が角膜上皮を角膜基質へ浸透しないことを示唆する。今回の試験に
おいて、PMX−1とPMX−2は、実験PMX−Tox−1において非感染のウサギの
眼で引き起こされた「軽度刺激性」の毒性と比較して、感染したウサギの眼においてより
大きな毒性を引き起こした。
以下の実験の1つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないNZWウサギ角膜炎
モデルにおけるフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療にお
いて0.25%オリゴマー2(0.005%塩化ベンザルコニウムを含むものと含まない
もの)と5%バンコマイシンの効力を比較することであった。0.005%塩化ベンザル
コニウムを加えたのは、0.25%オリゴマー2の角膜上皮を通過する浸透性を高めるこ
とを試みるためである。
のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性(MRSA)黄色ブドウ球
菌(K950)の臨床分離株を、5%ヒツジ血液寒天で二次培養して、6% CO2中に
37℃で一晩インキュベートした。翌朝、このMRSA株を無菌のトリプチケースソイブ
ロスに、ほぼ5×108cfu/mlの細菌を含有する0.5マクファーランド標準まで
懸濁させた。Beckman DU−70分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を
650nmで測定した。0.07のOD読取り値は、5×108cfu/mlの細菌に対
応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、25μl中ほぼ
1,000(1.0×103)cfu/眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロ
ニー計数を実施して、接種する実際のcfuを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全
身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って
、面積6mmの角膜上皮を、Amoils上皮スクラッバーで中央より除去した。右眼に
は何もしなかった。次いで、15匹のウサギの両眼に、ほぼ103cfuの細菌/眼の細
菌希釈液の25μlを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Amoils上皮スクラッ
バーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷上皮
の右角膜と比較するときに、この角膜の層がオリゴマー2浸透の障壁になるかどうかを判
定するためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のcfuを定
量した。すぐにウサギをケトプロフェン(1.5mg/kg)の筋肉内注射の形式の麻酔
で処置した。4時間後、この15匹のウサギを4つの処置群と、療法の開始時に犠牲にす
る1つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、滴下瓶からのPMX溶液又
は対照生理食塩水の1滴(37μl)又は1滴のバンコマイシンで処置した。
を接種後(PI)4時間で犠牲にして、大きな9.5mmのボタンを角膜より取り出した
。これらを1mlのPBS中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用し
て、この角膜ボタンを氷上で25秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、
ホモジェネートに対して、5%ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って
、療法の開始時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼につい
て、感染の臨床徴候を検査した。最終処置の1時間後、処置したウサギ(I〜IV群)を
犠牲にして、大きな9.5mmボタンを角膜より取り出した。これらを1mlのPBS中
に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で
25秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、5
%ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を実施して、処置後の角膜に含まれる
細菌の量を定量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のcfu/眼の数をそ
れぞれの角膜について定量した。
t8−15.1mg)を6.04mlのTris−緩衝化生理食塩水(TBS)に溶かし
て、0.25%オリゴマー2を得た。この溶液を5時間の使用の間室温に保存した。Ra
inin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、37μlの
液滴を滴下した。この溶液をPMXと表記した。2)0.005%塩化ベンザルコニウム
(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−B):処置の当日、オリゴマー2粉
末(Lot8−15.8mg)を使用前に6.288mlのTris−緩衝化生理食塩水
(TBS)に溶かした。次いで、0.032ml(32μl)の1%塩化ベンザルコニウ
ムをこの溶液へ加えて、全量6.32mlの0.25%オリゴマー2を得た。この溶液を
5時間の使用の間室温に保存した。Rainin EDP電子ピペットセットをマルチデ
ィスペンス形式で使用して、37μlの液滴を滴下した。この溶液をPMX−Bと表記し
た。3)5%バンコマイシン(50mg/ml):バンコマイシン(50mg/ml)点
眼剤を、患者で使用する強化調製品としてUPMCファーマシーより購入した。バンコマ
イシンは、供給された滴下瓶を使用して投与した。4)対照(Tris−緩衝化生理食塩
水):Rainin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、
Tris−緩衝化生理食塩水の37μlの液滴を滴下した。
の in vivo 評価」。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー2/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー2/擦過上皮
PMX−B−IE 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK/無傷上皮
PMX−B−AE 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK/擦過上皮
VAN−IE 5%バンコマイシン/無傷上皮
VAN−AE 5%バンコマイシン/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
PMX 0.25%オリゴマー2
PMX−B 0.25%オリゴマー2+0.005% BAK
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
N−AE<PMX−IE=PMX−B−IE
メジアン眼全体スコア
接種材料=1371cfu/角膜
データ表示 CFU/ml
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Iの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−無傷上皮
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
片側分散分析 Log10CFU/ml
計数Aの分散分析
検定群過誤率=0.245
個別過誤率=0.0500
棄却限界値=2.228
(列レベル平均)−(行レベル平均)の間隔
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定 Log10CFU/ml
全群=ONSET
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX
「PMX−IE Log」対「PMX−AE Log」の2標本T検定
40)
mu PMX−IE L=mu PMX−AE L(対=でない)のT検定:T=4.
29,P=0.050,DF=2
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−PMX−B
「PMX−B−IE Log」対「PMX−B−AE Log」の2標本T検定
31)
mu PMX−B−IE=mu PMX−B−AE(対=でない)のT検定:T=6.
29,P=0.024,DF=2
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−VAN
「VAN−IE Log」対「VAN−AE Log」の2標本T検定
96)
mu VAN−IE L=mu VAN−AE L(対=でない)のT検定:T=1.
40,P=0.30NS,DF=2
2標本T検定と信頼区間−CON
「CON−IE Log」対「CON−AE Log」の2標本T検定
1)
mu CON−IE L=mu CON−AE L(対=でない)のT検定:T=3.
37,P=0.044,DF=3
擦過<無傷
2標本T検定と信頼区間−「開始(Onset)」
「開始−IE Log」対「開始−AE Log」の2標本T検定
mu 開始−IE=mu 開始−AE(対=でない)のT検定:T=2.42,P=0
.094NS,DF=3
微生物学的結果−0.25%オリゴマー2(BAK無し)対(BAK有り)−無傷上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−IE対PMX−B−IE
「PMX−IE Log」対「PMX−B−IE Log」の2標本T検定
155)
mu PMX−IE L=mu PMX−B−IE(対=でない)のT検定:T=−2
.96,P=0.097NS,DF=2
微生物学的結果−0.25%オリゴマー2(BAK無し)対(BAK有り)−擦過上皮
2標本T検定と信頼区間−PMX−AE対PMX−B−AE
「PMX−AE Log」対「PMX−B−AE Log」の2標本T検定
59)
mu PMX−AE L=mu PMX−B−AE(対=でない)のT検定:T=−0
.16,P=0.88NS,DF=3
微生物学的データの統計比較の要約
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過<無傷
PMX−B 擦過<無傷
バンコマイシン 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過<無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=PMX−B
PMX=生理食塩水対照
PMX−B=生理食塩水対照
バンコマイシン<生理食塩水対照
バンコマイシン<PMX
バンコマイシン<PMX−B
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX<生理食塩水対照
PMX−B<生理食塩水対照
PMX−B=PMX
バンコマイシン<生理食塩水対照
PMX=バンコマイシン
PMX−B=バンコマイシン
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー2+BAKの効果
PMX=PMX−B
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー2+BAKの効果
PMX=PMX−B
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005
%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、フ
ルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜
上皮が角膜より除去されたときのみ有効であった。NZWウサギ角膜炎モデルでのフルオ
ロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、0.25%オリ
ゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オ
リゴマー2(PMX−2)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウ
サギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベン
ザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、フルオロキノ
ロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が角膜
より除去されたときのみ5%バンコマイシンと同じく有効であった。0.25%オリゴマ
ー2(PMX)と0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)を含む0.25%オリゴ
マー2(PMX−2)は、無傷角膜上皮の眼においてバンコマイシンと生理食塩水で処理
した眼と比較して、より高い「眼全体スコア」によって顕示されるように、5%バンコマ
イシンより悪い毒性を引き起こした。
耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに有効であった
。この結果は、先の試験(1%及び0.5%)におけるよりも低い濃度(0.25%)を
使用して達成された。先の試験におけるように、オリゴマー2がフルオロキノロン耐性、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニー数を抑えるのに有効であったのは、角膜上皮を除
去したときだけであった。0.005%塩化ベンザルコニウム(BAK)の添加は、無傷
の角膜上皮から角膜基質の感染部位への0.25%オリゴマー2の浸透に役立たなかった
。今回の試験において、0.25%オリゴマー2(PMX)と0.005%塩化ベンザル
コニウム(BAK)を含む0.25%オリゴマー2(PMX−2)は、角膜上皮が無傷で
ある被感染ウサギ眼において、無傷の角膜上皮を5%バンコマイシンと生理食塩水で処置
した対照と比較して、より大きな毒性を引き起こした。先の試験で示唆したように、フル
オロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のNZWウサギ角膜炎モデルにおいて
、効力を保持しながらその毒性を抑えるためには、より低い濃度のオリゴマー2及び/又
は異なる製剤を使用する追加の試験を考慮すべきである。
以下の実験の1つの目的は、無傷角膜上皮を有するか又は有さないNZWウサギ角膜炎
モデルにおけるフルオロキノロン耐性及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症の治療に
おいて、0.25%オリゴマー4(200μMファルネゾールを含むものと含まないもの
)と200μMファルネゾールの効力を判定することであった。200μMファルネゾー
ルを加えたのは、0.25%オリゴマー4の効力と角膜上皮を通過する浸透性を高めるこ
とを試みるためである。
のウサギを受入れた。フルオロキノロン耐性及びメチシリン耐性(MRSA)黄色ブドウ
球菌(K950)の臨床分離株を5%ヒツジ血液寒天で二次培養して、6% CO2中に
37℃で一晩インキュベートした。翌朝、このMRSA株を無菌のトリプチケースソイブ
ロスに、ほぼ5×108cfu/mlの細菌を含有する0.5マクファーランド標準まで
懸濁させた。Beckman DU−70分光光度計を使用して、この懸濁液の吸光度を
650nmで測定した。0.07のOD読取り値は、5×108cfu/mlの細菌に対
応した。この濃度を無菌のトリプチケースソイブロスに適切に希釈して、25μl中ほぼ
1,000(1.0×103)cfu/眼の接種材料を得た。この接種材料についてコロ
ニー計数を実施して、接種する実際のcfuを定量した。ケラチン及びキシラジンでの全
身麻酔とプロパラカインでの局所麻酔に続いて、そして左眼における細菌接種に先立って
、面積6mmの角膜上皮を、Amoils上皮スクラッバーで左眼中央より除去した。右
眼には何もしなかった。次いで、15匹のウサギの両眼に、ほぼ103cfuの細菌/眼
の細菌希釈液の25μlを基質内に接種した。左眼の細菌接種は、Amoils上皮スク
ラッバーにより創出した上皮欠損部の真下であった。上皮を左角膜で除去したのは、無傷
上皮の右角膜と比較するときに、この角膜の層が薬物浸透の障壁になるかどうかを判定す
るためである。接種材料についてコロニー計数を行って、接種した実際のcfuを定量し
た。すぐにウサギをケトプロフェン(1.5mg/kg)の筋肉内注射の形式の麻酔で処
置した。4時間後、この15匹のウサギを4つの処置群と、療法の開始時に犠牲にする1
つの未処置対照群へ分けた。処置群の各ウサギの両眼を、PMX溶液又は対照生理食塩水
の1滴(37μl)で処置した。
を接種後(PI)4時間で犠牲にして、大きな9.5mmのボタンを角膜より取り出した
。これらを1mlのPBS中に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用し
て、この角膜ボタンを氷上で25秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、
ホモジェネートに対して、5%ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って
、療法の開始時に角膜に含まれる細菌の量を定量した。療法の完了に続き、この眼につい
て、感染の臨床徴候を検査した。最終処置の1時間後、処置したウサギ(I〜IV群)を
犠牲にして、大きな9.5mmボタンを角膜より取り出した。これらを1mlのPBS中
に入れて、氷上に保った。電動式ホモジェナイザーを使用して、この角膜ボタンを氷上で
25秒間ホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション後、ホモジェネートに対して、5
%ヒツジ血液寒天プレートを使用してコロニー計数を行って、処置後の角膜に含まれる細
菌の量を定量した。翌朝、プレートを計数して、黄色ブドウ球菌のcfu/眼の数をそれ
ぞれの角膜について定量した。
まで4℃に保存した。使用時に、この試験管を冷蔵庫より取り出して、3.28mlのS
1(注射用無菌水)を加えて、固形物が完全に溶けるまで、撹拌した。次いで、3.28
mlのS2(2× TBS)を加えて、10秒間撹拌した。この溶液をPMXと表記した
。Rainin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、37
μlの液滴を滴下した。2)200μMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー2(
P+F):オリゴマー2粉末のG2試験管を使用まで4℃に保存した。使用時に、この試
験管を冷蔵庫より取り出して、3.33mlのS1(注射用無菌水)を加えて、固形物が
完全に溶けるまで撹拌した。次いで、3.33mlのS3(2× TBS中の400μM
ファルネゾール+2%ポリエチレングリコール)を加えて、10秒間撹拌した。この溶液
をP+Fと表記した。Rainin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形
式で使用して、37μlの液滴を滴下した。3)200μMファルネゾール(FARN)
:1%プロピレングリコール(PG)及びTBS中200μMファルネゾールの約8ml
を含有する試験管G3を使用まで4℃に保存した。この溶液をFARNと表記した。Ra
inin EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、37μlの
液滴を滴下した。4)対照(Tris−緩衝化生理食塩水,CON):約8mlのTri
s−緩衝化生理食塩水(10mM TRIS,150mM NaCl,pH=7.4)を
含有するG4試験管を使用まで4℃に保存した。この溶液をCONと表記した。Rain
in EDP電子ピペットセットをマルチディスペンス形式で使用して、37μlの液滴
を滴下した。
しての in vivo 評価」。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー4/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー4/擦過上皮
P+F−IE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/無傷上皮
P+F−AE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/擦過上皮
FARN−IE 200μMファルネゾール/無傷上皮
FARN−AE 200μMファルネゾール/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−結果
記述統計学 眼全体スコア
微生物学的結果
接種材料=1098CFU/角膜
データ表示 CFU/ml
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−0.25%オリゴマー4(FARN無し)対(FARN有り)−無傷
上皮
マン・ウィットニー検定とCI(信頼区間):PMX−IE Log,P+F−IE
Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−3.034,4.518)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6625NS
で有意である。
上皮
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−AE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−3.977,2.399)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、1.0000NS
で有意である。
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−IE Log,PMX−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(0.001,6.218)である
。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.1266で有
意である。
マン・ウィットニー検定とCI:P+F−IE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−2.277,5.436)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.5127で有
意である。
マン・ウィットニー検定とCI:FARN−IE Log,FARN−AE Log
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(0.3532,0.8323)で
ある。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0809NS
で有意である。
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−1.070,3.917)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.6625NS
で有意である。
ETA1−ETA2の91.9パーセントCIは、(−0.328,1.477)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、1.0000NS
で有意である。
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過=無傷
P+F 擦過=無傷
FARN 擦過=無傷
生理食塩水対照 擦過=無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ONSET=PMX=P+F<FARN=CON
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=P+F=ONSET<FARN=CON
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mM
ファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は
角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。NZWウサギ角膜炎
モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む
0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は角膜より除去されたと
き、「療法開始対照」と比較して有効でなかった。NZWウサギ角膜炎モデルでのフルオ
ロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において、0.25%オリ
ゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F
)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウサギ角膜炎モデルにおい
て、200mMファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有効ではなかった。
0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリゴ
マー4(P+F)と200mMファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼にお
いて生理食塩水で処理した眼と比較して、(より高い「眼全体スコア」によって顕示され
るような)統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
0mMファルネゾールとの組合せにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色
ブドウ球菌コロニーカウントの数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して有効であっ
た。しかしながら、このフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のNZW
ウサギ角膜炎モデルにおいて、オリゴマー4は、単独で、又は200mMファルネゾール
との組合せにおいて、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌コロニーカ
ウントの数を抑えることに、角膜上皮が無傷であっても、除去されていても、「療法開始
対照」と比較して有効でなく、この化合物が、療法の開始時に存在する細菌負荷を有意に
は抑えないことを示した。200mMファルネゾールの添加は、無傷の角膜上皮から角膜
基質の感染部位への0.25%オリゴマー4の浸透に役立たず、フルオロキノロン耐性、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のNZWウサギ角膜炎モデルにおいてその抗菌効力を高め
ることもなかったようである。今回の試験では、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性
黄色ブドウ球菌のNZWウサギ角膜炎モデルにおいて、オリゴマー4は、単独で、又は2
00mMファルネゾールとの組合せにおいて、生理食塩水で処置した対照と比較して、被
感染ウサギ眼において、有意により大きな毒性を引き起こさなかった。この試験からの結
果は、本質的には、先の試験で得られた結果を再現している。
略語の定義
PMX−IE 0.25%オリゴマー4/無傷上皮
PMX−AE 0.25%オリゴマー4/擦過上皮
P+F−IE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/無傷上皮
P+F−AE 0.25%オリゴマー4+200μMファルネゾール/擦過上皮
FARN−IE 200μMファルネゾール/無傷上皮
FARN−AE 200μMファルネゾール/擦過上皮
CON−AE Tris−緩衝化生理食塩水対照/擦過上皮
CON−IE Tris−緩衝化生理食塩水対照/無傷上皮
臨床評価−統計値
データ表示 眼全体スコア
微生物学的結果
データ表示 CFU/ml
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−擦過上皮
ダンカン多重比較検定でのクルスカル・ウォリスANOVA−Log10CFU/ml
微生物学的結果−0.25%オリゴマー4(FARN無し)対(FARN有り)−無傷
上皮
マン・ウィットニー検定とCI(信頼区間):PMX−IE Log,P+F−IE
Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−3.124,1.607)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.4712NS
で有意である。
上皮
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−AE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−4.549,1.690)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.2980で有
意である。
微生物学的結果−「無傷」対「擦過」上皮
マン・ウィットニー検定とCI:PMX−IE Log,PMX−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.001,6.764)である
。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0927で有
意である。
マン・ウィットニー検定とCI:P+F−IE Log,P+F−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−0.423,4.727)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0782で有
意である。
マン・ウィットニー検定とCI:FARN−IE Log,FARN−AE Log
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.3588,1.1843)で
ある。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0051で有
意である。
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(0.100,2.691)である
。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.0306で有
意である。
ETA1−ETA2の95.5パーセントCIは、(−1.091,0.778)であ
る。
「ETA1=ETA2」対「ETA1=ETA2でない」の検定は、0.2980NS
で有意である。
<=有意により少ないコロニー数
各試験溶液又は開始対照の有効性に対する擦過上皮の効果
PMX 擦過=無傷
P+F 擦過=無傷
FARN 擦過<無傷
生理食塩水対照 擦過<無傷
療法開始対照 擦過=無傷
無傷上皮の角膜に対する試験溶液の効果
ONSET=PMX=P+F<FARN=CON
擦過上皮の角膜に対する試験溶液の効果
PMX=P+F<ONSET<FARN=CON
無傷上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
擦過上皮の角膜に対する0.25%オリゴマー4+ファルネゾールの効果
PMX=P+F
結果の要約
NZWウサギ角膜炎モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mM
ファルネゾールを含む0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、角膜上皮が無傷であるか又は
角膜より除去されたとき、生理食塩水対照と比較して有効であった。NZWウサギ角膜炎
モデルにおいて、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む
0.25%オリゴマー4(P+F)は、フルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌のコロニー数を抑えることに、「療法開始対照」と比較して、角膜上皮を除去した
ときは有効であったが、上皮が無傷であるときは、有効でなかった。NZWウサギ角膜炎
モデルでのフルオロキノロン耐性、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数において
、0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリ
ゴマー4(P+F)の間では、無傷又は擦過の角膜上皮で差はなかった。NZWウサギ角
膜炎モデルにおいて、200mMファルネゾール単独では、フルオロキノロン耐性、メチ
シリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー数を抑えることに、生理食塩水対照と比較して、有
効ではなかった。200mMファルネゾール単独と生理食塩水で処置した眼は、角膜上皮
を除去した眼において、無傷上皮のそれと比較して、有意に少ないコロニー数を明示した
。0.25%オリゴマー4(PMX)と200mMファルネゾールを含む0.25%オリ
ゴマー4(P+F)と200mMファルネゾール単独は、無傷又は擦過の角膜上皮の眼に
おいて生理食塩水で処理した眼と比較して、(より高い「眼全体スコア」によって顕示さ
れるような)統計学的により大きな毒性を引き起こさなかった。
のNZWウサギ角膜炎モデルにおいて、コロニー数を有意に抑えることに有効であった。
オリゴマー4製剤は、角膜上皮が除去されているときに有効であり、その上皮が角膜基質
中の感染部位へのオリゴマー4の浸透の障壁となるらしいことを示唆した。200mMフ
ァルネゾールの添加は、オリゴマー4が無傷の角膜上皮を通過する浸透を促進する上で役
に立たず、その抗菌効力を高めることもなかった。実は、拮抗作用への傾向を観測した。
対照の眼では、角膜上皮の機械的な擦過だけで細菌コロニー数が抑えられた。故に、オリ
ゴマー4処置の擦過眼において観測されたより低いコロニー数は、必ずしもより大きな薬
物効力を示すものではない。このウサギ角膜炎モデルでは、どの製剤にも有意な眼毒性を
観察しなかった。
範囲に影響を及ぼすことなく、広くて同等の範囲の条件、製剤、及び他の変数の中で、同
じことを実施し得ることが理解されよう。本明細書に引用したすべての文献(例、科学出
版物、特許、特許出願、及び特許公開公報)は、それぞれ個別の文献がその全体において
参照により本明細書に組み込まれるとあたかも具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に
、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。引用した文献がその文献の第一
頁のみ提供する場合、その文献の残余頁も含めて、文献全体が企図される。当業者には、
本発明の様々な変更が、本明細書に記載のものに加えて、上記の記載より明らかであろう
。そのような変更も、付帯の特許請求項の範囲に該当すると企図される。米国シリアル番
号:60/882,800(2006年12月29日出願)は、その全体において参照に
より本明細書に組み込まれる。
Claims (20)
- 粉末形態である、請求項1に記載の組成物。
- 追加の医薬品をさらに含んでなる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 追加の医薬品が、抗生物質、抗炎症剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、アセチルコリン遮断剤、アドレナリン作用アゴニスト、β−アドレナリン作用遮断剤、抗緑内障剤、降圧薬から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 抗生物質は、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド、及びテトラサイクリンから選ばれる、請求項4に記載の組成物。
- 抗生物質は、アミカシン、アジスロマイシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、及びトリメトプリムから選ばれる、請求項4又は5に記載の組成物。
- 抗炎症剤は、ステロイド剤又は非ステロイド剤である、請求項4〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- ステロイド剤はデキサメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、及びヒドロコーチゾンより選ばれ、非ステロイド剤はシクロオキシゲナーゼI型およびII型阻害剤、PAFアンタゴニスト、PDEIV阻害剤、及びサイトカイン産生の阻害剤から選ばれる、請求項7に記載の組成物。
- シクロオキシゲナーゼI型およびII型阻害剤は、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナール、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカム、カプロフェン、ビオックス、セレコキシブ、及びエトドラクから選ばれる、請求項8に記載の組成物。
- PAFアンタゴニストは、アパファント、ベパファント、ミノパファント、ヌパファント、及びモジパファントより選ばれる、請求項8又は9に記載の組成物。
- PDE IV阻害剤は、アリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン、及びロフルミラストより選ばれる、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗アレルギー剤はペミロラスト又はオロパタジンである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗アレルギー剤はコルチコステロイドである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- コルチコステロイドは、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ロテプレノール、及びデキサメタゾンより選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- アミノグリコシドはゲンタマイシン、セファロスポリンはセフタジジム又はセフトリアキソン、フルオロキノロンはシプロフロキサシンである、請求項15に記載の組成物。
- シクロデキストリンを更に含んでなる、請求項15又は16に記載の組成物。
- 哺乳動物において細菌感染の治療に用いる請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物であって、
請求項1に記載された化合物又はその許容される塩を細菌感染の治療に有効な量で含んでなる、前記組成物。 - 細菌感染は、緑膿菌、肺炎桿菌、エンテロコッカス・フェカーリス、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、及び肺炎連鎖球菌より選ばれる菌種によって引き起こされる、請求項18に記載の組成物。
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