ES2433663T3 - Compuestos policatiónicos y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos policatiónicos y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2433663T3
ES2433663T3 ES05760811T ES05760811T ES2433663T3 ES 2433663 T3 ES2433663 T3 ES 2433663T3 ES 05760811 T ES05760811 T ES 05760811T ES 05760811 T ES05760811 T ES 05760811T ES 2433663 T3 ES2433663 T3 ES 2433663T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
angiogenesis
cancer
arylamide
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05760811T
Other languages
English (en)
Inventor
Mousa Shaker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Polymedix Inc
Original Assignee
Polymedix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polymedix Inc filed Critical Polymedix Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2433663T3 publication Critical patent/ES2433663T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/62—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/92—Systems containing at least three condensed rings with a condensed ring system consisting of at least two mutually uncondensed aromatic ring systems, linked by an annular structure formed by carbon chains on non-adjacent positions of the aromatic system, e.g. cyclophanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Un compuesto de arilamida elegido de:**Fórmula**

Description

Compuestos policatiónicos y usos de los mismos
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. de Nº de serie 60/579.282 presentada el 15 de junio de 2004 titulada "Modulación de la Angiogénesis Mediante Compuestos Policatiónicos".
Antecedentes de la invención
La angiogénesis es el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. Fisiológicamente, la angiogénesis asegura el desarrollo adecuado de los organismos adultos, prepara el útero para la implantación del óvulo fecundado, y desempeña un papel clave en la cicatrización de heridas, la reparación de fracturas, y el establecimiento y mantenimiento del embarazo. La angiogénesis también está asociada a afecciones patológicas asociadas a varios estados patológicos tales como cáncer, inflamación, y enfermedades oculares.
La angiogénesis o "neovascularización" es un proceso de múltiples etapas controlado por el equilibrio de factores pro- y anti-angiogénicos. Las últimas etapas de este proceso implican la proliferación y organización de las células endoteliales (CE) en estructuras tubulares. Se cree que los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) son elementos claves en la estimulación del crecimiento y la diferenciación de las células endoteliales. La célula endotelial es el componente fundamental del proceso angiogénico, y responde a muchas citocinas por medio de sus receptores de la superficie celular y mecanismos de señalización intracelular.
El control de la angiogénesis es un proceso complejo que implica la liberación local de factores de crecimiento vascular, moléculas de adhesión de la matriz extracelular, y factores metabólicos. Las fuerzas mecánicas dentro de los vasos sanguíneos también pueden desempeñar un papel. Las clases principales de factores de crecimiento endógenos implicados en el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos son la familia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La cascada de transducción de señales de las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK; ERK1/2) esta implicada tanto en la expresión génica de VEGF como en el control de la proliferación de las células endoteliales vasculares.
El documento WO 98/03573 describe que los polímeros lineales catiónicos o aniónicos son inhibidores de la angiogénesis.
El documento WO 02/060488 describe compuestos de fórmula A-B, que cerca de las células tumorales da como resultado un resto B cargado positivamente y un resto A sin carga o cargado negativamente, en el que el resto B es capaz de interaccionar con sustancias similares a heparina cargadas negativamente e inducir la coagulación de la sangre.
El documento US 2004/097401 enseña el uso de compuestos que estimulan la angiogénesis para el tratamiento de enfermedades que implican la angiogénesis.
Dings Ruud P.M. et al (Angiogenesis vol. 6, nº. 2, 1 de enero de 2003, págs. 83-91) enseña que los péptidos antiangiogénesis son de naturaleza principalmente catiónica.
El documento WO 2004/082634 enseña métodos de uso de polímeros y oligómeros anfifílicos faciales que incluyen los usos, tales como para agentes antimicrobianos y como antídotos para las complicaciones hemorrágicas asociadas a la terapia con heparina.
Muchas enfermedades y afecciones indeseables se podrían prevenir o aliviar si fuera posible detener el crecimiento y la prolongación de los vasos sanguíneos capilares en ciertas condiciones, en ciertos momentos, o en tejidos particulares. Las enfermedades dependientes de la angiogénesis que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en la presente memoria son las afecciones/enfermedades que requieren o inducen el crecimiento vascular. Por otra parte, la promoción de la angiogénesis es deseable en situaciones en las que se debe establecer o prolongar la vascularización, tales como ictus, cardiopatía, úlceras, esclerodermia e infertilidad.
Se ha propuesto que la inhibición de la angiogénesis sería una terapia útil para limitar el crecimiento desregulado de vasos sanguíneos, por ejemplo, en el crecimiento tumoral. La inhibición de la angiogénesis se puede conseguir inhibiendo la respuesta de las células endoteliales a los estímulos angiogénicos tal como sugirió Folkman et al., Cancer Biology 3:89-96 (1992), en el que se describen ejemplos de inhibidores de la respuesta de las células endoteliales, tales como esteroides angiostáticos, productos derivados de hongos tales como fumagilina, factor plaquetario 4, trombospondina, interferón alfa, análogos de vitamina D, y D-penicilamina. Para inhibidores propuestos adicionales de la angiogénesis, véase Blood et al., Bioch. Biophys. Acta 1032:89-118 (1990), Moses et al., Science 248:1408-1410 (1990), y las Patentes de EE.UU. Nºs 5.092.885, 5.112.946, 5.192.744, y 5.202.352.
La inhibición de procesos angiogénicos indeseados puede proporcionar un tratamiento terapéutico y/o preventivo contra la angiogénesis inadecuada o indeseada. A la inversa, la estimulación de un proceso angiogénico puede proporcionar un tratamiento terapéutico para los estados patológicos que se beneficiarían de la angiogénesis. Los aspectos de la invención descritos en la presente memoria proporcionan compuestos anfifílicos, tales como compuestos policatiónicos, por sus propiedades anti-angiogénicas. La capacidad de inhibir la angiogénesis puede proporcionar una herramienta terapéutica eficaz para modular enfermedades y/o afecciones angiogénicas.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de arilamida de la reivindicación 1 y a composiciones que contienen los compuestos de arilamida de la reivindicación 1 útiles en la modulación de la angiogénesis.
También se describe en la presente memoria un método para modular la angiogénesis en un animal o ser humano que lo necesita que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere además al uso de un compuesto de arilamida de la reivindicación 1 para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva en un animal o ser humano que lo necesita.
Descripción de las figuras
La Fig. 1 representa el efecto de los compuestos policatiónicos en el modelo de CAM de angiogénesis.
La Fig. 2 es un gráfico de barras que representa la inhibición en porcentaje del Factor Xa de los compuestos policatiónicos de la presente invención.
La Fig. 3 es un gráfico que representa el efecto del COMPUESTO 110002, un compuesto policatiónico de la presente invención, sobre el tiempo de coagulación.
Descripción de la invención
Se debe indicar que, tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno/una", y "el/la" incluyen la referencia plural, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a una "célula" es una referencia a una o más células, y los equivalentes de la misma conocidos para los expertos en la técnica, etc. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la técnica.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alrededor de" significa más o menos un 10% del valor numérico del número con el que se usa. Por lo tanto, alrededor de un 50% significa en el intervalo de un 45%-55%.
Los términos "angiogénesis" o "neovascularización" se refieren a la generación de un suministro sanguíneo nuevo, p.ej., capilares sanguíneos, vasos, y venas, a partir del tejido de los vasos sanguíneos existentes (p.ej., la vasculatura). El proceso de la angiogénesis puede implicar varios tipos celulares tisulares que incluyen, por ejemplo, las células endoteliales que forman una monocapa de células que tapizan todos los vasos sanguíneos y están implicadas en la regulación de los intercambios entre el torrente sanguíneo y los tejidos circundantes. Se pueden desarrollar vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) a partir de las paredes de los vasos pequeños existentes mediante el crecimiento de las células endoteliales. La angiogénesis también está implicada en el crecimiento tumoral, ya que proporciona a los tumores el suministro sanguíneo necesario para la supervivencia y proliferación (crecimiento) de las células tumorales.
Los términos "paciente" y "sujeto" significan todos los animales, lo que incluye a los seres humanos. Los ejemplos de pacientes o sujetos incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, y cerdos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz", en referencia a las composiciones farmacéuticas, es una cantidad suficiente para disminuir o prevenir los síntomas asociados a una afección médica o dolencia, para normalizar las funciones corporales en enfermedades o trastornos que dan como resultado el deterioro de funciones corporales específicas, o para proporcionar una mejora en uno o más de los parámetros medidos clínicamente de la enfermedad. En relación a la presente solicitud, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico es una cantidad suficiente para disminuir o inhibir la angiogénesis.
Los aspectos de la presente invención se refieren a los compuestos de arilamida de la reivindicación 1, y el uso de los mismos en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva.
En general, los compuestos policatiónicos descritos en la presente memoria exhiben preferiblemente un esqueleto rígido o semi-rígido, de forma que la estructura está limitada torsionalmente, que exhibe grupos laterales cargados positivamente en una cara del esqueleto. Los grupos laterales cargados positivamente están distribuidos de manera óptima a lo largo de la longitud del esqueleto, y separados de manera óptima del esqueleto mediante un espaciador de carbono que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos. La libertad torsional a lo largo del esqueleto se puede estabilizar mediante la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares, limitaciones estéricas o ciclación. Aunque se describen las fórmulas preferidas de diversos compuestos policatiónicos, tales como arilamidas, hidrazidas, calixarenos y salicilamidas, otros grupos laterales adecuados que se pueden usar para estabilizar la carga positiva incluyen, por ejemplo, (A-G):
Otras aminas que se pueden usar incluyen, por ejemplo, piperidina, 4-aminopiridina, morfolina, y aminotiazol. Opcionalmente, se puede modular la basicidad de un grupo amino incorporando 1 ó 2 átomos de flúor en uno de los grupos metileno de la cadena. Otros sustituyentes del anillo central que también se pueden usar para hacer más rígido (reducir la libertad torsional) el esqueleto incluyen, por ejemplo, (H-K):
10 En la presente memoria se describe un compuesto de oligómero de arilamida de fórmula:
en la que X es O o S; R1 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9,
15 en la que R1 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2 o
Y es un enlace o ;
Z es un enlace o R2 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9;
en la que dicho R2 está sustituido opcionalmente con uno o más - NH2 o 20 o R2 es -X-R1; R3 es
o metileno, en la que dicho metileno está sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9, en la que dicho alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2 o
n es 2-10; y m es 1 ó 2. También se describen en la presente memoria compuestos de oligómeros de arilamida de fórmula:
en la que R1 es
También se describe en la presente memoria una arilamida de fórmula:
X es O o S; Y es O o S; 15 R1 es H o -C(=O)-A, A alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con uno o más
NH2, -N(CH3)2 o R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, -N(CH3)2 o
R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R4 es H, -B o -C(=O)-O-B, en la que B es alquilo lineal o ramificado C1 a C9.
También se describen en la presente memoria compuestos policatiónicos, que son compuestos de hidrazida de fórmula:
10 en la que
n = 1 a 10;
X es O o S;
Y es O o S;
Z es un enlace, alquilo lineal o ramificado C1 a C9, o un 1,4-ciclohexilo 15 R1 es NH2 o NH-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C 1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con -
NH2, -N(CH3)2 o ; R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
También se describen en la presente memoria compuestos policatiónicos que son calixarenos de fórmula:
en la que n = 2-8, más preferiblemente 4-8; X es un enlace, O o -O-CH2-C(=O)-O-, R1 es -A o -O-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C1 a C9; R 2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
. También se describen en la presente memoria compuestos policatiónicos que son salicilamidas de fórmula:
10 n es 2 a 10;
R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R4 es OH, NH2 o , en la que A es OH o NH2.
El compuesto policatiónico de la invención se selecciona del grupo que consiste en Compuesto 4, Compuesto 13, Compuesto 18, Compuesto 19, Compuesto 20, Compuesto 21, Compuesto 22, Compuesto 23, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 27, Compuesto 28, Compuesto 29, Compuesto 30, Compuesto 33, tal como se
20 representa más adelante en la Tabla 1.
Aunque el Compuesto 1 y el Compuesto 2 comprenden la misma estructura de arilamida, los Compuestos 1 y 2 se sintetizan en condiciones diferentes y exhiben purezas diferentes. Durante la polimerización, se usó DCM (diclorometano) como disolvente para el Compuesto 2 y se usó NMP (1-metil-2-pirrolidinona) para el Compuesto 1. La polimerización es menos eficaz en NMP, por lo tanto el Compuesto 1 es n=2-10, y n=10 para el Compuesto 2.
Tabla 1. Compuestos Policatiónicos.
Compuesto
Estructura
Compuesto 1 *
Compuesto 2 *
Compuesto 3 *
Compuesto 4
Compuesto 5 *
Compuesto 6 *
Compuesto
Estructura
Compuesto 7 *
Compuesto 8 *
Compuesto 9 *
Compuesto 10 *
Compuesto 11 *
Compuesto 12 *
Compuesto 13
Compuesto
Estructura
Compuesto 14 *
Compuesto 15 *
Compuesto 16 *
Compuesto 17 *
Compuesto 18
Compuesto 19
Compuesto
Estructura
Compuesto 20
Compuesto 21
Compuesto 22
Compuesto 23
Compuesto 24 *
Compuesto 25
Compuesto 26
Compuesto
Estructura
Compuesto 27
Compuesto 28
Compuesto 29
en la que n = 1 a 10
Compuesto 30
Compuesto 31 *
Compuesto 32 *
Compuesto 33
Compuesto
Estructura
Compuesto 34 *
Compuesto 35 *
Compuesto 36 *
Compuesto 37 *
Compuesto 38 *
Compuesto 39 *
Compuesto
Estructura
Compuesto 40 *
Compuesto 41 *
Compuesto 42 *
Compuesto 43 *
Compuesto 44 *
Compuesto
Estructura
Compuesto 45 *
Compuesto 46 *
Compuesto 47 *
Compuesto 48 *
Compuesto 49 *
Compuesto
Estructura
Compuesto 50 *
Compuesto 51 *
Compuesto 52 *
Compuesto 53 *
Compuesto 54 *
Compuesto 55 *
* Comparativo
En realizaciones más preferidas, el compuesto policatiónico comprende el Compuesto 26, Compuesto 28, o Compuesto 29, o una combinación de los mismos.
Se describe en la presente memoria un compuesto para modular la angiogénesis que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico.
Se describe en la presente memoria un compuesto de oligómero de arilamida de fórmula:
en la que X es O o S; R1 es alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9,
10 en la que R1 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2 o
Y es un enlace o ;
Z es un enlace o R2 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C9;
en la que dicho R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2 o 15 o R2 es -X-R1; R3 es
o metileno, en la que dicho metileno está sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C9, en la que dicho alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C9 está sustituido opcionalmente con uno o más NH2 o
n es 2-10; y
m es 1 ó 2. También se describe en la presente memoria una arilamida de fórmula:
X es O o S; 5 Y es O o S; R1 es H o -C(=O)-A, A alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con uno o más -
NH2, -N(CH3)2 o R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
10 R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R4 es H, -B o -C(=O)-O-B, en la que B es alquilo lineal o ramificado C1 a C9.
También se describe en la presente memoria una hidrazida de fórmula:
15 n = 1 a 10; X es O o S; Y es O o S; Z es un enlace, alquilo lineal o ramificado C1 a C9, o un 1,4-ciclohexilo R1 es NH2 o NH-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C 1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con
20 NH2, -N(CH3)2 o ; R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R4 es H o También se describe en la presente memoria un calixareno de fórmula:
5 n = 2-8, más preferiblemente 4-8; X es un enlace, O o -O-CH2-C(=O)-O-, R1 es -A o -O-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C1 a C9; R 2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
. 10 También se describe en la presente memoria una salicilamida de fórmula:
n es 2 a 10;
R1 es H o R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o R4 es OH, NH2 o , en la que A es OH o NH2.
Se describen en la presente memoria compuestos que comprenden el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Compuesto 14, Compuesto 15, Compuesto 16, Compuesto 17, Compuesto 18, 5 Compuesto 19, Compuesto 20, Compuesto 21, Compuesto 22, Compuesto 23, Compuesto 24, Compuesto 25, Compuesto 26, Compuesto 27, Compuesto 28, Compuesto 29, Compuesto 30, Compuesto 33, Compuesto 34, Compuesto 35, Compuesto 36, Compuesto 37, Compuesto 38, Compuesto 39, Compuesto 40, Compuesto 41, Compuesto 42, Compuesto 43, Compuesto 44, Compuesto 45, Compuesto 46, Compuesto 47, Compuesto 48, Compuesto 49, Compuesto 50, Compuesto 51, Compuesto 52, Compuesto 53, Compuesto 54, Compuesto 55, o una
10 combinación de los mismos.
También se describen compuestos que comprenden el Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 29, Compuesto 34, Compuesto 48, o Compuesto 50 o una combinación de los mismos.
Se pueden sintetizar compuestos policatiónicos de salicilamida como sigue:
15 Se describe en la presente memoria un compuesto para modular la angiogénesis que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico.
En una realización, el compuesto puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto policatiónico para inhibir la angiogénesis.
Se describe en la presente memoria una arilamida de fórmula:
X es O o S; Y es O o S; R1 es H o -C(=O)-A, A alquilo lineal o ramificado C 1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con uno o más
5 NH2, -N(CH3)2 o ; R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
10 R4 es H, -B o -C(=O)-O-B, en la que B es alquilo lineal o ramificado C1 a C9. También se describe en la presente memoria una hidrazida de fórmula:
n = 1 a 10; X es O o S;
15 Y es O o S; Z es un enlace, alquilo lineal o ramificado C1 a C9, o un 1,4-ciclohexilo; R1 es NH2, o NH-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C 1 a C9, en la que A está sustituido opcionalmente con -
NH2, -N(CH3)2 o ; R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
20 R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R3 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
También se describe en la presente memoria un calixareno de fórmula:
n = 2-8, más preferiblemente 4-8; X es un enlace, O o -O-CH2-C(=O)-O-, R2 es -A o -O-A, en la que A es alquilo lineal o ramificado C1 a C9; R 2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
. También se describe en la presente memoria una salicilamida de fórmula:
n es 2 a 10;
R1 es H o R2 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
15 R3 es alquilo lineal o ramificado C1 a C9, en la que R2 está sustituido opcionalmente con uno o más -NH2, -N(CH3)2 o
R4 es OH, NH2, o
, en la queA es OH o NH2.
En un aspecto de la descripción, los compuestos policatiónicos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la angiogénesis. Se describen en la presente memoria los compuestos que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 26, Compuesto 28, Compuesto 29, Compuesto 34, Compuesto 48, o Compuesto 50 o una combinación de los mismos.
Algunos de los compuestos policatiónicos descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis insuficiente. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, ictus, cardiopatía, úlceras, infertilidad y esclerodermia.
En una realización de la invención, los compuestos policatiónicos se pueden usar para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, complicaciones del SIDA, psoriasis y ceguera.
En general, el cáncer se refiere a cualquier crecimiento o tumor maligno provocado por una división celular anormal y descontrolada; se puede extender a otras partes del organismo por medio del sistema linfático o del torrente sanguíneo. El cáncer incluye tanto los tumores sólidos como los tumores de transmisión hemática. Los tumores sólidos incluyen el sarcoma de Kaposi, hemangiomas, tumores sólidos, tumores de transmisión hemática, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer testicular, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, y osteosarcoma. La angiogénesis también está asociada a los tumores de transmisión hemática, tales como leucemias, cualquiera de las diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la médula ósea en las que se da una proliferación descontrolada de leucocitos, normalmente acompañada por anemia, coagulación sanguínea alterada, y agrandamiento de los nódulos linfáticos, hígado y bazo. Se cree que la angiogénesis desempeña un papel en las anormalidades de la médula ósea que dan lugar a tumores similares a la leucemia.
En otra realización de la invención, la enfermedad o trastorno es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, glioblastoma, neuroblastoma, ceguera, degeneración macular, retinopatía diabética, transplante de córnea, degeneración miópica, complicaciones relacionadas con el SIDA, artritis, artritis reumatoide, y psoriasis. Por ejemplo cánceres, artritis inflamatoria (tal como artritis reumatoide), retinopatía diabética, así como otras enfermedades neovasculares del ojo (por ejemplo, neovascularización córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolenticular y degeneración macular), malformaciones arteriovenosas, afecciones de sangrado excesivo (menorragia), síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, neovascularización de placas, telangiectasia, artropatía hemofílica, angiofibroma, y granulación de heridas. Las composiciones anti-angiogénicas proporcionadas en la presente memoria son útiles también en el tratamiento de enfermedades de una estimulación excesiva o anormal de las células endoteliales. Estas enfermedades incluyen adherencias intestinales, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, esclerodermia, y cicatrices hipertróficas (es decir, queloides).
Otros trastornos adecuados mediados por la angiogénesis que se pueden tratar o prevenir con los compuestos policatiónicos proporcionados incluyen tumores y trastornos asociados al cáncer (p.ej., crecimiento tumoral retiniano, tumores benignos (p.ej., hemangiomas, neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas, y granulomas piógenos), tumores sólidos, tumores de transmisión hemática (p.ej., leucemias, angiofibromas, y sarcoma de Kaposi), metástasis tumorales, y otros cánceres que requieren la neovascularización para mantener el crecimiento tumoral), trastornos neovasculares oculares (p.ej., retinopatía diabética, degeneración macular, retinopatía de la prematuridad, glaucoma neovascular, rechazo del injerto de córnea, y otros trastornos mediados por la angiogénesis ocular), trastornos inflamatorios (p.ej., inflamación inmunitaria y no inmunitaria, artritis reumatoide, reumatismo articular crónico, enfermedades inflamatorias intestinales, psoriasis, y otros trastornos inflamatorios crónicos), endometriosis, otros trastornos asociados a una invasión inadecuada o inoportuna de vasos (p.ej., fibroplasia retrolenticular, rubeosis, y proliferación de capilares en placas ateroscleróticas y osteoporosis), síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, neovascularización de placas, telangiectasia, artropatía hemofílica, y granulación de heridas. Los expertos en la técnica conocen otras enfermedades en las que la angiogénesis desempeña un papel en el mantenimiento o la progresión del estado patológico, y se pretende incluirlas de forma similar en el significado de la expresión "mediado por la angiogénesis" usada en la presente memoria.
En una realización, los compuestos policatiónicos se usan junto con otros inhibidores de la angiogénesis. Se conocen en la técnica inhibidores angiogénicos, y se pueden preparar mediante métodos conocidos. Para una descripción de inhibidores angiogénicos y objetivos véase, por ejemplo, Chen et al., Cancer Res. 55:4230-4233 (1995), Good et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6629-6628 (1990), O'Reilly et al., Cell 79:315-328 (1994), Parangi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:2002-2007 (1996), Rastinejad et al., Cell 56:345-355 (1989), Gupta et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7799-7803 (1995), Maione et al., Science 247:77-79 (1990), Angiolillo et al., J. Exp. Med. 182:155-162 (1995), Strieter et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 210:51-57 (1995); Voest et al., J. Natl. Cancer Inst. 87:581-586 (1995), Cao et al., J. Exp. Med. 182:2069-2077 (1995), y Clapp et al., Endocrinology 133:1292-1299 (1993), que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Para una descripción de inhibidores angiogénicos adicionales véase, por ejemplo, Blood et al., Bioch. Biophys Acta., 1032:89-118 (1990), Moses et al., Science, 248:1408-1410 (1990), Ingber et al., Lat Invest., 59:44-51 (1988), y las Patentes de EE.UU. Nºs 5.092.885 y 5.112.946.
En otra realización, los compuestos policatiónicos se usan junto con otras terapias, tales como las terapias antiinflamatorias habituales, terapias oculares habituales, terapias dérmicas habituales, radioterapia, cirugía de tumores, y quimioterapia convencional dirigida contra tumores sólidos y para el control del establecimiento de metástasis. La administración del inhibidor de la angiogénesis se lleva a cabo en general durante o después de la quimioterapia en un momento en el que el tejido tumoral debería responder al ataque tóxico induciendo la angiogénesis para recuperarse mediante la provisión de un suministro de sangre y nutrientes al tejido tumoral. Además, se prefiere administrar tales inhibidores de la angiogénesis tras una cirugía en la que se han eliminado tumores sólidos como profilaxis contra la metástasis. Los agentes citotóxicos o quimioterápicos son los conocidos en la técnica, tales como aziridina, tiotepa, sulfonato de alquilo, nitrosoureas, complejos de platino, agentes alquilantes clásicos de NO, análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina, análogos de pirimidina, urea sustituida, antibióticos antitumorales, agentes de microtúbulos, y asparaginasa.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de compuestos policatiónicos como se define en las reivindicaciones en la inhibición de procesos mediados por la angiogénesis solos o en combinación con otras terapias existentes antiinflamatorias, anti-angiogénesis, anti-cáncer, y oculares. Los compuestos policatiónicos representan una estrategia eficaz para la prevención y el tratamiento de trastornos mediados por la angiogénesis en el cáncer, enfermedades inflamatorias, y oculares.
Los compuestos descritos anteriormente se pueden administrar en una formulación que incluye compuestos policatiónicos y derivados junto con un vehículo aceptable para el modo de administración. Se puede usar cualquier formulación o sistema de administración de fármacos que contenga los ingredientes activos, que sea adecuado para el uso deseado, como conocen en general los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica conocen los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración oral, rectal, tópica o parenteral (que incluye subcutánea, intraperitoneal, intramuscular e intravenosa). El vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen de manera conveniente una preparación acuosa estéril del compuesto activo, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Así, tales formulaciones pueden contener de manera conveniente agua destilada, 5% de dextrosa en agua destilada o solución salina. Las formulaciones útiles también incluyen disoluciones concentradas o sólidos que contienen el compuesto de fórmula (I), que tras la dilución con un disolvente adecuado proporcionan una disolución adecuada para la administración parenteral anterior.
Para la administración enteral, se puede incorporar un compuesto en un vehículo inerte en unidades discretas tales como cápsulas, obleas, comprimidos o pastillas, y cada una contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de un polvo o gránulos; o una suspensión o disolución en un líquido acuoso o líquido no acuoso, p.ej., un jarabe, un elixir, una emulsión o un jarabe. Los vehículos adecuados pueden ser almidones o carbohidratos, e incluyen lubricantes, aromatizantes, aglutinantes, y otros materiales de la misma naturaleza.
Se puede producir un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Se pueden preparar comprimidos comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en una forma de flujo libre, p.ej., un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con ingredientes secundarios, p.ej., agentes aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto activo pulverizado con cualquier vehículo adecuado.
Se puede hacer un jarabe o suspensión añadiendo el compuesto activo a una disolución acuosa concentrada de un carbohidrato, p.ej., sacarosa, a la que se puede añadir también cualquier ingrediente secundario. Tales ingredientes secundarios pueden incluir aromatizantes, un agente para retardar la cristalización del carbohidrato o un agente para incrementar la solubilidad de cualquier otro ingrediente, p.ej., un polialcohol, por ejemplo, glicerol o sorbitol.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con un vehículo convencional, p.ej., manteca de cacao o Witepsol S55 (marca comercial de Dynamite Nobel Chemical, Alemania), para una base de supositorio.
De manera alternativa, el compuesto se puede administrar en liposomas o microesferas (o micropartículas). Los expertos en la técnica conocen bien los métodos para preparar liposomas y microesferas para la administración a un paciente. La Pat. de EE.UU. nº 4.789.734 describe métodos para encapsular materiales biológicos en liposomas. Básicamente, el material se disuelve en una disolución acuosa, se añaden los fosfolípidos y lípidos adecuados, junto con tensioactivos si es necesario, y el material se somete a diálisis o sonicación, según sea necesario. Se proporciona una revisión de los métodos conocidos por G. Gregoriadis, capítulo 14, "Liposomes", Drug Carriers in Biology and Medicine, págs. 287-341 (Academic Press, 1979).
Los expertos en la técnica conocen bien las micro-esferas o nano-esferas formadas de polímeros o proteínas, y se pueden adaptar para el paso a través del tracto gastrointestinal directamente hasta el torrente sanguíneo. De manera alternativa, el compuesto se puede incorporar y las micro-esferas/nano-esferas, o un compuesto de ambas, se puede implantar para una liberación lenta a lo largo de un periodo de tiempo que oscila de días a meses. Véanse, por ejemplo, las Pat. de EE.UU. nºs 4.906.474, 4.925.673 y 3.625.214, y Jein, TIPS 19:155-157 (1998).
Los compuestos policatiónicos de la presente invención exhiben efectos anti-angiogénicos in vitro e in vivo. Además, los compuestos policatiónicos de la presente invención exhiben efectos antagonistas contra la heparina. Aunque no se desea limitarse por la teoría, los efectos anti-angiogénicos de los compuestos policatiónicos se pueden deber, al menos en parte, a la capacidad de los compuestos policatiónicos de antagonizar el papel de la heparina en facilitar la activación de los receptores de FGF y VEGF.
Para los ejemplos siguientes, se obtuvieron diversos materiales como sigue. Todos los reactivos fueron de grado químico y se adquirieron de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) o a través de VWR Scientific (Bridgeport, NJ). Acetato de cortisona, albúmina de suero bovino (BSA), y disolución de gelatina (2% de tipo B de piel bovina) se adquirieron de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). El medio de crecimiento M199 con sales de Earl, FGF básico, complemento de Insulina-Transferrina-Selenio-G (I-T-Se) 100X, solución salina tamponada con fosfato (PBS) de Dulbecco con y sin Ca+2 y Mg+2, y EDTA 0,5 M se obtuvieron de Gibco BRL (Grand Island, NY). Las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC), medio basal para células endoteliales (exento de suero, EBM), medio de crecimiento endotelial (EGM) (complementado con factores de crecimiento, suero bovino fetal), y disolución de un 0,025% de tripsina/0,01% de EDTA se adquirieron de Clonetics Inc. (San Diego, CA). Las células de tumor de próstata humano (TSU-Pr) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Rockville, MD). La matriz Matrigel® y el colágeno humano de tipo III se adquirieron de Becton Dickinson (Bedford, MA). Las disoluciones de fijación y tinción HEMA-3 se adquirieron de Biochemical Sciences, Inc. (Swedesboro, NJ). Se adquirieron huevos de gallina fertilizados de Charles River Laboratories, SPAFAS Avian Products & Services (North Franklin, CT). La neovascularización in vivo se examinó mediante el método previamente descrito por Auerbach et al. (Auerbach et al.,
J. Dev. Biol., 41:391-394 (1974).
Ejemplo 1
El ejemplo siguiente ilustra el efecto anti-angiogénico de los compuestos policatiónicos ejemplares de la presente invención. Se adquirieron embriones de diez días de edad de Spafas, Inc. (Preston, CT) y se incubaron a 37 °C con un 55% de humedad relativa. En la oscuridad con la ayuda de una lámpara ovoscopio, se perforó un pequeño orificio en la cáscara que cubría la cámara de aire con una aguja hipodérmica. Se perforó un segundo orificio en la cáscara sobre el costado del huevo directamente a lo largo de una porción avascular de la membrana embrionaria, como se observó durante la ovoscopia. Se creó una falsa cámara de aire por debajo del segundo orificio mediante la aplicación de una presión negativa en el primer orificio, lo que provocó que la membrana corioalantoidea (CAM) se separase de la cáscara. Se recortó una ventana, de aproximadamente 1,0 cm2, en la cáscara a lo largo de la CAM desprendida con el uso de una pequeña muela abrasiva artesanal (Dremel, división de Emerson Electric Company Racine, Wisconsin) que permitió el acceso directo a la CAM subyacente. Se empaparon discos de filtro de papel nº1 (Whatman International, Reino Unido) en 3 mg/mL de acetato de cortisona (Sigma, St. Louis, MO) en una disolución de un 95% de etanol y agua, y posteriormente se secaron al aire en condiciones estériles. Se usó FGF2 (Life Technologies, Gaithersburg, Maryland) para hacer crecer los vasos sobre las CAMs de embriones de pollo de 10 días de edad. Se colocaron discos de filtro estériles en los que se adsorbió FGF2 disuelto en PBS a 1 µg/mL sobre las CAMs en crecimiento. Se colocaron discos de filtro estériles en los que se adsorbió FGF2 disuelto en PBS a 1 µg/mL sobre la CAM en crecimiento. A las 24 h, se añadieron de manera tópica compuestos de ensayo o vehículo de control directamente a la CAM.
Se extrajo el tejido de la CAM directamente por debajo del disco de filtro saturado con FGF2 de embriones tratados 48 horas antes con el compuesto de ensayo o el control. Los tejidos se lavaron tres veces con PBS. Se colocaron cortes en una placa de Petri de 35 mm (Nalgen Nunc, Rochester, Nueva York) y se examinaron con un estereomicroscopio SV6 (Karl Zeiss, Thornwood, Nueva York) a un aumento de 50X. Se recogieron imágenes digitales de los cortes de CAM adyacentes a los filtros mediante el uso de un sistema de cámara de video en color 3-CCD (Toshiba America, Nueva York, NY) y se analizaron mediante el uso del paquete informático Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD). La Tabla 4 contiene el número de puntos de ramificación de vasos contenidos en una región circular igual al área de un disco de filtro contado para cada corte.
Se extrajo el tejido de la CAM directamente por debajo del disco de filtro saturado con FGF2 de embriones tratados 48 h antes con el compuesto o el control. Los tejidos se lavaron tres veces con PBS. Se colocaron cortes en una placa de Petri de 35 mm (Nalgen Nunc, Rochester, Nueva York) y se examinaron con un estereomicroscopio SV6 (Karl Zeiss, Thornwood, Nueva York) a un aumento de 50X. Se recogieron imágenes digitales de los cortes de CAM adyacentes a los filtros mediante el uso de un sistema de cámara de video en color 3-CCD (Toshiba America, Nueva York, NY) y se analizaron con el paquete informático Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD). Los efectos de los compuestos policatiónicos sobre la angiogénesis se muestran en las Tablas 2, 3 y 4. Los efectos también se muestran en la Figura 1.
Tabla 2: Eficacia anti-angiogénesis de los compuestos policatiónicos en el modelo de CAM
Tratamiento de CAM
Puntos de ramif. ± EEM % de Inhibición ± EEM
PBS (control)
69 ± 16,0
FgF (1,0 ug/ml)
155 ± 10
Compuesto 29 (1,2 ug) + FGF2 (1 ug)
82 ± 5 85 ± 6
Los datos representan la media + EEM, n=8 Tabla 3: Eficacia anti-angiogénesis de los compuestos policatiónicos en el modelo de CAM
Puntos de ramif. ± EEM
% de Inhibición ± EEM
Tratamiento de CAM
PBS (control)
80 ± 7
FgF2 (1,0 ug/ml)
177 ± 10
Compuesto 26 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
123 ± 7 55 ± 8
* Compuesto 34 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
156 ± 9 21 ± 9
* Compuesto 40 (0,1 ug) + FGF2 (1 ug)
142 ± 6 36 ± 6
* Compuesto 36 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
156 ± 6 21 ± 6
Compuesto 33 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
160 ± 18 17 ± 18
Compuesto 27 (0,1 ug) + FGF2 (1 ug)
144 ± 9 34 ± 9
* Comparativo Tabla 4. Eficacia anti-angiogénesis de los compuestos policatiónicos en el modelo de CAM
Grupos de Tratamiento
% de inhibición media ± EEM
PBS (Control)
FGF2 (1,0 ug/ml)
* Compuesto 50 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
21 ± 9
* Compuesto 50 (3,0 ug) + FGF2 (1 ug)
42 ± 8
* Compuesto 50 (10 ug) + FGF2 (1 ug)
66 ± 7
* Compuesto 48 (1,0 ug) + FGF2 (1 ug)
16 ± 6
* Compuesto 48 (3,0 ug) + FGF2 (1 ug)
38 ± 8
* Compuesto 48 (10 ug) + FGF2 (1 ug)
55 ± 7
Los datos representan la media ± EEM, n = 8
* Comparativo
Como se representa en las Tablas 2, 3 y 4 anteriores, los compuestos policatiónicos bloquearon la angiogénesis 5 inducida por FGF2 en el modelo de CAM de angiogénesis.
Ejemplo 2
El ejemplo siguiente ilustra la inhibición de la formación de tubos de células endoteliales por los compuestos policatiónicos de la presente invención. La diferenciación por las células endoteliales se examinó mediante el uso de un método desarrollado por Grant et al. (Grant et al., In Vitro Cell Dev Biol., 27A:327-336 (1991). Se descongeló la 10 matriz Matrigel®, exenta de rojo fenol (comercialmente disponible de Becton Dickinson, Bedford, MA) durante la noche a 4 °C. Mediante el uso de puntas de pipeta frías, se colocaron 3,0 mg/pocillo de la matriz Matrigel® en una
placa fría de veinticuatro pocillos. La matriz Matrigel® se dejó polimerizar durante la incubación a 37 °C durante 30 minutos.
Se mantuvieron células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) a 37 °C con un 5% de CO2 y un 95% de humedad en medio de cultivo de células endoteliales con un 2% de suero bovino fetal (EGM). El ensayo en tubo se llevó a cabo en medio basal de células endoteliales (EBM) complementado con un 0,5% de albúmina de suero bovino (BSA) y complemento diluido 1:100 de Insulina-Transferrina-Selenio-G (I-T-Se, 100X). Las HUVEC se tripsinizaron y se centrifugaron y, posteriormente, se lavaron dos veces en solución salina tamponada con fosfato (PBS). Después del recuento, se ajustó la densidad celular a 35.000 células/mL.
Una concentración final de 35.000 células/mL/pocillo se trató con factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) humano recombinante básico a 100 ng/ml, y los compuestos policatiónicos (véase la Tabla 1B) disueltos en medio EBM. Las células tratadas se incubaron durante la noche a 37 °C con un 5% de CO2 y un 95% de humedad para permitir la adhesión celular.
Posteriormente, se aspiró el medio y las células se fijaron y se tiñeron mediante el uso de un equipo de tinción HEMA-3 modificado. Se recogieron imágenes digitales de secciones de los pocillos de microtitulación mediante el uso de un sistema de cámara de video en color 3-CCD DKC5000 (Toshiba America, Nueva York, NY) y se analizaron mediante el uso del paquete informático Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, Maryland). La área y la longitud del eje principal de las células teñidas que tenían una morfología tubular se midió en la superficie de la matriz Matrigel® (Becton Dickinson, Bedford, PA), contados de 5 imágenes/pocillo.
Tal como se ilustra en la Tabla 5 siguiente, los compuestos policatiónicos son inhibidores potentes de la formación de tubos de CE in vitro.
Tabla 5. Eficacia anti-angiogénesis del compuesto policatiónico en el ensayo de formación de tubos de células endoteliales humanas
Grupos de Tratamiento
% de Inhibición media ± EEM
Compuesto 29 (0,01 ug)
25 ± 7
Compuesto 29 (0,1 ug)
42 ± 5
Compuesto 29 (1,0 ug)
76 ± 6
Los datos representan la media ± EEM, n = 3
Ejemplo 3
Este ejemplo se refiere a ensayos de migración celular. Estos ensayos se llevaron a cabo mediante el uso de una cámara de quimiotaxia desechable de 96 pocillos Neuroprobe con un tamaño de poro de 8 µm. Esta cámara permitió la cuantificación de la migración celular hacia un gradiente de vitronectina u osteopontina. Se extrajeron células cultivadas siguiendo un método estandarizado mediante el uso de EDTA / Tripsina (0,01% / 0,025%). Tras la extracción, las células se lavaron dos veces y se resuspendieron (2x106 /ml) en EBM (medio basal de células endoteliales, Clonetics Inc.). Se añadió vitronectina u osteopontina (33 µl) a 0,0125 -100 µg/ml a los pocillos inferiores de una cámara de quimiotaxia desechable, y después se montó mediante el uso del filtro colocado previamente. La suspensión de células (45 µl) se añadió a una placa de polipropileno que contenía 5 µl de agente de ensayo a diferentes concentraciones y se incubó durante 10 minutos a 22 °C. Se añadieron 25 µl de suspensión de células / agente de ensayo a los pocillos del filtro superior y después se incubó durante la noche (22 horas a 37 °C) en un incubador de cultivos celulares humidificado. Tras la incubación durante la noche, se extrajeron con cuidado las células que no migraron y el exceso de medio mediante el uso de una pipeta de 12 canales y un raspador de células. Los filtros se lavaron después dos veces en PBS (sin Ca+2 ni Mg+2) y se fijaron con un 1% de formaldehído. Las membranas de las células migradas se permeabilizaron con Triton X-100 (0,2 %) y después se lavaron 2-3 veces con PBS. Los filamentos de actina de las células migradas se tiñeron con rodamina-faloidina (12,8 UI/ml) durante 30 minutos (22 °C). La rodamina-faloidina se hizo nueva semanalmente y se reutilizó durante hasta 3 días, y se almacenó protegida de la luz a 4 °C. La quimiotaxia se determinó cuantitativamente mediante la detección de fluorescencia con el uso de un Cytofluor II (530 excitación / 590 emisión). Todo el tratamiento de las células y los lavados posteriores se llevaron a cabo mediante el uso de un puesto de tratamiento/lavado diseñado exclusivamente. Este puesto consistió en seis unidades de reactivos individuales cada uno con una capacidad de 30 ml. Las unidades individuales se rellenaron con uno de los reactivos siguientes: PBS, formaldehído, Triton X-100, o rodamina-faloidina. Mediante el uso de esta técnica, los filtros se sumergieron suavemente en la disolución adecuada, minimizando así la pérdida de células migradas. Esta técnica permitió la cuantificación máxima de la migración celular y proporcionó resultados reproducibles con una variabilidad mínima inter- e intra-ensayo (Bozarth et al, Methods In Cell Science, 19 (3): 179-187, 1997; Penno et al, J. Method In Cell Science, 19 (3): 189-195, 1997).
Como se ilustra en la Tabla 6 siguiente, los compuestos policatiónicos de la presente invención inhiben la migración de células endoteliales de vena umbilical humana.
Tabla 6. Efecto del compuesto policatiónico sobre el ensayo de migración de células endoteliales humanas
Grupos de Tratamiento
% de Inhibición media ± EEM
Compuesto 29 (0,01 uM)
19 ± 2
Compuesto 29 (0,1 uM)
40 ± 3
Compuesto 29 (1,0 uM)
67 ± 5
Los datos representan la media ± EEM, n = 3
Ejemplo 4
El siguiente ejemplo ilustra los efectos antagonistas hacia la heparina de los compuestos policatiónicos de la presente invención. Para determinar la actividad anti-heparina de los compuestos policatiónicos, se llevó a cabo un 5 ensayo que midió el porcentaje de inhibición mediante el uso de una concentración fija de compuesto policatiónico o concentraciones de compuestos policatiónicos que provocan la lisis del 50% de los eritrocitos humanos.
Se disolvieron 10 UI de anti-trombina en 10 ml de tampón, lo que dio como resultado una disolución de reserva de 1 UI/ml (250x) de anti-trombina. La disolución de reserva de 1 IU/ml (250x) de anti-trombina y una disolución de reserva 336 mM de NaCl se diluyeron en un volumen total de 50 µl de tampón, de forma que la concentración final 10 de anti-trombina fue 0,004 UI/pocillo de muestra y la de NaCl fue 150 mM/pocillo de muestra. Se añade 1 µl del compuesto a ensayar, concentración final 10 µg/ml (que corresponde a una dilución logarítmica de antagonista de 0,5) al pocillo de muestra. Las muestras se mezclan y se dejan incubar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añaden 50 µl de factor Xa disuelto en tampón al pocillo de muestra a una concentración final de 0,14 knat/pocillo (2 µl de la disolución de reserva de 7,1 knat/ml a un volumen final de tampón en el pocillo de muestra de 100 µl). Las 15 muestras se mezclaron y se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 10 µl de una disolución de reserva 4 mM del sustrato S-2765 a cada pocillo de muestra para una concentración final de 0,4 mM en cada pocillo de muestra. Las muestras se mezclaron y se monitorizó la hidrólisis del sustrato cromogénico Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA (S-2765), lo que liberó el grupo cromofórico pNA (p-nitroanilina), a 405 nm. Las muestras se mezclaron cada 30 segundos para mantener una mezcla uniforme. Se usó un espectrofotómetro
20 ThermoLabSystems Multiskan Spectrum para medir los espectros de absorbancia. El incremento de absorbancia fue proporcional a la actividad de la enzima (factor Xa). El % de inhibición del factor Xa se determinó mediante el uso de una curva patrón. Los resultados se representan en la Tabla 7. Se presenta un gráfico de barras que también ilustra el porcentaje de inhibición en la Figura 2.
Tabla 7. % de Inhibición del Factor Xa: Concentración única (10 ug/ml) * Comparativo
Compuesto nº
% inhibición Compuesto nº % de Inhibición
* 9
16,24689847 25 0
* 10
20,80146834 26 48,14324
* 11
1,903402332 27 8,885942
* 12
9,381054349 28 44,29708
13
36,84443085 30 49,96431121
* 24
1,835423677 31 75,45630672
* 5
39,767513 32 23,1127426
19
59,82121614 33 32,01794636
* 15
5,710206995 * 34 99,99660107
* 14
40,99112879 * 37 62,40440502
* 17
15,02328269 * 35 79,60300466
18
13,25583767 * 38 65,05557255
* 1
22,29699874 * 39 56,49026206
* 2
41,05910744 41 7,817545291
Compuesto nº
% inhibición Compuesto nº % de Inhibición
4
0,951701166 46 59,14142959
* 3
2,855103498 42 79,46704735
* 6
2,583188879 43 59,68525883
* 7
5,506271031 45 77,83555963
* 8
7,409673363 44 74,36864824
* 9
10,87658475 52 45,47772
20
7,851534618 53 43,03048843
21
1,495530403 54 19,98572448
22
1,291594439 55 46,49739982
23
1,223615785 Magainina 4,418612556
* 16
30,38645865 Magainina-T 23,1127426
Como se ilustra en la Figura 2 y la Tabla 7 anterior, los compuestos policatiónicos de la presente invención inhibieron el Factor Xa.
Inhibición del Factor Xa: CE50. Para determinar la concentración de compuesto policatiónico que provoca alrededor de un 50% de lisis de eritrocitos humanos, se usaron concentraciones fijas de heparina y se añadieron diferentes cantidades de antagonistas de heparina. Los resultados se representan en la Tabla 8.
Tabla 8. Inhibición del Factor Xa: CE50
Compuesto
PM CE50 (µM) CH50 (µg/ml) CH50 (µM)
Compuesto 27
783 9,7 >2.000
Compuesto 25
615 5,3 >2.000
Compuesto 26
927 2,0 >2.000
* Compuesto 7
921 3,7 715 519
* Compuesto 50
1126 0,36 637 377
* Compuesto 48
1238 0,077 261 144
* Compuesto 47
933 5,54
* Compuesto 51
1070 16,7
* Compuesto 49
849 22
* Comparativo
Como se ilustra en la Tabla 7 anterior, los compuestos policatiónicos de la presente invención exhiben grados variables de inhibición del Factor Xa.
Ejemplo 5
10 El ejemplo siguiente ilustra el efecto de un compuesto policatiónico de la presente invención sobre el tiempo de coagulación. Se usó el ensayo anti-heparina como se describió en la presente memoria. El ensayo contuvo 1 mg/L, 2 mg/L o 4 mg/l de heparina, y se añadieron cantidades crecientes del Compuesto 26. La Tabla 9 y la Figura 3 representan el efecto del Compuesto 26 sobre el tiempo de coagulación.
Tabla 9. Efecto del Compuesto 26 sobre el tiempo de coagulación y la eficacia de la heparina
Heparina (mg/L)
Compuesto 26 (mg/L) Tiempo de Coagulación (s) Eficacia de la Heparina
1
0 50,8
1
1
1,25 42,8 0,65065
1
2 33,4 0,24017
1
2,5 31,3 0,14847
1
4 27,9 -1,67E-08
2
0 110,8 1
2
2,5 40,2 0,11083
2
4 33,9 0,031486
2
5 31,9 0,0062972
2
6 31,8 0,0050378
2
10 34,4 0,037783
4
0 214,9 1
4
2,5 124,8 0,51297
4
4
87,4 0,31081
4
5 55,8 0,14
4
6 35,4 0,02973
10
29,9 -2,06E-09
Como se ilustra en la Figura 3 y la Tabla 9, anteriormente, el Compuesto 26, un compuesto policatiónico de la presente invención, disminuyó el tiempo de coagulación a concentraciones variables de heparina, lo que pone de manifiesto la capacidad del compuesto de antagonizar la actividad de la heparina.
Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren ejemplares solamente, y el alcance auténtico de la invención se indica mediante las reivindicaciones siguientes.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de arilamida elegido de
    en la que n = 1 a 10,
    y
  2. 2.
    El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de
  3. 3.
    El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de
  4. 4. El compuesto de arilamida según la reivindicación 1 elegido de
    en la que n = 1 a 10, y
  5. 5.
    Una composición que comprende un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6.
    La composición según la reivindicación 5 que comprende además otro inhibidor de la angiogénesis.
  7. 7.
    Un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la
    10 reivindicación 5 ó 6 para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a una angiogénesis excesiva.
  8. 8. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 7 en el que el compuesto de arilamida o composición se usa junto con otro compuesto para el uso en la terapia anti-inflamatoria, terapia ocular, terapia dérmica, radioterapia, cirugía de tumores, o quimioterapia dirigida contra un tumor sólido.
    15 9. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 8 en el que el otro compuesto para el uso en la quimioterapia se elige de aziridina, tiotepa, sulfonato de alquilo, nitrosourea, complejo de platino, agente alquilante clásico de NO, análogo de folato, análogo de purina, análogo de adenosina, análogo de pirimidina, urea sustituida, antibiótico antitumoral, agente de microtúbulos, y asparaginasa.
  9. 10. Un compuesto de arilamida o una composición para el uso según la reivindicación 7 en el que la enfermedad o
    20 trastorno asociado a una angiogénesis excesiva se elige de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, glioblastoma, neuroblastoma, ceguera, degeneración macular, retinopatía diabética, transplante de córnea, degeneración miópica, artritis y psoriasis.
  10. 11. Un compuesto de arilamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición según la
    reivindicación 5 ó 6 para el uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de arilamida exhibe efectos 25 antagonistas contra la heparina.
    Efecto anti-angiogénico de PMX en el modelo de CAM inducida por FGF2
ES05760811T 2004-06-15 2005-06-15 Compuestos policatiónicos y usos de los mismos Active ES2433663T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57928204P 2004-06-15 2004-06-15
US579282P 2004-06-15
PCT/US2005/021323 WO2005123660A2 (en) 2004-06-15 2005-06-15 Polycationic compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2433663T3 true ES2433663T3 (es) 2013-12-12

Family

ID=35510317

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05760811T Active ES2433663T3 (es) 2004-06-15 2005-06-15 Compuestos policatiónicos y usos de los mismos
ES11171395.4T Active ES2468892T3 (es) 2004-06-15 2005-06-15 Compuestos policati�nicos y usos de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11171395.4T Active ES2468892T3 (es) 2004-06-15 2005-06-15 Compuestos policati�nicos y usos de los mismos

Country Status (9)

Country Link
US (6) US7553876B2 (es)
EP (2) EP2380872B1 (es)
JP (2) JP5209302B2 (es)
KR (1) KR101172722B1 (es)
CN (2) CN102653515A (es)
AU (1) AU2005254574B2 (es)
CA (1) CA2570248A1 (es)
ES (2) ES2433663T3 (es)
WO (1) WO2005123660A2 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1372551B1 (en) * 2001-03-08 2008-09-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents
EP2471526A3 (en) * 2003-03-17 2012-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphillic polymers and oligomers and uses thereof
EP1711455A4 (en) 2004-01-23 2007-11-07 Univ Pennsylvania POLYARYL AND POLYARYLALKYNYL OLIGOMERS AMPHIPHILES AT THE FACIAL LEVEL
ES2433663T3 (es) * 2004-06-15 2013-12-12 Polymedix, Inc. Compuestos policatiónicos y usos de los mismos
EP2325218A1 (en) * 2004-07-23 2011-05-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antimicrobial copolymers and uses thereof
CA2577429A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Polymedix, Inc. Amphiphilic polynorbornene derivatives and methods of using the same
CA2867023A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Kevin H. Mayo Calixarene-based peptide conformation mimetics, methods of use, and methods of making
JP2008531585A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 表面が両親媒性のポリマーおよびオリゴマー、それらの組成物そして癌治療方法におけるそれらの使用
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
US8278309B2 (en) 2008-10-27 2012-10-02 Polymedix, Inc. Synthetic mimetics of host defense and uses thereof
CA2746421A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Polymedix, Inc. Antimicrobial molecules for treating multi-drug resistant and extensively drug resistant strains of mycobacterium
FR2939666B1 (fr) * 2008-12-17 2012-11-30 Irsn Formulations cosmetiques et pharmaceutiques de molecules de calix[6]arenes
MX2012004685A (es) * 2009-10-22 2012-06-14 Polydemix Inc Procesos para preparar un compuesto polimerico.
CN101891889B (zh) * 2010-08-18 2012-05-23 中国科学院长春应用化学研究所 阳离子聚合物及其制备方法
US8981025B2 (en) 2011-02-10 2015-03-17 Corning Incorporated Polymerizable catonic peptide monomers and polymers
MX2013013330A (es) 2011-05-16 2014-07-09 Cellceutix Corp Compuestos para utilizar en el tratamiento de mucositis.
AU2012352621A1 (en) 2011-12-13 2014-07-24 Cellceutix Corporation Cyclic compounds and methods of making and using the same
EP2920617A2 (en) 2012-11-16 2015-09-23 Chevron U.S.A. Inc. Methods and systems for determining minimum porosity for presence of clathrates in sediment
US20140254321A1 (en) 2013-03-08 2014-09-11 Chevron U.S.A. Inc. Methods and systems for determining clathrate presence and saturation using simulated well logs
CN112022807A (zh) 2014-10-09 2020-12-04 西西里微纳米系统技术区有限责任合作公司 用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂
JP6047203B2 (ja) * 2015-02-20 2016-12-21 セルセウティックス コーポレイション 消化管の炎症性疾患の予防および／または治療のための宿主防御タンパク質（ｈｄｐ）模倣薬
US10067252B2 (en) 2016-07-25 2018-09-04 Chevron U.S.A. Inc. Methods and systems for identifying a clathrate deposit
EP3555985B1 (en) * 2016-12-16 2021-08-18 General Electric Company Wind farm topology and method of operating the same
US11771694B2 (en) 2020-06-05 2023-10-03 Innovation Pharmaceuticals Inc. Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US4906474A (en) 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4789734A (en) 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
WO1988001213A1 (en) 1986-08-18 1988-02-25 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US5092885A (en) 1987-02-12 1992-03-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Peptides with laminin activity
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5192744A (en) 1990-01-12 1993-03-09 Northwestern University Method of inhibiting angiogenesis of tumors
US5202352A (en) 1990-08-08 1993-04-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Intravascular embolizing agent containing angiogenesis-inhibiting substance
EP0607536B1 (en) 1992-12-08 2001-01-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivatives
AUPO104496A0 (en) * 1996-07-17 1996-08-08 Biomolecular Research Institute Limited Angiogenic inhibitory compounds
US20040097586A1 (en) * 2001-01-30 2004-05-20 Andre Trouet Anti-tumor compounds
EP1372551B1 (en) * 2001-03-08 2008-09-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers as anti-infective agents
US20040097401A1 (en) 2002-11-14 2004-05-20 Debatosh Datta Lysine in therapeutic angiogenesis, particularly in treating ischaemic conditions
EP2471526A3 (en) 2003-03-17 2012-12-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphillic polymers and oligomers and uses thereof
ES2433663T3 (es) * 2004-06-15 2013-12-12 Polymedix, Inc. Compuestos policatiónicos y usos de los mismos
GB0422877D0 (en) * 2004-10-14 2004-11-17 Univ Glasgow Bioactive polymers
JP2008531585A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 表面が両親媒性のポリマーおよびオリゴマー、それらの組成物そして癌治療方法におけるそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20120322878A1 (en) 2012-12-20
EP1756041B1 (en) 2013-08-07
CN1997622A (zh) 2007-07-11
JP2008502703A (ja) 2008-01-31
US20060041024A1 (en) 2006-02-23
US7745662B2 (en) 2010-06-29
US20090239811A1 (en) 2009-09-24
US8232428B2 (en) 2012-07-31
US7553876B2 (en) 2009-06-30
US8129566B2 (en) 2012-03-06
EP2380872A1 (en) 2011-10-26
ES2468892T3 (es) 2014-06-17
CN1997622B (zh) 2012-08-22
CN102653515A (zh) 2012-09-05
JP2012046525A (ja) 2012-03-08
CA2570248A1 (en) 2005-12-29
US20110124664A1 (en) 2011-05-26
AU2005254574A1 (en) 2005-12-29
AU2005254574B2 (en) 2012-02-02
KR20070043970A (ko) 2007-04-26
EP1756041A2 (en) 2007-02-28
KR101172722B1 (ko) 2012-08-16
EP1756041A4 (en) 2010-10-06
WO2005123660A3 (en) 2006-02-02
JP5209302B2 (ja) 2013-06-12
US20140051762A1 (en) 2014-02-20
US20100298344A1 (en) 2010-11-25
EP2380872B1 (en) 2014-04-23
US8507723B2 (en) 2013-08-13
WO2005123660A2 (en) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2433663T3 (es) Compuestos policatiónicos y usos de los mismos
ES2410587T3 (es) Formulaciones tópicas de coenzima Q10 y métodos de uso
US7135502B1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
US9980933B2 (en) Thyroid hormone analogs and methods of use
US9198887B2 (en) Thyroid hormone analogs and methods of use
JPH09503749A (ja) アポトーシスおよび関連した状態の処置方法
US20060104944A1 (en) Activators and inhibitors of protease activated receptor2 (PAR2) and methods of use
ES2800162T3 (es) Uso terapéutico de moduladores funcionales negativos de la eritropoyetina
KR101161575B1 (ko) 다가양이온성 화합물 및 이의 용도