MX2012004685A - Procesos para preparar un compuesto polimerico. - Google Patents

Procesos para preparar un compuesto polimerico.

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Dahui Liu
Haizhong Tang
Robert W Kavash
Carol Mulrooney
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Polydemix Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para la preparación de un compuesto polimérico de Fórmula (I); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona intermediarios útiles para preparar el compuesto de Fórmula (I), o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR UN COMPUESTO POLIMERICO Campo de la Invención La presente invención se dirige, en parte, a métodos para preparar un compuesto de salicilamida polimérica y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, así como también a intermediarios útiles para la preparación del compuesto de salicilamida polimérica y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la Invención El compuesto de salicilamida polimérica de Fórmula I y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables son útiles, por ejemplo, como agentes farmacéuticos para inhibir la angiogénesis (véase, documento O 2005/123660) . Dada la importancia del compuesto de Fórmula I y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables como agentes farmacéuticos, métodos sintéticos efectivos para preparar el compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables son de mayor importancia. Esta invención se dirige a estos, así como REF. :230213 también a otros, términos importantes.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, en parte, métodos para preparar un compuesto de Fórmula I : o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende : a) remover los grupos Cbz de un compuesto de Fórmul a I I : II o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para formar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo f rmacéuticamente aceptable; y b) opc ionalmente aislar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl e .
En algunas modalidades, la condición de hidrogenación/hidrólisis comprende usar un catalizador de metal. En algunas modalidades, el catalizador de metal es Pd/C. En algunas modalidades, la reacción proporcionada en la etapa a) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : c) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula III: III o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula II, o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl e .
En algunas modalidades, el ácido es H3P04. En algunas modalidades, la reacción proporcionada en la. etapa c) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV: IV o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula V: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula III, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol , y en donde la base orgánica es N-metilmorfolina .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV: IV o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o un reactivo que produce amoníaco, la presencia de un agente de activación y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula VI : VI o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y f) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula VI, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula V, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de activación es cloroformiato de etilo y la base orgánica es diisopropiletilamina; y en donde el ácido comprende ácido trifluoroacético .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden: hidrolizar un compuesto de Fórmula VII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la resencia de a base para formar el compuesto de Fórmula IV.
En algunas modalidades, la base es LiOH.
En algunas modalidades, los métodos además omprenden: h) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII: VIII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un ompuesto de Fórmula IX: IX o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula VII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y en donde la base orgánica es N-metilmorfolina .
En algunas modalidades, los métodos además com renden : i) hidrolizar un compuesto de Fórmula X: X o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de a base para formar el compuesto de Fórmula IX; y j ) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VIII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la base es LiOH, y el ácido es TsOH.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden: k) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI: XI o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula XII: XII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y en donde la base orgánica es N-metilmorfolina .
La presente invención también proporciona, en parte, métodos para preparar un compuesto de Fórmula I: I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende: al) remover los grupos Cbz de un compuesto de Fórmula II- 1: II- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para formar el compuesto 10 de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y bl) opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la condición de hidrogenación/hidrólisis comprende usar un catalizador de 15 metal. En algunas modalidades, el catalizador de metal es Pd/C. En algunas modalidades, la reacción proporcionada en la etapa al) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden: el) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III-l: III- 1 25 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IV- 1: IV- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y en donde la base orgánica es N-metilmorfolina .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : di) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI-1 : VI- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-1: VII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula V-1: V-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y el) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula V-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula III-l, o sal del mismo f rmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y W-hidroxibenzotriazol , la base orgánica es N-metilmorfolina, y el ácido es H3P04.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : fl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII- 1 : VIII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula VII-1: VII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula IX- 1: IX- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable,- y gl) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula IX-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VI-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol , la base orgánica es N-metilmorfolina, y el ácido es H3P04.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : hl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI- 1 : XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula XII -1: Xll-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable opcionalmente en la presencia de una base orgánica par formar un compuesto de Fórmula X-1: X-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y il) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula X-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VIII-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, la base orgánica, si está presente, comprende N-N-dimetilaminopiridina, y el ácido es ácido clorhídrico.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : jl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI- 1 : XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula XIII- 1: XIII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VII -1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : kl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XIV-1: o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula XIII-1: XIII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula IV- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden: c2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III-2: ??-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IV-2: IV-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es 2-cloro-4 , 6 -dimetoxi - 1 , 3 , 5-triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina ..
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : d2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula NHCbz NHCbz NHCbz V-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula III-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la condición acídica comprende usar HCl .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden: e2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI-2: VI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula V-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es 2 -cloro-4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : f2) remover el grupó Boc de un compuesto de Fórmula VIII-2: VIII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula VI-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, la condición acídica comprende usar HCl .
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : g2 ) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX-2: IX-2 o sal d.el mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-2: VIJ-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula VIII-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es 2 - c loro - 4 , 6 - dimetoxi - 1 , 3 , 5 - tri az ina , y la base orgánica es W-metilmorfolina.
En algunas modalidades, los métodos además comprenden : h2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X- 2 : X-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula IX-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la condición acídica comprende usar HC1.
En ' algunas modalidades, los métodos además comprenden : i2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII-2 : VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula XI-2: XI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X- 2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento es 2 - c loro - 4 , 6 - dime t oxi - 1 , 3 , 5 - t r i az ina , y la base orgánica es N-me t i lmor fol ina .
La presente invención también proporciona, en parte, uno o más compuestos elegidos de: 25 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" significa ± 5% del valor que describe. Por ejemplo, aproximadamente 90 significa desde 85.5 hasta 94.5.
Como se usa en la presente, el término "hacer reaccionar" se refiere a la reunión de reactivos químicos designados de manera que toma lugar una t ansformación química generando un compuesto diferente de cualquiera inicialmente introducido en el sistema. El hacer reaccionar puede tomar lugar en la presencia o ausencia de solvente.
Como se usa en la presente, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que la estructura, evento, o circunstancia, subsecuentemente descritos pueden o no pueden ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde . ocurren los eventos y casos en donde no ocurren.
Como se usa en la presente, la frase "aislar un compuesto" significa que el compuesto' se separa de otros componentes de una mezcla (por ejemplo, una mezcla de reacción química orgánica sintética) , tal como por técnicas convencionales, y el compuesto aislado es purificado (y puede ser sometido a purificación adicional) .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para preparar un compuesto de Fórmula I : I y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) remover los grupos Cbz de un compuesto de Fórmula II : 11 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para formar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y b) opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Cbz del compuesto de Fórmula II, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede llevar a cabo usando una condición de hidrogenación/hidrogenólisis. Ejemplos de condiciones de hidrogenación/hidrogenólisis adecuadas que pueden ser usadas en la etapa a) incluyen aquellas condiciones conocidas en la técnica de química orgánica sintética. Por ejemplo, un gas de H2 (opcionalmente bajo una presión de más de 1 atmósfera, por ejemplo una presión de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 80 psi, o aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70 psi) y un catalizador de metal pueden ser usados. Ejemplos de catalizadores de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, un catalizador de Pd (por ejemplo, un catalizador de Pd/C (por ejemplo, un 5%, 10%, ó 20% de Pd/C); Negro de Pd; Pd(0H)2; y PdCl2,); Ni Raney, un catalizador de paladio, un catalizador de rodio, y un catalizador de rutenio. Otras fuentes de hidrógeno también pueden ser usadas, por ejemplo, aquellas adecuadas para hidrogenólisis de transferencia tales como ácido fórmico, formiato de amonio y 1 , 4 -ciclohexadieno . En algunas modalidades, el catalizador de metal usado en la etapa a) es Pd/C.
En algunas modalidades, el producto de reacción es una sal del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, una sal HCl (penta) . En tales modalidades, un ácido (tal como HCl equivalente 5 molar con relación al compuesto del compuesto de Fórmula II) se puede agregar a la mezcla de reacción. La reacción en la etapa a) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, tal como un alcohol (tal como metanol o etanol) o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El progreso de la reacción se puede monitorear por un método adecuado, tal como un método en progreso de HPLC, GC, LC o Cromatografía de capa delgada. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa a) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa a) es mayor de aproximadamente 85%.
El uso de 5 equivalentes molares de un ácido orgánico débil, tal como, por ejemplo, ácido acético, durante la hidrogenación puede proporcionar lixiviación significantemente menor de Pd en el compuesto contra el uso de HCl . Subsecuente a la reacción, el acetato se desplaza por una cantidad estequiométrica de HCl para proporcionar el compuesto en la forma de sal de HCl deseada. De este modo, puede ser adecuado usar un ácido no mineral, débil, para la reacción que pueda ser desplazado por el ácido mineral fuerte subsecuente a la reacción.
El compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede ser aislado (incluyendo purificación) por varias técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, en algunos casos podría ser deseable aislar el producto de reacción por filtración y subsecuente precipitación del producto a partir del filtrado (por ejemplo, por remoción de todo o parte de los solventes del filtrado) . Por otro ejemplo, en algunos casos podría ser deseable aislar el producto de reacción por extracción con un solvente apropiado o mezcla de solventes, por ejemplo éter dietílico o acetato de etilo, y subsecuente cromatografía. Alternativamente, podría ser deseable en algunos casos recolectar directamente el producto. En algunas modalidades, el producto aislado puede ser además purificado lavando una o más veces con un solvente apropiado, o mezcla de solventes. En algunas modalidades, el producto puede ser además purificado, por ejemplo, por recristalización. La recristalización puede ser realizada con un solvente, o con una mezcla de solventes. En algunas modalidades, el producto puede ser además purificado, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo en gel de sílice tal como gel de sílice sulfurado de 3 -mercaptopropiletilo) . Solventes de elución adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, alcohol (por ejemplo, metanol) , o mezclas de los mismos. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de elegir otros solventes adecuados. En algunas modalidades, el aislamiento (que incluye purificación) del producto de reacción incluye remover el catalizador del producto de reacción. La pureza del producto aislado (o purificado) puede ser determinada por un método adecuado, tal como usando HPLC. Por ejemplo, niveles de catalizador de Pd pueden ser determinados por un método adecuado, tal como espectroscopia de Plasma Inductivamente Acoplado (ICP, por sus siglas en inglés) .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa a) puede ser preparado mediante: c) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula III : III o sal del mismo armacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula II o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Boc se puede llevar a cabo usando un reactivo o reactivos adecuados, tal como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HC1, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2,6- lutidina. En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, H3PO4) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa c) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) . El producto de reacción de la etapa c) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula II o una sal del mismo (por ejemplo, usando una base, tal como NaOH, para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa c) ) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa c) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa c) es mayor de aproximadamente 90%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula III, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa c) puede ser preparado mediante: d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula V: V o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa d) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula III, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio (HBTU) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) , l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDC o EDAC) , diciclohexilcarbodimida (DCC) , N, ' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (Py-BOP) , N, N-carbonildiimidazol (CDI) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , (l-),3-óxido de 1- [bis (dimetil-amino) metilen] -5-cloro-hexafluorofosfato de 1H-Benzotriazolio (HCTU) , un derivado adecuado de 1 , 3 , 5 -triazina (véase, por ejemplo, Kaminski, Tetrahedron Letters, 1985, 26, 2901-2904; ejemplos de derivados adecuados de 1 , 3 , 5 -triazina incluyen, pero no se limitan a, 2 , 4 , 6 -tricloro- 1 , 3 , 5 -triazina; 2-cloro-4, 6-difenoxi-1, 3, 5-triazina; 2-cloro-4,6-dibenciloxi-1, 3, 5-triazina; 2-cloro-4, 6 -dimetoxi- 1 , 3, 5-triazina; 2 , 4 -dicloro-6 - fenoxi- 1 , 3 , 5-triazina ; 2 , 4-dicloro-6-benciloxi-1 , 3 , 5-triazina; o 2 , 4 -dicloro-6 -metoxi- 1 , 3 , 5 -triazina), y una mezcla de dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa d) incluye una mezcla de EDAC y HOBt .
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado) , por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En algunas modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa d) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o productos de reacción) (véase, Konig et al, Chem. Ber . , 1970, 103 , 788 ; que lista HOBt como tal reactivo de acoplamiento) .
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina (TEA), di isopro i 1e i 1amina (DIEA) , N-met i lmorfol ina (NMM) , N- -dimetilaminopiridina (DMAP) , piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es N-met i lmorfol ina .
La reacción en la etapa d) se puede .llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, tet ahidrofurano o THF) , un solvente halogenado (tal como diclorometano (DC ) o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa d) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa d) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%o, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa d) es mayor de aproximadamente 80%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula V, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa d) puede ser preparado mediante: hacer reaccionar un compuesto de Fórmul IV o, sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o un reactivo que produce amoníaco, para formar un compuesto de Fórmula VI : VI o, sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y f) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula VI, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula V, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, la reacción de acoplamiento de la etapa e) se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de activación (o un reactivo de acoplamiento) y una base orgánica. Reactivos de activación adecuados (o reactivos de acoplamiento) y bases orgánicas se conocen en la técnica.
En algunas modalidades, se usa amoníaco (ya sea pura o en un solvente tal como agua o dioxano) en la etapa e) . En algunas modalidades, se usa un reactivo que produce amoníaco (tal como NH4C1) .
En algunas modalidades, el ácido (es decir, el compuesto de Fórmula IV) usado en la reacción de acoplamiento puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado), por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En algunas modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3. En algunas modalidades, el reactivo de activación usado es cloroformiato de etilo. En algunas modalidades, la base usada es DIEA.
En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa e) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%) , 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa e) es mayor de aproximadamente 92%.
La remoción del grupo Boc en la etapa f) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HCl, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2,6-lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) ) se usa para la remoción del grupo Boc . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa f) es mayor de aproximadamente 70%>, 75%, 80%, 85%, 90%., 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa f) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula V, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente invención puede ser preparado mediante: g) hidrolizar un compuesto de Fórmula VII: VII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base, para formar el compuesto de Fórmula IV.
Ejemplos de bases adecuadas en la etapa g) incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metal (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2) y carbonato de metal (por ejemplo, Na2C03, K2C03, y Cs2C03) . En algunas modalidades, la base en la etapa g) es LiOH. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa g) es mayor dé aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa g) es mayor de aproximadamente 95% .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente invención puede ser preparado mediante: • h) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII: VIII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula IX: IX o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la reacción de acoplamiento de la etapa h) se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de activación (o un reactivo de acoplamiento) y una base orgánica. Reactivos de activación adecuados (o reactivos de acoplamiento) y bases orgánicas se conocen en la técnica. En algunas modalidades, la reacción de acoplamiento de la etapa h) se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento. En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa h) incluye una mezcla de EDAC y HOBt .
En algunas modalidades, la base orgánica en la etapa h) es NMM. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa h) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa h) es mayor de aproximadamente 80%>.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VIII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente invención puede ser preparado mediante: i) hidrolizar un compuesto de Fórmula X: X o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula IX: IX; y j ) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VIII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
De este modo, el compuesto de Fórmula X se toma en dos direcciones. El compuesto de Fórmula VIII se prepara por remoción de un grupo Boc del compuesto de Fórmula X (es decir, el compuesto de Fórmula VIII se obtiene directamente del compuesto de Fórmula X vía la remoción del grupo Boc) . La hidrólisis también proporciona el compuesto de Fórmula IX y la remoción del grupo Boc proporciona el compuesto de Fórmula VIII .
Ejemplos de bases adecuadas en la etapa i) incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metal (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, Ba(0H)2) y carbonato de metal (por ejemplo, Na2C03, ¾C03, y Cs2C03) . En algunas modalidades, la base en la etapa i) es LiOH. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa i) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa i) es mayor de aproximadamente 92%.
La remoción del grupo Boc en la etapa j) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HC1 , TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6 -lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, TsOH) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa j) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%o, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa j) es mayor de aproximadamente 95%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente invención puede ser preparado mediante: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI XI o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula XII o sal del mismo armacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la reacción de acoplamiento de la etapa k) se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de activación (o un reactivo de acoplamiento) y una base orgánica. Reactivos de activación adecuados (o reactivos de acoplamiento) y bases orgánicas se conocen en la técnica. En algunas, modalidades, la reacción de acoplamiento de la etapa k) se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento. En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa k) es una mezcla de EDAC y HOBt .
En algunas modalidades, la base orgánica en la etapa k) es NMM. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa k) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa k) es mayor de aproximadamente 90%.
La presente invención también proporciona métodos para preparar un compuesto de Fórmula I : I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende : al) remover los grupos Cbz de un compuesto de Fórmula II- 1: II- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para ' formar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y bl) opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Cbz del compuesto de Fórmula II-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede realizar usando una condición de reacción de hidrogenación/hidrogenólisis adecuada. Ejemplos de condiciones de hidrogenación/hidrogenólisis adecuadas que pueden ser usadas en la etapa a-1) incluyen aquellas condiciones conocidas en la técnica de química orgánica sintética. Por ejemplo, un gas de H2 (opcionalmente bajo una presión de más de 1 atmósfera, por ejemplo una presión de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 80 psi (2.1 hasta aproximadamente 5.62 kg/cm2), o aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70 psi (2.81 hasta aproximadamente 4.92 kg/cm2) y un catalizador de metal puede ser usado.
Ejemplos de catalizadores de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, un catalizador de Pd (por ejemplo, un catalizador de Pd/C (por ejemplo, a 5%, 10%, o 20% Pd/C); negro de Pd; Pd(0H)2; y PdCl2,); Ni Raney, un catalizador de paladio, un catalizador de rodio, y un catalizador de rutenio. Otras fuentes de hidrógeno también pueden ser usadas, por ejemplo, aquellas adecuadas para hidrogenólisis de transferencia tales como ácido fórmico, formiato de amonio, y 1 , 4 -ciclohexadieno . En algunas modalidades, el catalizador de metal usado en la etapa al) es Pd/C (por ejemplo, a 5%, 10%, ó 20% Pd/C) .
En algunas modalidades, el producto de reacción de la etapa al) es una sal del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, una sal de HCl (penta) del mismo. En algunas modalidades, un ácido (tal como 5 equivalentes molares de HCl con relación al compuesto de Fórmula II -1) se puede agregar a la mezcla de reacción. La reacción en la etapa al) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, tal como un alcohol (tal como metanol o etanol) , o un éter (por ejemplo, THF) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El progreso de la reacción se puede monitorear por un método adecuado, tal como un método en progreso de HPLC, GC, LC o Cromatografía de capa delgada. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa al) es mayor de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa al) es mayor de aproximadamente 85%.
Se ha observado que el uso de 5 equivalentes molares de un ácido orgánico débil, tal como, por ejemplo, ácido acético, durante la hidrogenación puede proporcionar lixiviación significantemente menor de Pd en el compuesto contra el uso de HC1. Subsecuente a la reacción, el acetato de desplaza por una cantidad estequiométrica de HCl para proporcionar el compuesto en la forma de sal de HCl deseada. De este modo, puede ser adecuado usar un ácido no mineral, débil para la reacción que puede ser desplazada por el ácido mineral fuerte subsecuente a la reacción.
El compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede aislar (incluyendo purificación) por varias técnicas conocidas en el arte, tal como aquellas descritas aquí anteriormente.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa al) puede ser preparado mediante: el) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III-l: m-i o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IV- 1: IV-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa el) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, un derivado adecuado de 1 , 3 , 5-triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento (es decir, el compuesto de Fórmula IV-1) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado), por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En algunas modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa el) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa el) incluye una mezcla de EDAC y HOBt .
La reacción de acoplamiento en la etapa el) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa el) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo), o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa el) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa el) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa el) es mayor de aproximadamente 80%>¿.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula V-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa el) puede ser preparado mediante : di) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI -1: VI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-1: Vll-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, ormar un compuesto de Fórmula V-1: V-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y el) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula V-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula III-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa di) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula V-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, un derivado adecuado de 1 , 3 , 5 -triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción (es decir, el compuesto de Fórmula IV-1) de la etapa di) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado), por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado (en ciertas de tales modalidades, un reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento de di.) ; en ciertas de tales modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento de di)). En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa di) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa di) incluye una mezcla de EDAC y HOBt.
La reacción en la etapa di) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa di) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa di) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa di) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%, En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa di) es mayor de aproximadamente 92%.
La reacción para remover el grupo Boc en la etapa el) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tal como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HC1, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2, 6-lutidina. En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, TFA) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes .
La reacción en la etapa el) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado .(tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa el) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula III-l, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa el)). En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa el) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa el) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VI-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa di) puede ser preparado mediante: fl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII-1: VI 11-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto VII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar un compuesto de Fórmula IX- 1: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y gl) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula IX-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido, para formar el compuesto de Fórmula VI-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa fl) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula IX- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, un derivado adecuado de 1, 3, 5-triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción (es decir, el compuesto de Fórmula VII-1) de la etapa fl) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado) , por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado (en ciertas de tales modalidades, un reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento de fl) ; en ciertas de tales modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento de fl) ) . En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa fl) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa fl) incluye una mezcla de EDAC y HOBt.
La reacción en la etapa fl) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa fl) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) . El producto de reacción de la etapa fl) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa fl) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa fl) es mayor de aproximadamente 92%.
La remoción del grupo Boc en la etapa gl) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HCl, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6 -lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, TFA) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa gl) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa gl) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula VI-1, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa (gl) ) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa gl) es mayor de aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa gl) es mayor de aproximadamente 85%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VIII -1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa fl) puede ser preparado mediante: hl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI-1: XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto XII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de una base orgánica, para formar un compuesto de Fórmula X-1: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y il) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula X-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VIII -1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción en la etapa hl) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es DMAP.
La reacción en la etapa hl) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , acetato de etilo, o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa hl) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa hl) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa hl) es mayor de aproximadamente 98% .
La remoción del grupo Boc en la etapa il) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HCl, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6-lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, TFA) se usa para la remoción del grupo Boc . En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa il) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por " ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa il) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula VIII-1, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa il) ) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa il) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa il) es mayor de aproximadamente 85% .
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VII-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: jl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI -1: XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula XIII- 1: XI11-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VII-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción en la etapa jl) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , acetato de etilo, o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa jl) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa jl) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa jl) es mayor de aproximadamente 95%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula IV- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: kl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XIV-1: xrv-i o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, compuesto de Fórmula XIII-1: XIII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula IV- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción en la etapa kl) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , acetato de etilo, o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa kl) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa kl) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa kl) es mayor de aproximadamente 80%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la etapa al) también puede ser preparado mediante: c2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III- NHCbz NHCbz NHCbz III-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IV-2: IV-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula II -1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa c2) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI , HOBt , HCTU, un derivado adecuado de 1, 3 , 5-triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento (es decir, el compuesto de Fórmula IV-2) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado), por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En tales modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas de tales modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa c2) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) .
En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa c2) incluye un derivado adecuado de 1,3,5-triazina (por ejemplo, 2 -cloro-4 , 6 -dimetoxi- 1 , 3 , 5 -triazina) .
La reacción de acoplamiento en la etapa c2) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa c2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa c2) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa c2) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 79%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa c2) es mayor de aproximadamente 79%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula III-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: d2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula V-2 : NHCbz NHCbz NHCbz V-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula III-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Boc en la etapa d2) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HC1, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6 -lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, HCl) se usa para la remoción del grupo Boc . En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa d2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF), un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa d2) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula III-2, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa d2 ) ) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa d2) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa d2) es mayor de aproximadamente 92%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula V-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI VI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula V-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa e2) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula V-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt, HCTU, un derivado adecuado de 1 , 3 , 5 -triazina , y una mezcla de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento (es decir, el compuesto de Fórmula VII-2) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado) , por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En tales modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el. reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas de tales modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de" acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa e2) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa e2) incluye un derivado adecuado de 1 , 3 , 5-triazina (por ejemplo, 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l ,3, 5-triazina) .
La reacción de acoplamiento en la etapa e2) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa e2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo), o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa e2) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa e2) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa e2) es mayor de aproximadamente 80%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VI- 2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: f2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula VIII-2: VIII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula VI-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Boc en la etapa f2) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HC1, TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6 -lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, HCl) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa f2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa f2) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula VI -2, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa f2)) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa f2) es mayor de aproximadamente 75%, 80%, 85%, 89%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa f2) es mayor de aproximadamente 89%>.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula VIII -2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: g2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX-2: 1X-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo armacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VIII-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa g2) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, para formar el compuesto de Fórmula VIII -2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt , HCTU, un derivado adecuado de 1, 3 , 5-triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento (es decir, el compuesto de Fórmula VII -2) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado) , por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En tales modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas de tales modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa g2) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa g2) incluye un derivado adecuado de 1 , 3 , 5-triazina (por ejemplo, 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina) .
La reacción de acoplamiento en la etapa g2) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, N M, DMAP, piridina, e imidazol. En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa g2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal cómo DCM o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa g2) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa g2) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa g2) es mayor de aproximadamente 92%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula IX-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante : h2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula IX-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La remoción del grupo Boc en la etapa h2 ) se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado o reactivos adecuados, tales como un ácido (por ejemplo, H3P04, TFA, HCl , TsOH, o H2S04) o TMSOTf/2 , 6 -lutidina . En algunas modalidades, un ácido (por ejemplo, HCl) se usa para la remoción del grupo Boc. En algunas modalidades, el reactivo o ácido usado para la remoción del grupo Boc puede ser puro o presente en un solvente adecuado tal como CH2C12, EtOAc, THF, dioxano, agua, o una mezcla de cualquiera dos o más de estos solventes.
La reacción en la etapa h2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM) , un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa h2) se puede aislar como ya sea el compuesto de Fórmula IX-2, o una sal del mismo, (por ejemplo, usando una base tal como NaOH para neutralizar el ácido usado en la reacción de la etapa h2)) . En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa h2) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa h2) es mayor de aproximadamente 93%.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula X-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, usado en la presente puede ser preparado mediante: i2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula XI -2: XI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X-2, o sal del mismo I farmacéuticamente aceptable.
La reacción de la etapa i2) se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, BOP, HBTU, HATU, EDAC, DCC, DIC, Py-BOP, CDI, HOBt , HCTU, un derivado adecuado de 1 , 3 , 5-triazina, y una mezcla de dos o más de los mismos .
En algunas modalidades, el ácido usado en la reacción de acoplamiento (es decir, el compuesto de Fórmula VII-2) puede ser convertido a una especie más reactiva (usando un reactivo de activación adecuado) , por ejemplo, un haluro de ácido o un anhídrido mezclado. En tales modalidades en donde el ácido es convertido a una especie activada, el reactivo de acoplamiento es opcional para la reacción de acoplamiento. En algunas modalidades, las especies activadas se pueden aislar antes de la reacción de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de activación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) , cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico, y PBr3.
En algunas modalidades, el reactivo de activación o acoplamiento en la etapa i2) se elige de aquellos que previenen la racemización de cualquier centro quiral presente en los reactivos (y/o los productos) . En algunas modalidades, el reactivo de acoplamiento en la etapa i2) incluye un derivado adecuado de 1 , 3 , 5-triazina (por ejemplo, 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazina) .
La reacción de acoplamiento en la etapa i2) se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA, NMM, DMAP, piridina, e imidazol . En algunas modalidades, la base es NMM.
La reacción en la etapa i2) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un solvente polar, por ejemplo, un éter (por ejemplo, THF) , un solvente halogenado (tal como DCM o cloroformo) , o una mezcla de solventes adecuados. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por ejemplo, temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) o hasta una temperatura en la cual el solvente en la mezcla de reacción está a reflujo. El producto de reacción de la etapa i2) se puede aislar (incluyendo purificación) por cualquiera de las técnicas adecuadas conocidas en el arte. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa i2) es mayor de aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de la etapa i2) es mayor de aproximadamente 88%.
Cada una de las etapas proporcionadas en la presente proporciona un producto de reacción con uno o más centros quirales . En algunas modalidades, las condiciones de reacción incluyen reactivos (que incluyen, por ejemplo, solvente, ácido, base, reactivo de acoplamiento, reactivo de activación) usado en la presente puede minimizar/prevenir la racemización de cualquier centro quiral presente en cualquiera de los reactivos y/o productos de reacción. En algunas modalidades, la relación del enantiómero, epímero o diastereómero deseado formada por cada etapa relativa a- otro enantiómero, epímero o diastereómero (indeseado) es mayor de aproximadamente 99: 1, 98:2, 97:3, 96:4, 95:5. 94:6, 93:7, 92:8, 91:9, 90: 10, 88: 12, 85: 15, 80:20, ó 75:25. En algunas modalidades, el rendimiento de cada uno de los productos de reacción en cada una de las etapas de la presente (aislado como un enantiómero, epímero o diastereómero puro) es mayor de aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99%. En algunas modalidades, el rendimiento de cada uno de los productos de reacción en cada una de las etapas de la presente (como un enantiómero, epímero o diastereómero puro) es mayor de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99%.
Algunas etapas descritas en la presente involucran una reacción de acoplamiento (acoplando un ácido carboxílico a un compuesto amina) . La relación molar del ácido al compuesto amina es típicamente aproximadamente 0.9:1.0 hasta aproximadamente 1.1:1.0. En algunas modalidades, la relación molar del ácido al compuesto amina es aproximadamente 0.95:1.00 hasta 1.05:1.00, aproximadamente 0.97:1.00 hasta 1.03:1.00, o aproximadamente 0.98:100 hasta 1.02:1.00, En algunas modalidades, la relación molar del ácido al compuesto amina es aproximadamente 1.00:1.00.
Los procesos descritos en la presente se pueden monitorear de conformidad con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede monitorear por medios espectroscópicos , tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H ó 13C NMR) , espectroscopia infrarroja (IR) , espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) , o espectrometría de masas, o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de capa delgada.
En algunas modalidades, las técnicas anteriores pueden ser usadas para valorar la pureza de la mezcla de reacción, o de una solución que contiene el producto de la reacción, detectando cualquier producto formado o cualquier reactivo (a ser consumido) .
Las reacciones de los procesos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialraente reactivos con aire se pueden llevar a cabo usando técnicas sintéticas sensibles al aire que son bien conocidas por el experto en la técnica.
Los procesos descritos en la presente involucran la protección y desprotección de varios grupos químicos. La química de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Las reacciones de los procesos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados y a temperaturas adecuadas las cuales pueden ser fácilmente elegidas por uno de habilidad en la técnica de síntesis orgánica. Solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con materiales de partida (reactivos) intermediarios, o productos a las temperaturas en las cuales las reacciones se llevan a cabo, es decir, temperaturas las cuales pueden variar a partir de la temperatura de congelamiento del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden elegir solventes adecuados para una etapa de reacción particular.
Cada uno de los productos de reacción (compuestos o sales) de los procesos descritos en la presente se puede aislar (incluyendo purificación) por varias técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, en algunos casos podría ser deseable aislar un producto de reacción por filtración y subsecuente precipitación del producto a partir del filtrado (por ejemplo, por remoción de toda o parte de los solventes a partir del filtrado, o agregar un solvente diferente) . Por otro ejemplo, en algunos casos podría ser deseable aislar un producto de reacción por extracción con un solvente apropiado o mezcla de solventes, y subsecuente cromatografía. Alternativamente, podría ser deseable en algunos casos recolectar directamente un producto de reacción. En algunas modalidades, un producto aislado puede ser además purificado lavando una o más veces con un solvente apropiado, o mezcla de solventes. En algunas modalidades, un producto puede ser además purificado, por ejemplo, por recristalización. La recristalización puede ser realizada con un solvente, o con una mezcla de solventes. En algunas modalidades, un producto de reacción puede ser además purificado, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo en gel de sílice tal como gel de sílice sulfurado de 3 -mercaptopropi 1 etilo) .
Solventes de elución adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, alcohol (por ejemplo, metanol), o mezclas de los mismos. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de elegir otros solventes adecuados como solventes de elución. La pureza de un producto aislado (o purificado) se puede determinar por un método adecuado tal como usando HPLC.
La "presente invención también proporciona uno o más intermediarios (compuestos y/o sales de los mismos) descritos, anteriormente, los cuales son útiles en la preparación del compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más eficientemente entendida, se proporcionan ejemplos abajo. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no están siendo construidos como limitantes de la invención en cualquier manera. A través de estos ejemplos, las reacciones de acoplamiento y reacciones · de protección/desprotección, y otras técnicas estándares de reacción/desarrollo/asilamiento/purif icación, se llevan a cabo de conformidad con métodos conocidos en la técnica, usando reactivos comercialmente disponibles, excepto en donde se indique de otro modo.
Ej emplos Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable (Ruta I) Esquema de Reacción 1 1-9 Esquema de Reacción 1 - Continuación 1-11 1 ) H2, Pd/C, HCI, eOH 2) gel de sílice sulfurado de 3-Mercatopropil etilo/MeOH Etapa 9 1-12 (una sal de Penta HCI) Etapa 1: Preparación del Compuesto 1-3 Una mezcla del compuesto 1-1 (1665 g, 4.379 mol, 1.0 eq) , compuesto 1-2 (817 g, 4.51 mol, 1.03 eq) , y HOBt (651 g, 4.82 mol, 1.1 eq) en 14.0 L de DCM se trató con NMM (885 g, 8.76 mol, 2.0 eq) , seguido por una adición por porciones de EDAC (923 g, 4.82 mol, 1.10 eq) . La reacción se corrió a 20°C y el progreso de la reacción se raonitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se procesó por procesos de extracción estándares para proporcionar el compuesto 1-3 (2192 g, 92.1% de rendimiento) . Un análisis de HPLC mostró que la pureza del compuesto 1-3 fue 97-98%. Un método de HPLC quiral mostró que la pureza enantiomérica del compuesto 1-3 se mantiene (del compuesto 1-1) durante la Etapa 1. No se detectó enantiómero indeseado.
Etapa 2A: Preparación del Compuesto 1-4 Una mezcla del compuesto 1-3 (1250 g, 2.30 mol), THF (13.8 L) , y MeOH (9.4 L) se enfrió a 10°C y trató por goteo durante 30 minutos con 4 equivalentes molares de LiOH suministrado como una solución al 5% en agua. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente cpn agitación y el progreso se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, el pH de la mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso, concentró parcialmente, acidificó con HCl acuoso, y extrajo con acetato de etilo (EtOAc) . El Compuesto 1-4 (1175 g, 96.5% de rendimiento) se obtuvo por lo cual el análisis de HPLC mostró una pureza de 96%>. Un método de HPLC quiral mostró que la pureza enantiomérica del compuesto 1-4 se mantuvo (del compuesto 1-3) durante la Etapa 2A. No se detectó enantiomero indeseado.
Etapa 2B: Preparación del Compuesto 1-5 Una solución del compuesto 1-3 (2556 g, 4.70 mol) en DCM (15.0 L) se trató con ácido p-toluensulfónico (TsOH, 1073 g, 5.6 mol, 1.2 eq) ; y la mezcla se calentó a 40°C. El progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, trató con una solución de bicarbonato de sodio acuoso, y después se procesó por procesos de extracción estándares para proporcionar el compuesto 1-5 (2065 g, 99% de rendimiento) , la pureza del cual se determinó por ser 96.4% por análisis de HPLC.
Etapa 3: Preparación del Compuesto 1-6 Una mezcla del compuesto 1-5 (1030 g, 2.32 mol, 1.05 eq) , HOBt (601 g, 4.45 mol, 2.0 eq) , y NMM (670 g, 6.63 mol, 3.0 eq) en cloroformo (17.6 L) se trató con una solución de EDAC (511 g, 2.65 mol, 1.2 eq) en cloroformo (2.0 L) . Esta mezcla se trató por adición por goteo de una solución del compuesto 1-4 (1170 g, 2.21 mol, 1.0 eq) y NMM (337 g, 3.33 mol, 1.5 eq) en cloroformo (4.2 L) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 20-25°C. El progreso de la reacción se monitoreó por el método de HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se procesó por procesos de extracción estándares. La espuma sólida obtenida mostró exceso de peso, y una pureza de aproximadamente 88% por análisis de HPLC. La espuma sólida obtenida se sometió a cristalización de heptano/EtOAc . Se obtuvo el compuesto 1-6 (1287 g, 61% de rendimiento) y su pureza se determinó por ser 97.2% por análisis de HPLC.
Etapa 4: Preparación del Compuesto 1-7 Una mezcla del compuesto 1-6 (2516 g, 2.63 mol), THF (16.6 L) , y MeOH (10.9 L) se enfrió a 10°C y trató por goteo durante 45 minutos con 4 equivalentes de LiOH suministrado como una solución al 5% en agua. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente con agitación, y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se neutralizó con HC1 acuoso, concentró parcialmente, acidificó con HC1 acuoso, y extrajo con EtOAc . Se obtuvo el Compuesto 1-7 (rendimiento cuantitativo, 2813 g del producto crudo) y su pureza se determinó por ser 94.7% por análisis de HPLC. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Preparación del Compuesto 1-8 Una solución del compuesto 1-7 [1490 g del producto crudo preparado en la etapa 4 anterior, se asume por ser el equivalente de 1297 g (1.38 mol) de compuesto puro 1-7] en cloroformo (13.0 L) se enfrió a 10°C y trató con cloroformiato de etilo (302 g, 2.78 mol, 2.0 eq) en una porción seguido por adición por goteo de DIEA (357 g, 2.76 mol, 2.0 eq.) mientras se monitorea la temperatura interna. La mezcla de" reacción se calentó hasta temperatura ambiente con agitación. El progreso de la reacción se monitoreó para mostrar una conversión completa al intermediario anhídrido mezclado reactivo por análisis de HPLC de una muestra que se apagó por 0.5 M de amoníaco en dioxano y valoró por formación del compuesto 1-8 y el consumo del compuesto 1-7. Después de la conversión completa del ácido 1-7 al intermediario anhídrido, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y trató a través de un soplador con gas de amoníaco (151 g, 8.8 mol, 6.4 eq.) mientras se monitorea la temperatura interna. El progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se apagó con agua y procesó por procesos de extracción estándares. Se obtuvo el Compuesto 1-8 (rendimiento cuantitativo, 1322 g del producto crudo) y su pureza se determinó por ser 93.2% por análisis de HPLC . El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adic ional .
Etapa 6: Preparación del Compuesto 1-9 Una solución del compuesto 1-8 (1322 g del producto crudo preparado en la etapa 5 anterior, se asume por ser el equivalente de 1298 g (1.38 mol) de compuesto puro 1-8) en DCM (4.4 L) se enfrió a 0°C y trató por goteo con TFA (2.1 L, 28 mol, 20 eq.) mientras se mantiene la temperatura interna por ser por debajo de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente con agitación. El progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente a -20°C después se apagó por adición durante 30 minutos a una mezcla rápidamente agitada a -5°C de NaOH (22 eq.) eri agua (9.6 L) y DCM (4.5 L) . La velocidad de adición fue tal que la temperatura interna de la mezcla se mantuvo a por debajo de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción apagada se procesó por procesos de extracción estándares para proporcionar el compuesto 1-9 (1 152 g, 99% de rendimiento) , y su pureza se determinó por ser 85.0% por análisis de HPLC.
Etapa 7: Preparación del Compuesto 1-10 Una mezcla del compuesto 1-7 (981 g, 1.04 mol, 1.00 eq) , compuesto 1- 9 (894 g, 1.06 mol, 1.02 eq) , y HOBt (288 g, 2.1 mol, 2.0 eq) en cloroformo (17.9 L) se trató con una solución de EDAC (240 g, 1.25 mol, 1.2 eq) en cloroformo (2.2 L) seguido por una adición de NMM (161 g, 1.6 mol, 1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se procesó por procesos de extracción estándares para proporcionar el compuesto 1-10 (rendimiento cuantitativo, 1840 g de producto crudo) como un sólido. La pureza del producto crudo 1-10 se determinó por ser 80.0% por análisis de HPLC. El producto crudo se sometió a una primera recristalización de 2 -propanol/metanol seguido por una segunda recristalización de cloroformo/ 2 -propanol para proporcionar un compuesto purificado 1-10 (1280 g, 69.8% de rendimiento) , y su pureza se determinó por ser 95.1% por análisis de HPLC.
Etapa 8: Preparación del Compuesto 1-11 Se preparó una mezcla de DCM (3.1 L), THF (3.1 L) , y ácido fosfórico (5323 g, 85%, 46.2 mol, 65 eq.) y el compuesto purificado 1-10 preparado en la etapa 7 (1248 g, 0.707 mol) se agregó en forma de porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se apagó con NaOH acuoso (el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8-9) y procesó por procesos de extracción estándares para proporcionar el compuesto 1-11 (rendimiento cuantitati o, 1323 g de producto crudo) . La pureza del producto crudo se determinó por ser 90.5% por análisis de HPLC.
El producto crudo 1-11 se purificó por cromatografía en gel de sílice. El proceso de purificación usa 30 g de gel de sílice (230-400 de malla) por gramo del producto crudo 1-11. Se usaron 1% MeOH/DCM a 10% MeOH/DCM (en gradiente) como solventes de elución. Después de la cromatografía, se obtuvo 460 g (39%>) de compuesto purificado 1-11. La pureza del compuesto purificado 1-11 se determinó por ser 97.5% por análisis de HPLC.
Etapa 9: Preparación de sal penta HCl del compuesto de Fórmula I (1-12) Una mezcla del compuesto purificado 1-11 preparado por la Etapa 8 (417 g, 0.251 mol) , 10% en peso de paladio en carbono (167 g) , MeOH (16.7 L) , y HCl (5.0 eq. , en una solución acuosa al 7.2% en peso) se sometió a gas de hidrógeno a 70 psi de presión (4.29 kg/cm2) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °C y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC en proceso. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se filtró y concentró por co-destilación con acetonitrilo para proporcionar un producto sólido que se formó en suspensión en MTBE , filtró, y secó. Se obtuvo el producto crudo 1-12 (300 g, 91% de rendimiento) como una sal penta HC1 del compuesto de Fórmula I . La pureza del producto crudo se determinó por ser 97.9% por análisis de HPLC.
El producto crudo 1-12 se purificó adicionalmente. Una solución del producto crudo 1-12 (274 g, 0.209 mol) en MeOH (13.9 L) se trató con 28 g de gel de sílice sulfurada de 3 -mercaptopropil etilo y agitó por 90 minutos. La mezcla se filtró y concentró por co-dest ilación con acetonitrilo para proporcionar un producto sólido que se formó en suspensión en MTBE, filtró, y secó. Se realizaron análisis de HPLC para determinar la pureza de la sal 1-12 y el nivel de paladio restante en el producto. Este proceso de purificación se repitió una vez más en el producto purificado obtenido previamente (266 g, 0.203 mol) y el segundo proceso de purificación resultó en 219 g (82% de recuperación) de sal 1-12 que tiene una pureza de 97.9% y un nivel Pd 2.7 ppm .
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable (Ruta II) Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 2 - continuación 2-12 Esquema de reacción 2 - continuación Etapa 1: Preparación del Compuesto 2-3 Una mezcla del compuesto 2-1 (0.477 g, 1.00 mmol) y compuesto 2-2 (0.200 g, 1.20 mmol) en acetato de etilo (5.0 mL) se agitó vigorosamente mientras se calienta a un reflujo suave. La mezcla de reacción, inicialmente una suspensión, llegó a ser una solución pero con el tiempo se depositó algo de sólido en la pared del matraz de reacción. Después de 24 horas la reacción se encontró por estar completa por análisis de HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo, y serialmente extrajo con agua destilada hasta que el lavado acuoso resultante tiene un pH neutral. La fracción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró para proporcionar 0.552 g (mayor que el rendimiento teórico debido al solvente atrapado) de jarabe anaranjado viscoso que el análisis de MS/HPLC mostró, por ser 99% de compuesto 2-3. Este material crudo se purificó por cristalización de acetato de etilo para obtener un primer cultivo de 0.345 g (65%>) del compuesto 2-3 como un polvo blanco que tiene una pureza de >99% por análisis de MS/HPLC.
Etapa 2: Preparación del Compuesto 2-5 Una mezcla del compuesto 2-1 (0.477 g, 1.00 mmol) y compuesto 2-4 (0.200 g, 1.20 mmol) en cloroformo (5.0 mL) se agitó vigorosamente mientras se calienta a un reflujo suave. La mezcla de reacción, inicialmente una suspensión, llegó a ser una solución pero con el tiempo se depositó algo de sólido en la pared del matraz de reacción. Después de 24 horas la reacción se encontró por estar completa por análisis de HPLC . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se extrajo con agua destilada, extrajo con NaHC03 saturado, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvo 0.544 g (103% debido al solvente atrapado) de aceite amarillo viscoso que el análisis de MS/HPLC mostró por ser >99% de compuesto 2-5.
Etapa 3: Preparación del Compuesto 2-6 El Compuesto 2-5 (0.127 g, 0.240 mmol) se trató con 3.0 mL de una solución 1:2 (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano (enfriada a 0°C) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo por 30 minutos y trató con 20 mL de 0°C terc-butil metil éter, el cual causó precipitación extensiva de un sólido blancuzco. Después de la residencia en el baño de hielo por una hora, el precipitado se recolectó por filtración por succión. El sólido recolectado el cual rápidamente llegó a ser un jarabe debido a su higroscopicidad, se disolvió en acetonitrilo y concentró. El residuo se extrajo entre acetato de etilo y NaHC03 saturado y la porción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvo 0.091 g (88%) de jarabe amarillo que el análisis de MS/HPLC mostró como el compuesto 2-6 con una pureza de 97%.
Etapa 4: Preparación del Compuesto 2-7 Una mezcla del compuesto 2-3 (0.158 g, 0.298 mmol) y compuesto 2-6 (0.127 g, 0.296 mmol) en 25 mL de diclorometano se trató secuencialmente con HOBt (0.081 g, 0.60 mmol), EDAC (0.069g, 0.36 mmol), y JV-metilmorfolina (50 µ?, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y monitoreó por MS/HPLC. Después de 40 horas la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y extrajo con agua destilada, NaHC03 saturado, y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2S04í filtró, y concentró. Se obtuvo 0.284 (102%) del teórico debido al solvente atrapado) de residuo beige que el análisis de MS/HPLC mostró que fue el compuesto 2-7 con una pureza de 94%>.
Etapa 5: Preparación del Compuesto 2-8 El compuesto 2-7 (0.278 g, 0.296 mmol) se trató con 3.0 mL de una solución a 0°C 1:2 (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo por 30 minutos y trató con 20 mL de 0°C terc-butil metil éter, el cual causó precipitación extensiva de un sólido blancuzco. Después de la residencia en el baño de hielo por una hora, se recolectó lo precipitado por filtración por succión. El sólido recolectado, que llegó a ser rápidamente un jarabe debido a su higroscopicidad, se disolvió en acetonitrilo y concentró. El residuo se extrajo entre diclorometano y NaHC03 saturado y la porción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvo 0.226 g (91%) de jarabe anaranjado que el análisis de MS/HPLC mostró que fue el compuesto 2-8 con una pureza de 95%.
Etapa 6: Preparación del Compuesto 2-10 Una mezcla del compuesto 2-9 (0.064 g, 0.125 mmol) y 2-2 (0.025 g, 0.15 mmol) en acetato de etilo (5.0 mL) se agitó vigorosamente mientras se calienta a un reflujo suave. La mezcla de reacción fue una suspensión con partículas muy finas. El progreso de la reacción se monitoreó por MS/HPLC y encontró por estar completo después de 67 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo, y serialmente extrajo con agua destilada hasta que el lavado acuoso resultante tiene un pH neutral. La fracción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró para obtener 0.065 g (92 %) de residuo ceroso beige que el análisis de MS/HPLC mostró por ser 89% del compuesto 2-10. Este material crudo se purificó por cristalización de acetato de etilo. Se obtuvo un primer cultivo de 0.040 g (57%) del compuesto 2-10 como un polvo blanco que tiene una pureza de >99% por análisis de MS/HPLC.
Etapa 7: Preparación del Compuesto 2-11 Una mezcla del compuesto 2-3 (0.058 g, 0.11 mmol) y compuesto 2-8 (0.092 g, 0.11 mmol) en 10 mL de diclorometano se trató secuencialmente con HOBt (0.030 g, 0.22 mmol), EDAC (0.025g, 0.13 mmol), y N-metilmorfolina (18 µ?, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y monitoreó por MS/HPLC. Después de 40 horas la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y extrajo con agua destilada, NaHC03 saturado, y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvieron 0.145 (98%>) de residuo beige que el análisis de MS/HPLC mostró fue el compuesto 2-11 con una pureza de 96%.
Etapa 8: Preparación del Compuesto 2-12 El Compuesto 2.-1.1 (0.145 g, 0.107 mmol) se trató con 3.0 mL de una solución a 0°C 1:2 (v/v) de ácido trifluoroacét ico en diclorometano y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo por 30 minutos y trató con 20 mL de 0°C terc-butil metil éter, el cual causó precipitación extensiva de un sólido blancuzco. Después de la residencia en el baño de hielo por una hora, se recolectó lo precipitado por filtración por succión. El sólido recolectado se extrajo entre diclorometano y NaHC03 saturado y la porción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvieron 0.125 g (93%) de un residuo bronceado que el análisis de MS/HPLC mostró fue el compuesto 2-12 con una pureza de 92% .
Etapa 9: Preparación del Compuesto 2-13 Una mezcla del compuesto 2-10 (0.097 g, 0.17 mmol) y compuesto 2-12 (0.215 g, 0.17 mmol) en 16 mL de diclorometano se trató secuencialmente con HOBt (0.046 g, 0.34 mmol), EDAC (0.040g, 0.21 mmol), y W-met ilmorfol ina (28 µ?, 0.25 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente y monitoreó por MS/HPLC. Después de 24 horas la reacción se diluyó con diclorometano y extrajo con agua destilada, NaHC03 saturado, y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. Se obtuvieron 0.281 g (91 >) de residuo beige que el análisis de MS/HPLC mostró fue el compuesto 2-13 con una pureza de 82%.
Etapa 10: Preparación del Compuesto 2-14 Una muestra del compuesto 2-13 que fue 82% puro por MS/HPLC (0.281 g, 0.156 mmol) se disolvió en 60 mL de una mezcla 5:1 (v/v) de metanol y dioxano. La solución se trató con 0.78 mL de HC1 1.0 M frío (5 eq) , desgasificó con argón por 10 minutos, y trató con 100 mg de 10%) Pd/C . La mezcla resultante se sometió a 75 psi (5.06 kg/cm2) de H2 en un sacudidor Paar por 64 horas. La MS/HPLC mostró conversión completa al compuesto 2-14. La mezcla de reacción se filtró por succión a través de una almohadilla de Celite sobre una frita de vidrio sinterizada y lo filtrado se filtró además a través de una frita de 0.45 µp?. Lo filtrado resultante se concentró para proporcionar 0.220 g de sólido amarillo. A partir de este material 0.210 g se trataron con 21.0 mL de una mezcla 4:1:1 (v/v) de n-butanol, metanol, y agua y se calentó con agitación vigorosa a 60°C por 27 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y filtró. Se obtuvieron 0.103 g (64%>) del compuesto 2-14 como un polvo beige con una pureza de 98%.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable (Ruta III) Esquema de Reacción 3 3-7 Esquema de Reacción 3 continuación Etapa 1: Preparación del Compuesto 3-3 Una mezcla de 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (1.77 g, 1.0 mmol, l.Oeq. ) se agitó en THF anhidro (200 mL) , y se agregó N-Metilmorfolina (2.02 g, 2.0 mmol, 2.0 eq.) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y después el compuesto 3-1 (5.29 g, 1 mmol, .1 eq., adquirido de Astatech, Inc.,) y compuesto 3-2 (adquirido de J & Pharmlab., 1.66 g, 1 mmol, 1.0 eq.) se agregaron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después el solvente se evaporó bajo vacío. Se agregó agua (250 mL) y la mezcla se agitó por 4 horas. Después de la filtración, el sólido se lavó con agua (3X100 mL) y agitó en agua (250 mL) por 4 horas adicionales. El procedimiento de filtración y lavado se repitió dos veces. Después el sólido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en tolueno. Se obtuvo el compuesto 3-3 (6.0 g, 88% de rendimiento) . El ión molecular fue 678.2 (M+l) .
Etapa 2: Preparación del Compuesto 3-4 El compuesto 3-3 (6.78 g, 1 mmol, 1.0 eq.) se disolvió en 100 mi de acetato de etilo; y 6.0 mi de solución concentrada de HCl (72 mmol, 72.0 eq.) se agregó lentamente durante un periodo de 5 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente por otros 10 minutos, y después se agregó lentamente 100 mi de solución acuosa saturada de Na2C03. Lo precipitado formado se filtró y lavó con 100 mi agua tres veces. Después el sólido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en acetato de etilo y se obtuvo el compuesto 3-4 (5.4 g) en 93.4% de rendimiento. El ión molecular fue 578.3 (M+l).
Etapa 3 : Preparación del Compuesto 3-5 2-Cloro-4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazina (0.89 g, 0.5 mmol, 1 eq.) se agitó en THF anhidro (200mL) . Se agregó N-Metilmorfolina (1.01 g, 1.0 mmol, 2.0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después el compuesto 3-1 (2.65 g, 0.5mmol , 1.0 eq.) y compuesto 3-4 (2.89 g, 0.5 mmol , 1.0 eq.) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después el solvente se evaporó completamente bajo vacío. Se agregó agua (250 mL) y la mezcla se agitó por 4 horas. Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó con agua (3X100 mL) y agitó en agua (250 mL) por otras 4 horas. El procedimiento de filtración y lavado se repitió dos veces. Después el sólido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en tolueno.
El compuesto 3-5 (5.0 g) se obtuvo en 92% de rendimiento. El ión molecular fue 1089.5 (M+l) .
Etapa 4: Preparación del Compuesto 3-6 El compuesto 3-5 (5.05 g, 0.5mmol , 1.0 eq. ) se disolvió en 100 mi de acetato de etilo. Una solución concentrada de HC1 (6.0 mL, 72.0 mmol, 144 eq.) se agregó lentamente durante un periodo de 5 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por otros 10 minutos, y después 100 mi de solución acuosa saturada de Na2C03 se agregó lentamente. Lo precipitado formado se filtró y lavó con 100 mi agua tres veces. Después el sólido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en acetato de etilo y el compuesto 1-6 (4.4 g) se obtuvo en 89% de rendimiento. El ión molecular fue 989.4 (M+l) .
Etapa 5 : Preparación del Compuesto 3-7 2-Cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina (0.59 g, 0.33 mmol, 1.0 eq.) se agitó en THF anhidro (lOOmL) . Se agregó N-Metilmorfolina (0.70 g, 0.66 mmol,' 2.0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después el compuesto 3-1 (1.70 g, 0.33mmol, 1.0 eq.). y el compuesto 3-6 (3.20 g, 0.33mmol, 1.0 eq.) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después el solvente se evaporó completamente bajo vacío. Se agregó agua (150 mL) y la mezcla se agitó por 4 horas. Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó con agua (3X100 mL) y agitó en agua (250 mL) por 4 horas adicionales. El procedimiento de filtración y lavado se repitió dos veces. Después el sólido obtenido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en tolueno. El compuesto 3-7 (4.0 g) se obtuvo en 80% de rendimiento. El ión molecular fue 1500.2 (M+l) .
Etapa 6: Preparación del Compuesto 3-8 El compuesto 3-7 (5.0 g, 0.3mmol , 1.0 eq. ) se disolvió en 100 mi de diclorometano . Una solución concentrada de HC1 (3 mL, 36.0mmol, 120.0 eq.) se agregó lentamente durante un periodo de 5 -minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por otros 10 minutos, y después 100 mi de solución acuosa saturada de Na2C03 se agregó lentamente. Lo precipitado se filtró y lavó con 100 mL de agua tres veces. Después el sólido obtenido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en acetato de etilo y el compuesto 3-8 (4.2 g) se obtuvo en 92% de rendimiento. El ión molecular fue 1400.3 (M+l) .
Etapa 7: Preparación del Compuesto 3-10 2-Cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina (0.177 g, O.lOmmol, 1.0 eq.) se agitó en THF anhidro (50 mL) . Se agregó N-Metilmorfolina (0.202 g, 0.2mmol , 2.0 éq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Después el compuesto 3-9 (0.414 g, 0.1 mmol, 1.0 eq.) y el compuesto 3-8 (1.40 g 0.1 mmol, 1.0 eq.) se agregaron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después el solvente se evaporó completamente bajo vacío. Se agregó agua (150 mL) y la mezcla se agitó por 4 horas. Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó con agua (3x100 mL) y agitó en agua (lOOmL) por 4 horas. El procedimiento de filtración y lavado se repitió dos veces. Después el sólido obtenido se secó al aire y después bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de. gel de sílice. El compuesto 3-10 (1.50 g) se obtuvo en 79% de rendimiento. El ión molecular fue 1796 (M+l) .
Etapa 8: Preparación de la Sal 3-11 El compuesto 3-10 (1.80 g, 0. 1 mmol, 1.0 eq. ) disuelto en 10 mi de diclorometano y 10ml de metanol, y la solución se desgasificó con argón por 5 minutos. Se agregó 10% de Pd/C (250 mg) . Después se siguió por una adición de 5 mi de solución HCl 1N. La mezcla de reacción entonces se sometió a 70 Psi (4.92 kg/cm2) de H2 durante la noche. El catalizador se filtró con celite y el solvente en el filtrado se removió. Se obtuvo sal penta HCl del compuesto de Fórmula I (sal 3-11, 0.90 g) en 87% de rendimiento. El ión molecular fue 1126.4 (M+l) .
Ejemplo de Referencia 1 Una solución del éster metílico del compuesto de Ref-1 (0.854 g, 0.086 mmol) en una mezcla de 5.1 mL de THF y 3.4 mL de metanol se trató con 1.7 mL de una solución acuosa 2.0M de hidróxido de litio (4 equivalentes) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente y llegó a ser anaranjada y turbia con precipitado dentro de unos pocos minutos. Después de 16 horas el material de partida Ref-1 se encontró por ser completamente consumido por TLC, y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, trató con 3.4 mL de HCl 1.0M frío para neutralizar la base usada. La mezcla apagada fue parcialmente concentrada usando un evaporador rotatorio y el residuo se extrajo entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. Se obtuvo 0.704 g de residuo amarillo, el cual podría ser 83% de rendimiento teórico. La MS/HPLC mostró que la mezcla fue 97% pura pero no fue el producto deseado Ref-2.
La MS/HPLC e 1H NMR mostró que no estuvo presente producto de Ref-2 deseado en la mezcla de reacción. La MS/HPLC también confirmó que todos los materiales de partida se consumieron. Se formaron y aislaron dos productos principales (M+1 =885 y 899) , pero ninguno de ellos es el producto Ref-2 deseado. Un producto de la reacción tiene un M+1 de 885, el cual corresponde al compuesto que resultó de la hidrólisis del éster metílico y también pierde un grupo bencilo con C02 restante. Claramente este producto de la reacción indeseada no fue un desdoblamiento simple del grupo Cbz. El otro producto de la reacción tiene un M+1 de 899, el cual corresponde al compuesto que resulta de la degradación de un grupo Cbz pero con el éster metílico todavía intacto. Mientras no se desee ser ligado por una teoría particular, se cree que los grupos Cbz en las cadenas laterales no fueron afectados por estas condiciones y que solamente el grupo Cbz en la a-amina estuvo involucrado en la reacción.
Ejemplo 4: Purificación Se ha desarrollado un procedimiento de purificación y realizó exitosamente en la escala bajo controles dé GMP . Este proceso se aplicó al material obtenido como el compuesto 1-12. Es en general aplicable a la purificación del compuesto de Fórmula I .
Una muestra de 120 g (0.0917 mol) del compuesto 1- 12 además se trató con 1080 mL de metanol y 1080 mL de agua destilada, se agitó por al menos 30 minutos a 20-25°C para disolverla y filtrarla. El matraz y material recolectado se enjuagaron "con 240 mL de 1:1 (volumen) metanol/agua destilada; los filtrados se combinaron y calentaron a una temperatura de 55-60°C. La solución calentada se trató con 3600 mL de n-butanol por goteo durante 45 minutos mientras se mantiene una temperatura de 55-60°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla se enfrió lentamente a 0-5°C durante un mínimo de 3 horas. La temperatura fría se mantuvo por un mínimo de 2 horas después de lo cual lo precipitado se recolectó por filtración y se lavó con 480 mL de 3:1:1 (volumen) de n-butanol/metanol/agua destilada a 0-5°C. El sólido se secó a un peso constante bajo nitrógeno. Se obtuvieron 98.3 g del compuesto 1-12 como un sólido bronceado pálido con una pureza de área pico de HPLC de 99.6%.
Habiendo ahora . descrito completamente esta invención, se entenderá por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que la misma se puede realizar dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todos los documentos, por ejemplo, publicaciones científicas, patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patente mencionadas en la presente están por este medio incorporadas por referencia en su totalidad en la misma magnitud como si cada documento individual fuera específicamente e individualmente indicado para ser incorporado por referencia en su totalidad. En donde el documento citado proporciona solamente la primera página del documento, el documento completo está propuesto, incluyendo las páginas restantes del documento. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción mencionada anteriormente. Tales modificaciones están también propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Método para preparar un compuesto de Fórmula I : o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque comprenden: a) remover los grupos Cbz de- un compuesto de Fórmula II: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para formar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y b) opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición de hidrogenación/hidrogenólisis comprende usar un catalizador de metal .
3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador de metal es Pd/C.
4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el rendimiento de reacción en la etapa a) es mayor de aproximadamente 85%.
5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque además comprende: c) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula III : III o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula II, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido es H3P0 .
7. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el rendimiento de reacción en la etapa c) es mayor de aproximadamente 85%.
8. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque además comprende: d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV: IV o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula V: V o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula III, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol , y caracterizado porque la base orgánica es N-metilmorfolina .
10. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende: e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV: IV o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o un reactivo que produce amoníaco, la presencia de un reactivo de activación y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula VI : VI o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y f) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula VI, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula V, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el reactivo de activación es cloroformiato de etilo y la base orgánica es diisopropiletilamina ; y en donde el ácido comprende ácido trifluoroacético .
12. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende: g) hidrolizar un compuesto de Fórmula VII: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base para formar el compuesto de Fórmula IV.
13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base es LiOH.
14. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende: h) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII: VIII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IX: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula VII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y caracterizado porque la base orgánica es N-metilmorfolina .
16. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende: i) hidrolizar un compuesto de Fórmula X: X o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de una base para formar el compuesto de Fórmula IX; y j) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VIII, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la base es LiOH, y el ácido es TsOH.
18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además comprende: k) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI: o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula XII: XII o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y caracterizado porque la base orgánica es N-metilmorfolina .
20. Método para preparar un compuesto de Fórmula I: 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende : al) remover los grupos Cbz de un compuesto de Fórmula II- 1: II- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición de hidrogenación/hidrogenólisis para formar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y bl) opcionalmente aislar el compuesto de Fórmula I, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la condición de hidrogenación/hidrogenólisis comprende usar un catalizador de metal .
22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el catalizador de metal es Pd/C.
23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-22, caracterizado porque el rendimiento de reacción en la etapa al) es mayor de aproximadamente 85%.
24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizado porque además comprende : el) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III-l: III-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula IV- 1 : IV- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula II- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
25. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol ; y caracterizado porque la base orgánica es N-metilmorfolina .
26. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende: di) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI-1: VI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl ompuesto de Fórmula VII- 1 : V1I-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula V-1 : V- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y el) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula V-1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula III-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N-hidroxibenzotriazol , la base orgánica es N-metilmorfolina, y el ácido es H3P04.
28. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque además comprende: fl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIII- VIII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-1: VII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula IX- 1: IX-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y gl) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula IX- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VI- 1, o sal del mismo f rmacéuticamente aceptable.
29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es una mezcla de l-etil-3 - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y N- hidroxibenzotriazol , la base orgánica es N-metilmorfolina, y el ácido es H3P04.
30. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende: hl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI-1: XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto de Fórmula XII- 1 : XII-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en la presencia de una base orgánica para formar un compuesto de Fórmula X- 1 : X-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y il) remover el grupo Boc del compuesto de Fórmula X-l o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un ácido para formar el compuesto de Fórmula VIII- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la base orgánica, si está presente, comprende N-N-dimetilaminopiridina , y el ácido es ácido clorhídrico .
32. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende: jl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI- 1: XI-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula XIII- 1 : ???-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula VII- 1, sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
33. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque además comprende: kl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XIV-1: XIV-1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable de Fórmula XIII -1: XIII- 1 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para formar el compuesto de Fórmula IV- 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
34. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende: c2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III-2: NHCbz NHCbz NHCbz ??-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula IV-2: IV-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula II-l, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable."
35. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es 2-cloro-4 , 6 -dimetoxi - 1 , 3 , 5 -triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina .
36. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque además comprende: d2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula V-2 : V-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula III-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la condición acídica comprende usar HCl .
38. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende: e2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI-2: VI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula V-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
39. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina .
40. Método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque además comprende: f2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula VIII -2 : VIII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula VI-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
41. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la condición acídica comprende usar HC1.
42. Método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque además comprende: g2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX-2: IX-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula VIII -2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
43. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es 2-cloro-4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina .
44. Método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque además comprende: h2) remover el grupo Boc de un compuesto de Fórmula X-2 : X-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una condición acídica para formar el compuesto de Fórmula IX-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
45. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la condición acídica comprende usar HCl .
46. Método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque además comprende: i2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VII-2: VII-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptabl compuesto de Fórmula XI-2: XI-2 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica para formar el compuesto de Fórmula X-2, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento es 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina, y la base orgánica es N-metilmorfolina .
48. Compuesto, caracterizado porque se elige de: 25 ?? ??? 15 o sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 25
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