CN102612508A - 用于制备聚合化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备化学式（I）的聚合化合物或其药用盐的方法。本发明还提供了用于制备化学式（I）的聚合化合物或其药用盐的有用中间体。
Description
技术领域
本发明部分涉及用于制备聚合的水杨酰胺化合物和/或其药用盐的方法，还涉及用于制备聚合的水杨酰胺化合物和/或其药用盐的有用中间体。
背景技术
化学式I的聚合水杨酰胺化合物：
和/或其药用盐是有用的，例如，作为用于抑制血管生成的药物试剂（参见，WO 2005/123660）。考虑到化学式I的化合物和/或其药用盐作为药用试剂的重要性，用于制备该化合物和其药用盐的有效合成方法则极为重要。本发明涉及这一点，以及其他的重要目标。
发明内容
本发明部分提供了用于制备化学式I的化合物或其药用盐的方法，包括：
a）在氢化/氢解作用条件下，从化学式II的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b）可选地分离该化学式I的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，氢化/氢解作用条件包括使用金属催化剂。在一些实施方式中，金属催化剂为Pd/C。在一些实施方式中，在步骤a）中的反应产率大于约85%。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
c）在酸存在下，从化学式III的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式II的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，酸是H3PO4。在一些实施方式中，步骤c）中的反应产率大于约85%。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
d）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式IV的化合物或其药用盐：
与化学式V的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式III的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
e）在活化试剂和有机碱存在下，使化学式IV的化合物或其药用盐与氨或产生氨的试剂反应，以形成化学式VI的化合物或其药用盐：
f）在酸存在下，从化学式VI的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式V的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，活化试剂为氯甲酸乙酯而有机酸为二异丙基乙胺；且其中酸包含三氟乙酸。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
g）在碱存在下，水解化学式VII的化合物或其药用盐：
以形成化学式IV的化合物。
在一些实施方式中，碱为LiOH。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
h）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VIII的化合物或其药用盐：
与化学式IX的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VII的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
i）在碱存在下，使化学式X的化合物或其药用盐：
水解，以形成化学式IX的化合物；及
j）在酸存在下，从化学式X的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式VIII的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，碱为LiOH，且酸为TsOH。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
k）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式XI的化合物或其药用盐：
与化学式XII的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
本发明还部分地提供了用于制备化学式I的化合物或其药用盐的方法，包括：
a1）在氢化/氢解作用条件下，从化学式II-1的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b1）可选地分离化学式I的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，氢化/氢解作用条件包括使用金属催化剂。在一些实施方式中，金属催化剂为Pd/C。在一些实施方式中，步骤a1）中的反应产率大于约85%。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
c1）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式III-1中的化合物或其药用盐：
与化学式IV-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
d1）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VI-1的化合物或其药用盐：
与化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-1的化合物或其药用盐：
e1）在酸存在下，从化学式V-1的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式III-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，有机碱为N-甲基吗啉，且酸为H3PO4。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
f1）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VIII-1的化合物或其药用盐：
与化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IX-1的化合物或其药用盐：
g1）在酸存在下，从化学式IX-1的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式VI-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，有机碱为N-甲基吗啉，且酸为H3PO4。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
h1）可选地在有机碱存在下，使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-1的化合物或其药用盐
i1）在酸存在下，从化学式X-1的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式VIII-1的该化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，有机碱，如果存在，包含N-N-二甲氨基吡啶，而酸是盐酸。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
j1）使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VII-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
k1）使化学式XIV-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IV-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
c2）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式III-2的化合物或其药用盐：
与化学式IV-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
d2）在酸性条件下，从化学式V-2的化合物或其药用盐：
中脱去Boc基团，以形成化学式III-2的该化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，酸性条件包括使用HCl。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
e2）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VI-2的化合物或其药用盐：
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-2的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
f2）在酸性条件下，从化学式VIII-2的化合物或其药用盐：
中脱去Boc基团，以形成化学式VI-2的该化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，酸性条件包括使用HCl。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
g2）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式IX-2的化合物或其药用盐：
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VIII-2的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
h2）在酸性条件下，从化学式X-2的化合物或其药用盐
中脱去Boc基团，以形成化学式IX-2的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，酸性条件包括使用HCl。
在一些实施方式中，该方法进一步包括：
i2）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VII-2的化合物或其药用盐：
与化学式XI-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-2的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，偶联试剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，且其中有机碱为N-甲基吗啉。
本发明还部分地提供了一种或多种选自以下的化合物或其药用盐：
具体实施方式
如本文中所使用，术语“约”意味着所描述数值的±5%。例如，约90意味着从85.5至94.5。
如本文中所使用，术语“反应”指的是将指定的化学试剂放在一起，以使化学变化发生而产生与最初引入该系统中的任意一种均不同的化合物。反应能够在溶剂中发生或不在溶剂中发生。
如本文中所使用，术语“可选的”或“可选地”表示随后描述的结构、事件或环境可以发生（存在）或可以不发生（存在），且描述包括该事件发生和不发生的情形。
如本文中所使用，短语“分离化合物”意味着该化合物是与混合物（例如，合成的有机化学反应混合物）的其他组分分离开的，例如利用传统技术，且经分离的化合物是纯化的（且能够经受进一步纯化）。
在一些实施方式中，本发明提供了用于制备化学式I的化合物和/或其药用盐的方法，包括：
a）在氢化/氢解作用条件下，从化学式II的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b）可选地分离化学式I的化合物或其药用盐。
从化学式II的化合物或其药用盐中去除（脱去）Cbz基团，可以通过使用适当的氢化/氢解反应条件来实施。能够在步骤a）中使用的氢化/氢解作用条件的实例包括在合成有机化学领域的那些公知条件。例如，能够使用H2气体（可选地在大于1个大气压下，例如约30至约80psi的压力，或约40至约70psi的压力下）和金属催化剂。适当的金属催化剂的实例包括但不限于，Pd催化剂（例如，Pd/C催化剂（例如，5%、10%或20% Pd/C）；钯黑；Pd(OH)2；和PdCl2）、雷尼镍、铂催化剂、铑催化剂、和钌催化剂。也可以使用其他的氢源，例如，适用于转移氢化反应如甲酸、甲酸铵和1,4-环己二烯的那些氢源。在一些实施方式中，步骤a）中使用的金属催化剂是Pd/C。
在一些实施方式中，反应产物是化学式I化合物的盐，例如，(五)盐酸盐。在一些实施方式中，可以向反应混合物中加入酸（如相当于化学式II化合物的化合物的5摩尔当量的HCl）。步骤a）中的反应能够在适当的溶剂中进行，例如极性溶剂，如醇（例如甲醇或乙醇），或者适当溶剂的混合物。该反应可以在适当的温度下进行，例如，环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。反应进程能够用适当的方法监测，例如进程中HPLC、GC、LC或薄层色谱法。在一些实施方式中，步骤a）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、或99%。在一些实施方式中，步骤a）的产率大于约85%。
使用5摩尔当量的有机弱酸，如，例如乙酸，在氢化反应过程中，相对于使用HCl可以提供相当低的Pd渗入该化合物。接下来的反应中，化学计量数量的HCl取代乙酸盐以期望的HCl盐形式提供该化合物。因此，该反应使用弱的、非无机酸可以更适宜，其能够被随后的反应中强的无机酸取代。
化学式I的化合物或其药用盐，能够通过本领域公知的各种技术加以分离（包括纯化）。例如，在一些情况下，可能希望通过过滤和随后沉淀来自滤液中的产物来分离反应产物（例如，通过去除来自滤液中的全部或部分溶剂）。又例如，在一些情况下，可能希望通过用适当的溶剂（例如二乙基醚或乙酸乙酯）或溶剂的混合物萃取和随后的层析分离该反应产物。可替换地，在一些情况下，可能希望直接收集该产物。在一些实施方式中，经分离的产物可以进一步通过用适当的溶剂或溶剂的混合物冲洗一次或多次来进一步纯化。在一些实施方式中，该产物可以进一步被纯化，例如通过重结晶。重结晶可以用溶剂或溶剂的混合物实施。在一些实施方式中，该产物可以进一步被纯化，例如，通过层析法（例如在硅胶上，如3-巯丙基乙基硫化硅胶（3-mercaptopropyl ethyl sulfided silica gel））。适当的洗提溶剂包括但不限于，卤代烃，例如二氯甲烷，醇（例如甲醇）或其混合物。本领域技术人员能够选择其他适当的溶剂。在一些实施方式中，该反应产物的分离（包括纯化）包括从反应产物中去除催化剂。经分离（或纯化）产物的纯度能通过适当的方法确定，如使用HPLC。例如Pd催化剂的水平可以通过适当的方法确定，例如电感耦合等离子体光谱（ICP）。
在一些实施方式中，步骤a）中使用的化学式II的化合物或其药用盐可以通过以下步骤制备：
c）从化学式III的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式II的化合物或其药用盐。
Boc基团的去除可以通过使用适当的一种试剂或多种试剂实施，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（例如H3PO4）以脱去Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当溶剂中的，例如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水或可选地这些溶剂的两种或更多种的混合物。
步骤c）中的反应能够在适当的溶剂中进行，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（如甲醇或乙醇），或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）。步骤c）的反应产物能够以化学式II的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH，以中和步骤c）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤c）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤c）的产率大于约90%。
在一些实施方式中，步骤c）中使用的化学式III的化合物或其药用盐可以通过以下步骤制备：
d）使化学式IV的化合物或其药用盐：
与化学式V的化合物或其药用盐：
反应。
步骤d）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式III的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐（BOP）、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺（EDC或EDAC）、二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC）、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐（Py-BOP）、N,N’-羰二咪唑（CDI）、N-羟基苯并三唑（HOBt）、1H-苯并三唑鎓1-[二(二甲氨基)亚甲基]-5-氯-六氟磷酸盐(1-),3-氧化物（HCTU）、适当的1,3,5-三嗪衍生物（参见，例如Kaminski，Tetrahedron Letters，1985，26，2901-2904；适当的1,3,5-三嗪衍生物的实例包括但不限于，2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二苄氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2,4-二氯-6-苯氧基-1,3,5-三嗪、2,4-二氯-6-苄氧基-1,3,5-三嗪、或2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪），和其中两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，步骤d）中的偶联试剂包含EDAC和HOBt的混合物。
在一些实施方式中，偶联反应中使用的酸能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在一些实施方式中，其中酸可以转化为活化物质，对于偶联反应该偶联试剂是可选的。在一些实施方式中，该活化物质可以在该偶联反应之前分离。适当的活化试剂包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如：氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤d）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或反应产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物（参见，Konig等，Chem.Ber.，1970，103，788；列举HOBt作为这样的偶联试剂）。
该偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当的碱的实例包括但不限于，三乙胺（TEA）、二异丙基乙胺（DIEA）、N-甲基吗啉（NMM）、N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，该碱为N-甲基吗啉。
步骤d）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如四氢呋喃或THF），卤代溶剂（如二氯甲烷（DCM）或氯仿）或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤d）能够通过本领域公知的任意适当技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤d）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤d）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，步骤d）中使用的化学式V的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
e）使化学式IV的化合物或其药用盐：
与氨或由产生氨的试剂反应，以形成化学式VI的化合物或其药用盐：
f）从化学式VI的化合物或其药用盐中脱去Boc基团，以形成化学式V的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，步骤e）的该偶联反应是在活化试剂（或偶联试剂）和有机碱存在下实施的。适当的活化试剂（或偶联试剂）和有机碱是本领域公知的。
在一些实施方式中，步骤e）中使用氨（纯净的或在溶剂中，如水或二氧杂环己烷）。在一些实施方式中，使用产生氨的试剂（例如NH4Cl）。
在一些实施方式中，用于该偶联反应的酸（即，化学式IV的化合物）可以转化为反应性更高的物质（通过使用适当的活化试剂），例如，酰卤或混合酐。在一些其中该酸转化为活化物质的实施方式中，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在一些实施方式中，活化物质可以在偶联反应之前被分离。适当的活化试剂的实例包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。在一些实施方式中，使用的活化试剂为氯甲酸乙酯。在一些实施方式中，使用的碱为DIEA。
在一些实施方式中，步骤e）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、或99%。在一些实施方式中，步骤e）的产率大于约92%。
步骤f）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（例如三氟乙酸（TFA））以去除Boc基团。在一些实施方式中，步骤f）的产率大于约70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤f）的产率大于约85%。
在一些实施方式中，本发明使用的化学式V的化合物或其药用盐是通过以下步骤制备的：
g）在碱存在下，使化学式VII的化合物或其药用盐：
氢化，以形成化学式IV的化合物。
步骤g）中适当的碱的实例包括但不限于，金属氢氧化物（例如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2）和金属碳酸盐（例如Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3）。在一些实施方式中，步骤g）的碱是LiOH。在一些实施方式中，步骤g）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤g）的产率大于约95%。
在一些实施方式中，本发明使用的化学式VII的化合物及其药用盐是通过以下步骤制备的：
h）使化学式VIII的化合物或其药用盐：
与化学式IX的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VII的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，步骤h）的偶联反应是在活化试剂（或偶联试剂）和有机碱存在下实施的。适当的活化试剂（或偶联试剂）和有机碱是本领域公知的。在一些实施方式中，步骤h）的偶联反应是在偶联试剂存在下实施的。在一些实施方式中，步骤h）中的偶联试剂包括EDAC和HOBt的混合物。
在一些实施方式中，步骤h）的有机碱是NMM。在一些实施方式中，步骤h）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤h）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，本发明中使用的化学式VIII的化合物或其药用盐是通过以下步骤制备的：
i）在碱存在下，使化学式X的化合物或其药用盐：
氢化，以形成化学式IX的化合物：
j）从化学式X的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式VIII的化合物或其药用盐。
因此，化学式X的化合物通过两个方向被应用。化学式VIII的化合物是通过从化学式X的化合物中去除Boc基团制备的（即，化学式VIII的化合物是通过直接从化学式X的化合物去除Boc基团获得的）。氢解反应还提供了化学式IX的化合物，而Boc基团的脱除提供了化学式VIII的化合物。
步骤i）中适当的碱的实例包括但不限于，金属氢氧化物（例如LiOH，NaOH，KOH，Ba(OH)2）和金属碳酸盐（例如Na2CO3，K2CO3，and Cs2CO3）。在一些实施方式中，步骤i）的碱是LiOH。在一些实施方式中，步骤i）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤i）的产率大于约92%。
步骤j）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（TsOH）以去除Boc基团。在一些实施方式中，步骤j）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤j）的产率大于约95%。
在一些实施方式中，本发明中使用的化学式X的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
k）使化学式XI的化合物或其药用盐：
与化学式XII的化合物或其药用盐
反应，以形成化学式X的化合物或其药用盐。
在一些实施方式中，步骤k）的偶联反应是在活化试剂（或偶联试剂）和有机碱存在下实施的。适当的活化试剂（或偶联试剂）和有机碱是本领域公知的。在一些实施方式中，步骤k）的偶联反应是在偶联试剂存在下实施的。在一些实施方式中，步骤k）中的偶联试剂包括EDAC和HOBt的混合物。
在一些实施方式中，步骤k）的有机碱是NMM。在一些实施方式中，步骤k）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤h）的产率大于约90%。
本发明还提供了用于制备化学式I的化合物或其药用盐的方法，包括：
a1）在氢化/氢解反应条件下，从化学式II-1的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b1）可选地分离化学式I的化合物或其药用盐。
化学式II-1的化合物或其药用盐中Cbz基团的去除，能通过使用适当的氢化/氢解反应条件而实现。能够用于步骤a-1)的适当的氢化/氢解反应条件的实例包括在合成有机化学领域中公知的那些条件。例如，能够使用H2气体（可选地在大于1个大气压下，例如约30至80psi的压力，或约40至约70psi的压力下）和金属催化剂。适当的金属催化剂的实例包括但不限于，Pd催化剂（例如，Pd/C催化剂（例如，5%、10%或20% Pd/C）；钯黑；Pd(OH)2；和PdCl2）、雷尼镍、铂催化剂、铑催化剂和钌催化剂。可以使用其他的氢源，例如，适用于转移氢化反应如甲酸、甲酸铵和1,4-环己二烯的那些。在一些实施方式中，步骤a）中使用的金属催化剂是Pd/C（例如，5%、10%或20% Pd/C）。
在一些实施方式中，步骤a1）的反应产物是化学式I的化合物的盐，例如，其(五)盐酸盐。在一些实施方式中，可以向反应混合物中加入酸（如相对于化学式II-1的化合物的5摩尔当量的HCl）。步骤a1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醇（如甲醇或乙醇），或适当溶剂的混合物。该反应可以在适当的温度下实施，例如，环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。反应进程能够用适当的方法监测，例如进程中HPLC、GC、LC或薄层色谱法。在一些实施方式中，步骤a1）的产率大于约70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、或99%。在一些实施方式中，步骤a1）的产率大于约85%。
已观察发现，使用5摩尔当量的有机弱酸，如，例如，在氢化反应中乙酸相对于使用HCl可以提供相当低的Pd渗入该化合物。接下来的反应中，化学计量数量的HCl取代乙酸盐以提供该化合物期望的HCl盐形式。因此，该反应使用弱的、非无机酸可以更适合，其能够被随后的反应中强的无机酸取代。
化学式I的化合物或其药用盐能够通过本领域公知的各种技术分离（包括纯化），如在上文中描述的那些。
在一些实施方式中，步骤a1）中的化学式II-1的化合物或其药用盐可以通过以下步骤制备：
c1）使化学式III-1的化合物或其药用盐：
与化学式IV-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。
步骤c1）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物，和其两种或更多的混合物。
在一些实施方式中，偶联反应中使用的酸（即，化学式IV-1的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在一些实施方式中，其中该酸可以转化为活化物质，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在一些实施方式中，该活化物质可以在偶联反应之前分离。适当的活化试剂包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如：氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤c1）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或反应产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤c1）中的偶联试剂包括EDAC和HOBt的混合物。
步骤c1）的偶联反应可能在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，该碱为NMM。
步骤c1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、醇（如甲醇或乙醇），或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤c1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤c1）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤c）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，步骤c1）中的化学式V-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
d1）使化学式VI-1的化合物或其药用盐：
与化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-1的化合物或其药用盐
e1）从化学式V-1的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式III-1的化合物或其药用盐。
步骤d1）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式V-1的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物，和其两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，反应中使用的酸（即，步骤d1）中的化学式IV-1的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐（在某些这样的实施方式中，使用对于d1）的偶联反应可选的偶联试剂）；在某些这样的实施方式中，经活化的物质可以在d1）步骤的偶联反应之前分离）。在一些实施方式中，步骤d1）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或反应产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤d1）中的偶联试剂包括EDAC和HOBt的混合物。
步骤d1）的偶联反应可能在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，该碱为NMM。
步骤d1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，例如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤d1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤d1）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤d1）的产率大于约92%。
步骤e1）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，例如酸（如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（例如TFA）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当的溶剂中，例如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂的任意两种或更多种的混合物。
步骤e1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤e1）的反应产物能够作为化学式III-1的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤e1）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤e1）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤c）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，步骤d1）中使用的化学式VI-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
f1）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VIII-1的化合物或其药用盐：
与化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IX-1的化合物或其药用盐：
g1）在酸存在下，从化学式IX-1的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式VI-1的化合物或其药用盐。
步骤f1）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式IX-1的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物和其两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，该反应（例如步骤f1）中的化学式VII-1的化合物）中使用的酸能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐（在某些这样的实施方式中，对于f1）偶联反应可选的偶联试剂）；在某些这样的实施方式中，经活化的物质可以在f1）的偶联反应之前分离。在一些实施方式中，步骤f1）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或反应产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤f1）中的偶联试剂包括EDAC和HOBt的混合物。
步骤f1）中的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为NMM。
步骤f1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤f1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤f1）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤f1）的产率大于约92%。
步骤g1）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（TFA）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当的溶剂中，例如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂任意两种或更多种的混合物。
步骤g1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤g1）的反应产物能够作为化学式VI-1的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤g1）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤g1）的产率大于约70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤g1）的产率大于约85%。
在一些实施方式中，步骤f1）中使用的化学式VIII-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
h1）可选地在有机碱存在下，使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-1的化合物或其药用盐
i1）在酸存在下，从化学式X-1的化合物中去除Boc基团，以形成VIII-1的化合物或其药用盐。
步骤h1）中的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为DMAP。
步骤h1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、乙酸乙酯、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤h1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤h1）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤h1）的产率大于约98%。
步骤i1）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，例如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（TFA）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当溶剂中，如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂的任意两种或更多种的混合物。
步骤i1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤i1）的反应产物能够作为化学式VIII-1的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤i1）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤i1）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤il）的产率大于约85%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式VII-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
j1）使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VII-1的化合物或其药用盐。
步骤j1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、乙酸乙酯、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤j1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤j1）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤j 1）的产率大于约95%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式IV-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
k1）使化学式XIV-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IV-1的化合物或其药用盐。
步骤k1）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、乙酸乙酯、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤k1）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤k1）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤k1）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，步骤a1）中使用的化学式II-1的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
c2）使化学式III-2的化合物或其药用盐：
与化学式IV-2的化合物或其药用盐：
反应,以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。
步骤c2）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物、和其两种或更多种的混合物。
在一些实施方式中，在偶联反应中使用的酸（即，化学式IV-2的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在这样的实施方式中，其中酸转化为经活化的物质，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在一些这样的实施方式中，经活化的物质可以在偶联反应之前分离。适当的活化试剂的实例包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如：氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤c2）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤c2）中的偶联试剂包括适当的1,3,5-三嗪衍生物（例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）。
步骤c2）中的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为NMM。
步骤c2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤c2）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤c2）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤c2）的产率大于约79%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式III-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
d2）从化学式V-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式III-2的化合物或其药用盐。
步骤d2）中Boc基团的去除是通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（例如HCl）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当溶剂中，如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂的任意两种或更多种的混合物。
步骤d2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤d2）的反应产物能够作为化学式III-2的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤d2）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤d2）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤d2）的产率大于约92%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式V-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
e2）使化学式VI-2的化合物或其药用盐：
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-2的化合物或其药用盐。
步骤e2）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式V-2的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物、和其两种或更多种的混合物。
在一些实施方式中，偶联反应中使用的酸（例如化学式VII-2的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在这样的实施方式中，其中酸转化为经活化的物质，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在一些这样的实施方式中，经活化的物质可以在偶联反应之前分离。适当的活化试剂的实例包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如：氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤e2）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤e2）中的偶联试剂包括适当的1,3,5-三嗪衍生物（例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）。
步骤e2）中的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为NMM。
步骤e2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤e2）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤e2）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤e2）的产率大于约80%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式VI-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
f2）在酸性条件下，从化学式VIII-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以获得化学式VI-2的化合物或其药用盐。
步骤f2）中Boc基团的去除可以通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（HCl）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当溶剂中，如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂任意两种或更多种的混合物。
步骤f2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤f2）的反应产物能够作为化学式VI-2的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤f2）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤f2）的产率大于约75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤f2）的产率大于约89%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式VIII-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
g2）使化学式IX-2的化合物或其药用盐
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以获得化学式VIII-2的化合物或其药用盐。
步骤g2）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式VIII-2的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物、和其两种或更多种的混合物。
在一些实施方式中，偶联反应中使用的酸（例如化学式VII-2的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在这样的实施方式中，其中酸转化为经活化的物质，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在某些这样的实施方式中，经活化的物质可以在偶联反应之前分离。适当的活化试剂的实例包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如：氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤g2）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或产物）中任何手性中心外消旋作用的那些化合物。在一些实施方式中，步骤g2）中的偶联试剂包括适当的1,3,5-三嗪衍生物（例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）。
步骤g2）中的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为NMM。
步骤g2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤g2）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤g2）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤g2）的产率大于约92%。
在一些实施方式中，本文中使用的该化学式IX-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
h2）从化学式X-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式IX-2的化合物或其药用盐。
步骤h2）中Boc基团的去除可以通过使用适当的一种试剂或适当的多种试剂实施的，如酸（例如H3PO4、TFA、HCl、TsOH或H2SO4）或TMSOTf/2,6-二甲基吡啶。在一些实施方式中，使用酸（HCl）以去除Boc基团。在一些实施方式中，用于脱去Boc基团的试剂或酸可以是纯净的或存在于适当溶剂中，例如CH2Cl2、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、水、或这些溶剂任意两种或更多种的混合物。
步骤h2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM）、醇（例如甲醇或乙醇）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤h2）的反应产物能够作为化学式IX-2的化合物或其盐被分离（例如，使用碱，如NaOH以中和步骤h2）的反应中使用的酸）。在一些实施方式中，步骤h2）的产率大于约80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤h2）的产率大于约93%。
在一些实施方式中，本文中使用的化学式X-2的化合物或其药用盐能够通过以下步骤制备：
i2）在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VII-2的化合物或其药用盐：
与化学式XI-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-2的化合物或其药用盐。
步骤i2）的反应能够在偶联试剂和有机碱存在下实施，以形成化学式X-2的化合物或其药用盐。适当的偶联试剂的实例包括但不限于，BOP、HBTU、HATU、EDAC、DCC、DIC、Py-BOP、CDI、HOBt、HCTU、适当的1,3,5-三嗪衍生物、和其两种或更多种的混合物。
在一些实施方式中，偶联反应中使用的酸（即，化学式VII-2的化合物）能够转化成反应性更强的物质（通过使用适当的活化剂），例如，酰卤或混合酐。在这样的实施方式中，其中酸转化为经活化的物质，偶联试剂对于偶联反应是可选的。在一些这样的实施方式中，经活化的物质可以在偶联反应之前分离。适当的活化试剂的实例包括但不限于，氯甲酸烷基酯（例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯）、亚硫酰氯、草酰氯、三聚氯氰、和PBr3。
在一些实施方式中，步骤i2）中的活化或偶联试剂选自防止反应物（和/或产物）中任何手性中心外消旋作用的那些。在一些实施方式中，步骤i2）中的偶联试剂包括适当的1,3,5-三嗪衍生物（例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）。
步骤i2）的偶联反应可以在适当的碱存在下实施。适当碱的实例包括但不限于，TEA、DIEA、NMM、DMAP、吡啶和咪唑。在一些实施方式中，碱为NMM。
步骤i2）中的反应能够在适当的溶剂中实施，如极性溶剂，例如醚（如THF），卤代溶剂（如DCM或氯仿）、或适当溶剂的混合物。该反应能够在适当的温度下实施，例如环境温度（约20-25°C）或升高至反应混合物中的溶剂回流的温度。步骤i2）的反应产物能够通过本领域公知的任何适当的技术分离（包括纯化）。在一些实施方式中，步骤i2）的产率大于约65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，步骤i2）的产率大于约88%。
本文中提供的每一步骤均提供了具有一个或多个手性中心的反应产物。在一些实施方式中，反应条件（包括本文中使用的试剂（包括，例如，溶剂、酸、碱、偶联试剂、活化试剂））能够最小化/防止任何反应物和/或反应产物中存在的任何手性中心的消旋作用。在一些实施方式中，每一步骤形成的期望的对映异构体、差向异构体或非对映异构体相对于其他（不期望的）对映异构体、差向异构体或非对映异构体之比大于约99:1、98:2、97:3、96:4、95:5、94:6、93:7、92:8、91:9、90:10、88:12、85:15、80:20或75:25。在一些实施方式中，本文中每一步骤中的每一种反应产物（作为纯的对映异构体、差向异构体或非对映异构体被分离）的产率大于约75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。在一些实施方式中，本文中每一步骤中的每一种反应产物（作为纯的对映异构体、差向异构体或非对映异构体）的产率大于约80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
本文中描述的一些步骤涉及偶联反应（将羧酸和胺类化合物偶联）。羧酸与胺类化合物的摩尔比通常为约0.9:1.0至约1.1:1.0。在一些实施方式中，酸和胺类化合物的摩尔比为约0.95:1.00至1.05:1.00，约0.97:1.00至1.03:1.00或约0.98:100至1.02:1.00。在一些实施方式中，酸与胺类化合物的摩尔比为约1.00:1.00。
本文中描述的工艺方法能够根据本领域公知的任意适当方法监测。例如产物形成能够通过光谱的手段，如核磁共振光谱（例如1H或13C NMR）、红外光谱（IR）、分光光度法（例如紫外-可见光）、或质谱，或通过色谱（层析）法如高效液相色谱（HPLC）或薄层色谱法（薄层层析法）。
在一些实施方式中，以上技术能够通过检测任何形成的产物或任何反应物（将被消耗的）以评估反应混合物的纯度、或包含反应产物的溶液的纯度。
本文中描述的该工艺过程的反应能够在空气或在惰性气氛中实施。典型地，包含与空气具有实质反应性的试剂或产物的反应能够使用本领域技术人员公知的空气敏感性合成的技术实施。
本文中描述的工艺过程涉及各种化学基团的保护和脱保护。基团保护的化学能够被查询到，例如在Greene等的Protective groups in or ganicsynthesis，2d.Ed.，Wiley & Sons，1991，其通过援引整体合并入本文中。
本文中描述的工艺流程中的反应能够在适当的溶剂中和适当的温度下实施，其能够容易地由有机合成领域的技术人员选择。适当的溶剂可以是在该反应实施的温度下与起始原料（反应物）、中间体或产物为基本上非反应性的，例如能够从溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度的温度范围内。特定的反应能够在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。取决于其特定的反应步骤，能够选择对于特定的反应步骤适当的溶剂。
本文中描述的工艺流程中的每一种反应产物（化合物或盐）能够通过本领域公知的各种技术分离（包括纯化）。例如，在一些情况下，可以期望通过过滤和随后的从滤液中沉淀产物而分离反应产物（例如，通过从滤液中全部或部分去除溶剂，或添加不同的溶剂）。又例如，在一些情况下，可以希望通过用适当的溶剂或溶剂的混合物萃取来分离反应产物，然后随后层析。可选择地，在一些情况下，可以期望直接收集反应产物。在一些实施方式中，经分离的产物可以进一步用适当的溶剂或溶剂的混合物洗涤一次或更多次。在一些实施方式中，产物能够被进一步纯化，例如，通过重结晶。重结晶能够用溶剂或溶剂的混合物进行。在一些情况下，反应产物能够被进一步纯化，例如，通过层析（例如在硅胶上，如3-巯丙基乙基硫化硅胶（3-mercaptopropyl ethyl sulfided silica gel））。适当的洗提溶剂包括但不限于，卤代烃，例如二氯甲烷，醇（例如甲醇），或其混合物。本领域技术人员能够选择其他适当的溶剂作为洗提溶剂。经分离（或纯化）的产物纯度能够通过适当的方法确定，例如使用HPLC。
本发明还提供了以上描述的一种或多种中间体（化合物和/或其盐），其在化学式I的化合物或其药用盐的制备中是有用的。
为了使本文中揭露的发明可以被更有效地理解，以下提供了实施例。应当理解这些实施例仅是用于例证用途而非用来以任何方式限制本发明。遍及所有这些实施例，偶联反应和保护/脱保护反应、和其他标准反应/检测/分离/纯化技术，是使用商业可获得的试剂，根据本领域公知的方法实施的，除非有其他的说明。
实施例
实施例1：化学式I的化合物或其药用盐的合成（路线I）
方案1
方案1-续
步骤1：化合物1-3的制备
用NMM（885g，8.76mol，2.0eq）处理在14.0L的DCM中的化合物1-1（1665g，4.379mol，1.0eq）、化合物1-2（817g，4.51mol，1.03eq）、和HOBt（651g，4.82mol，1.1eq）的混合物，然后分批加入EDAC（923g，4.82mol，1.10eq）。反应在20°C下进行且该反应的进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，将反应混合物通过标准萃取过程处理以提供化合物1-3（2192g，92.1%产率）。HPLC分析显示化合物1-3的纯度为97-98%。手性HPLC方法显示化合物1-3的对映异构体的纯度在步骤1的过程中（从化合物1-1）被保持。未检测到不期望的对映异构体。
步骤2A：化合物1-4的制备
冷却化合物1-3（1250g，2.30mol）、THF（13.8L）和MeOH（9.4L）的混合物至10°C，并用制成5%水溶液的4摩尔当量的LiOH在30分钟内滴加处理。搅拌下使反应混合物的温度升高至室温并利用进程中HPLC监测该进程。在反应结束后，用HCl水溶液中和反应混合物的pH，部分浓缩，用HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯（EtOAc）萃取。获得化合物1-4（1175g，96.5%产率），其经HPLC分析显示96%的纯度。手性HPLC方法显示化合物1-4对映异构体的纯度在步骤2A过程中（从化合物1-3）被保持。未检测到不期望的对映异构体。
步骤2B：化合物1-5的制备
用对甲苯磺酸（TsOH，1073g，5.6mol，1.2eq）处理在DCM（15.0L）中的化合物1-3的溶液；并将混合液加热至40°C。该反应的进程通过进程中HPLC监测。该反应结束后，将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液处理，然后用标准萃取流程处理以提供化合物1-5（2065g，99%产率），其纯度通过HPLC分析检测为96.4%。
步骤3：化合物1-6的制备
用在氯仿（2.0L）中的EDAC（511g，2.65mol，1.2eq）溶液处理在氯仿（17.6L）中的化合物1-5（1030g，2.32mol，1.05eq）、HOBt（601g，4.45mol，2.0eq）、和NMM（670g，6.63mol，3.0eq）。通过滴加在氯仿（4.2L）中的化合物1-4（1170g，2.21mol，1.0eq）和NMM（337g，3.33mol，1.5eq）的溶液处理该混合物，并在20-25°C下搅拌得到的反应混合物。该反应的进程通过进程中HPLC方法监测。在反应结束后，通过标准萃取流程处理反应混合物。获得的固体泡沫体（solid foam）显示超重，且通过HPLC分析纯度接近88%。获得的固态泡沫体经历从庚烷/EtOAc中的结晶。获得化合物1-6（1287g，61%产率）且通过HPLC分析测得其纯度为97.2%。
步骤4：化合物1-7的制备
冷却化合物1-6（2516g，2.63mol）、THF（16.6L）和MeOH（10.9L）的混合物至10°C，并用制成5%水溶液的4当量的LiOH在45分钟内滴加处理。搅拌下使反应混合物升温至室温，且该反应进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，用HCl水溶液中和反应混合物，部分浓缩，用HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。获得化合物1-7（定量产率，2813g粗产物）且由HPLC分析测得其纯度为94.7%。粗产物无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。
步骤5：化合物1-8的制备
冷却在氯仿（13.0L）中的化合物1-7的溶液（上述步骤4中制备的1490g粗产物，假定为1297g（1.38mol）纯化合物1-7的等价物）至10°C，并用氯甲酸乙酯（302g，2.78mol，2.0eq）以一份处理，然后滴加DIEA（357g，2.76mol，2.0eq），同时监测其内部温度。搅拌下使反应混合物升温至环境温度。通过HPLC分析经二氧杂环己烷中的0.5M氨淬灭（quenched）的样品并对于化合物1-8的形成和化合物1-7的消耗进行评估，监测该反应进程以显示完全转化为反应性混合酐中间体。在酸1-7完全转化为酸酐中间体后，冷却反应混合物至0°C，并在监测内部温度的同时用装有氨气（151g，8.8mol，6.4eq）的鼓泡器处理。该反应进程通过进程中HPLC监测。在该反应结束后，反应混合物用水淬灭（quenched），并通过标准萃取流程处理。获得化合物1-8（定量产率，1322g粗产物），且通过HPLC分析测得其纯度为93.2%。该粗产物无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。
步骤6：化合物1-9的制备
冷却在DCM（4.4L）中的化合物1-8的溶液（上述步骤5制备的1322g粗产物，假定为1298g（1.38mol）的纯化合物1-8的等价物）至0°C，并在维持内部温度低于约10°C的同时滴加以TFA（2.1L，28mol，20eq.）处理。搅拌下使该反应混合物的温度升高至环境温度。该反应进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，迅速冷却反应混合物至-20°C，然后通过在30分钟内向迅速搅拌的水（9.6L）和DCM（4.5L）中的NaOH（22eq.）的-5°C混合物中添加来淬灭。添加速度为这样以使混合物的内部温度维持在约10°C以下。经淬灭的反应混合物通过标准萃取流程处理以提供化合物1-9（1152g，99%产率），且通过HPLC分析测得其纯度为85%。
步骤7：化合物1-10的制备
用在氯仿（2.2L）中的EDAC（240g，1.25mol，1.2eq）溶液处理在氯仿（17.9L）中的化合物1-7（981g，1.04mol，1.00eq）、化合物1-9（894g，1.06mol，1.02eq）和HOBt（288g，2.1mol，2.0eq）的混合物，然后加入NMM（161g，1.6mol，1.5eq.）。在20-25°C下搅拌反应混合物，且反应进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，通过标准萃取流程处理反应混合物以得到作为固体的化合物1-10（定量产率，1840g的粗产物）。通过HPLC分析测得粗产物1-10的纯度为80%。该粗产物经历从2-丙醇/甲醇中的一次重结晶，然后经历从氯仿/2-丙醇中的二次重结晶以提供纯的化合物1-10（1280g，69.8%产率），且通过HPLC分析测得其纯度为95.1%。
步骤8：化合物1-11的制备
制备DCM（3.1L）、THF（3.1L）和磷酸（5323g，85%、46.2mol，65eq.）的混合物，并在30分钟内分批加入在步骤7中制备的纯化的化合物1-10（1248g，0.707mol）。在20-25°C下搅拌反应混合物，且反应进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，用NaOH水溶液淬灭反应混合物（该反应混合物的pH被调节至8-9），并用标准萃取流程处理以提供化合物1-11（定量产率，1323g的粗产物）。通过HPLC分析测得粗产物的纯度为90.5%。
粗产物1-11通过硅胶层析纯化。纯化过程每克粗产物1-11使用30g的硅胶（230-400目）。使用1% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM（以梯度）作为洗提溶液。在层析结束后，获得460g（39%）的纯化化合物1-11。通过HPLC分析测得经纯化的化合物1-11的纯度为97.5%。
步骤9：化学式I的化合物（1-12）的五盐酸盐（五HCl盐）的制备
使步骤8制备的经纯化的化合物1-11（417g，0.251mol）、碳（167g）上10wt%的钯、MeOH（16.7L）和HCl（5.0eq，在7.2wt%水溶液中）的混合物经受70psi压力的氢气。反应混合物在25°C下搅拌，且该反应进程通过进程中HPLC监测。在反应结束后，过滤反应混合物并通过用乙腈共馏法浓缩以提供在MTBE中呈淤浆的固体产物，过滤并干燥。作为化学式I化合物的五盐酸盐（五HCl盐）获得粗产物1-12（300g，91%产率）。通过HPLC分析测得粗产物的纯度为97.9%。
粗产物1-12进一步纯化。用28g的3-巯丙基乙基硫化硅胶（3-mercaptopropyl ethyl sulfided silica gel）处理在MeOH（13.9L）中的粗产物1-12（274g，0.209mol）的溶液，并搅拌90分钟。过滤混合物并通过用乙腈共馏法浓缩以提供在MTBE中呈淤浆的固体产物，过滤并干燥。进行HPLC分析以确定盐1-12的纯度和产物中残余钯的水平。对于前面获得的经纯化的产物（266g，0.203mol）的纯化过程再重复一次，且二次纯化过程得到219g（82%回收率）的盐1-12，其纯度为97.9%且Pd的水平为2.7ppm。
实施例2：化学式I的化合物或其药用盐的合成（路线II）
方案2
方案2-续
方案2-续
步骤1：化合物2-3的制备
激烈搅拌在乙酸乙酯（5.0mL）中的化合物2-1（0.477g，1.00mmol）和化合物2-2（0.200g，1.20mmol）的混合物，同时加热至轻微回流。最初为悬浮液的反应混合物成为溶液，但是随着时间的推移，一些固体沉积在反应烧瓶壁上。在24小时后，通过HPLC分析确定反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水连续萃取直至得到的溶液具有中性pH值。有机部分用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供0.552g的粘性橙色浆液（大于由于捕获的溶剂导致的理论产量），其MS/HPLC分析显示化合物2-3为99%。该粗制物通过来自乙酸乙酯的结晶被纯化以获得0.345g（65%）的化合物2-3的一次产物，其呈白色粉末状，通过MS/HPLC分析其纯度为>99%。
步骤2：化合物2-5的制备
激烈搅拌在氯仿（5.0mL）中的化合物2-1（0.477g，1.00mmol）和化合物2-4（0.200g，1.20mmol）的混合物，同时加热至轻微回流。最初为悬浮液的反应混合物成为溶液，但是随着时间的推移，一些固体沉积在反应烧瓶壁上。在24小时后，经HPLC分析确定反应完成。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，并用蒸馏水萃取溶液，用饱和NaHCO3萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得0.544g（103%由于捕获的溶剂）的粘性黄色油，其MS/HPLC分析显示是纯度为>99%的化合物2-5。
步骤3：化合物2-6的制备
用3.0mL的1:2（v/v）三氟乙酸的二氯甲烷（冷却至0°C）溶液处理化合物2-5（0.127g，0.240mmol），并在90分钟内将该混合物加热至室温。反应混合物在冰浴中冷却30分钟并用20mL的0°C叔丁基甲基醚处理，其引起灰白固体大量沉淀。在冰浴中放置一个小时之后，通过抽滤收集沉淀物。收集的固体由于吸湿性其快速成为浆液，将其溶解于乙腈中并浓缩。残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间萃取，并用Na2SO4干燥有机部分，过滤和浓缩。获得0.091g（88%）的黄色浆液，其MS/HPLC分析显示是化合物2-6，纯度为97%。
步骤4：化合物2-7的制备
依次用HOBt（0.081g，0.60mmol）、EDAC（0.069g，0.36mmol）和N-甲基吗啉（50mL，0.45mmol）处理25mL二氯甲烷中的化合物2-3（0.158g，0.298mmol）和化合物2-6（0.127g，0.296mmol）的混合物。在室温下搅拌反应混合物并通过MS/HPLC监测。在40小时之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用蒸馏水、饱和NaHCO3和盐水萃取。用Na2SO4干燥有机部分，过滤和浓缩。获得0.284g（由于捕获的溶剂为理论的102%）的米色残余物，其MS/HPLC分析显示是化合物2-7，纯度为94%。
步骤5：化合物2-8的制备
用3.0mL 0°C的1:2（v/v）三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理化合物2-7（0.278g，0.296mmol），并在90分钟内将该混合物加热至室温。反应混合物在冰浴中冷却30分钟并用20mL的0°C叔丁基甲基醚处理，其引起灰白的固体大量沉淀。在冰浴中放置一个小时之后，通过抽滤收集沉淀物。收集的固体由于其吸湿性迅速成为浆液，将其溶解于乙腈中并浓缩。残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间萃取，并用Na2SO4干燥有机部分，过滤和浓缩。获得0.226g（91%）的橙色浆液，其MS/HPLC分析显示是化合物2-8，纯度为95%。
步骤6：化合物2-10的制备
激烈搅拌在乙酸乙酯（5.0mL）中的化合物2-9（0.064g，0.125mmol）和2-2（0.025g，0.15mmol）的混合物，同时加热至轻微回流。反应混合物是具有非常微细颗粒的悬浮液。反应进程由MS/HPLC监测，并确定在67小时之后完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水连续萃取直至得到的溶液具有中性pH值。有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得0.065g（92%）的米色蜡状残余物，其MS/HPLC分析显示为89%的化合物2-10。通过来自乙酸乙酯的结晶纯化该粗制物。获得0.040g（57%）的化合物2-10的一次产物，其呈白色粉末状，通过MS/HPLC分析其纯度为>99%。
步骤7：化合物2-11的制备
依次用HOBt（0.030g，0.22mmol）、EDAC（0.025g，0.13mmol）和N-甲基吗啉（18mL，0.16mmol）处理10mL二氯甲烷中的化合物2-3（0.058g，0.11mmol）和化合物2-8（0.092g，0.11mmol）的混合物。在室温下搅拌反应混合物并通过MS/HPLC监测。在40小时之后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并蒸馏水、饱和NaHCO3和盐水萃取。用Na2SO4干燥有机部分，过滤并浓缩。获得0.145g（98%）的米色残余物，其MS/HPLC分析显示该残余物是化合物2-11，纯度为96%。
步骤8：化合物2-12的制备
用3.0mL 0°C的1:2（v/v）三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理化合物2-11（0.145g，0.107mmol），并在90分钟内将该混合物加热至室温。反应混合物在冰浴中冷却30分钟并用20mL的0°C叔丁基甲基醚处理，其引起灰白的固体大量沉淀。在冰浴中放置一个小时之后，通过抽滤收集沉淀物。收集的固体在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间萃取，并用Na2SO4干燥有机部分，过滤和浓缩。获得0.125g（93%）的黄褐色残余物，其MS/HPLC分析显示是化合物2-12，纯度为92%。
步骤9：化合物2-13的制备
16mL二氯甲烷中的化合物2-10（0.097g，0.17mmol）和化合物2-12（0.215g，0.17mmol）的混合物，依次用HOBt（0.046g，0.34mmol）、EDAC（0.040g，0.21mmol）和N-甲基吗啉（28mL，0.25mmol）处理。在室温下搅拌反应并通过MS/HPLC监测。在24小时之后，反应用二氯甲烷被稀释，并用蒸馏水、饱和NaHCO3和盐水萃取。有机部分用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。获得0.281g（91%）的米色残余物，其经MS/HPLC分析显示是化合物2-13，纯度为82%。
步骤10：化合物2-14的制备
将通过MS/HPLC（测得的）82%纯度的化合物2-13的样品（0.281g，0.156mmol）溶解于60mL 5:1（v/v）的甲醇和二氧杂环己烷的混合物中。溶液用0.78mL 1.0M的冷HCl（5eq）处理，用氩脱气10分钟，并用100mg的10% Pd/C处理。得到的混合物在Paar振荡器上经受75psi H2持续64小时。MS/HPLC显示完全转化为化合物2-14。反应混合物通过烧结玻璃料上的赛力特硅藻土垫抽滤，且滤液进一步通过0.45μm玻璃料过滤。将得到的滤液浓缩以提供0.220g的黄色固体。来自这种物质的0.210g，用21.0mL 4:1:1（v/v）的n-丁醇、甲醇和水的混合物处理，并在激烈搅拌下加热至60°C持续27小时。将混合物冷却至0°C并过滤。获得0.103g（64%）作为米色粉末的化合物2-14，纯度为98%。
实施例3：化学式I的化合物或其药用盐的合成（路线III）
方案3
方案3-续
步骤1：化合物3-3的制备
搅拌无水THF（200mL）中的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（1.77g，1.0mmol，1.0eq）的混合物，并加入N-甲基吗啉（2.02g，2.0mmol，2.0eq）。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入化合物3-1（5.29g，1mmol，1eq，购自Astatech,Inc.）和化合物3-2（购自J & W Pharmlab，1.66g，1mmol，1.0eq）。在室温下搅拌得到的混合物24小时。随后在真空下蒸发溶剂。加入水（250mL），并搅拌混合物4小时。在过滤之后，用水（3X 100mL）冲洗固体，并在水（250mL）中搅拌另外4小时。过滤和洗涤过程被重复两次。然后将固体在空气中随后在真空下干燥。通过在甲苯中结晶来纯化粗制品。获得化合物3-3（6.0g，88%收率）。分子离子是678.2（M+1）。
步骤2：化合物3-4的制备
将化合物3-3（6.78g，1mmol，1.0eq）溶于100mL乙酸乙酯，并在5分钟期间缓慢加入6.0mL浓HCl溶液（72mmol，72.0eq）。溶液在室温下搅拌另外10分钟，然后缓慢加入100mL饱和Na2CO3溶液。过滤形成的沉淀物并用100mL水洗涤三次。然后将固体在空气中随后在真空下干燥。通过在乙酸乙酯中结晶来纯化粗制品，并以93.4%收率获得化合物3-4（5.4g）。分子离子是578.3（M+1）。
步骤3：化合物3-5的制备
搅拌无水THF（200mL）中的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（0.89g，0.5mmol，1eq）。加入N-甲基吗啉（1.01g，1.0mmol，2.0eq）。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入化合物3-1（2.65g，0.5mmol，1.0eq）和化合物3-4（2.89g，0.5mmol，1.0eq）。将混合物在室温下搅拌24小时。随后在真空下使溶剂完全蒸发。加入水（250mL），并搅拌混合物4小时。在过滤之后，获得的固体用水（3X100mL）冲洗，并在水中（250mL）搅拌另外4小时。过滤和洗涤过程被重复两次。然后将固体在空气中随后在真空下干燥。通过在甲苯中结晶来纯化粗制品。以92%收率获得化合物3-5（5.0g）。分子离子是1089.5（M+1）。
步骤4：化合物3-6的制备
将化合物3-5（5.05g，0.5mmol，1.0eq）溶解于100mL乙酸乙酯中。在5分钟期间缓慢加入浓HCl溶液（6.0mL，72.0mmol，144eq）。得到的溶液在室温下搅拌另外10分钟，然后缓慢加入100mL饱和Na2CO3水溶液。过滤形成的沉淀物并用100mL水洗涤三次。然后将固体在空气中随后在真空下干燥。通过在乙酸乙酯中结晶来纯化粗制品，并以89%收率获得化合物1-6（4.4g）。分子离子是989.4（M+1）。
步骤5：化合物3-7的制备
搅拌无水THF（100mL）中的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（0.59g，0.33mmol，1.0eq）。加入N-甲基吗啉（0.70g，0.66mmol，2.0eq）。得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入化合物3-1（1.70g，0.33mmol，1.0eq）和化合物3-6（3.20g，0.33mmol，1.0eq）。将混合物在室温下搅拌24小时。随后在真空下使溶剂完全蒸发。加入水（150mL），并搅拌混合物4小时。在过滤之后，获得的固体用水（3X100mL）清洗，并在水中（250mL）搅拌另外4小时。过滤和洗涤过程被重复两次。然后将获得的固体在空气中随后在真空下干燥。通过在甲苯中结晶来纯化粗制品。以80%收率获得化合物3-7（4.0g）。分子离子是1500.2（M+1）。
步骤6：化合物3-8的制备
将化合物3-7（5.0g，0.3mmol，1.0eq）溶解于100mL二氯甲烷中。在5分钟时期缓慢加入浓HCl溶液（3mL，36.0mmol，120.0eq）。得到的溶液在室温下搅拌另外10分钟，然后缓慢加入100mL饱和Na2CO3水溶液。过滤沉淀物并用100mL的水清洗三次。然后将获得的固体在空气中随后在真空下干燥。通过在乙酸乙酯中结晶来纯化粗制品，并以92%收率获得化合物3-8（4.2g）。分子离子是1400.3（M+1）。
步骤7：化合物3-10的制备
搅拌无水THF（50mL）中的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（0.177g，0.10mmol，1.0eq）。加入N-甲基吗啉（0.202g，0.2mmol，2.0eq）。得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入化合物3-9（0.414g，0.1mmol，1.0eq）和化合物3-8（1.40g，0.1mmol，1.0eq）。得到的混合物在室温下搅拌24小时。随后在真空下使溶剂完全蒸发。加入水（150mL），并搅拌混合物4小时。在过滤之后，获得的固体用水（3X100mL）冲洗，并在水中（100mL）搅拌4小时。过滤和洗涤过程被重复两次。然后将获得的固体在空气中随后在真空下干燥。用硅胶柱色谱法纯化粗制品。以79%收率获得化合物3-10（1.50g）。分子离子是1796（M+1）。
步骤8：盐3-11的制备
将化合物3-10（1.80g，0.1mmol，1.0eq）溶解于10mL二氯甲烷和10mL甲醇中，并将该溶液用氩脱气5分钟。加入10% Pd/C（250mg）。接着加入5mL 1N HCl溶液。然后得到的混合物经受70psi H2过夜。用赛力特硅藻土过滤催化剂，并去除滤液中的溶剂。以87%收率获得化学式I化合物的五HCl盐（五盐酸盐）（盐3-11，0.90g）。分子离子是1126.4（M+1）。
参考实施例1
用1.7mL（4当量）2.0M的氢氧化锂水溶液一次性处理5.1mL THF和3.4mL甲醇混合物中的甲基酯化合物Ref-1（0.854g，0.086mmol）的溶液。在室温下搅拌该反应，并在几分钟内伴随沉淀物变成橙色及浑浊。在16小时之后，通过TLC发现初始原料Ref-1被完全消耗，并使反应混合物在冰浴中冷却，用3.4mL的冷1.0M HCl处理以中和使用的碱。经淬灭（quenched）的混合物通过旋转式蒸发器被部分浓缩，并将残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。获得0.704g的黄色残余物，其是理论产量的83%。MS/HPLC显示，混合物纯度为97%，但其不是期望的产物Ref-2。
MS/HPLC和1H NMR显示反应混合物中不存在期望的产物Ref-2。MS/HPLC还证实所有的起始原料都被消耗掉了。形成并分离了两种主要产物（M+1=885和899），但是它们都不是期望的产物Ref-2。该反应的一种产物的M+1为885，其相当于由甲基酯水解以及还失去一个苄基同时保留CO2而产生的化合物。显然，这种不期望的反应产物不是简单的Cbz基团分裂物。该反应的另一产物具有899的M+1，其相当于由Cbz基团的降解产生的化合物但带有仍然完整的甲基酯。尽管不期望受到特别的理论的限制，但认为侧链上的Cbz基团不受这些条件的影响，且仅在α-胺上的Cbz基团参与反应。
实施例4：纯化
在GMP控制下的纯化过程已经被开发并且成功地大规模实施。该工艺应用于作为化合物1-12的物质的获得。它通常适用于化学式I的化合物的纯化。
用1080mL的甲醇和1080mL的蒸馏水进一步处理120g（0.0917mol）化合物1-12的样品，在20-25°C下搅动至少30分钟以溶解，并过滤。用240mL的1:1（体积）甲醇/蒸馏水漂洗烧瓶和收集的物质；合并滤液并加热至55-60°C的温度。在45分钟内用3600mL的n-丁醇逐滴处理经加热的溶液，同时维持55-60°C的温度。添加完成后，在最少3个小时内将混合物缓慢冷却至0-5°C。维持低温最少2小时，在这之后通过过滤收集沉淀物，并用480mL的3:1:1（体积）0-5°C的n-丁醇/甲醇/蒸馏水洗涤。将固体在氮气下干燥至恒重。作为淡棕褐色固体获得98.3g的化合物1-12，其HPLC峰面积纯度为99.6%。
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Claims (48)
1.一种用于制备化学式I的化合物或其药用盐的方法，包括：
a)在氢化/氢解作用条件下，从化学式II的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b)可选地分离化学式I的化合物或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氢化/氢解条件包括使用金属催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述金属催化剂是Pd/C。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中在步骤a)中的反应收率大于约85％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，进一步包括：
c)在酸存在下，从化学式III的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式II的化合物或其药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述酸是H3PO4。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤c)中的反应收率大于约85％。
8.根据权利要求5所述的方法，进一步包括：
d)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式IV的化合物或其药用盐：
与化学式V的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式III的化合物或其药用盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，并且其中所述有机碱是N-甲基吗啉。
10.根据权利要求8所述的方法，进一步包括：
e)在活化试剂和有机碱存在下，使化学式IV的化合物或其药用盐：
与氨或产生氨的试剂反应，以形成化学式VI的化合物或其药用盐
f)在酸存在下，从化学式VI的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式V的化合物或其药用盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述活化试剂是氯甲酸乙酯，所述有机碱是二异丙基乙胺；且其中所述酸包括三氟乙酸。
12.根据权利要求10所述的方法，进一步包括：
g)在碱存在下，水解化学式VII的化合物或其药用盐：
以形成化学式IV的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述碱是LiOH。
14.根据权利要求12所述的方法，进一步包括：
h)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VIII的化合物或其药用盐：
与化学式IX的化合物或其药用盐反应：
以形成化学式VII的化合物或其药用盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物；其中所述有机碱是N-甲基吗啉。
16.根据权利要求14所述的方法，进一步包括：
i)在碱存在下，水解化学式X的化合物或其药用盐：
以形成化学式IX的化合物；及
j)在酸存在下，从化学式X的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式VIII的化合物或其药用盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述碱是LiOH，所述酸是TsOH。
18.根据权利要求16所述的方法，进一步包括：
k)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式XI的化合物或其药用盐：
与化学式XII的化合物或其药用盐反应：
以形成化学式X的化合物，或其药用盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基苯并三唑的混合物；且其中所述有机碱是N-甲基吗啉。
20.一种用于制备化学式I的化合物或其药用盐的方法，包括：
a1)在氢化/氢解条件下，从化学式II-1的化合物或其药用盐：
中去除Cbz基团，以形成化学式I的化合物或其药用盐；及
b1)可选地分离化学式I的化合物，或其药用盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述氢化/氢解条件包括使用金属催化剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述金属催化剂是Pd/C。
23.根据权利要求20-22任一项所述的方法，其中在步骤a1)中的反应收率大于大约85％。
24.根据权利要求20-23任一项所述的方法，进一步包括：
c1)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式III-1的化合物或其药用盐：
与化学式IV-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式II-1的化合物，或其药用盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物；并且其中所述有机碱是N-甲基吗啉。
26.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：
d1)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VI-1的化合物或其药用盐
和化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-1的化合物或其药用盐：
e1)在酸存在下，从化学式V-1的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式III-1的化合物或其药用盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，所述有机碱是N-甲基吗啉，而所述酸是H3PO4。
28.根据权利要求24所述的方法，进一步包括：
f1)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VIII-1的化合物或其药用盐：
与化学式VII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IX-1的化合物或其药用盐：
g1)在酸存在下，从化学式IX-1的化合物或其药用盐中去除
Boc基团，以形成化学式VI-1的化合物或其药用盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述偶联试剂是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的混合物，所述有机碱是N-甲基吗啉，而所述酸是H3PO4。
30.根据权利要求28所述的方法，进一步包括：
h1)可选地在有机碱存在下，使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-1的化合物或其药用盐：
i1)在酸存在下，从化学式X-1的化合物或其药用盐中去除Boc基团，以形成化学式VIII-1的化合物或其药用盐。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，如果存在，所述有机碱包括N-N-二甲氨基吡啶，且所述酸是盐酸。
32.根据权利要求28所述的方法，进一步包括：
j1)使化学式XI-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VII-1的化合物或其药用盐。
33.根据权利要求32所述的方法，进一步包括：
k1)使化学式XIV-1的化合物或其药用盐：
与化学式XIII-1的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式IV-1的化合物或其药用盐。
34.根据权利要求20所述的方法，进一步包括：
c2)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式III-2的化合物或其药用盐：
与化学式IV-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式II-1的化合物或其药用盐。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述偶联试剂是2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，且所述有机碱是N-甲基吗啉。
36.根据权利要求34所述的方法，进一步包括：
d2)在酸性条件下，从化学式V-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式III-2的化合物或其药用盐。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述酸性条件包括使用HCl。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，进一步包括：
e2)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VI-2的化合物或其药用盐：
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式V-2的化合物或其药用盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述偶联试剂是2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，而所述有机碱是N-甲基吗啉。
40.根据权利要求38所述的方法，进一步包括：
f2)在酸性条件下从化学式VIII-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式VI-2的化合物或其药用盐。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述酸性条件包括使用HCl。
42.根据权利要求40所述的方法，进一步包括：
g2)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式IX-2的化合物或其药用盐：
与化学式VII-2的化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式VIII-2的化合物或其药用盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述偶联试剂是2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，且所述有机碱是N-甲基吗啉。
44.根据权利要求42所述的方法，进一步包括：
h2)在酸性条件下从化学式X-2的化合物或其药用盐：
中去除Boc基团，以形成化学式IX-2的化合物或其药用盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述酸性条件包括使用HCl。
46.根据权利要求44所述的方法，进一步包括：
i2)在偶联试剂和有机碱存在下，使化学式VII-2的化合物或其药用盐：
与化学式XI-2化合物或其药用盐：
反应，以形成化学式X-2的化合物或其药用盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述偶联试剂是2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，而所述有机碱是N-甲基吗啉。
48.一种选自以下的化合物或其药用盐：
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