JP2010512433A - チオール修飾高分子誘導体およびその架橋材料 - Google Patents
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Abstract
Description
ジチオジエタンジイルジカルボニルジアミノ二酢酸ジヒドラジド(略称:DGDTPDH)の合成
1000mlビーカーに、ジチオジプロピオン酸(米国,Aldrich社)10gおよび無水ジメチルホルムアミド50mlを加え、室温で攪拌下にて溶解し、次いでカルボニルジイミダゾール(米国,Aldrich社)17.0gを上記の溶液に添加し、その溶液中で多くのCO2気泡と白色の沈殿物が形成する。反応は、減圧下にて室温で3時間行われる。次いで、グリシンエチルエステル塩酸塩(米国,Aldrich社)14.7gを上記の溶液に添加し、1時間攪拌する。その後、エチルエーテル500mlを添加し、1時間静置し、次いで上層の有機相を注意深くデカンテーションで除去し、アルコール100mlおよびヒドラジン水和物10mlを添加し、室温で一晩攪拌する。白色の沈殿生成物を濾過により回収し、無水アルコール200mlで2回洗浄し、減圧下で乾燥させて、わずかに黄色の固形生成物DGDTPDH約8.5gが得られる。収率は約50%である。
低置換度のDGDTPDHにより修飾されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)の合成
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万,米国,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)1gを蒸留水200mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例1で製造されたDGDTPDH1.32gを上記の溶液に添加し、攪拌下にて溶解する。0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.36gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約15分でゲルが形成する。ゲルが形成した後、静置しておき、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。ゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.7gが得られる。
高置換度のDGDTPDHにより修飾されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)の合成
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万,米国,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)1gを蒸留水200mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例1で製造されたDGDTPDH2.64gを上記の溶液に添加し、攪拌下にて溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.96gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約10分でゲルとなる。ゲルが形成した後、静置しておき、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.7gが得られる。
1.ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC,移動相として純水を使用し、波長210nmの紫外線で吸収を測定)したところ、小分子不純物のピークは検出されず、実施例2で製造した低置換度のHA−DGDTPDHおよび実施例3で製造した高置換度のHA−DGDTPDHは高度に精製されており、測定装置によって不純物を検出することができないことが示される。
スペクトルおよび化学シフトピークの配置を図1および図2に示す。CH* 2NHC(O)CH2CH2SH、CH2NHC(O)CH* 2CH2SH、CH2NHC(O)CH2CH* 2SHの側鎖における3つのメチレンの水素吸収に相当する、HA−DGDTPDHの新たな3つの吸収ピークがδ3.96、2.70、2.56ppmで現れる。その化学シフトが約δ2.8ppmである小さな吸収ピークは、副反応の少量の生成物を表す。
実施例2で製造された低置換度のHA−DGDTPDHに関しては、重量平均分子量(Mw)は1,020,000であり、数平均分子量(Mn)は530,000であり、分子量分布は1.92である;実施例3で製造された高置換度のHA−DGDTPDHに関しては、重量平均分子量(Mw)は1,230,000であり、数平均分子量(Mn)は580,000であり、分子量分布は2.12である。
ジチオジエタンジイルジカルボニルジアミノジプロピオン酸ジヒドラジド(略称:DPDTPDH)の合成
1000mlビーカーに、ジチオジプロピオン酸(米国,Aldrich社)10gおよび無水ジメチルホルムアミド50mlを加え、室温で攪拌下にて溶解し、次いで、カルボニルジイミダゾール(米国,Aldrich社)17.0gを上記の溶液に添加し、その溶液中で多くのCO2気泡と白色の沈殿物が形成される。反応を減圧下にて室温で3時間行う。次いで、アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(米国,Aldrich社)14.7gを上記の溶液に添加し、1時間攪拌する。エチルエーテル500mlを添加した後、1時間静置し、次いで上層の有機相を注意深くデカンテーションで除去する。アルコール100mlおよびヒドラジン水和物10mlを添加し、室温で一晩攪拌する。白色の沈殿生成物を濾過により回収し、無水アルコール200mlで2回洗浄し、減圧下で乾燥させて、わずかに黄色の固形生成物DPDTPDH約7.3gが得られる。収率は約40%である。
DPDTPDHにより修飾されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DPDTPDH)の合成および特性解析
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万,米国,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)1gを蒸留水200mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例5で製造されたDPDTPDH1.43gを上記の溶液に添加し、攪拌下にて溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.48gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約15分でゲルが形成する。ゲルが形成した後、静置しておき、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)12gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、十分な0.1mol/L NaCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら室温で24時間反応を行う。次いで、pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.7gが得られる。
CH2CH* 2NHC(O)CH2CH2SHおよびCH2CH2NHC(O)CH2CH* 2SHの側鎖における2つのメチレンの水素吸収に相当する、HA−DPDTPDHの新たな2つの吸収ピークがδ3.4、2.66ppmで現れる。CH* 2CH2NHC(O)CH2CH2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収ピークに、CH2CH2NHC(O)CH* 2CH2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収ピークがδ2.5ppmで重なる。その化学シフトが約δ2.8ppmである小さな吸収ピークは、副反応の少量の生成物を表す。
重量平均分子量(Mw)は1,220,000であり、数平均分子量(Mn)は670,000であり、分子量分布は1.82である。
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸ジヒドラジド(略称:DSCDH)の合成
シスタミン二塩酸塩(米国,Aldrich社)100gを蒸留水1500mlに溶解し、透明な溶液を得る。pHが10になるまで十分な4mol/L NaOH溶液を添加する。次いで、マグネティックスターラーで攪拌しながら無水コハク酸(米国,Aldrich社)133gを添加し、同時に、十分な4mol/L NaOHを継続的に添加することによって、溶液のpHを7〜10に維持する。室温で2時間反応させた後、6mol/L HClを溶液に添加し、白色の沈殿生成物を濾過により回収し、2000ml蒸留水で2回洗浄し、減圧下にて乾燥させて、白色の固形生成物ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジプロピオン酸(略称:DSC)約150gが得られる。収率は90%を超える。
DSCDHにより修飾されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DSCDH)の合成および特性解析
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万,米国,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)1gを蒸留水200mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例7で製造されたDSCDH0.95gを上記の溶液に添加し、攪拌下にて溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.288gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約10分でゲルが形成する。ゲルが形成した後、静置しておき、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、同時に、十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。次いで、pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.7gが得られる。
HA−DSCDHの新たな2つの吸収ピークがδ3.26、2.5ppmで現れる。ここで、δ3.26のピークは、CH2CH2C(O)NHCH* 2CH2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収に相当する。CH* 2CH2C(O)NHCH2CH2SH、CH2CH* 2C(O)NHCH2CH2SHおよびCH2CH2C(O)NHCH2CH* 2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収の3つのピークがδ2.5ppmで重なる。
DSCDHにより修飾されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)の合成および特性解析
コンドロイチン硫酸(C型,サメ軟骨由来,米国,Sigma社)1gを蒸留水100mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例7で製造されたDSCDH0.704gを上記の溶液に添加し、攪拌下で溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.192gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持し、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、同時に十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。次いで、pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.6gが得られる。
CS−DSCDHの新たな2つの吸収ピークがδ3.27、2.54ppmで現れる。ここで、δ3.27のピークは、CH2CH2C(O)NHCH* 2CH2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収に相当する。CH* 2CH2C(O)NHCH2CH2SH、CH2CH* 2C(O)NHCH2CH2SHおよびCH2CH2C(O)NHCH2CH* 2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収の3つのピークがδ2.54ppmで重なる。
重量平均分子量(Mw)は38,000であり、数平均分子量(Mn)は17,000であり、分子量分布は2.23である。
DSCDHにより修飾されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)の合成および特性解析
ゼラチン(B型,ブタの皮膚由来,米国,Sigma社)1gを蒸留水100mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例7で製造されたDSCDH0.75gを上記の溶液に添加し、攪拌下で溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)1gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約10分でゲルとなる。室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、同時に十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。次いで、pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.6gが得られる。
GEL−DSCDHの新たな2つの吸収ピークがδ3.27、2.54ppmで現れる。ここで、δ3.28のピークは、CH2CH2C(O)NHCH* 2CH2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収に相当する。CH* 2CH2C(O)NHCH2CH2SH、CH2CH* 2C(O)NHCH2CH2SHおよびCH2CH2C(O)NHCH2CH* 2SHの側鎖におけるメチレンの水素吸収の3つのピークがδ2.53ppmで重なる。
ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジブタン酸ジヒドラジド(略称:DGCDH)の合成
シスタミン二塩酸塩(米国,Aldrich社)100gを蒸留水1500mlに溶解し、透明な溶液を得る。pHが10になるまで十分な4mol/L NaOH溶液を添加する。次いで、マグネティックスターラーで攪拌しながら、グルタル酸無水物(米国,Aldrich社)152gを添加し、同時に十分な4mol/L NaOHを継続的に添加することによって、溶液のpHを7〜10に維持する。室温で2時間反応させた後、6mol/L HClを溶液に添加し、白色の沈殿生成物を濾過により回収し、2000ml蒸留水で2回洗浄し、次いで減圧下にて乾燥させて、白色の固形生成物ジチオジエタンジイルジアミノジカルボニルジブタン酸(略称:DGC)約155gが得られる。収率は90%を超える。
DGCDHにより修飾されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGCDH)の合成および特性解析
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62〜115万,米国,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER社)1gを蒸留水200mlに溶解し、透明な溶液を得る。実施例11で製造されたDSCDH1.53gを上記の溶液に添加し、攪拌下で溶解する。次いで、0.1mol/L HCl溶液を添加することによって、溶液のpHを4.75に調節し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(米国,Aldrich社)0.48gを添加し、マグネティックスターラーで攪拌する。十分な0.1mol/L HCl溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを4.75に維持する。溶液の粘度は徐々に高くなり、約10分でゲルが形成する。ゲルが形成した後、静置し、室温で2時間反応を行う。次いで、ジチオスレイトール(米国,Diagnostic Chemical Limited社)10gおよび少量の0.1mol/L NaOH溶液を添加し、攪拌する。ゲルは徐々に溶解し、同時に、十分な0.1mol/L NaOH溶液を継続的に添加することによって、溶液のpHを8.5に維持する。すべてのゲルが溶解した後、マグネティックスターラーで攪拌しながら、室温で24時間反応を行う。次いで、pHが約3.0になるまで、十分な6mol/L HCl溶液を添加する。上記の溶液を透析チューブ(カットオフ分子量3500,米国,Sigma社)に入れる。0.001mol/L HClおよび0.3mol/L塩化ナトリウムを含有する水10L中で5日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。次いで、0.001mol/L HCl溶液10L中でさらに3日間透析を行い、透析液を8時間ごとに交換する。最後に、透析チューブ中の溶液を回収し、凍結乾燥させて、白色の綿状固形物約0.7gが得られる。
一成分ジスルフィド結合架橋ヒドロゲルの製造
1.ヒアルロン酸のジスルフィド結合架橋ヒドロゲルの製造
本発明の実施例3で製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。次いで、その溶液を25mlガラスビーカーに移し、室温で12時間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例10で製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。次いで、その溶液を25mlガラスビーカーに移し、室温で12時間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
多成分ジスルフィド結合架橋ヒドロゲルの製造
1.ヒアルロン酸−ゼラチンの二成分ジスルフィド結合架橋ヒドロゲルの製造
本発明の実施例3で製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10で製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。上記の2種類の溶液を共に50mLガラスビーカーに移し、10分間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で12時間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例9で製造されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10で製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。次いで、上記の2種類の溶液を共に50mLガラスビーカーに注ぎ、10分間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で12時間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例3で製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。実施例9で製造されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10で製造されたチオール修飾ゼラチン(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。次いで、上記の3種類の溶液を共に50mLガラスビーカーに移し、10分間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で12時間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
一成分ポリエチレングリコール−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルの製造
1.ヒアルロン酸のPEG−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルの製造
本発明の実施例3において製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−ビニルスルホン(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)2.5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のPEG−ビス−ビニルスルホン溶液2.5mlを上記のHA−DGDTPDH溶液10mlに添加し、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例9において製造されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−ビニルスルホン(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)2.5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のPEG−ビス−ビニルスルホン溶液2.5mlを上記のCS−DSCDH溶液10mlに添加し、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例10において製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−ビニルスルホン(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)2.5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のPEG−ビス−ビニルスルホン溶液2.5mlを上記のGEL−DSCDH溶液10mlに添加し、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度が徐々に高くなり、ゲルが形成する。
多成分PEG−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲルの製造
1.ヒアルロン酸−ゼラチンの二成分PEG−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲルの製造
本発明の実施例3において製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10において製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−アクリル酸エステル(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.2gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のHA−DGDTPDH溶液10ml、GEL−DSCDH溶液10mlおよびPEG−ビス−アクリル酸エステル溶液5mlを共に50mlガラスビーカーに注ぎ、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度は徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例9において製造されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10において製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−アクリル酸エステル(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.2gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のCS−DSCDH溶液10ml、GEL−DSCDH溶液10mlおよびPEG−ビス−アクリル酸エステル溶液5mlを共に50mlガラスビーカーに移し、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度は徐々に高くなり、ゲルが形成する。
本発明の実施例3において製造されたチオール修飾ヒアルロン酸誘導体(HA−DGDTPDH)0.1gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例9において製造されたチオール修飾コンドロイチン硫酸誘導体(CS−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。本発明の実施例10において製造されたチオール修飾ゼラチン誘導体(GEL−DSCDH)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)10mlに溶解し、透明な溶液を得る。溶液のpHが7.4になるまで、十分な0.1mol/L NaOHを上記の溶液に添加する。PEG−ビス−アクリル酸エステル(分子量3400,米国,Nektar Therapeutics社)0.3gを0.1mol/Lリン酸緩衝液(pH7.0)7.5mlに溶解し、透明な溶液を得る。次いで、上記のHA−DGDTPDH10ml、CS−DSCDH溶液10ml、GEL−DSCDH溶液10mlおよびPEG−ビス−アクリル酸エステル溶液7.5mlを共に50mlガラスビーカーに移し、即座に30秒間マグネティックスターラーで攪拌し、室温で30分間静置する。溶液の粘度は徐々に高くなり、ゲルが形成する。
ヒアルロン酸のジスルフィド結合架橋ヒドロゲルを使用した細胞付着の防止
実施例13に従って、1ml/ウェルで標準24ウェル細胞培養プレートにおいて、ヒアルロン酸のジスルフィド結合架橋ヒドロゲルを製造する。12時間後、75%アルコール溶液に2時間浸すことによって、細胞培養プレート全体を滅菌する。次いで、細胞培養プレートを通常の滅菌生理食塩水で3回浸漬洗浄する。細胞培地(DMEM,10%ウシ血清)1mlおよびNIH 3T3線維芽細胞20,000個を各ウェルに播種する。CO2細胞インキュベータ内にて37℃で細胞培養プレートを24時間インキュベートする。線維芽細胞の絶対的大部分が、ヒアルロン酸のジスルフィド結合架橋ヒドロゲルの表面に浮遊しており、細胞は付着および分散できないことが、顕微鏡によって観察される。しかしながら、細胞培養プレートのブランクのウェルにおいて、線維芽細胞は底に付着し、紡錘状である。この結果から、ヒアルロン酸のジスルフィド結合架橋ヒドロゲルは細胞の付着を防ぐことができ、かつ手術後の付着の予防および処置に使用することができることが示される。
細胞付着および細胞増殖の基質とした、ヒアルロン酸−ゼラチンのジスルフィド結合架橋二成分ヒドロゲルの使用
実施例14に従って、1ml/ウェルで標準24ウェル細胞培養プレートにおいて、ヒアルロン酸−ゼラチンのジスルフィド結合架橋二成分ヒドロゲルを製造する。12時間後、75%アルコール溶液に2時間浸すことによって、細胞培養プレート全体を滅菌する。次いで、細胞培養プレートを通常の滅菌生理食塩水で3回浸漬洗浄する。細胞培地(DMEM,10%ウシ血清)1mlおよびNIH 3T3線維芽細胞20,000個を各ウェルに播種する。CO2細胞インキュベータ内にて37℃で細胞培養プレートを24時間インキュベートする。ヒアルロン酸−ゼラチンのジスルフィド結合架橋二成分ヒドロゲル表面の細胞の付着および分散は、ブランクの細胞培養プレートと同様であり、細胞は紡錘状である顕微鏡によって観察される。この結果から、ヒアルロン酸−ゼラチンのジスルフィド結合架橋二成分ヒドロゲルは、細胞付着および細胞増殖の優れた基質であることが示される。
ヒアルロン酸のPEG−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルを使用した細胞付着の防止
実施例15に従って、1ml/ウェルで標準24ウェル細胞培養プレートにおいて、ヒアルロン酸−ゼラチンのPEG−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルを製造する。12時間後、75%アルコール溶液に2時間浸すことによって、細胞培養プレート全体を滅菌する。次いで、細胞培養プレートを通常の滅菌生理食塩水で3回浸漬洗浄する。細胞培地(DMEM,10%ウシ血清)1mlおよびNIH 3T3線維芽細胞20,000個を各ウェルに播種する。CO2細胞インキュベータ内にて37℃で細胞培養プレートを24時間インキュベートする。線維芽細胞の絶対的大部分が、ヒアルロン酸のPEG−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルの表面に浮遊しており、細胞は付着および分散できないことが、顕微鏡によって観察される。しかしながら、細胞培養プレートのブランク・ウェルにおいて、線維芽細胞は、底に付着し、紡錘状である。この結果から、ヒアルロン酸のPEG−ビス−ビニルスルホン架橋ヒドロゲルは細胞の付着を防ぐことができることが示される。
細胞付着および細胞増殖の基質とした、ヒアルロン酸−ゼラチンの二成分PEG−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲルの使用
実施例16に従って、1ml/ウェルで標準24ウェル細胞培養プレートにおいて、ヒアルロン酸−ゼラチンの二成分PEG−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲルを製造する。12時間後、75%アルコール溶液に2時間浸すことによって、細胞培養プレート全体を滅菌する。次いで、細胞培養プレートを通常の滅菌生理食塩水で3回浸漬洗浄する。細胞培地(DMEM,10%ウシ血清)1mlおよびNIH 3T3線維芽細胞20,000個を各ウェルに播種する。CO2細胞インキュベータ内にて37℃で細胞培養プレートを24時間インキュベートする。ヒアルロン酸−ゼラチンの二成分PEG−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲル表面の細胞の付着および分散は、ブランクの細胞培養プレートと同様であり、細胞は紡錘状であることが顕微鏡によって観察される。この結果から、ヒアルロン酸ゼラチンの二成分ポリエチレン−グリコール−ビス−アクリル酸エステル架橋ヒドロゲルは、細胞付着および細胞増殖の優れた基質であることが示される。
Claims (11)
- 側鎖カルボキシル基を有する前記高分子は、多糖、タンパク質または合成高分子である、請求項1に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- 前記多糖は、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサンまたはその塩である、請求項2に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- 前記合成高分子は、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、ポリフマル酸またはその塩である、請求項2に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- 前記タンパク質は、コラーゲンタンパク質、アルカリ性ゼラチン、酸性ゼラチン、アルカリ性遺伝子組換えゼラチン、酸性遺伝子組換えゼラチン、エラスチン、デコリン、ラミニンまたはフィブロネクチンである、請求項2に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- R1およびR2はそれぞれ、アルキレン基である、請求項1に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- R1およびR2はそれぞれ、炭素数1〜8のアルキレン基である、請求項6に記載のチオール修飾高分子誘導体。
- 請求項1から7に記載の1種または複数種のチオール修飾高分子誘導体で構成される、ジスルフィド結合架橋高分子材料。
- 請求項1から7に記載の1種または複数種のチオール修飾高分子誘導体で構成され、かつ少なくとも2つの同一または異なるチオール反応性官能基を有する架橋剤によって架橋された、架橋高分子材料。
- 前記架橋剤は、チオール反応性官能基を有する2アーム、3アームおよびそれ以上のアームのPEG誘導体を含み、かつ前記PEG誘導体は、分子量100〜1,000,000を有する、請求項9に記載の架橋高分子材料。
- 前記チオール反応性官能基は、マレイミド、ビニルスルホン、α,β不飽和アクリル酸エステル、α,β不飽和メタクリル酸エステル、ハロゲン化プロピオン酸エステル、ハロゲン化プロピオンアミド、ジピリジルジスルフィド、またはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項10に記載の架橋高分子材料。
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