CN103936883B - 含巯基壳聚糖衍生物及复合物纳米粒子及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含巯基壳聚糖衍生物及复合物纳米粒子及制备方法,含巯基壳聚糖衍生物的制备步骤为:(1)制备聚乙二醇基壳聚糖;(2)将聚乙二醇基壳聚糖加入部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂,反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;含巯基壳聚糖衍生物中含有丰富的活性基团,可广泛应用于药物载体,基因载体,杂化材料等生物医学领域。含巯基的抗肿瘤作用前药和金纳米棒通过Au-S键相结合,获得了具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子,由于强烈的化学键合作用,纳米粒子在高温或激光照射条件下均表现出良好的稳定性,不仅具有抗肿瘤药物的化疗作用,同时还具有光热消融肿瘤的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含巯基壳聚糖衍生物及复合物纳米粒子及其制备方法。
背景技术
在世界范围内恶性肿瘤已经成为继心血管疾病之后第二高死亡率的疾病,严重威胁着人类的健康,关于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。近年来,纳米结构与纳米技术成为科学研究的热点,越来越多的被运用到生物医学领域。基于纳米技术的肿瘤治疗已经成为肿瘤治疗的最新趋势。
壳聚糖分子结构中含有丰富的氨基、羟基等活性基团,通常表现出很强的亲和性和可修饰性[1]。用具有某些特性的基团对壳聚糖分子结构的活泼羟基和氨基进行化学修饰,改善壳聚糖的物理化学性能和生物学功能,并将其作为新型药物传递系统辅料,从而达到缓释、控释及靶向释药的效果,而且壳聚糖还具有消炎、抗菌等大多数聚合物所不具有的功能[2]。
纳米金具有独特的理化性能和特殊的光、电性能,成为材料学家关注的热点,被越来越多地应用于医学成像、生物检测、基因及药物载体、光热治疗和组织修复等生物医学研究领域[3-4]。其中,金纳米棒具有光热转化的特性,用特定波长的激光照射时可以吸收光子并转变成热能散发出去。在金纳米棒表面修饰生物相容性好的化合物或具有特定功能的化学基团,将其应用于肿瘤治疗当中,利用其光热转化效应杀死肿瘤细胞[5-6]。同时也可携带抗肿瘤药物,利用其吸收光子转化为热的特点使药物脉冲式释放,实现对药物的控释[7]。但是,当前报道中的复合物纳米粒子通常由化合物通过静电力作用与金纳米棒结合,同时通过物理包载的方式结合抗肿瘤药物来获得,这使纳米粒子在肿瘤治疗过程中由于高温或激光照射易发生团聚或解离,影响治疗效果。
参考文献:
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发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种含巯基壳聚糖衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种含巯基壳聚糖衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。
本发明的第四个目的是提供一种具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法。
本发明的技术方案概述如下:
含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将分子量为100K-200KDa,脱乙酰度77%-90%的壳聚糖加入pH=6.0的磷酸盐缓冲液使壳聚糖溶解,加入分子量为2000Da的双羧基聚乙二醇混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌24-48小时,使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到聚乙二醇基壳聚糖;
(2)将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解,加入部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌反应24-48小时,使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为600-800Da,所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写,所述EDC-HCl为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩写。
步骤(1)中所述壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比优选为1:0.5-3:0.85-5.1:0.85-5.1。
步骤(2)中所述聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述部分巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比优选为1:0.5-3:1.7:1.7。
部分巯基化聚乙烯亚胺用下述方法制成:将分子量为600-800Da的聚乙烯亚胺放入甲醇或水中,加入巯基乙酸甲酯混合,在50-70℃,搅拌9-24小时,使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应,减压浓缩除去甲醇或水,加水溶解,用乙酸乙酯洗涤,水相减压浓缩得到巯基化聚乙烯亚胺,所述聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:5-10。
上述方法制备的含巯基壳聚糖衍生物。
含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,包括如下步骤:
(1)将含氨基的抗肿瘤药物与含巯基壳聚糖衍生物溶解于二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中,加入催化剂DCC和NHS,经氮气保护下室温反应24-48小时,使含巯基壳聚糖衍生物的羧基与含氨基的抗肿瘤药物的氨基反应,过滤、依次用二甲基亚砜透析和纯水透析、冷冻干燥得到含巯基的前药;
(2)将含巯基的前药的水溶液与长径比为3.3-4.0的金纳米棒混合均匀,避光静置24-48小时,离心重悬,得到具有光热疗和化疗双重功能的复合物纳米粒子,所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写,所述DCC为二环己基碳二亚胺的缩写。
步骤(1)中含氨基的抗肿瘤药物的摩尔量、DCC的摩尔量和NHS的摩尔量的比优选为1:2:2。
含氨基的抗肿瘤药物优选为阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或米托蒽醌。
步骤(2)中含巯基的前药的巯基的摩尔量与金纳米棒摩尔量的比优选为1000000:2-25。
上述方法制备的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。
本发明制备的含巯基壳聚糖衍生物中含有丰富的活性基团,可以广泛的应用于药物载体,基因载体,杂化材料等生物医学领域。本发明,含巯基的前药和金纳米棒通过Au-S键相结合,获得了具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子,由于强烈的化学键合作用,纳米粒子在高温或激光照射条件下均表现出良好的稳定性,这对纳米粒子在体内循环、代谢和肿瘤治疗等方面具有重要作用。所述的复合物纳米粒子不仅具有抗肿瘤药物的化疗作用,同时还具有光热消融肿瘤的作用,较单一治疗效果更佳。
附图说明
图1为含巯基壳聚糖衍生物的核磁共振氢谱图。
图2为含巯基的前药的紫外-可见光谱图。
图3为金纳米棒和含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的紫外-可见光谱图。
图4为透射电子显微镜观察样品形貌。
图5为含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的稳定性研究。
图6为含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子对肿瘤细胞的杀伤效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
下面实施例中的NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写,EDC-HCl为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,DCC是二环己基碳二亚胺的缩写。
实施例1
巯基化聚乙烯亚胺的制备:
取1.6g聚乙烯亚胺(分子量为800Da)溶于水中,加入1.06g巯基乙酸甲酯混合,在70℃,搅拌9小时,使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应,减压浓缩除去水,加少量水溶解,用乙酸乙酯洗涤,水相减压浓缩得到产物,由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为2.0。(聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:5)
实施例2
部分巯基化聚乙烯亚胺的制备:
取0.6g聚乙烯亚胺(分子量为600Da)溶于甲醇中,加入1.06g巯基乙酸甲酯混合,在60℃,搅拌18小时,使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应,减压浓缩除去甲醇,加少量水溶解,用乙酸乙酯洗涤,水相减压浓缩得到产物,由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为2.4。(聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:10)
实施例3
部分巯基化聚乙烯亚胺的制备:
取0.8g聚乙烯亚胺(分子量为800Da)溶于甲醇中,加入1.06g巯基乙酸甲酯混合,在50℃,搅拌24小时,使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应,减压浓缩除去甲醇,加少量水溶解,用乙酸乙酯洗涤,水相减压浓缩得到产物,由Ellman’s方法测得产物的巯基取代度为3.2。(聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:10)
实施例4
取64mg阿霉素盐酸盐溶于二甲基亚砜中,加入50μL三乙胺,搅拌12小时,得到阿霉素,避光备用。
实施例5
含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将50mg分子量为100KDa,脱乙酰度87%壳聚糖,溶于pH=6.0的磷酸盐缓冲液中使壳聚糖搅拌溶解过夜,充分溶解后向溶液中加入分子量为2000Da双羧基聚乙二醇混合,继续搅拌至溶解,加入催化剂NHS和EDC·HCl,室温搅拌24h,使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应,减压过滤反应液,所得清液转入透析袋(截留分子量8000-14000Da),纯水透析3天,除去未反应的原料和催化剂等,冷冻干燥,即得到聚乙二醇基壳聚糖。壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:2:3.4:3.4。
(2)将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解,加入实施例2制备的部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌反应24小时,使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为600Da;聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:2:1.7:1.7。
取5mg含巯基壳聚糖衍生物,以D2O为溶剂,采用VARINAINOVA500MHz型核磁共振仪测定其核磁共振氢谱,如图1所示,在谱图中出现了δ2.66,2.69ppm处和δ4.26ppm处为双羧基聚乙二醇的特征吸收峰,δ2.70-3.00ppm处为聚乙烯亚胺的亚甲基氢的吸收峰。根据δ3.1ppm处吸收峰峰面积和δ4.26ppm处吸收峰峰面积计算含巯基壳聚糖衍生物中聚乙二醇的取代度。
实施例6
含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,包括如下步骤:
(1)将含氨基的抗肿瘤药物阿霉素与实施例5制备的含巯基壳聚糖衍生物溶解于二甲基亚砜中,加入催化剂DCC和NHS,经氮气保护下室温反应24小时,使含巯基壳聚糖衍生物的羧基与含氨基的抗肿瘤药物的氨基反应,过滤除去不溶物,移入透析袋(截留分子量8000-14000Da),依次用DMSO透析36h(每3h换一次透析液),除去未反应的阿霉素,将透析介质更换为纯水,透析3天,除去未反应的原料和DMSO等,冷冻干燥,即得含巯基的前药,避光保存;含氨基的抗肿瘤药物阿霉素的摩尔量、DCC的摩尔量和NHS的摩尔量的比为1:2:2。
取一定量的含巯基的前药溶于DMSO中,紫外-可见分光光度计扫描其在400-600nm波长范围内的吸收峰,如图2所示,相比于含巯基壳聚糖衍生物,在480nm处出现明显特征吸收峰,对应阿霉素标准曲线可以计算出阿霉素在含巯基的前药中的含量。图2中(a)阿霉素;(b)含巯基的前药;(c)含巯基壳聚糖衍生物。
(2)将含巯基的前药的水溶液与长径比为3.6的金纳米棒混合均匀,避光静置48小时,离心重悬,得到具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。如图3所示,以金纳米棒溶液为对照,用紫外-可见分光光度计扫描其在400-1000nm波长范围内的吸收峰,图3(a)为金纳米棒的紫外-可见光谱图,(b)含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的紫外-可见光谱图。
透射电子显微镜观察样品形貌,图4(a)金纳米棒透射电子显微镜图;(b)含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子透射电子显微镜图。
含巯基的前药的巯基的摩尔量与金纳米棒摩尔量的比为1000000:25。
实施例7
含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将50mg分子量为200KDa,脱乙酰度90%壳聚糖,溶于pH=6.0的磷酸盐缓冲液中使壳聚糖搅拌溶解过夜,充分溶解后向溶液中加入分子量为2000Da双羧基聚乙二醇混合,继续搅拌至溶解,加入催化剂NHS和EDC·HCl,室温搅拌48h,使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应,减压过滤反应液,所得清液转入透析袋(截留分子量8000-14000Da),纯水透析3天,除去未反应的原料和催化剂等,冷冻干燥,即得到聚乙二醇基壳聚糖。壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:3:5.1:5.1。
(2)将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解,加入实施例3制备的部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌反应48小时,使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为800Da;聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:3:1.7:1.7。
实施例8
含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,包括如下步骤:
(1)将含氨基的抗肿瘤药物阿霉素与实施例7制备的含巯基壳聚糖衍生物溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,加入催化剂DCC和NHS,经氮气保护下室温反应24小时,使含巯基壳聚糖衍生物的羧基与含氨基的抗肿瘤药物的氨基反应,过滤除去不溶物,移入透析袋(截留分子量8000-14000Da),依次用DMSO透析36h(每3h换一次透析液),除去未反应的阿霉素,将透析介质更换为纯水,透析3天,除去未反应的原料和DMSO等,冷冻干燥,即得含巯基的前药,避光保存;含氨基的抗肿瘤药物阿霉素的摩尔量、DCC的摩尔量和NHS的摩尔量的比为1:2:2。
(2)将含巯基的前药的水溶液与长径比为3.3的金纳米棒混合均匀,避光静置48小时,离心重悬,得到具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。含巯基的前药的巯基的摩尔量与金纳米棒摩尔量的比为1000000:2。
实施例9
含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将50mg分子量为200KDa,脱乙酰度77%壳聚糖,溶于pH=6.0的磷酸盐缓冲液中使壳聚糖搅拌溶解过夜,充分溶解后向溶液中加入分子量为2000Da双羧基聚乙二醇混合,继续搅拌至溶解,加入催化剂NHS和EDC·HCl,室温搅拌24h,使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应,减压过滤反应液,所得清液转入透析袋(截留分子量8000-14000Da),纯水透析3天,除去未反应的原料和催化剂等,冷冻干燥,即得到聚乙二醇基壳聚糖。壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5:0.85:0.85。
(2)将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解,加入实施例1制备的部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌反应24小时,使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;所述巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为600Da;聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5:1.7:1.7;
实施例10
含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,包括如下步骤:
(1)将含氨基的抗肿瘤药物阿霉素与实施例9制备的含巯基壳聚糖衍生物溶解于二甲基亚砜中,加入催化剂DCC和NHS,经氮气保护下室温反应48小时,使含巯基壳聚糖衍生物的羧基与含氨基的抗肿瘤药物的氨基反应,过滤除去不溶物,移入透析袋(截留分子量8000-14000Da),依次用DMSO透析36h(每3h换一次透析液),除去未反应的阿霉素,将透析介质更换为纯水,透析3天,除去未反应的原料和DMSO等,冷冻干燥,即得含巯基的前药,避光保存;含氨基的抗肿瘤药物阿霉素的摩尔量、DCC的摩尔量和NHS的摩尔量的比为1:2:2。
(2)将含巯基的前药的水溶液与长径比为4.0的金纳米棒混合均匀,避光静置24小时,离心重悬,得到具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。含巯基的前药的巯基的摩尔量与金纳米棒摩尔量的比为1000000:12.5。
实验证明,用表阿霉素、柔红霉素或米托蒽醌替代本实施例中的阿霉素,也可以制备出相应的具有光热疗和化疗双重功能的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。
实施例11效果实验:
分别将金纳米棒和本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子(实施例6制备)经过环境温度从19℃升温至46℃,每隔3℃用紫外可见分光光度计测紫外可见光谱中最大吸收峰位置,见图5(a);当环境温度升高时,金纳米棒的吸收峰位置发生了较大蓝移;而本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的吸收峰位置只发生轻微蓝移。由此可见本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子具有更高的稳定性。
分别将金纳米棒和本发明的一种含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子(实施例6制备)在波长808nm、照射强度0.75W/cm2、照射时间5min的激光照射。照射前后,用紫外可见分光光度计测紫外可见光谱,如图5(b)所示,当两个样品被激光照射后,金纳米棒的吸收峰位置发生了较大蓝移;而本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的吸收峰位置没有变化。由此可见本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子具有更高的稳定性。图5中,(a)为温度稳定性;(b)为光照稳定性。
空白样品和实施例6制备的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子进行体外细胞学实验研究,在波长808nm、照射强度0.75W/cm2、照射时间5min激光照射的条件下,本发明的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子具有更强的杀伤肿瘤细胞的作用,如图6所示。
空白样品的制备:
将含巯基壳聚糖衍生物(实施例5制备)的水溶液加入到新鲜制备的金纳米棒溶液中,充分混合后避光静置48h,离心,移除上清重新分散于纯水中,得到空白样品。
Claims (10)
1.含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)将分子量为100-200KDa,脱乙酰度77%-90%的壳聚糖加入pH=6.0的磷酸盐缓冲液使壳聚糖溶解,加入分子量为2000Da的双羧基聚乙二醇混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌24-48小时,使壳聚糖分子中的氨基和双羧基聚乙二醇分子中的羧基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到聚乙二醇基壳聚糖;
(2)将聚乙二醇基壳聚糖放入pH=6的磷酸盐缓冲液中使溶解,加入部分巯基化聚乙烯亚胺混合,加入催化剂NHS和EDC-HCl,室温搅拌反应24-48小时,使聚乙二醇基壳聚糖分子中的羧基与所述部分巯基化聚乙烯亚胺分子中的氨基反应,过滤、纯水透析、冷冻干燥得到含巯基壳聚糖衍生物;所述部分巯基化聚乙烯亚胺中的聚乙烯亚胺的分子量为600-800Da,所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写,所述EDC-HCl为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的缩写。
2.根据权利要求1所述的含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是所述步骤(1)中所述壳聚糖的氨基的摩尔量、所述双羧基聚乙二醇的羧基的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5-3:0.85-5.1:0.85-5.1。
3.根据权利要求1所述的含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是所述步骤(2)中所述聚乙二醇基壳聚糖的羧基的摩尔量、所述部分巯基化聚乙烯亚胺的摩尔量、NHS的摩尔量和EDC-HCl的摩尔量的比为1:0.5-3:1.7:1.7。
4.根据权利要求1或3所述的含巯基壳聚糖衍生物的制备方法,其特征是所述部分巯基化聚乙烯亚胺用下述方法制成:将分子量为600-800Da的聚乙烯亚胺放入甲醇或水中,加入巯基乙酸甲酯混合,在50-70°C,搅拌9-24小时,使所述聚乙烯亚胺的氨基与巯基乙酸甲酯的酯基反应,减压浓缩除去甲醇或水,加水溶解,用乙酸乙酯洗涤,水相减压浓缩得到巯基化聚乙烯亚胺,所述聚乙烯亚胺的摩尔量和巯基乙酸甲酯的摩尔量的比为1:5-10。
5.权利要求1-4之一的方法制备的含巯基壳聚糖衍生物。
6.含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)将含氨基的抗肿瘤药物与含巯基壳聚糖衍生物溶解于二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中,加入催化剂DCC和NHS,经氮气保护下室温反应24-48小时,使含巯基壳聚糖衍生物的羧基与含氨基的抗肿瘤药物的氨基反应,过滤、依次用二甲基亚砜透析和纯水透析、冷冻干燥得到含巯基的前药;
(2)将含巯基的前药的水溶液与长径比为3.3-4.0的金纳米棒混合均匀,避光静置24-48小时,离心重悬,得到具有光热疗和化疗双重功能的复合物纳米粒子,所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的缩写,所述DCC为二环己基碳二亚胺的缩写。
7.根据权利要求6所述的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,其特征是所述步骤(1)中含氨基的抗肿瘤药物的摩尔量、DCC的摩尔量和NHS的摩尔量的比为1:2:2。
8.根据权利要求6或7所述的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,其特征是所述含氨基的抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或米托蒽醌。
9.根据权利要求6所述的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子的制备方法,其特征是所述步骤(2)中含巯基的前药的巯基的摩尔量与金纳米棒摩尔量的比为1000000:2-25。
10.权利要求6-9之一的方法制备的含巯基壳聚糖衍生物的复合物纳米粒子。
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