CN104958783B - 一种天然多糖基水凝胶及制备和在眼结膜修复中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于组织工程领域，公开了一种化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶及其制备方法和在组织工程材料中，特别是眼结膜修复中的应用。该水凝胶由包含以下步骤的方法得到：将酰化天然多糖材料水溶液加入巯基化天然多糖材料水溶液中，混合均匀，加入β‑甘油磷酸钠溶液调节pH至中性，37℃孵育，得到化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶。本发明的水凝胶性能可控，可在人体生理条件下实现凝胶化，且无需添加其他化学交联剂，可应用作为组织工程材料，特别适用于眼结膜修复中，具有可注射性，且反应迅速、可在5～15min内凝胶化，原位成型、手术操作性强、手术过程中自动粘合，无需缝合固定，对任何形状、位置的创面都可有效的保护。
Description
技术领域
本发明属于组织工程领域，特别涉及一种化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶及其制备方法和在组织工程材料中，特别是眼结膜修复中的应用。
背景技术
结膜是眼表的重要组成部分，处于眼球的表面，直接与外界接触，很容易受到各种外伤，如眼部酸、碱等化学伤或热烧伤等。对于这些缺乏正常结膜组织的疾病，临床上还缺乏有效的治疗手段。目前常用的治疗方法是用正常的结膜或结膜替代物进行结膜重建，包括自体结膜移植、唇粘膜移植、羊膜移植、异体结膜移植等。但由于可用于移植的自体结膜有限，且具有良好组织配型的异体结膜的获得相当困难，而羊膜作为一种生物膜仅提供上皮细胞生长的微环境而不能提供上皮细胞，无法真正替代结膜，故对于大面积结膜缺损很难恢复理想的结构与功能。
天然多糖材料如甲壳素、壳聚糖及其衍生物、透明质酸及其衍生物、海藻酸钠及其衍生物等多糖是自然界中生物复合体中主要的有机成分，来源广泛，价格低廉，且这些材料由于具有良好的生物相容性和生物可降解性等在组织工程研究中受到众多研究者的青睐，因此以天然多糖材料为原料进行组织工程结膜研究是模拟天然组织的有效方法。
近年来，可注射水凝胶因其所具有的类细胞外基质的结构、载细胞的能力、物理性能易调控、可微创植入并原位成型等优点，在生物医学领域得到了深入的研究，但其用于眼表重建的研究则相对较少，主要是在药物缓释、基因载体、软骨修复等方面有广泛的应用。目前使用得较多的可注射水凝胶制备方法主要为紫外光引发交联或引入化学交联剂，如公开号为CN103524795A的专利申请中，该温敏型可注射壳聚糖水凝胶产品需引入京尼平交联剂；公开号为CN103937014A的专利申请中，该壳聚糖双网络可注射水凝胶需引入双醛类化合物或双环氧类化合物为交联剂制备而成。但是，无论是紫外光交联(光引发剂)或引入化学交联剂，都会对细胞有一定的潜在毒性影响。而物理交联的可注射水凝胶回复性差，且力学强度差，不适于手术操作。因此，为了减少对正常组织的损害，解决结膜移植材料短缺及免疫排斥反应等难题，开发一种原料来源充分、容易操作、低免疫原性或无免疫原性的新型组织工程支架材料，再配以合适的种子细胞，以期能够定向诱导分化为正常的结膜上皮用于眼表重建是当今眼科医学材料发展的重要方向。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶。本发明的水凝胶来源丰富、操作简便、凝胶时间短，反应条件温和、凝胶性能可控，可在人体生理条件下进行且无需其他化学交联剂即可实现凝胶化。且本发明水凝胶还可含有种子细胞、生长因子或药物等。
本发明另一目的在于提供一种上述化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶的制备方法。该制备方法以改性天然多糖为原料，通过迈克尔加成反应，利用不同的官能团摩尔比及凝胶前驱液浓度，控制凝胶的溶胀率、强度、降解速率等，制备得到凝胶性能可控的水凝胶。
本发明再一目的在于提供上述化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶在组织工程材料中的应用，特别适用于眼结膜修复中。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，由包含以下步骤的方法得到：
将酰化天然多糖材料水溶液加入巯基化天然多糖材料水溶液中，混合均匀，加入β-甘油磷酸钠溶液调节pH至中性，37℃孵育，得到化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶。
所述的酰化天然多糖材料可为马来酰化壳聚糖、马来酰化壳寡糖、衣康酰化壳聚糖和衣康酰化葡甘聚糖中的至少一种，优选为马来酰化壳聚糖、马来酰化壳寡糖和衣康酰化壳聚糖中的至少一种。
所述的马来酰化壳寡糖由马来酸酐与壳寡糖反应得到。
所述的衣康酰化壳聚糖由衣康酸酐与壳聚糖反应得到。
所述的衣康酰化葡甘聚糖衣康酸酐与葡甘聚糖反应得到。
所述的巯基化天然多糖材料可为巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠、巯基化壳聚糖和巯基化硫酸软骨素中的至少一种，优选为巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠和巯基化壳聚糖中的至少一种。
所用酰化天然多糖材料和巯基化天然多糖材料的量以双键与巯基官能团摩尔比为准，可为4:1～1:4，优选为2:1～1:2。
所述的酰化天然多糖材料水溶液的浓度可为0.1～5g/100mL，优选为0.375～1.5g/100mL。
所述的巯基化天然多糖材料水溶液的浓度可为1～6g/100mL，优选为2～4g/100mL。
所用β-甘油磷酸钠溶液的浓度可为30～58g/100mL，优选为45～58g/100mL。
所述孵育的时间可为0.25～24h，优选为24h。所述孵育优选在恒温水浴箱中进行。
本发明所述酰化天然多糖材料水溶液和巯基化天然多糖材料水溶液通过将酰化天然多糖材料或巯基化天然多糖材料加入水中溶解得到。
所述将酰化天然多糖材料水溶液加入巯基化天然多糖材料水溶液中优选在搅拌下进行。
所述加入β-甘油磷酸钠溶液调节pH优选在搅拌下逐滴加入。
所述的酰化天然多糖材料水溶液和/或所述的巯基化天然多糖材料水溶液还可包含有种子细胞、生长因子和药物等中的至少一种。
本发明所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶还可包含有种子细胞、生长因子和药物中的至少一种。
本发明制备方法以改性天然多糖为原料，酰化天然多糖材料和巯基化天然多糖材料，通过迈克尔加成反应，利用不同的官能团摩尔比及溶液浓度，控制凝胶的溶胀率、强度、降解速率等，制备得到凝胶性能可控的水凝胶。本发明的水凝胶来源丰富、操作简便、凝胶时间短，反应条件温和、凝胶性能可控，可在人体生理条件下进行且无需其他化学交联剂即可实现凝胶化。且该水凝胶具有促进上皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长的双重特性可有效保护手术创面，减少手术创面出血，具有消炎抗菌作用，促进伤口愈合，可应用作为组织工程材料，特别适用于眼结膜修复中，具有可注射性，且反应迅速、可在5～15min内凝胶化，原位成型、手术操作性强、手术过程中自动粘合，无需缝合固定，对任何形状、位置的创面都可有效的保护。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶制备反应体系条件温和、容易操作和控制；
(3)本发明的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶原料来源丰富，成本低；
(4)本发明的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶可利用不同的官能团摩尔比及溶液浓度，控制凝胶的溶胀率、强度、降解速率等，制备得到凝胶性能可控的水凝胶；
(5)本发明的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶具有促进上皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长的双重特性可有效保护手术创面，减少手术创面出血，且具有消炎抗菌作用，促进伤口愈合。
(6)本发明的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶反应迅速，原位成型，手术操作性强，手术过程中可以自动粘合，无需缝合固定，对任何形状、位置的创面都可有效的保护。
附图说明
图1为实施例1的马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的凝胶过程示意图。其中，(a)为凝胶化前；(b)为凝胶化后。
图2为实施例1的马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的凝胶原理示意图。
图3为实施例1的马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的微观扫描电镜图。其中，(a)凝胶表面；(b)为凝胶断面。
图4为实施例1制备的马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶于37℃凝胶过程中的流变学分析。其中，(a)为巯基与双键官能团摩尔比为1:1，T＝37℃时的凝胶化过程；(b)为巯基与双键官能团不同摩尔比时的储存模量分析图。
图5为在实施例2的马来酰化壳寡糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶薄膜上培养人羊膜上皮细胞的倒置显微镜图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的制备
将0.4g巯基化透明质酸加入10mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化透明质酸质量体积比为0.04g/mL的A液；将0.15g马来酰化壳聚糖加入10mL去离子水中，充分溶解后得到马来酰化壳聚糖质量体积比为0.015g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入58wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成淡黄色透明凝胶。对所制备的马来酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶进行测试与分析。通过采用倒置小瓶的方法测得凝胶时间为15min，凝胶过程示意图如图1，原理图见图2；凝胶冻干后的样品进行扫描电镜观察，如图3，可见表面为一层薄聚合物层，这可能是由于冻干过程中引起的表面孔隙的塌陷，断面可见凝胶内部为相互贯穿的多孔结构，有利于细胞迁移、营养物质传输及代谢产物的排出。流变学分析，如图4，可见凝胶点约在670s(储存模量大于损耗模量)，凝胶点及储存模量与前驱体浓度及官能团摩尔比有关。
实施例2：马来酰化壳寡糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的制备
马来酰化壳寡糖的制备：根据壳寡糖重复单元与马来酸酐摩尔比为2:1的比例，往盛有2wt.％壳寡糖溶液的三口烧瓶中加入马来酸酐，室温N2保护反应24h后，冷冻干燥，丙酮溶液清洗冻干样品，真空干燥，即可得到马来酰化壳寡糖。
将0.1g巯基化透明质酸加入5mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化透明质酸质量体积比为0.02g/mL的A液；将0.0375g马来酰化壳寡糖加入5mL去离子水中，充分溶解后得到马来酰化壳寡糖质量体积比为0.0075g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入45wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后将等体积的凝胶前驱液分别注射入细胞培养板各孔中，再于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成淡黄色透明凝胶薄膜，最后样品冷冻干燥，紫外照射灭菌，以人羊膜上皮细胞为种子细胞进行共培养，考察凝胶薄膜的生物相容性。倒置显微镜观察种植在多糖基凝胶薄膜上的人羊膜上皮细胞可在其上贴壁、伸展、增殖和移行，细胞生长状态良好，折光率好，细胞内未见明显空泡及颗粒，细胞形态与接种在一次性培养瓶中的细胞无明显差异。接种在凝胶薄膜上的人羊膜上皮细胞在12h内即可贴附，24h后细胞延伸生长，细胞呈多边形或圆形，5～7d融合成单层，呈铺路石状，最终形成一层细胞膜(图5)。
实施例3：衣康酰化壳聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的制备
衣康酰化壳聚糖的制备：根据壳聚糖重复单元与衣康酸酐摩尔比为2:1的比例，往盛有2wt.％壳聚糖溶液的三口烧瓶中加入衣康酸酐，室温N2保护反应24h后，透析3天，冷冻干燥，即可得到衣康酰化壳聚糖的制备。
将0.6g巯基化透明质酸加入10mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化透明质酸质量体积比为0.06g/mL的A液；将0.36g衣康酰化壳聚糖加入10mL去离子水中，充分溶解后得到衣康酰化壳聚糖质量体积比为0.036g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入58wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成淡黄色透明衣康酰化壳聚糖/巯基化透明质酸水凝胶。
实施例4：马来酰化壳聚糖/巯基化海藻酸钠可注射水凝胶的制备
巯基化海藻酸钠的制备：称取0.4g海藻酸钠，加100mL蒸馏水溶解，分别加入终浓度为50mmol/L的1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，用1mol/L HCl溶液调节pH至5.50，室温、避光搅拌反应15min；称取0.4g半胱氨酸盐酸盐(Cys)加至反应体系中，用1mol/L NaOH溶液调节pH至4.75，室温、避光搅拌反应5h，得到巯基化海藻酸钠；依次以pH＝5.0HCl溶液、含1％(w/v)氯化钠(NaCl)的pH＝5.0HCl溶液和pH＝5.0HCl溶液4℃避光透析3天，冷冻干燥，即制得纯化后的巯基化海藻酸钠。
将0.4g巯基化海藻酸钠加入10mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化海藻酸钠质量体积比为0.04g/mL的A液；将0.15g水溶性马来酰化壳聚糖加入10mL去离子水中，充分溶解后得到马来酰化壳聚糖质量体积比为0.015g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入58wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成淡黄色透明马来酰化壳聚糖/巯基化海藻酸钠水凝胶。
实施例5：衣康酰化葡甘聚糖/巯基化透明质酸可注射水凝胶的制备
衣康酰化葡甘聚糖的制备：根据葡甘聚糖重复单元与衣康酸酐摩尔比为2:1的比例，往盛有1wt.％葡甘聚糖溶液的三口烧瓶中加入衣康酸酐，室温N2保护反应24h后，透析3天，冷冻干燥，即可得到衣康酰化葡甘聚糖的制备。
将0.6g巯基化透明质酸加入10mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化透明质酸质量体积比为0.06g/mL的A液；将0.23g衣康酰化葡甘聚糖加入10mL去离子水中，充分溶解后得到衣康酰化葡甘聚糖质量体积比为0.023g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入58wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成无色透明衣康酰化葡甘聚糖/巯基化透明质酸水凝胶。
实施例6：马来酰化壳聚糖/巯基化硫酸软骨素可注射水凝胶的制备
巯基化硫酸软骨素的制备：称取0.4g硫酸软骨素，加100mL蒸馏水溶解，分别加入终浓度为50mmol/L的1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，用1mol/L HCl溶液调节pH至5.50，室温、避光搅拌反应15min；称取0.4g半胱氨酸盐酸盐(Cys)加至反应体系中，用1mol/L NaOH溶液调节pH至4.75，室温、避光搅拌反应5h，得到巯基化硫酸软骨素；依次以pH＝5.0HCl溶液、含1％(w/v)氯化钠(NaCl)的pH＝5.0HCl溶液和pH＝5.0HCl溶液4℃避光透析3天，冷冻干燥，即制得纯化后的巯基化硫酸软骨素。
将0.4g巯基化硫酸软骨素加入10mL去离子水中，充分溶解后得到巯基化硫酸软骨素质量体积比为0.04g/mL的A液；将0.17g马来酰化壳聚糖加入10mL去离子水中，充分溶解后得到马来酰化壳聚糖质量体积比为0.017g/mL的B液；在磁力搅拌下将等体积的B液缓慢倒入A液中，混合均匀；混合液在室温下磁力搅拌下逐滴加入58wt.％的β-甘油磷酸钠溶液调节pH至7，然后于37℃恒温水浴箱中孵育处理24h成淡黄色透明马来酰化壳聚糖/巯基化硫酸软骨素水凝胶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于由包含以下步骤的方法得到：
将酰化天然多糖材料水溶液加入巯基化天然多糖材料水溶液中，混合均匀，加入β-甘油磷酸钠溶液调节pH至中性，37℃孵育，得到化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶；
所述的酰化天然多糖材料为马来酰化壳聚糖、马来酰化壳寡糖、衣康酰化壳聚糖和衣康酰化葡甘聚糖中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所述的巯基化天然多糖材料为巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠、巯基化壳聚糖和巯基化硫酸软骨素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所述的酰化天然多糖材料为马来酰化壳聚糖、马来酰化壳寡糖和衣康酰化壳聚糖中的至少一种；所述的巯基化天然多糖材料为巯基化透明质酸、巯基化海藻酸钠和巯基化壳聚糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所用酰化天然多糖材料和巯基化天然多糖材料的量以双键与巯基官能团摩尔比为准，为4:1～1:4。
5.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所用酰化天然多糖材料和巯基化天然多糖材料的量以双键与巯基官能团摩尔比为准，为2:1～1:2。
6.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所述的酰化天然多糖材料水溶液的浓度为0.1～5g/100mL；所述的巯基化天然多糖材料水溶液的浓度为1～6g/100mL。
7.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所述的酰化天然多糖材料水溶液的浓度为0.375～1.5g/100mL；所述的巯基化天然多糖材料水溶液的浓度为2～4g/100mL。
8.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所用β-甘油磷酸钠溶液的浓度为30～58g/100mL；所述孵育的时间为0.25～24h。
9.根据权利要求1所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶，其特征在于：所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶还包含有种子细胞、生长因子和药物中的至少一种。
10.根据权利要求1～9任一项所述的化学交联的天然多糖基可注射用水凝胶在组织工程材料中的应用。
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| CN104958783A (zh) | 2015-10-07 |
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