JP2010505518A

JP2010505518A - メトトレキサートを送達する動電システムおよび方法

Info

Publication number: JP2010505518A
Application number: JP2009531436A
Authority: JP
Inventors: ロバート・ダブリュー・イーサリッジ・ザ・サード; デニス・アイ・ゴールドバーグ; フィリップ・エム・フライデン; ジョン・エス・ピーターセン
Original assignee: Transport Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Transport Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-03
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2010-02-25
Also published as: EP2079515A2; US20070185432A1; WO2008042404A2; WO2008042404A3

Abstract

メトトレキサートを動電的に送達するシステムは、複数の非導電性マイクロニードルを備えた少なくとも１つのアプリケータを含み、該マイクロニードルはアプリケータの非導電性表面に支持されている。その反対側表面は、導電性材料から形成されて活性電極と接触する。アプリケータは、対向し合う表面間に、薬剤、例えばメトトレキサートまたはそのキャリアを収容するマトリックスを含んでいる。アプリケータが個体の皮膚に当接されてマイクロニードルが皮膚を貫通した状態で、電源、活性電極、メトトレキサートまたはそれの導電性キャリア、目的の投与部位、個体の身体、グランド電極を経由する電気回路が完成されることにより、非導電性マイクロニードルを介して薬剤が目的の投与部位へと動電的に移動される。

Description

（関連出願）
本出願は、２００５年９月１９日に出願された米国特許出願第１１／２２８４６１号の一部継続出願である、２００６年１０月３日に出願された米国特許出願第１１／５３８２４９号のＰＣＴ出願であって、その全てが参照として本明細書に組み込まれている。

本発明は、動電的に組織内に物質を移動させるおよび／または組織から物質を抽出することに関し、特に、例えば薬剤などの物質を投与部位に送る装置および方法に関する。

個体の皮膚を介して局所的に薬剤を投与する薬剤の動電的デリバリー（送達）が知られている。動電的デリバリーメカニズムの１つの形式として、イオントフォレシス、すなわち、皮膚に電場をあてて皮膚の浸透性をよくし、例えば皮膚用の溶性食塩や他の薬剤のイオンなどの様々なイオン剤を送達するものがある。ある状況においては、イオントフォレシスの経皮的なまたは経粘膜的な送達技術により、大量の薬剤を皮下注射する必要がなくなり、結果としてそれに伴う個人の外傷、痛み、感染症の問題を排除することができる。動電的送達方法の他の形式としては、電気浸透法、電気穿孔法、電気泳動法、および内方浸透法があり、それらのいずれかまたはすべてが、電気的移送、または電子分子移送、もしくはイオン導入法として知られている。

近年、物質、例えば薬剤を投与部位に動電的に送達する種々の方法の中には、例えば、本発明と同一出願人であって、その内容が本明細書に参照として組み込まれている米国特許第６７９２３０６号に開示されている、薬剤を自己投与するための指装着式の動電的送達システムなどが含まれる。このシステムは、電源、活性電極、グランド電極、および薬剤を収容するマトリックスを有し、活性電極を投与部位にあてることにより、電源から、薬剤またはそれの導電性キャリア、投与部位、個体の身体、そしてグランド電極を通る電気回路を形成し、これにより薬剤を投与部位に運ぶ。他の動電的送達システムは、２００５年５月１７日に発行された米国特許第６８９５２７１号、２００４年５月１１日に発行された米国特許第６７３５４７０号、２００２年１１月５日に発行された米国特許第６４７７４１０号、および２００２年７月２３日に再発行された米国再発行特許第ＲＥ３７７９６号に記載されており、これらの内容は本明細書に参照として組み込まれている。

これらのシステムの有効性がすでに認められているとはいえ、当然ながら、個体の皮膚は、多くの異なる層、例えば皮下細胞組織を覆って様々な下位層から形成されている表皮や真皮により構成されている。特に重要なのが、表皮で、この表皮は非血管性であって（管状のものではなく）、角質層とその下に位置する様々な下位層とを含む層状の上皮組織からなる。これらの層は、皮膚を介して目的の層に向かって動電的に駆動される物質が透過する際の様々な電気抵抗となる。例えば、外側の角質層は、物質がこの層を通過してその下の下位層に動電的に送達される際に非常に大きな電気抵抗となる。電気抵抗が高いと、目的の部位への物質の動電的送達が遅くなる。個体の皮膚を通過して送達される薬剤の量は、電流密度にも依存する。イオントフォレシスの治療範囲が拡大するにつれて、所定の電流密度の維持に必要なトータルの電流が増加する。例えば、特定の薬剤の送達に必要な所定の電流密度が２５０μＡ／ｃｍ^２であって、イオントフォレシス送達システムの範囲が４ｃｍ^２である場合、トータルの電流は、４×２５０μＡ、すなわち１ｍＡである。イオントフォレシスデリバリーシステムの範囲が１００ｃｍ^２にもなると、電流密度をそのまま維持するためには、トータルの電流を２５ｍＡにする必要がある。このレベルの電流を流すと、患者の皮膚にダメージを与える潜在的な危険がある。

皮膚を介して物質を動電的に駆動させることに関する別の重大な問題として、マルチチャンネル電極の使用、すなわち離散した薬剤のドナー部位それぞれに各電極が接続される電極アレイが使用される場合、別々に電場を制御して皮膚の広範囲に薬剤を動電的に投与しなければならないということがある。導電性の液体（例えば、薬剤）または導電性のジェルの存在下でマルチ電極デバイスが皮膚に接触して置かれた状態でその液体が電極間を横断すると、マルチチャンネルデバイスを損傷させる短絡が発生する可能性がある。電場が１つになってそこに低抵抗の領域が存在する場合、その低抵抗の領域に電流が流れて個体の皮膚が焼ける可能性がある。このことは、物質を個体の皮膚を介して広範囲に動電的に投与することを制限する要因となっている。したがって、個体の皮膚の広範囲に容易に動電的に浸透させることができ、皮膚の高電気抵抗層に不利に影響されず、物質を目的の部位に皮膚を介して動電的に移送させるときに電流の短絡を最小限に抑制するまたは防止することができるシステムおよび方法が必要である。

実施形態の説明

本発明の実施形態によれば、皮膚の高電気抵抗層、例えば角質層を貫通し、この高抵抗の皮膚層をバイパスして、薬剤が充填されたマトリックスを介して、活性電極と目的の部位、例えば表皮層とを電気的に直接接続するシステムおよび方法が提供される。当然ながら、角質層下の皮膚の表皮層は、水分含有量が多く導電性であって、角質層などの高電気抵抗層に比べて、供給される薬剤を受容できる範囲が大きい。１つまたはそれ以上の高電気抵抗層を貫通してその下の目的の１つの層または複数の層に薬剤を供給するために、パッドすなわちアプリケータは、表面に複数のニードルのアレイを備えている。好適には、アプリケータの一方の側面または正面に沿ってマイクロニードルが設けられている。個体の皮膚用のアプリケーションのアプリケータにおいて、ニードルは、アプリケータの非導電性膜によって支持され、高電気抵抗層を貫通できる十分な長さで該膜から突出している。ニードル、好適にはマイクロニードルは、その密集度が非常に高く、その穿孔によって高電気抵抗層に多数の低電気抵抗の領域を形成する。言い換えると、ニードルが、高電気抵抗層を通過する複数の経路、すなわち複数の微小経路を形成する。ニードルが、実質的に皮膚に経路を形成する。ニードルの長さおよび密集度、厚さすなわち直径、該ニードルを通過するオリフィスの直径は、皮膚表面下の目的の部位の位置によって変更される。ニードルは、非導電性材料、例えばプラスチック材料から形成される、または非導電性材料でコーティングされた金属材料から形成される。マイクロニードルは、素早い送達ができる明確な形状のオリフィスを備えたモノリシック構造、または、多くの複雑な構造の液体移送経路から構成される複雑な網目状経路を備えた多孔質のニードルを提供する微粒子集合体（焼結体）で構成される。このような焼結材料では、コアリングされた角質層組織が流体の経路を閉塞するというニードルに関する問題の発生が回避される。このような材料としては、繊維、粒子、人造繊維、ワイヤ、または他のニードルを形成する材料が含まれ、加圧結合により多孔質のニードル構造体が作製される。また、ニードルは、非導電性層でコーティングされた導電性材料から作製されてもよい。さらに、ニードルは非導電性の金属ガラスから作製されてもよい。さらにまた、ニードルは、薬剤を収容する生体吸収性ポリマー、または、分離相のように分子状に分解されるまたは分散される有効成分から形成されてもよい。この有効成分は、皮膚内の間質液によってニードルポリマーが侵食されるおよび／または溶解することにより皮膚に動電的に送達される。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−グリコリド）コポリマー、ポリオルトエステル、ポリビニルアルコールなどのポリマー、または砂糖、でんぷん、またはこれらのグラフト共重合体などの自然物がある。パッドは、反ニードル側に、活性電極や電源と接続される導電性膜を有している。

マイクロニードルは、皮膚の接触面に対応したシステムを提供するために、弾性の基板に取り付けられている。マイクロニードルは、角質層や真皮下層の柔軟性によって、その頂点が完全に表皮を貫通しない可能性がある。その上、皮膚は、粘弾性エラストマーであって、荷重を受けると機械的に緩む。これにより、穿孔中、皮膚がニードルから離れる。ニードルアレイによる穿孔を継続できるようにする１つの手段として、イオントフォレシスのパッチを使用して強制的に皮膚を上方向に移動させる。このパッチは、マイクロニードルアレイの周囲に剛体境界を有し、これにより、当接状態時、その境界に囲まれている皮膚が該境界内に存在する、すなわちパッチに近接する皮膚がマイクロニードルアレイに接する。他の実施形態においては、皮膚を貫通させるために、マイクロニードルアレイが、イオントフィレシスのパッチに設けられて吸着カップとして機能するわずかにくぼんだ凹形状の弾性バッキングに取り付けられている。ユーザによる使用時、目的の皮膚部は、くぼみ部内に引き込まれて、より剛体のバッキングに取り付けられているマイクロニードルに接触する。このようにして、マイクロニードルは、より柔軟な皮層によって邪魔されることなく皮膚を貫通することができる。

代わりとして、マイクロニードルは、非中空であって、薬剤が通過する経路が該ニードル内になくてもよい。マイクロニードルは、マルトースすなわち皮膚内の流体と接触するとすぐに溶解する他の材料から形成されてもよい。この実施形態においては、ニードルは、皮膚を穿孔するために使用され、また薬剤を投与するために使用されるまたは使用されないかである。ニードルは、少なくとも部分的に皮膚内で溶解する。ニードルの溶解は、電気浸透の電流が印加されると同時に起こる。薬剤がニードル内に含まれる場合、薬剤はニードルが溶解するにつれて皮膚に送達される。薬剤の送達は、マイクロニードルによって形成された孔の位置またはその下に位置する投与部位に薬剤を駆動する電気浸透によって実行される。これと異なる方法として、溶解するニードル内に薬剤が含まれない場合、ニードルは薬剤の送達に使用されない。マイクロニードルは、アプリケータの薬剤パッドに組み込まれる。非中空のマイクロニードルは、皮膚を貫通して、例えば角質層を通過する孔を該皮膚に形成する。このニードルは、溶解する、または孔から取り除かれる。その後、動電アプリケータにより、薬剤パッドから薬剤がニードルによって形成された孔を介して皮膚表面下の投与部位に注入される。イオントフォレシスによって薬剤パッドと皮膚とに活性電極を介して電流を流すことにより、例えば、オリゴマー核酸、オリゴマー、メトトレキサートなどの薬剤がニードルによって形成された孔を介して、例えば表皮などの皮膚内に送達される。

システムは、活性電極、グランド電極、および電源を有するデバイスを含んでいる。好適には、アプリケータとデバイスは相互に分離可能であって、アプリケータが使い捨て可能にされ、デバイスが新品のアプリケータに再使用される。代わりとして、デバイスとアプリケータを一体にして、使い捨てまたは再使用可能のユニットとしてもよい。

これに関する他の実施形態においては、複数のアプリケータが一塊に、例えばシート材料上に設けられる。この場合、各アプリケータは、例えば、シートに形成されたミシン目によって分離可能にされている。したがって、投与部位を覆うアプリケータの範囲の大きさを変更することができる。マルチチャンネル電極アレイが複数のアプリケータに接続されるので、複数のアプリケータが覆う範囲を、目的の投与部位の大きさに合わせることができる。当然ながら、アプリケータの形状としては、例えば円形状、四角形状、六角形状、またはその他の形状などが可能である。ニードルが高電気抵抗層を通過する非常に電気抵抗が低い経路を形成することにより、マイクロプロセッサ、例えばコントローラがマルチチャンネル電極アレイを介して、アプリケータ内のマトリックスに収容された薬剤、例えばメトトレキサートまたはそのキャリアを、皮膚を介して目的の投与部位に直接的に投与することができる。

上述したような、ニードルを有するアプリケータを、送達デバイスに結合してもよい。例えば、米国特許第６７９２３０６号と６７３５４７０号に記載されている指装着式デバイスに、皮膚の高電気抵抗層を貫通して目的の投与部位に薬剤を供給することができるように大きさと形状が選択されたニードルを有するアプリケータを備えることができる。また、米国特許第ＲＥ３７７９６号に記載のデバイスも、同様に、本明細書に記載されているタイプのアプリケータを使用することができる。すべてにおいて、皮膚の１つまたは複数の高電気抵抗層を通過する複数の低電気抵抗の穿孔すなわち通路が形成されることにより、物質は、皮膚の高電気抵抗層をバイパスして、ニードルを介して供給マトリックスから目的の投与部位に直接的に移動することができる。

本発明の送達システムを使用する利点として、皮膚の物質の浸透抵抗を減らして物質の送達量を増やせることがある。複数の通路、例えば微小孔が提供されることにより、ペプチド、リポソーム、被包性の疎水性薬剤、オリゴヌクレオチド、または他の被包性製剤、すなわち動電的に、特にイオントフォレシスによって容易に送達することができない巨大分子の薬剤を大量に送達することが可能になる。さらに、ニードルの長さを調整することにより、物質を、異なる皮膚深さの目的の部位に選択的に送達することができる。例えば、角質層だけ貫通する場合、表皮下層が物質のリザーバとして使用され、この領域に角質層をバイパスした物質が蓄えられ、そして、該物質の投与が可能になる。その上、ニードルによる貫通により、物質の浸透的投与を可能にする輸血用血液の近くに、浸透性薬剤の送達に適した動電プロセスを適用できる。また、輸血用血液の近くに物質が供給されることにより該物質はその入れられた地点からすぐに移動し、これにより継続的に該物質を送達することができる。

本発明の好適な実施形態において、投与部位と電気抵抗層とを覆うアプリケータであって第１の表面から突出して個体の皮膚の電気抵抗層を貫通する複数のニードルを備えて該ニードルと該表面とが非導電性材料から形成されているものと、アプリケータによって支持されて薬剤または薬剤とその導電性キャリアを収容するマトリックスとを含み、ニードルがマトリックス内の薬剤または薬剤とその導電性キャリアと連絡して該マトリックスから離れた位置で開口して投与部位に薬剤を送達する１つまたはそれ以上のオリフィスを備え、またアプリケータが導電性材料から形成された第２の表面を備えている、個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達するデバイスが提供される。

別の好適な実施形態において、投与部位と電気抵抗皮膚層とを覆うアプリケータであって一面から突出して個体の皮膚の電気抵抗層を貫通する複数のニードルを備えたものと、アプリケータによって支持されて薬剤または薬剤とその導電性キャリアを収容するマトリックスと、電源に電気的に接続される第１の電極とを含み、ニードルがマトリックス内の薬剤または薬剤とその導電性キャリアと連絡して該マトリックスから離れた位置で開口して投与部位に薬剤を送達する１つまたはそれ以上のオリフィスを備え、投与部位を覆う個体の皮膚にアプリケータを当接した状態で、電源と第２の電極とが接続されて、第１の電極、薬剤またはそれの導電性キャリア、個体の身体の部分、第２の電極、電源を経由する電気回路が完成し、電流を流すことにより、メトトレキサートまたはメトトレキサートとそれの動動性キャリアをニードルのオリフィスを介して個体の皮膚の電気抵抗層をバイパスして投与部位へと動電的に駆動させる、個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達するシステムが提供される。

さらに別の好適な実施形態において、電源と、投与部位と電気抵抗皮膚層とを覆うアプリケータであって一面から突出して個体の皮膚の電気抵抗層を貫通する複数のニードルを備えたものと、該アプリケータによって支持されて薬剤または薬剤とその導電性キャリアを収容するマトリックスと、アプリケータによって支持されて電源に電気的に接続される第１の電極と、電源に電気的に接続される第２の電極とを含み、ニードルがマトリックス内の薬剤または薬剤とその導電性キャリアと連絡して該マトリックスから離れた位置で開口して投与部位に薬剤を送達する１つまたはそれ以上のオリフィスを備え、投与部位上の個体の皮膚にアプリケータを当接した状態で、電源と第２の電極とが接続されて、第１の電極、薬剤またはそれの導電性キャリア、個体の身体の部分、第２の電極、電源を経由する電気回路が完成し、電流を流すことにより、メトトレキサートまたはメトトレキサートとそれの導電性キャリアをニードルのオリフィスを介して個体の皮膚の電気抵抗層をバイパスして投与部位へと動電的に駆動させる、個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達するシステムが提供される。

本発明のさらにまた別の実施形態において、複数のアプリケータからなるシートであって、各アプリケータが選択的に分離可能であり、１つまたはそれ以上のアプリケータが投与部位と電気抵抗皮膚層とを覆い、各アプリケータが一面から突出して個体の皮膚の電気抵抗層を貫通する複数のニードルを備えているものと、各アプリケータによって支持されて薬剤または薬剤とその導電性キャリアを収容するマトリックスと、各アプリケータによって支持されて電源に電気的に接続される第１の電極とを含み、各アプリケータのニードルがマトリックス内の薬剤または薬剤とその導電性キャリアと連絡して該マトリックスから離れた位置で開口して投与部位に薬剤を送達する１つまたはそれ以上のオリフィスを備え、投与部位上の個体の皮膚に１つまたはそれ以上のアプリケータを当接した状態で、電源と第２の電極とが接続されて、１つまたはそれ以上の第１の電極、１つまたはそれ以上のアプリケータのメトトレキサートまたはそれの導電性キャリア、個体の身体の部分、第２の電極、電源を経由する電気回路が完成し、電流を流すことにより、メトトレキサートまたはメトトレキサートとそれの導電性キャリアを１つまたはそれ以上のアプリケータのニードルのオリフィスを介して個体の皮膚の電気抵抗層をバイパスして投与部位へと動電的に駆動させる、個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達するシステムが提供される。

これに関する別の実施形態として、複数のマイクロニードルを個体の皮膚に当接して個体の皮膚の電気抵抗層を貫通させるステップと、個体の皮膚の電気抵抗層をバイパスして、マイクロニードルを介して投与部位に薬剤または薬剤とそれの導電性キャリアを動電的に駆動させるステップとを含む、個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達する方法が提供される。

皮内微小透析に使用するメトトレキサートを体内の局所に送達させることに関して、マイクロニードル単独、イオントフォレシス単独、これらの組み合わせによる効果を明らかにするために実験を実施した。実験の結果、イオントフォレシス単独、またはマイクロニードルと組み合わせた場合において、メトトレキサートの体内の局所への送達量が十分に増加した。この実験は、イオントフォレシス単独またはマイクロニードルと組み合わせが、乾癬性｛かんせん（せい）｝の疾患または他の皮膚疾患に関する投与として可能性があることを示唆している。

本発明の好適な実施形態に係る動電的に物質を送達するアプリケータを概略的に示す図である。

マイクロプロセッサに制御されるマルチチャンネル電極アレイと、それぞれが複数のニードルを有する複数のアプリケータとを概略的に示す図である。

図２に類似する、本発明の実施形態を示す図である。

広範囲用であって、隣り合って配置されている一対のアプリケータを概略的に示す図である。

オリフィスの数、その大きさ、および配置位置が異なる複数のマイクロニードルの構造を概略的に示す図である。

個体の皮膚の異なる部分をニードルが貫通している状態のアプリケータを示す部分拡大図である。

マイクロニードル群と別々の電極チャンネルを使用するアプリケータの底面の部分的斜視図である。

本発明の実施形態に係る特別なアプリケーションを概略的に示す図である。

発明を実施するため形態

図面、特に図１には、個体の皮膚の１つまたはそれ以上の高電気抵抗層の下の投与部位に薬剤を送達するシステムが示されている。符号１０で指示されているこのシステムは、薬剤、例えばアシクロビルまたはそれのキャリアを収容しているマトリックス１４を格納するエンクロージャ１２を有するアプリケータ１１を含んでいる。この薬剤という用語は物質という用語と同義に広範囲な意味で使用され、例えば、タトゥー用のインクや顔料、より広義には、例えば診断や治療など複数の目的のために、皮膚や皮膚粘膜組織を介して投与部位内へとまたは該投与部位から動電的に移送可能な物質を含む、標準的な薬剤の定義の範囲外にある天然物やホメオパシー製品も含まれる。したがって、薬剤は、病気または他の異常状態や表面的な状態の診断治療や予防の助けとして、または痛みの低減のために、もしくは精神状態や病的状態を、コントロールする、取り除く、その原因を突き止める、または改善するために、人間や動物に使用されるまたは投与される化学物質または生物学的物質を意味する。本発明に使用される多くのアプリケーションは投与部位に薬剤を投与するもので、その「薬剤」という用語は、より広義の「物質」という用語を完全に含んで使用されている。投与部位は、個体の皮膚、または皮膚膜、もしくは粘膜の下にあるまたは皮膚から露出した任意の目的の組織、例えば、物質が抽出されたり投与されたりする病変組織または診断／解毒部位を意味する。また、いくつかの薬剤は、導電性ではない。このような薬剤を動電的に駆動させるために、薬剤を投与部位に運ぶ導電性キャリアが該薬剤に含まれている。導電性キャリアは、極性の液体であって、薬剤は懸濁液または溶液として運ばれる。この極性の液体は、電気浸透によって薬剤パッドから皮膚内に駆動される。

アプリケータ１１は、ハウジング１２の一面から突出している複数のニードル１４、好適にはマイクロニードルを有する。このニードル１４は、皮膚や投与部位上に当接するアプリケータの正面に沿うように、非導電性の不浸透性膜、好ましくは疎水性の膜１６に貫通することにより支持されている。好適には、疎水性膜を使用して、個々の経路を電気的につなぐことになる界面での液体の移動を制限する。非導電性の不浸透性膜１６は、同様に非導電性であって不浸透性のアプリケータの縁に沿った端部を備えている。アプリケータ１１の正面反対側面は、導電性膜１８から形成されている。薬剤を収容するマトリックス１５は不浸透性膜１６と導電性膜１８との間に挟まれ、マトリックスやその内部に収容されている薬剤は、ニードル１４の基部、詳しくは後述するニードルのオリフィスに接触している。第１の電極すなわち活性電極２０は、図示するように、導電性膜１８と電源２２とに電気的に接続されている。第２の電極すなわちグランド電極２４は、電源に接続されており、目的の投与部位から離れた個体の身体の他の部分に当接される。このグランド電極２４は、後述するように、薬剤を目的の投与部位に動電的に送達するための電気回路を完成させる。

ニードル１４は、皮膚に当接すると該皮膚を貫通する十分な硬さの熱可塑性樹脂、例えばポリカーボネート、ポリエステル、ポリメチルアクリレート、または他の材料のような非導電性材料から形成されたマイクロニードルであるのが好ましい。また、マイクロニードルは熱硬化性材料、例えば、エポキシ、ポリウレタン、またはシリコンから形成されてもよい。さらに、マイクロニードルは、熱可塑性樹脂や酸化膜などの天然ポリマーまたは無機などの非導電性材料によって外側と内側とがコーティングされた金属材料で形成されてもよい。さらにまた、マイクロニードルは、マルトース（麦芽糖）のような溶解性材料などの非導電性固形材料から形成されてもよい。マイクロニードル１４の密集度は、約１〜１０００本／ｃｍ^２、好ましくは１５０〜２５０本／ｃｍ^２の範囲内にされている。非導電性膜１６からのニードル１４の突出高さは、１００から８００ミクロンの範囲内にされている。マイクロニードルは、好適には円錐形状または角錐形状に形成され、その高さは基部の直径の２倍にされている。その基部は、名目上、高さの１／２から約２倍にされている。したがって、例えば高さが４００ミクロンのニードルは、約２００ミクロンの基部を備えている。同様のニードルの場合、このニードルのオリフィスは、その直径が２５〜２００ミクロンの範囲内にされている。マイクロニードルはまた、好適な円錐形状や角錐形状と異なり、長さ全体にわたって幅が一定であってもよい。長さが１ｍｍ未満の各マイクロニードルは、人間の皮膚の角質層のような組織の最上層を貫通するために使用され、組織の間質領域と、該マイクロニードルを介してイオンの動電的移動を可能にするために非導電性材料で構成されているまたは非導電性材料でコーティングされている薬剤送達デバイスとの間に、液体が流れる経路を１つまたはそれ以上形成する。

図５には、アプリケータの一部に形成されている様々なマイクロニードルの構造が概略的に示されている。例えば、マイクロニードル１４ａは、該マイクロニードルの最頂部の中央にオリフィス１７を備えている。マイクロニードル１４ｂは、該マイクロニードルの軸中心から外れた位置に複数のオリフィス１９を備えている。オリフィス１９は、個々に、薬剤が収容されたマトリックスに連絡されている、またはマトリックス１５に連絡された１つの通路に接続されている。マイクロニードル１４ｃは、中心から外れて異なる高さに設けられたオリフィス２１と２３とを有し、その結果、薬剤は１つのマイクロニードルを介して個体の皮膚の異なる深さに送達される。中央配置されたオリフィス、中心から外れたオリフィス、高さすなわち深さが異なるオリフィスを組み合わせて１つのマイクロニードルに設けてもよい。マイクロニードル１４ｄは、複数の微小孔２５を備えた微小孔構造体である。マイクロニードル１４ｄは、複合材料または焼結材料で構成され、薬剤を収容したマトリックス１５に連絡する複雑な網目状経路を形成している。また、図５に示す様々なタイプのマイクロニードルを組み合わせて１つのアプリケータに適用してもよい。

マイクロニードルは、非中空でもよい。皮膚は、オリフィスを備えたニードルと同様に、非中空のマイクロニードルによって穿孔される。しかしながら、非中空のマイクロニードルは、薬剤が流れて通過するオリフィスを備えていない。非中空のマイクロニードルが使用される投与では、第１のステップとして、マイクロニードルが皮膚の目的の部位に孔を開ける。非中空のニードルがマルトースなどのすぐに溶解する材料から形成されている場合、ニードルは、薬剤パッドに含まれ、薬剤が皮膚内に注入される前に溶解する。代わりとして、マイクロニードルを最初に皮膚に当接し、そして取り除き、次にニードルのない薬剤パッドを皮膚に当接してもよい。マイクロニードルが取り除かれた直後または溶解した直後に、例えば３０秒以内に、マイクロニードルを備えていないアプリケータを使用する第２のステップが実行され、穿孔された皮膚の目的の部位に薬剤がイオントフォレシスまたは電気浸透によって注入される。マイクロニードルによって形成された孔は薬剤の注入を容易にし、薬剤は孔を流れて角質層を過ぎ、そのまま表皮に達する。体液が、すぐにマイクロニードルによって形成された孔に充満する。この体液は薬剤パッド内の極性の液体に結合し、それにより電気浸透を用いてパッドから皮膚内に薬剤が注入される。

図１において、アプリケータ１１は、上述の特許に開示されているようなアプリケータデバイスから分離可能にされている。したがって、一実施形態において、アプリケータ１１は、デバイスの使い捨て部として形成され、電極、電源、グランド電極、および他の電子機器はデバイスの再使用部として形成されている。例えば、アプリケータ１１は、米国特許第６７９２３０６号の図８および図９に示されている指装着式デバイス、または米国特許第６４７７４１０号および第ＲＥ３７７９６号の携帯用ペン型デバイスおよびその他のデバイスの、薬剤を収容している基板を含んでいる。

本発明の具体的な実施形態において、１つまたはそれ以上の層、例えば皮膚の角質層の下の目的の投与部位に薬剤を供給する場合、角質層を貫通して目的の層に各ニードルの先端が位置するのに適した大きさや形状、例えば長さ、幅、オリフィス深さ、オリフィスサイズのニードル１４を備えたアプリケータが選択される。したがって、角質層下の下位層のいずれか、すなわち表皮の層、または真皮の層、もしくはより下の層のいずれかを目的の層とすることができる。例えば、図６に示すように、アプリケータ１１ａは、表皮を貫通する相対的に短いマイクロニードル１４ａを備え、浅い部分の表皮に薬剤を送達する。一方、アプリケータ１１ｂは、図６に示すように、例えば真皮の上部などの深部に薬剤を供給する長いマイクロニードル１４ｂを備えている。図６では、薬剤は、供給方向を示す矢印と表皮や真皮のそれぞれの場所に描かれている黒い小ドットとによって図示されており、両方のアプリケータ１１ａと１１ｂによって動電的に駆動される。このように、適当な大きさと形状のニードルを有するアプリケータを選択することにより、皮膚の露出表面下の所定深さの目的の投与部位に直接的に薬剤を供給することができる。当然ながら、ニードルが、皮膚の選択された１つの層または複数の層を通過する複数の非導電性の経路を形成して、薬剤またはそのキャリアをマトリックスからニードルのオリフィスを介して投与部位、すなわち目的の層に移動可能にすることにより、動電デバイスが起動すると、薬剤はマトリックスからニードルを介して目的の層に移動する。言い換えれば、投与部位から離れた個体の身体の部分にグランド電極が電気的に接続された状態で電源が「ＯＮ」状態にされることにより、電源２２、第１の電極すなわち活性電極２０、該電極２０と接触している導電性膜１８、マトリックス１５内の薬剤またはそのキャリア、個体の身体、グランド電極２４を経由する電気回路が完成される。これにより、薬剤を目的の投与部位へと動電的に駆動させる電流が発生する。

薬剤の投与範囲を拡大するために、また最小抵抗の経路に電流が流れておこる短絡を回避するために、複数のアプリケータ１１が、例えば１つのシート状に形成されて提供される。各アプリケータは分離可能であって、選択された投与範囲に合ったアプリケータ数にされる。複数のアプリケータ１１による投与範囲は、投与部位の範囲と個々のアプリケータ１１の投与範囲によって決まる。図２に示すように、例えば、各アプリケータが六角形状にされ、複数の六角形状のアプリケータは１つのシート状にされて提供され、各アプリケータはミシン目３０によって分離可能にされている。マルチチャンネル電極アレイ、例えば電極３２、３４、３６、３８、および４０は、マイクロプロセッサ４２に接続されており、アプリケータに電流を供給する。例えば、各電極は、１つのアプリケータに電気接続している、または、図２に示すように一列に並んでいる複数のアプリケータに電気接続している。したがって、１つの電極は、１つのアプリケータまたは複数のアプリケータを制御している。マイクロプロセッサに制御されて、個々のアプリケータ、または各ライン（列または行）に並んだ複数のアプリケータは、すべて同時に、または順序にしたがって、若しくはランダムに、電力の供給を受ける。後者の場合、全てのアプリケータが同時に電力の供給を受けるのではなく、投与部位を通過するトータルの電流が一瞬減少される。これにより、電流が心臓を通過する場合であっても、大きな表面積のマルチチャンネルアプリケーションを使用することができる。マイクロプロセッサはまた、時間の関数で電極に供給する電流を上げるおよび／または下げる。各アプリケーションの複数のニードルが皮膚の高電気抵抗層を通過する低抵抗の経路を形成し、本質的には高抵抗層をバイパスすることにより、薬剤は、複数の低抵抗の経路にしたがって目的の部位に向かって動電的に駆動される。その結果として、様々な経路にしたがって電流が流れる短絡が回避される。よって、複数のアプリケータ１１から構成されて投与部位を覆う大きい面積のパッドを使用し、マルチチャンネル電極アレイを介して電流を供給することにより、薬剤が、１つまたはそれ以上の皮膚の高電気抵抗層をバイパスして目的の投与部位に向かって動電的に駆動される。

この実施形態は電極に供給する電流を制御するためにマイクロプロセッサを使用するものであるが、他の形式として、特別な集積回路、プログラマブルロジックアレイ、もしくは類似するものを使用してもよい。

図３には、アプリケータ１１が、長方形５０、好ましくは正方形の形状であって、マイクロプロセッサを備えたマルチチャンネル電極アレイによって一列ずつ接続されている別の実施形態のシステムが示されている。当然ながら、アプリケータ１１の形状は、六角形、長方形、四角形以外の形状、例えば円形でもよい。図３のシステムは、図２のものと同様に、目的の部位に、薬剤、例えばメトトレキサートを送達する。当然ながら、アプリケータは、広面積のアプリケータパッドを形成するためにその統合数はいくつでもよく、目的の投与部位に適合するのであればどのような大きさや形状であってもよい。

図４は、図２や図３に示す複数のアプリケータからなるシートの一部分における複数のアプリケータを概略的に示している。並んだ状態で図示されている２つのアプリケータ１１は、動電式薬剤送達システムの広面積アレイの一部をなしている。図示されている各アプリケータ１１は活性電極２０と分かれる。この電極は、使い捨てのアプリケータとは異なり、デバイスの再使用部品として形成されている。例えば、米国特許第６７９２３０６号の指装着式デバイスや、米国再発行特許第ＲＥ３７７９６号の携帯用ペン型デバイスなどの動電デバイスのチップ上に設けられた複数の活性電極の場合、複数のアプリケータはこれらのデバイスに取り付けられるときに方向付けされ、複数の活性電極がマルチチャンネル電極アレイの各電極に電気的に接続される。したがって、アプリケータはデバイスに一方向から取り付けられ、これの電気的接続が達成される。例えば、アプリケータの周囲形状がデバイスの周囲形状と同一になるような大きさと形状にされることにより、活性電極すなわちマルチチャンネルの電極それぞれがアプリケータの導電性膜に自動的に位置合わせされる。なお、使い捨てのアプリケータを、電極およびアプリケータに流れる電流を制御するマイクロプロセッサを収容するコントロールユニットのプラグに差し込まれるエッチング電極、または差し込まれるコネクタにつながったエッチング電極と一体にしてもよい。

図７に示すように、上述したようなマイクロニードル１４が、クラスタ４１として設けられ、基板４３に支持されている。各クラスタの複数のマイクロニードル１４毎に、基板４３内に形成された電気回路を介してクラスタのニードルそれぞれに電流を供給する電極チャンネルが設けられている。

図８に示すように、アプリケータ６０は、投与部位における皮膚の曲面と合うように、弾力性を備えている。アプリケータ６０は、例えば、薬剤が染み込んだ非織物または織物６４上に設けられたフレキシブル電極６２を有する。織物材料または非織物材料の下には、例えばシリカから形成された基板が設けられている。マイクロニードル６８は、そのオリフィスが織物材料または非織物材料内の例えば、メトトレキサートやそれの導電性キャリアなどの薬剤に連絡された状態で基板に支持されている。マイクロニードル６８は、図に示すように該マイクロニードルの側面に開口するオフセットされたオリフィス７０、または、上述したすなわち図５に図示されている様々なマイクロニードルのいずれか１つのオリフィスを備えている。図８のアプリケータは、その弾力性により皮膚の表面にすばやく合わせることができ、１つのアプリケータとして、または、例えば上述したような複数のアプリケータからなるシートとして提供される。図８のアプリケータは、上述の実施形態と同様に作動して、薬剤、例えばメトトレキサートを投与部位に動電的に送達する。

皮内微小透析に使用するメトトレキサートを体内の局所に送達させることに関して、マイクロニードル単独、イオントフォレシス単独、これらの組み合わせによる効果を明らかにする実験を実施した。実験では、イオントフォレシス用カートリッジにメトトレキサートジェル（１５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４、１％ＨＥＣ含有の０．２５Ｍリン酸緩衝液）を収容した。定流電源からのカソードをカートリッジに接続し、アノードをトランスＱ（ＩＯＭＥＤ社製）の不活性電極に接続した。カソードイオントフォレシス（１時間あたり０．４ｍＡ／ｃｍ^２）、可溶性マイクロニードル（５００ミクロン）、これらの組み合わせを、無毛ラットの微小透析モデルでテストした。イオントフォレシスの実行の有無にかかわらず、薬剤を投与する前に、非中空のマイクロニードルを使用して皮膚に孔を開けた。集められた透析液サンプルは、ＨＰＬＣにより分析した。潜在的な皮膚の炎症を、彩度計、レーザードップラー速度測定法（ＬＤＶ）、経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を用いて観察した。

この実験においてモデル薬剤として使用されたメトトレキサートは、既報のデータではないが、乾癬皮膚にイオントフォレシスによって送達した場合、臨床的有効性を示した。イオントフォレシスを１時間実行した後の、透析液（回収調整された）内のメトトレキサートの濃度は、４２．５μｇ／ｍｌであった。マイクロニードルと組み合わせてイオントフォレシスをした後では、透析液内のメトトレキサートの濃度は、１００．１μｇ／ｍｌであった。マイクロニードル単独の供給量（２．７μｇ／ｍｌ）に比べて、イオントフォレシス単独の場合は濃度が１６倍（ｐ＜０．０５）に増加し、マイクロニードルと組み合わせた場合は濃度が３７倍（ｐ＜０．０５）になった。イオントフォレシスが停止されると、メトトレキサートの濃度は減少した。微小透析のプローブの皮膚表面からの平均深さを、超音波画像診断（Ｄｅｒｍａｓｃａｎ）によって測定した結果、０．５４ｍｍだった。彩度計とＬＤＶの値はいずれも変わらず、ＴＥＷＬは、基準からの増加量が、イオントフォレーシスでは５．５〜１１．３ｇ／ｍ^２ｈ、マイクロニードルの場合は８．９〜１１．２ｇ／ｍ^２ｈ、これらの組み合わせでは６．５〜１０．９ｇ／ｍ^２ｈであった。これらの結果から、イオントフォレシス単独、またはマイクロニードルと組み合わせた場合において、メトトレキサートの体内局所への送達量は増加すると結論を出すことができる。これは、乾癬性｛かんせん（せい）｝の疾患または他の皮膚疾患に関する投与として可能性があることを示している。

現時点で最も実用的で好適な実施形態であると考えられることと関連して本発明は記載されているが、当然ながら、本発明は、開示の実施形態に限定されず、それどころか、添付の特許請求の範囲やその意図を含んでいる様々な改良や同等の変更にまで及んでいる。

Claims

個体の皮膚の層内の投与部位にメトトレキサートを送達するデバイスにおいて、
投与部位を覆うアプリケータであって、第１の表面から突出して皮膚を貫く複数のニードルを備え、前記ニードルと前記表面が非導電性材料から形成されているものと、
前記アプリケータによって支持されてメトトレキサート、またはメトトレキサートとその導電性キャリアとを収容するマトリックスとを含み、
前記アプリケータが導電性材料から形成されている第２の表面を備えているデバイス。
前記２つの表面が、対向し合うようにそれぞれアプリケータに設けられて、メトトレキサート、またはメトトレキサートとそのキャリアとを密閉している請求項１のデバイス。
ニードルが非導電性のマイクロニードルを含む請求項１のデバイス。
前記ニードルが非導電性のマイクロニードルを含み、
前記第１の表面が前記マイクロニードルを支持する不浸透性の非導電性膜を含み、
前記第２の表面が前記第１の表面の反対側にあって前記皮膚に接する面の反対側に導電性の不浸透膜を含み、
前記アプリケータの端部が少なくとも部分的に非導電性材料から形成されている請求項１のデバイス。
アプリケータによって支持されているニードルの密度が、１〜１０００本／ｃｍ^２の範囲である請求項１のデバイス。
ニードルがマイクロニードルを含み、
各ニードルが該ニードルの基部の幅に対する長さの比が約０．５〜２．０の範囲にされている請求項１のデバイス。
ニードルがマイクロニードルを含み、
各ニードルのオリフィスがマトリックスから皮膚の層に薬剤が流れる経路を備えている請求項１のデバイス。
アプリケータと第１の電極とが相互に分離可能にされている請求項１のシステム。
アプリケータが変化する個体の皮膚曲面に合うような弾性材料から作製されている請求項１のシステム。
個体の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位にメトトレキサートを送達するシステムにおいて、
複数のアプリケータからなるシートであって、各アプリケータが選択的に分離可能であり、１つまたはそれ以上のアプリケータが投与部位と電気抵抗層とを覆い、各アプリケータが一面から突出して個体の皮膚の電気抵抗層を貫く複数のニードルを備えているものと、
各アプリケータによって支持されてメトトレキサート、またはメトトレキサートとその導電性キャリアを収容するマトリックスと、
電源に電気的に接続され、各アプリケータに支持されている第１の電極とを含み、
１つまたはそれ以上のアプリケータが投与部位上の個体の皮膚に当接された状態で、
電源と第２の電極とが接続されて、１つまたはそれ以上の第１の電極、１つまたはそれ以上のアプリケータのメトトレキサートまたはそれの導電性キャリア、個体の身体の部分、第２の電極、電源を経由する電気回路が完成すると、
電流が流れて、メトトレキサートまたはメトトレキサートとそれの動動性キャリアを１つまたはそれ以上のアプリケータを介して個体の皮膚の投与部位へと動電的に移動させるシステム。
ニードルが非導電性のマイクロニードルを含む請求項１０のシステム。
ニードルが熱可塑性材料から形成されている請求項１０のシステム。
各アプリケータとそれに支持されている電極とが相互に分離可能にされている請求項１０のシステム。
１つまたはそれ以上のアプリケータが個体の皮膚曲面に合うような弾性材料から作製されている請求項１０のシステム。
ニードルがマイクロニードルを含み、
前記マイクロニードルが非導電性のコーティングがされた金属から形成されている請求項１０のシステム。
ニードルが焼結材料から形成されたマイクロニードルを含む請求項１０のシステム。
前記アプリケータが前記ニードルを支持する不浸透性の非導電性膜を含む請求項１０のシステム。
前記ニードルが非導電性材料から形成されている請求項１０のシステム。
前記アプリケータが不浸透性膜から離れた該アプリケータの面上に導電性膜を含んでいる請求項１０のシステム。
前記ニードルが非中空である請求項１０のシステム。
各アプリケータのニードルが、マトリックスに収容されているメトトレキサートまたはメトトレキサートとその導電性キャリアに連絡し、マトリックスから離れた位置に開口して投与部位にメトトレキサートを送達する１つまたはそれ以上のオリフィスを含んでいる請求項１０のシステム。
ニードルが非中空であって、溶解性材料から形成されている請求項１０のシステム。
ニードルが非中空であってマルトースから形成されている請求項１０のシステム。
個体の皮膚の下の投与部位にメトトレキサートを送達する方法において、
複数のマイクロニードルを皮膚に当接して該皮膚を貫通させ、
マイクロニードルによって形成された皮膚の孔を介してメトトレキサートまたはメトトレキサートとその導電性キャリアを投与部位へと動電的に駆動する方法。
個々のアプリケータにマイクロニードルを提供し、
各アプリケータに１つまたはそれ以上の電極と、電源および１つまたはそれ以上の前記電極とに接続された１つまたはそれ以上のチャンネルとを提供し、
前記アプリケータ内のメトトレキサートまたはそのキャリアを、複数のアプリケータによって覆われた個体の皮膚の範囲に対応する実質的に広い配分範囲内に駆動する請求項２４の方法。
それぞれが少なくとも１つの電極を備える複数のアプリケータからなるシート内のアプリケータに支持されているマイクロニードルを提供し、
複数のアプリケータからなるシートから少なくとも１つのアプリケータを分離して投与部位を覆う請求項２４の方法。
個々のアプリケータに複数のマイクロニードルを提供し、
各アプリケータに少なくとも１つの電極を提供し、
電極と電源とを電気的に接続する請求項２４の方法。
皮膚を貫通した後、メトトレキサートまたはメトトレキサートとその導電性キャリアを駆動する前に、マイクロニードルを溶解させる請求項２４の方法。
駆動には、メトトレキサートまたはメトトレキサートとその導電性キャリアをマイクロニードルのオリフィスを介して投与部位へと駆動することが含まれている請求項２４の方法。
メトトレキサート、またはオリゴマー、もしくはオリゴマー核酸の少なくとも１つからなる薬剤を哺乳類患者の皮膚の電気抵抗層の下の投与部位に送達するデバイスにおいて、
皮膚および投与部位の上に配置できるように適応された複数のアプリケータのアレイであって、前記アプリケータそれぞれが薬剤マトリックスと該アプリケータから突出して皮膚を貫通する少なくとも１つのニードルとを含んでいるものと、
それぞれが１つまたはそれ以上のアプリケータに電気的に接続可能な複数の第１の電極であって、各第１の電極が少なくとも１つのアプリケータに接続されるが全てのアプリケータには接続されないものと、
複数の第１の電極と電気的に接続されたコントローラであって、各電極に別々に電流を印加し、１つの電極に印加される電流が他の電極に印加される電流と異なるものとを含むデバイス。
電極に印加される電流が各電極に印加される電流と異なる請求項３０のデバイス。
電極に印加される電流が各電極に連続して印加される電流と異なる請求項３０のデバイス。
第１の電極が活性電極であって、
複数のアプリケータのアレイから独立した、患者に当接されるカウンタ電極を含む請求項３０のデバイス。
各第１の電極がただ１つのアプリケータに電気的に接続可能である請求項３０のデバイス。
各第１の電極が複数のアプリケータに電気的に接続可能である請求項３０のデバイス。
複数のアプリケータのアレイが複数の列の状態で配列され、
各列用の電極があって、
各電極が、電極に対応する列のアプリケータ全てに対して電気的に接続可能である請求項３０のデバイス。
コントローラがマルチチャンネルコントローラであって、各チャンネルが、前記電極の１つに流れる電流を制御する請求項３０のデバイス。
コントローラが、マイクロプロセッサ、プログラマブルロジックアレイ、または他の集積回路の少なくとも１つである請求項３０のデバイス。
各アプリケータから突出している少なくとも１つのニードルが、電流が印加される前に溶解する非中空のニードルである請求項３０のデバイス。
各アプリケータから突出している少なくとも１つのニードルが、マトリックス内の薬剤に連絡したオリフィスを含み、
オリフィスがマトリックスから離れた位置に開口して投与部位に薬剤を送達する請求項３０のデバイス。
各ニードルが非導電性材料から形成されている請求項３０のデバイス。
マトリックスが前記アプリケータから解放可能に取り付けられている請求項３０のデバイス。
導電性キャリアが薬剤とともにマトリックスに含まれている請求項３０のデバイス。
哺乳類患者の皮膚の下の投与部位に薬剤を送達するデバイスにおいて、
皮膚および投与部位の上に配置できるように適応された複数のアプリケータのアレイであって、前記アプリケータそれぞれが皮膚に近接するように配置された第１の表面とその反対側に活性電極と接続される表面とを備えるとともに、薬剤マトリックスと該薬剤マトリックスから突出して第１の表面を介して皮膚を貫く少なくとも１つのニードルとを含んだものと、
それぞれが１つまたはそれ以上のアプリケータに電気的に接続可能な複数の活性電極であって、各活性電極が少なくとも１つのアプリケータに接続されるが全てのアプリケータには接続されないものと、
複数の第１の電極と電気的に接続されたコントローラであって、各活性電極に別々に電流を印加し、１つの活性電極に印加される電流が他の活性電極に印加される電流と異なるものと、
患者に接続可能なグランド電極であって、活性電極に印加した電流が患者を介して該グランド電極に流れる電気経路を形成するものとを含むデバイス。
電極に印加される電流が各電極に印加される電流と異なる請求項４４のデバイス。
電極に印加される電流が各電極に連続して印加される電流と異なる請求項４４のデバイス。
第１の電極が活性電極であって、
複数のアプリケータのアレイから独立した、患者に当接されるカウンタ電極を含む請求項４４のデバイス。
各第１の電極がただ１つのアプリケータに電気的に接続可能である請求項４４のデバイス。
各第１の電極が複数のアプリケータに電気的に接続可能である請求項４４のデバイス。
複数のアプリケータのアレイが複数の列の状態で配列され、
各列用の電極があって、
各電極が、電極に対応する列のアプリケータ全てに対して電気的に接続可能である請求項４４のデバイス。
コントローラがマルチチャンネルコントローラであって、各チャンネルが、前記電極の１つに流れる電流を制御する請求項４４のデバイス。
コントローラが、マイクロプロセッサ、プログラマブルロジックアレイ、または他の集積回路の少なくとも１つである請求項４４のデバイス。
各アプリケータから突出している少なくとも１つのニードルが、アプリケータから突出している複数のニードルである請求項４４のデバイス。
各アプリケータから突出する少なくとも１つのニードルが、マトリックス内の薬剤に連絡したオリフィスを含み、
オリフィスがマトリックスから離れた位置に開口して投与部位に薬剤を送達する請求項４４のデバイス。
各ニードルが非導電性材料から形成されている請求項４４のデバイス。
マトリックスが前記アプリケータから解放可能に取り付けられている請求項４４のデバイス。
導電性キャリアが薬剤とともにマトリックスに含まれている請求項４４のデバイス。
ニードルが非中空であって溶解性材料から形成されている請求項４４のデバイス。
患者の皮膚の下の投与部位に薬剤を送達する方法において、
複数のマイクロニードルを皮膚に当接して該皮膚を貫通させ、
薬剤を投与部位へと動電的に駆動し、
第１のグループのマイクロニードルに印加される電流が、第２のグループのマイクロニードルに印加される電流と異なる方法。
第１のグループに印加される電流が、第２のグループに連続して印加される電流と異なる請求項５９の方法。
電流が、第１のグループは第１の活性電極を介して印加され、第２のグループは第２の活性電極を介して印加される請求項５９の方法。
マイクロニードルの各グループがそれぞれのアプリケータに配列され、
各アプリケータが薬剤に電流を印加する活性電極を含む請求項５９の方法。
複数のアプリケータが、複数の列のアプリケータのアレイ状態に配列され、
各列用の活性電極があって、
各電極が、電極に対応する列のアプリケータ全てに対して電気的に接続可能である請求項６２の方法。
第１のグループに印加される電流と第２のグループに印加される電流とがマルチチャンネルコントローラによって制御され、コントローラの各チャンネルが、第１のグループまたは第２のグループの一方に印加されている電流を制御する請求項５９の方法。
コントローラが、マイクロプロセッサ、プログラマブルロジックアレイ、または他の集積回路の少なくとも１つである請求項６４の方法。
電流の印加後、薬剤とニードルとを含むアプリケータを解放する請求項５９の方法。
薬剤を動電的に駆動する前に、皮膚内のマイクロニードルを溶解する請求項５９の方法。
マイクロニードル内に薬剤を含ませ、皮膚内で薬剤とともにニードルを溶解する請求項５９の方法。
患者の皮膚の下の投与部位に薬剤を送達する方法において、
複数のマイクロニードル内に薬剤を含ませ、
複数のマイクロニードルを皮膚に当接して該皮膚を貫通させ、
皮膚内で少なくとも部分的にマイクロニードルを溶解させ、
投与部位へと薬剤を動電的に駆動することを含む方法。
マイクロニードルを少なくとも部分的に溶解することと、薬剤を動電的に駆動することが同時に実行される請求項６９の方法。