CN110997058A - 用于活性剂的受控制的和受监视的经皮给药的装置和方法及其用途 - Google Patents

Abstract

一种用于生物活性剂的经皮给药的离子导入贴片(20)，包括：至少两个电极(8)，该至少两个电极(8)分别与至少两个水凝胶储器(9)接触，其中所述水凝胶储器(9)中的至少一个被配置为携带至少一种活性剂，并且在使用该离子导入贴片(20)的过程中，将该离子导入贴片(20)设置在使用者的皮肤(24)上并将所述至少一种活性剂传递至该使用者的皮肤(24)中；控制单元(11)，该控制单元(11)被配置以生成刺激模式，该刺激模式包括要被传递至该皮肤上的多个刺激位置的多个刺激参数；刺激单元(6)，该刺激单元(6)被配置以根据由控制单元(11)生成的所述多个刺激参数而生成脉冲时间序列；解复用单元(10)，该解复用单元(10)被配置以根据由所述刺激单元(6)生成的脉冲时间序列和根据由所述控制单元(11)生成的所述刺激位置，将包含在所述脉冲时间序列中的电脉冲独立地时空分布至所述至少两个电极(8)中的至少一个电极；至少一个光学传感系统(3、12)，该至少一个光学传感系统(3、12)设置在所述水凝胶储器(9)中的至少一个中，用于连续测量所述至少一个水凝胶储器(9)中的所述至少一种活性剂的量；反馈单元(1)，该反馈单元(1)被配置以根据所述测量的至少一种活性剂的量来估算所述至少一种活性剂的实际传递曲线；所述控制单元(11)还被配置以通过改变要提供给刺激单元(6)的所述多个刺激参数和/或要提供给所述解复用单元(10)的所述刺激位置中的至少一个来连续地更改所述刺激模式。

Description

用于活性剂的受控制的和受监视的经皮给药的装置和方法及 其用途

技术领域

本发明涉及生物活性物质和生物活性剂(例如药物、前药、组织生长因子、纳米颗粒、生物医学探针(例如生物标志物或过敏原探针))的受控制和受监视的经皮给药(transdermal delivery)。更特别地，本发明涉及用于这种经皮给药的产品和方法。

背景技术

从伤口愈合到免疫调节和药物传递(drug delivery)，大量的治疗策略依赖于用包括皮肤接触电极的电子装置向皮肤施加电场和电流并穿过皮肤。

目前这种装置的主要应用是经皮药物给药，经皮药物给药代表了口服给药的一种替代方法，并且也已准备提供皮下注射的替代方法。目前，经皮途径已成为药物传递中最成功和最创新的焦点之一，大约40％的候选药物正在进行与经皮系统或真皮系统有关的临床评估。将药物通过皮肤经皮传递至体循环，为各种临床适应症提供了方便的给药途径(前沿战略咨询公司(Front Line Strategic Consulting Inc.),2002)。使用经皮药物给药的益处包括由于绕过第一代谢而改善的全身生物利用度。由于口服给药(oraladministration)引起的各种变量(例如pH值、食物或酶的存在以及运输时间)可以被全部消除。

在开发新型经皮药物给药装置中，目标通常是获得药物向患者的血流中的受控制、可预测和可重现的释放。经皮装置充当药物储器并控制药物传送的速率。当通过装置而不是通过皮肤来控制经皮通量(transdermal flux)时，药物传递的重现性更高，这导致受试者之间和受试者内部的变化更小，因为从装置中释放药物可以比皮肤的渗透性更精确地受到控制(Guy等人,1992)。

用于经皮给药的可能的技术之一被称为离子导入疗法(iontophoresis)。电势的施加维持了流过皮肤的恒定电流，并增强了离子化和非离子化部分的传递(Williams等人,1992)。皮肤和水凝胶中的离子运动受离子浓度梯度和电场的综合影响所支配，如能斯特-普朗克方程所定义的。当直流电激活放置在一块皮肤上的电极阵列的平面电极时，阴离子(带负电荷的离子)被负极排斥。同理，阳离子(带正电荷的离子)被正极排斥。因为由平面电极生成的电场的形状，离子运动形成了沿电势梯度方向驱动穿过皮肤的电流。每当由电场引起的离子运动比离子穿过皮肤的被动扩散占主导地位时，离子导入疗法的净效应就变得明显。电流密度越高和电流流过皮肤的时间越长，渗透到皮肤中的离子数量就越大。离子导入疗法能够扩大可经皮传递的化合物的范围。除了绕过肝脏首过效应和更高的患者依从性的益处之外，离子导入技术所提供的其他优势可总结如下(Williams等人,1992,Williams等人,1991 and Glikfeld等人,1988)：传递离子化和非离子化药物；根据所施加的电流，使得能够连续或脉冲地传递药物；允许更容易地终止药物传递；由于所传递的化合物的量取决于所施加的电流、所施加的电流的持续时间以及暴露于该电流的皮肤面积，因此对所传递药物的量提供了更好的控制；恢复/保持皮肤屏障功能，而不产生严重的皮肤刺激性；改善极性分子以及高分子量化合物的传递；具有用于药物的全身传递或局部(非全身)传递的能力；鉴于与角质层特性相比，药物传递的速率更依赖于所施加的电流，因此大大降低了受试者之间和/或受试者内部的可变性。

对于许多医疗应用来说，对传递至体内的药物的剂量进行控制是一个关键问题。已经提出了一些解决方案(例如由US2001009983(A1)和US9327105(B2)提供的解决方案)来释放预定义的电流曲线，从而以这种方式实现对所传递的药物的有限控制。

为了克服这种限制，如实例US8428709(B1)、EP2949359(A1)、EP2810688(B1)、WO2008131072(A1)、US2007021711(A1)以及US6546282(B1)的其他发明，提供了一种用于离子导入装置的控制系统，该离子导入装置基于对通过装置所传递的电流的测量。控制器使用测得的电流值将电流调节到与传递至体内的估算的药物相匹配的预定义的传递曲线。在一个替代提议中，EP0616545(B1)对传送的电荷进行测量以显示估算的传递至体内的药物累积量。

例如，在US2016279434(A1)、EP0830175(B1)以及US2009118710(A1)中提供了另一种替代方式来控制向体内传递多少药物，其中控制器根据外部参数(例如，使用者年龄、皮肤类型或环境参数(例如，局部温度和大气压力))、或根据身体参数(例如葡萄糖浓度)的测量、或根据于附接于装置的药物储器，来更改药物的释放。

另一种控制药物如何释放到体内的替代方式是由不同设计的离子导入装置所提供的。举个例子，US2004193089(A1)使用电极网络来实现药物的空间释放。作为另一个例子，EP1067985(B1)测量了阻抗以控制电场，并从而控制药物如何传递至体内。

显然，尽管在基于离子导入疗法的装置的领域中有大量的提议，但对剂量、空间和时间传递曲线进行控制是基于电流或电压的测量以及随后的对所传递的药物量的估算。该方式具有一个主要缺点，该缺点与以下事实有关：在所有离子导入装置中，所测量的电流反映了系统中所有离子的运动，并且该电流主要来源于电解质溶液中的小型移动离子，而只有一小部分电流可归因于药物分子本身的移动和电荷转移。考虑到净电流与最初来自带电药物分子的电流之间的相关性，可以建立比例关系，但仍取决于许多可变因素以及受试者之间的差异。

因此，当前的挑战之一是对传递至皮肤的药物量进行实时监视。直接测量在皮肤上或皮肤中的该药物量涉及非常复杂的研究方法，该研究方法很难集成到可穿戴的或一次性使用的装置中。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种用于生物活性物质和/或活性剂的受实时监视和控制的经皮给药的离子导入装置，该装置克服了传统装置的局限性，并且仍然包括简单且成本/收益高效的创新性解决方案。

本公开允许直接药物浓度测量和对活性剂在电极下面的皮肤和皮肤下方的组织、肌肉、神经或骨骼的有限的元素/区域/体积中的局部传递进行实时监视，同时还提供对正在传递的活性剂的数量的直接和实时的基于药物浓度传感器的调控。例如在传递药物来治疗特定的疾病时，物质或生物活性剂释放的时间调控尤为重要，其中应该将活性剂的浓度维持在一定水平。通常，当物质或生物活性剂由于某种原因不应到达皮肤或使用者的身体的特定部位时，在一定区域或体积中局部传递该物质或生物活性剂尤其重要。

本发明提供一种贴片，该贴片能够在空间上和时间上将活性剂的经皮给药控制在使用者的身体的有限部位(例如皮肤和皮肤下方的组织肌肉、神经或骨骼)中。同时，该贴片能够对活性物质的传递量进行监视和检测，并将其用于时间和空间传递曲线的主动控制。该贴片包括例如基于微处理器的集成控制机构(means)。该贴片可以是自主的并且具有集成的电力供应机构，例如以一次性使用的电池的形式。或者，该贴片可能需要外部电力供应机构。

根据本发明的第一方面，提供一种用于生物活性剂的经皮给药的离子导入装置，包括：至少两个电极，该至少两个电极分别与至少两个水凝胶储器接触，其中所述水凝胶储器中的至少一个被配置为携带至少一种活性剂，并且在使用该离子导入贴片的过程中，将该离子导入贴片设置在使用者的皮肤上并将所述至少一种活性剂传递至该使用者的皮肤中；控制单元，该控制单元被配置以生成刺激模式，所述刺激模式包括要被传递至该皮肤上的多个电刺激位置的多个刺激参数；刺激单元，该刺激单元被配置以根据由所述控制单元生成的所述多个刺激参数而生成脉冲时间序列；解复用单元，该解复用单元被配置以根据由所述刺激单元生成的脉冲时间序列和根据由所述控制单元生成的所述刺激位置，将包含在所述脉冲时间序列中的电脉冲独立地时空分布至所述至少两个电极中的至少一个电极；至少一个光学传感系统，该至少一个光学传感系统设置在所述水凝胶储器中的至少一个中，用于连续测量所述至少一个水凝胶储器中的所述至少一种活性剂的量；反馈单元，该反馈单元配置被为根据所述测量的至少一种生物活性剂的量来估算所述至少一种活性剂的实际传递曲线；所述控制单元还被配置以通过改变要提供给该刺激单元的所述多个刺激参数和/或要提供给所述解复用单元的所述刺激位置中的至少一个来连续地更改所述刺激模式。

在本发明的实施例中，该至少两个电极是同心的，并且与所述至少两个电极接触的所述至少两个水凝胶储器也是同心的。

在本发明的实施例中，该至少一个光学传感系统包括至少一个发光机构和至少一个光检测机构。

在本发明的实施例中，该控制单元被配置以控制刺激模式的以下参数中的一个或多个：极性、幅度、电压/电流脉冲的频率、电压/电流脉冲的持续时间以及对所述至少两个电极中的至少一个电极的激活。

在本发明的实施例中，包含在所述至少一个水凝胶储器中的水凝胶和活性剂的混合物在操作波长范围内是半透明的，从而使得能够通过所述至少一个光学传感系统进行光学检测。

在本发明的实施例中，包含在所述至少一个水凝胶储器中的水凝胶被配置以提供活性剂的可调的浓度梯度曲线和可调的电导率，从而控制该至少一个水凝胶储器内的浓度和电导率。

在本发明的实施例中，所述至少两个电极中的每个电极包括电触头，该电触头独立于所述至少两个电极中的另一电极的电触头，从而使得能够独立传递电刺激。

在本发明的实施例中，该离子导入贴片还包括电力供应机构。

在本发明的实施例中，要在皮肤中传递的至少一种生物活性剂为以下列表中的一种：药物、前药、组织生长因子或生物医学探针，所述物质为化合物、蛋白质、肽、核苷酸、核酶、dsRNA、RNAi、疫苗或其组合的形式。

根据本发明的另一方面，提供了先前公开的离子导入贴片在基于通过离子导入技术的生物活性剂的经皮给药的治疗中的用途。

根据本公开的另一方面，提供了先前公开的离子导入贴片在用于诊断至少一种过敏症的方法中用于同时传递多个过敏原探针的用途，该诊断方法是基于通过离子导入技术的生物活性物质的经皮给药。

根据本发明的另一方面，提供一种对来自离子导入贴片中的至少一种活性剂的传递进行控制的方法，包括：通过向分别与至少两个水凝胶储器接触的至少两个电极施加刺激模式，根据初始曲线来传递至少一种活性剂，该至少两个水凝胶储器与使用者的皮肤接触，其中所述水凝胶储器中的至少一个包含所述活性剂，其中所述刺激模式包括多个刺激参数和电刺激位置；通过测量在所述水凝胶储器中的光学参数，对在所述至少一个水凝胶储器内的所述至少一种活性剂的量进行估算；通过将所传递的活性剂的实际量与其对应于所述初始曲线的量进行比较，来确定被传递至皮肤的活性剂的实际传递曲线；如果实际传递曲线与初始曲线不匹配，则对刺激参数和/或刺激位置模式进行更改以达至所述初始传递曲线。连续地重复该方法的步骤，以实现期望的传递特曲线。

通过下面的详细描述，本发明的其他优点和特征将变得明显，并将在所附权利要求中特别指出。

附图说明

为了完成描述并为了提供对本发明更好的理解，提供一组附图。所述附图构成本说明书的组成部分，并示出了本发明的实施例，其不应解释为对本发明范围的限制，而仅作为如何实施本发明的一个例子。该附图包括以下图：

图1A和图1B分别示出了根据本发明实施例的离子导入贴片的正视图和后视图；图1C示出了施加在人的手臂上的离子导入贴片；

图2A示出了根据本发明实施例的离子导入贴片的横截面；图2B示出了表示电极的设置和电极-皮肤界面层的略图；

图3A-3C作为示例示出了根据本发明的不同实施例的贴片中的电极配置的不同表示；

图4示出了根据本发明实施例的贴片的功能元件的功能图，以及所述功能元件之间的关系；

图5示出了根据本发明实施例的要施加到电极的脉冲信号的生成、多路复用和传递，以及随后的空间/时间药物传递曲线；

图6描绘了由如图4中示意性表示的由贴片实施的示例性控制回路的流程图；

图7A至图7L示出了通过本发明的贴片传递的使用者的皮肤中的电场和电流以及随后的空间/时间药物传递曲线的模拟。

具体实施方式

在本文中，术语“包括”及其派生词(例如“包含”等)不应以排他性的方式理解，也就是说，不应将这些术语解释为排除所描述和定义的内容可能包括其他元素、步骤等的可能性。

在本发明的上下文中，术语“近似地”及其同族的术语(例如“近似”等)应被理解为表示非常接近于与上述术语随同出现的值。也就是说，应该接受与准确值在合理限度范围内的偏差，因为本领域技术人员将理解，由于测量不准确等，这种与所示值的偏差是不可避免的。这同样适用于术语“约”和“大约”以及“基本上”。

以下描述不应被理解为限制性意义，而是仅出于描述本发明的广泛原理的目的而给出。将参考上述示出了根据本发明的设备和结果的附图，以示例的方式描述本发明的接下来的实施例。

在本发明的上下文中，表述“生物活性物质”是指以化合物、蛋白质、肽、核苷酸、核酶、dsRNA、RNAi、疫苗的形式或任何其他形式的药物、前药、组织生长因子和生物医学探针，或可以穿过皮肤进行给药的任何其他物质。

在本发明的上下文中，表述“活性剂”、“生物活性剂”和“药物活性剂”可以互换使用，其是指当以显著量或有效量或以化学、物理或生物活性原则向受试者给药时，具有可测量的特定的或选定的生理活性的制剂或物质。应当理解，由于已知许多药物和前药具有特定的生理活性，因此本定义明确涵盖了术语“药物”。如本文所用，“前药”是指将转化为药物的分子。前药本身也可以是药理上活性的，并因此也被明确地包括在如上所记载的“活性剂”的定义内。

本发明提供一种装置(一种贴片)，其能够将物质的经皮给药和/或活性剂(例如药物分子)的传递在空间上和时间上控制在使用者的身体的有限部位(例如皮肤和皮肤下方组织肌肉、神经或骨骼)中。例如，集成控制机构是基于微处理器的。

图1A和图1B分别示出了根据本发明实施例的离子导入贴片10的正视图和后视图。就电池和就药物/化合物的额外剂量而言，该贴片可以是一次性的或可补给的(rechargeable)。图1C示出了贴片10的特定用途，在该实施例中，贴片10被施用在人的手臂上。

图2A示出了根据本发明实施例的离子导入贴片20的侧视图。在图2A中，出于说明的目的，已部分地去除了外层或外部保护18，以便示出贴片的内部。出于相同的原因，还部分地去除了包含在贴片内的支撑体或板4(包括在图中被称为4的电介质基板或电介质层，以及至少一个导电区42)和电极基板2，以便示出包含在贴片内的电极8和相关的药物储器9。图2B示出了图2A的离子导入贴片20的横截面。在使用时，将贴片20设置在使用者的皮肤24上。贴片20的一般操作模式如下：包含、嵌入或设置在贴片20内的电子放电机构(参照图4详细解释了该电子放电机构的方块图)负责生成由电刺激参数和电极激活配置形成的刺激模式，并负责根据该刺激模式来激活电极8。除其他元件外，电子放电机构还包括至少一个电极组或电极阵列8。该至少一个电极组或电极阵列8包括多个电极。至少有两个电极8。在图2A和图2B所示的实施例中，已使用了三个同心电极8。换句话说，存在具有一定形状的第一电极、至少部分地包围该第一电极的第二电极以及至少部分地包围该第二电极的第三电极。在所示的实施例中，内部电极的形状是圆形的或椭圆形的，但是该内部电极可以具有任何其他形状。对于外部电极，一些形状比其他形状更实用：最实用的形状是圆形、椭圆形或具有软角(例如大于八个角)的多边形。在图2A和图2B中，周围的电极由环形带形成。电极的宽度以及相邻电极之间的距离可以变化，这取决于设计贴片的特定应用。可以实施至少两个电极8的其他实现方式。图3A-3C示出了可以在贴片中实施的不同的电极配置。

将电极8组装、嵌入或附接到电极基板2。电极基板2可以由聚酯、聚碳酸酯、硅橡胶、或能被编织成纺织品或加工成薄箔或层压结构的任何其他薄的柔性材料制成或由用于产生薄层的任何其他制造技术制成。在相对于电极基板2的相对侧，电极8设置在或附接于水凝胶储器9(也被称为药物储器)上，可以将活性剂从水凝胶储器9中传递进使用者的皮肤24中。在图2A和图2B所示的实施例中，水凝胶储器9是按照电极的相同的形状和设置来实现的，也就是说，借助于三个同心的环形储器9，在其上分别设置三个电极8。同心的储器9之间的空间填充有绝缘材料或介质15，例如空气。每个电极8可以有一个水凝胶储器9。

当使用贴片来将活性物质传递进使用者的皮肤中时，可以将保存有要施加到使用者的皮肤中的活性物质的水凝胶储器9实现为涂层基体(coating matrix)。形成该基体或储器9的材料是水凝胶。可以将物质在有或没有赋形剂的情况下溶解在溶剂中和/或分散在聚合物中，然后该混合物通过溶剂蒸发和/或凝胶化和/或任何其他聚合过程生成基体。可替代地，水凝胶储器9可以形成为凝胶垫，通过培育、配制、喷涂或注射工艺将活性物质引入到凝胶垫中。材料必须在其正常状态下适合用作物质或药物溶液(例如离子药物溶液)的储器，或者因此当合适的亲水性添加剂被加载或施加到该材料时而适合。

如已经提到的，通过使用粘性水凝胶或者通过将粘合剂添加至储器，基体或储器9应粘附到电极上并维持与电极和皮肤的紧密的机械接触和电接触。基体必须含有并保留大量的水或其他溶剂以及溶解的物质，以在内部基体结构内扩散并到达皮肤表面。基体不得使溶剂或可溶性物质大量泄漏。提供这些性质的材料的非限制性实例是：甲基丙烯酸酯基水凝胶聚合物或其他聚合物，例如PVA、PEO、PEG、PVP、CMC及其混合物或其他常规聚合物及其混合物，其中，使用致孔剂物质进行处理并使聚合物交联的聚合过程来调整其性质。只要满足已经描述的要求，也可以使用其他材料，例如纺织品、海绵或烧结的矿物材料。由于物理和化学上的基体性质(例如基体材料的亲水性及其内部结构，比如基体网络孔径、水凝胶聚合物交联级别等)，防止了活性物质从基体中泄漏。

水凝胶储器9可以包含、含有或保存至少一种要经皮给药进入皮肤24中的活性剂。可以保存在水凝胶储器9中的生物活性剂的非限制性实例是以化合物、蛋白质、肽、核苷酸、核酶、dsRNA、RNAi、疫苗的形式或任何其他形式的药物、前药、组织生长因子和生物医学探针，或可以穿过皮肤给药的任何其他物质。要传递的物质不在本发明的范围内。

可以使用不同类型的生物相容性水凝胶，无论是合成的还是天然的，无论是物理交联的还是化学交联的，等等。水凝胶可以为聚合物或者可以包含聚合物。这种聚合物包括但不限于以下实例及其混合物：聚乙二醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖及其衍生物、丙烯酸及其衍生物、通过点击化学(例如：硫醇-烯反应)制备的水凝胶、藻酸盐及其衍生物、丝素蛋白及其衍生物等。水凝胶在组成上可以是均质的，或者可替代地由至少两个化学性质不同的联接的子集组成。水凝胶还可以表现出各向同性或各向异性的性质。贴片可以是一次性的或可补给的，这意味着例如在需要时可补充额外剂量的药物/化合物。在这种情况下，例如，通过剥离和替换程序，用装载有活性物质的新的水凝胶储器替换用过的水凝胶(或其他携带药物的基体)储器9，来完成重复使用贴片的过程。

水凝胶储存器9可以是导电的并且可粘附到皮肤24上。在这种情况下，不需要额外的粘附元件。可替代地，可以使用不同类型的没有提供足够的对皮肤的粘附力以使贴片实现其预期功能的水凝胶，在这种情况下，需要额外的增强接触元件。该元件可以是集成到贴片中的粘合部件，或者可替代地是机械地保持贴片与皮肤紧密接触的适当装置(例如，弹性带)。

水凝胶可以被配置以提供活性剂的可调浓度梯度曲线和可调的电导率。这意味着水凝胶具有控制并实现储器9中的活性剂的任何期望的浓度和分布以及储器9的任何期望的电导率的能力。在本文中，期望的浓度、分布或电导率是指如现有技术贴片中所公开的众所周知的浓度、分布或电导率。术语“可调的”是指所述控制和实现期望的浓度、分布或电导率的值的能力。

电子放电机构还包括刺激单元6、解复用单元10、控制单元11以及反馈单元1。包含在电子放电机构中的部件支撑或嵌入在板或支撑体4上，例如但不限于印刷电路板(Printed Circuit Board，PCB)。典型的板4包括电介质基板层(例如，由塑性材料制成，并且在图2B中用附图标记4标识)和导电层或导电区42，该导电层或导电区42能够与设置在板4的电介质基板上的部件电接触。刺激单元6、解复用单元10、控制单元11以及反馈单元1设置或嵌入在板4的电介质基板上。这些部件可以物理地包含在单个芯片或若干个芯片中。在图2A和图2B所示的实现方式中，每个部件6、10、11、1已在不同的芯片中实现。

连接至电极8的电触头(也被称为引线或电线)5与板4的导电层或导电区42电接触，从而使得在电极8与附接到板4的解复用单元10之间能够进行电连通，如将参考图4进行描述的。电极8可以是薄膜电极，但可以替代地使用任何其他类型的合适电极。电极8被配置为激活/去激活，并按照施加在使用者的皮肤24上的刺激模式来施加刺激参数。

电子放电机构还包括光学传感系统3、12，其用于对一个或多个水凝胶储器9中的药物浓度进行直接测量，并且因此至少用于对活性剂在电极8下面的皮肤24和皮肤下方组织、肌肉、神经或骨骼的有限元素/区域/体积中的时间传递进行监视。对活性剂的至少时间传递进行的该监视如下：光学传感系统3、12随着时间对水凝胶储器9内的剩余的活性剂的量进行测量。这意味着水凝胶储器9内的非剩余的活性剂的量(相对于最初存在于水凝胶储器9中的活性剂的众所周知的总量)已被传递至皮肤中。对储器9中活性剂的浓度进行连续不断地测量，以确定传递至皮肤的活性剂的量。以预定义的时间间隔(例如但不限于，以0.1Hz至100Hz的采样频率)进行测量。反馈单元1根据由光学传感系统3、12获得的测量，计算出活性剂向皮肤传递的时间曲线。换句话说，在由贴片执行的整个传递期间(deliverysession)，由光学传感机构测量的光信号被转变(转换成)为浓度值。控制单元11根据由反馈单元1获得的并提供给控制单元11的信息，确定接下来必须激活哪个电刺激和哪些电极，从而控制皮肤里面的电场并因此控制皮肤内的活性剂的传递。以一定的时间间隔(例如但不限于，以0.1Hz至100Hz的采样频率)完成该操作。因此，借助于该光学传感系统3、12实现了对正被传递至皮肤24中的活性剂的数量的实时控制(即，时间控制或时间轴控制)。光学传感系统3、12可以包括多个光学传感元件。在这种情况下，光学传感系统3、12对水凝胶储器9的不同位置中的药物浓度进行测量。因此，这使得能够对在电极8下面的皮肤24和皮肤下方的组织、肌肉、神经或骨骼的有限元件/区域/体积中的活性剂的时空传递进行监视。反馈单元1根据由包括在光学传感系统3、12中的多个元件获得的测量，计算出活性剂向皮肤传递的时空曲线。并且然后，控制单元11确定接下来必须激活哪个电刺激和哪些电极。电触头5由导电材料制成。导电材料的非限制性实例是铜、银、金、碳或任何其他导电材料或其组合。每个触头5可以通过解复用单元10被独立地激活，例如如图2B和图3A-3C中所示，并结合图4进行说明。期望的刺激模式可以被传递至至少两个电触头5。可以借助于传统制造技术来制造电触头5，比如在电极基板2的对应侧上进行丝网印刷、PVD或CVD沉积。例如，可以用导电材料填充电极基板2中的微型孔，从而在电极8和触头5之间(经由连接)建立电连接。

贴片20可以是自主的并且可以具有集成的电力供应机构(DC电力供应机构)13，例如以电池13(比如一次性使用的电池)的形式。在示出的贴片20中，电力供应机构13被包含在由外部保护18界定的体积内。当使用一次性使用的电池时，贴片20是一次性的。电池的非限制性实例是纽扣电池或柔性膜电池。在图2A和图2B中，电力供应机构13设置在板4上。可替代地，该贴片可能需要外部电力供应机构。贴片20可以进一步包括发光指示器(图2A-2B中未示出)，该发光指示器被配置为在贴片20处于开启(ON)状态(工作)时发光，并在贴片20处于关闭(OFF)状态时不发光。在非限制性实例中，发光指示器是发光二极管(LightEmitting Diode，LED)。

装置(贴片)20包括外部保护或保护元件18，其保护电子电路并使电子电路绝缘，并维持贴片的机械完整性。设计为与使用者的皮肤24接触的保护元件18的部分或侧面可以涂有粘合剂，从而确保贴片20的位置和与受试者的皮肤24的紧密接触。当水凝胶储器9的粘合性不足以确保贴片/皮肤界面的定位和完整性时，这是特别有益的。当水凝胶储器9的粘合性足够时，保护元件18可以仅用于使安置在贴片内的电子电路与环境绝缘并从环境中对其进行保护。保护元件18可以由柔性的、电绝缘的多孔材料制成。这种材料的非限制性实例为以薄膜加工的聚氨酯泡沫、聚酯、尼龙或纤维素、聚合物增强的纤维素或任何其他合适的常规材料。

贴片20的电子放电机构能够对活性剂的传递量进行监视和检测，并使用该活性剂的检测量来控制时间和空间传递曲线。图4示出了贴片20的电子放电块40的功能图。在所示的图中，电子放电块40由已参考图2A和图2B公开的主要元件组成：电极8、水凝胶储器9(通常每个电极一个，尽管在图4中其以图形方式表示为单个块9)、光学传感系统3、12、反馈单元1、控制单元11、刺激单元6和解复用单元10。电子放电机构能够以电压或电流控制模式传递电刺激。

发送到每个电极8的输入功率(电流或电压)被单独调制并转换为将被电极8接收的所需的/编程的能量脉冲或电刺激(刺激模式)。这由控制单元11完成，控制单元11包括处理机构，例如但不限于控制刺激单元6和解复用单元10的可编程微处理器。然后保存在一个或多个水凝胶储器9内的物质被传递至皮肤24。控制单元11掌控不同的经皮药物给药条件。其处理机构具有可编程软件，该可编程软件配被置为用于对强度、顺序、频率、速率、定时信息、所传递的刺激的位置和电极极性以及所提供的用于管理物质传递的任何其他参数进行控制。这是通过改变施加到电极8的电流或电压(单独施加到一个或多个电极的电流或电压，也就是说，施加到一个电极的电流或电压独立于施加到任何其他电极的电流或电压)来实现的。可以对控制单元11进行编程以提供各种物质传递曲线。传递的持续时间和频率根据治疗方案(医学处方)而异。

图4的功能图中示出了贴片20(特别是其电子放电机构40)的一般工作。刺激单元6生成脉冲波形或脉冲分展(plet)形式(多个相同或不同频率和/或幅度的脉冲的时间序列)的电流或电压控制的刺激脉冲。为了使刺激单元6生成脉冲序列，刺激单元6优选地包括单通道电压和/或电流生成器，其被配置以根据由控制单元11生成的刺激参数来生成分展。通过控制单元11来确定分展的刺激参数。脉冲波形的刺激参数为以下参数中的一些或全部：刺激幅度、DC、AC、频率、脉冲持续时间、无脉冲或脉冲刺激的持续时间，其中所传递的脉冲可以是单相的、双相的、双相补偿的或任何其他常规的脉冲刺激。可以将分展中的每个脉冲分布或分配至一个或多个电极8。该分配由解复用单元10按照控制单元11的指令来执行，该指示向解复用单元10指示刺激位置(选择每个脉冲将被传递到哪个电极)和传递到一个或多个电极的脉冲的极性。换句话说，要用由刺激单元6生成的脉冲来刺激的活性电极(active electrode)的适当组合是由控制单元11指示的。该活性电极的适当组合由解复用单元10执行。因此，由控制单元11通过在由解复用单元10执行的脉冲分布(分展)之后的电极激活的顺序，来控制活性剂从水凝胶储器9中的释放，包括其量和渗透深度。总之，刺激单元6根据由控制单元11所选择/计算的参数来生成多个脉冲的时间序列，此外该控制单元11还选择/计算每个脉冲必须施加到哪个或哪些电极上以及每个脉冲必须用哪种极性来施加。控制单元11包括独立地控制用于每个电极的不同电刺激参数(例如极性、持续时间、幅度、频率或专家可以考虑的任何其他参数)的机构。在施加刺激的任何时刻，至少一个电极用作阳极，并且至少一个电极用作阴极。电极的极性可以在施加刺激的任何时刻通过控制单元11来改变。此外，传递至两个或更多个电极的任何电刺激参数可以是恒定的或可变的(及时改变)。所有这些都是通过包含在控制单元11中的可编程电路(例如微控制器)来实现的，控制单元11包括具有刺激程序的控制机构，该刺激程序的执行可以是预定义的，或者可以是基于依赖于生物反馈传感器信号的闭合回路控制系统算法的。可以为每种活性物质和基体以及为每种特定应用定制刺激程序。控制单元11还在刺激之前进行内部校准，其中剂量控制适用于各种靶向药物和配方，包括胶囊剂或其他载体颗粒。电刺激参数以与时间相关的预定义方案传递至期望的电极配置。还对可编程电路(例如微控制器)进行编程，以控制来自电源的能耗。

如已经说过的，水凝胶储器9中的活性剂的量由光学传感系统3、12来测量。对储器9中活性剂的浓度进行连续不断的测量，以确定传递至皮肤的活性剂的量。以预定义的时间间隔(例如但不限于，以0.1Hz至100Hz的采样频率)进行测量。反馈单元1基于测量的数据，确定或估算实际的活性剂传递曲线。这可以如下进行：水凝胶储器9内的活性剂的原始浓度(t＝t0)是已知的并且被存储，例如存储在与微处理器相关联的存储机构中。对水凝胶储器中活性剂的浓度(t＝t1)进行测量。释放的活性剂的量是众所周知的原始浓度(t＝t0)与在t＝t1处测量的浓度之差。存储释放的活性剂的量的值(例如，存储在与微处理器相关联的存储机构中)。连续重复该过程，以使一系列时间数据点表示活性剂如何随时间在皮肤中传递。控制单元11对由反馈单元1提供的估算的传递曲线与期望的传递曲线(例如根据医学处方建立的传递曲线)进行比较。基于该比较的结果，控制单元11通过改变刺激参数(通过刺激单元6)和/或刺激位置和/或极性(通过解复用单元10)来更新刺激模式。

图5示出了根据本发明实施例的可以施加至电极阵列的脉冲波形(刺激分展)的实施例。该脉冲波形或分展由其参数(例如脉冲幅度、脉冲频率、脉冲持续时间、不存在脉冲的持续时间等)所定义。该脉冲波形由刺激单元6按照控制单元11的指令生成，并被提供给解复用单元10，该解复用单元10根据控制单元11提供的有关位置(电极选择)和极性的指令，每时每刻将脉冲波形的每个脉冲发送至电极阵列8的一个或多个电极(在图5中，被称为电极_1、电极_2和电极_3)。例如，将脉冲波形的第一脉冲施加到电极_1，将脉冲波形的第二脉冲施加到极性改变的电极_2，依此类推。如可以观察到的，脉冲6和脉冲7被同时施加到电极_2和电极_3(并且在该实施例中，电极_2和电极_3具有改变的极性)。总而言之，图5示出了刺激是如何生成和分布从而控制了传递曲线的。

光学传感系统3、12被配置以测量和确定水凝胶储器9中包含的活性剂的量或浓度的相对变化。光学传感系统可包括至少一个发光机构3，例如发光二极管(Light EmittingDiode，LED)和至少一个光检测机构12，例如光电二极管。在图2A和图2B中，示出了发光机构3和光检测机构12。本领域技术人员将理解，光学传感系统可以包括其他未示出的部件，例如电子部件。水凝胶的光学性质随着活性剂通过离子导入贴片20传递至皮肤/身体而改变。光学传感系统对包含在水凝胶储器9中的(与活性剂混合的)水凝胶的光学性质进行测量，并将测量值与校准值进行比较。每个包含活性剂的水凝胶储器可具有至少一个光学传感系统。在图2A和图2B所示的实施例中，已经描述了三个独立的水凝胶储器，其中的每个与不同的电极(三个同心电极)相关联。尽管出于说明目的仅描绘了一个光学传感系统3、12，但是在这种情况下，在与最内部电极相关联的水凝胶储器中，每个水凝胶储器可具有至少一个光学传感系统3、12。校准值是先前使用具有完整浓度范围的活性剂的相同的水凝胶和/或使用数值模拟(即根据标准校准程序)而获得的实验值。对于每种水凝胶储器和活性剂组合，都获得了一组校准值。一旦在传递过程的任何时刻将来自这种校准过程的信息与光学传感系统3、12的输出进行比较，反馈单元1就将估算的当前活性剂释放曲线发送至控制单元11，该控制单元11对刺激模式(刺激参数和电极的选择)进行调节以便控制传递至皮肤的药物的量。换句话说，通过所有电参数(所述电参数限定脉冲刺激(幅度、持续时间、频率)和作为用于传递刺激的电极的地址的传递位置)来定义刺激模式。光学传感系统3、12能够确定包含在一个或多个水凝胶储器9中的活性物质的浓度，并且能够估算在某一时刻传递至皮肤的一定区域的量。基于在某一时刻传递至皮肤的活性物质的估算量，控制时间和空间传递曲线。

光学传感系统3、12可以被配置以测量包含活性剂的水凝胶储器的透射/吸收性质的变化(即水凝胶和活性剂的混合物或悬浮液的性质)，这是由于混合物的透射/吸收性质随活性剂被传递至皮肤24中而变化的事实。该透射/吸收性质的测量可以通过至少一个发光机构3和至少一个光检测机构12来完成。将确定的吸收模式(或确定的透射模式)与参考模式(所述参考模式包括由分析与水凝胶混合的不同浓度的活性剂而获得的实验结果)进行比较，以便获得水凝胶中活性物质的当前浓度。通过计算初始引入水凝胶的药物的量与在传递过程中任何时刻由光学传感系统确定的当前浓度之间的差，可以估算传递至皮肤的药物的量。换句话说，对光吸收/透射的相对差进行测量；该相对差与储器中活性剂的浓度变化有关。

光学传感系统3、12可以可替代地被配置以测量水凝胶和/活性剂的混合物的其他光学性质上的变化(例如折射率的变化或荧光的变化)。勿容置疑，只要活性物质在操作波长下是荧光的，就可以测量荧光的变化。

为了实现光学检测，包含在所述水凝胶储器9中的水凝胶和活性剂的混合物在操作波长范围内必须基本上是半透明的，以使在操作波长处的光设法行进穿过该混合物。换句话说，所述混合物必须是透明的或半透明的，或者必须在操作波长范围内具有低于某个阈值的吸光度值，从而能够进行光学检测。因此，优选使用光学透明或半透明的水凝胶。

要测量的光学性质将取决于水凝胶储器/活性剂组合。还可以根据水凝胶/活性剂的这种组合来选择操作波长范围以及发光机构和光检测机构的数量和类型。

图6描绘了由图4中实施的电子放电机构40实现的控制回路的流程图。一旦装置20被启动(步骤61)，电子放电机构40就进入活动模式并开始以预定义的曲线(例如根据医学处方定义的曲线)来传递药物的操作(步骤62)。控制单元11生成与预定义的活性剂传递曲线相对应的刺激参数(步骤63-1)。该刺激参数最初可以以恒定速率生成。例如，该参数为：DC、AC或脉冲刺激(单相的、双相的、双相补偿的或任何其他常规脉冲刺激)、刺激幅度、频率和持续时间。这些参数被发送至刺激单元6。基本上并行地，控制单元11还生成(步骤63-2)刺激位置模式，所述刺激位置模式与要刺激的一个或多个电极、以及每个脉冲要刺激的电极的极性相对应。该刺激位置模式被传递至解复用单元10。然后，刺激单元6根据从控制单元11接收的指令来生成(步骤64)刺激脉冲(脉冲波形)。该生成的刺激脉冲被发送至解复用单元6。然后，解复用单元6将接收的输入脉冲(在步骤64)根据位置模式(在步骤63-2)转换(步骤65)为用于至少一个电极的独立的不同信号，并且在每时每刻将由刺激单元6生成的每个脉冲通过解复用单元6传递至形成电极阵列的电极8的一个或多个电极，该电极阵列附接至水凝胶储器9，如参照图4所解释的。这样，在步骤65中产生电场，并且根据所产生的电场，水凝胶储器9中包含的药物分子(活性剂)从储器9中传送至身体并在体内运输。

此外，当电子放电机构40进入活动模式时，控制单元11还激活反馈单元1来开始操作。反馈单元1激活光学传感系统3、12。光学传感系统3、12开始测量水凝胶储器9中的药物浓度，并将与该测量有关的信号提供给反馈单元1。在操作开始时，光学传感系统3、12对储器9中(或每个储器中，通常假设存在多于一个的储器，例如每个电极一个储器)的活性剂的初始浓度进行测量。控制单元11将活性物质的初始浓度记录在储器9中，例如在内部存储器中。多个水凝胶储器/活性剂组合的校准数据也存储在控制单元11中的存储器机构中。基于存储的校准信息，在由贴片执行的整个传递期中，由光学传感机构测量的光信号被转化为浓度值。反馈单元1以这种方式来确定(步骤66)储器9中的活性物质在该时刻的浓度。然后，将浓度信息传输至控制单元11。控制单元11根据从反馈单元1获得的储器9中的瞬时浓度(在那时的浓度)，能够通过减去存储(例如存储在内部存储器中)的初始浓度来确定(步骤67)传递至身体的活性物质的真实量。然后，控制单元11将传递的活性物质的真实量与根据预定义曲线应该已被传递的理论量进行比较(步骤68)。如果真实传递曲线等于预定义曲线(步骤69)，则控制单元11继续生成刺激参数，如先前步骤63-1、63-2中所完成的。如果真实传递曲线(如由光学传感系统3、12测量的)不等于预定义曲线(步骤70)，则控制单元11对刺激参数和/或刺激位置模式进行更改以实现期望的传递曲线(步骤71)。控制单元11根据更新后的曲线继续生成刺激参数，并将相应的指令发送至刺激单元6(步骤63-1)和至解复用单元10(步骤63-2)。换句话说，控制单元11生成新的刺激参数并继续控制回路步骤。

图3A至图3C示出了离子导入贴片的电极设计/配置的可能实施例。这些实施例不是限制性的。相反，可以在本发明的公开内容中实施许多替代方案。图3A示出了根据本发明的可能实施例的同心多环电极系统441。电极系统441包括六个同心电极441A、441B、441C、441D、441E、441F。必须注意的是，尽管在该设计中六个电极是同心的，但是它们可以采用任何其他设置。在该实施例中，该六个电极由Ag/AgCl制成。图3A还示出了电极基板417(图2B中的2)的电触头416(图2B中的5)。最内部电极441A可以具有与其余电极441B、441C、441D、441E、441F的极性相反的极性。其余电极441B、441C、441D、441E、441F可以具有相等或不相等的电势。值得注意的是，不相等的电势有助于物质的空间分布。接下来，对图7A至图7J进行说明。内部电极441A可以具有正极性(阳极)，并且所有外部电极441B、441C、441D、441E、441F可以具有负极性(阴极或中性电极)。这意味着，当电极通过贴片的电子放电机构被激活时，物质(如果存在一种时)的经皮给药的演进(evolution)在时间和空间上都受到控制。

当施加电流/电压时，由于不同的周围电极而实现了对物质的经皮给药的空间控制：电极越靠近最内部电极441A，物质在皮肤内行进的深度就越小。相反，最外部电极441F施加的电场的吸引力较小，因此物质在皮肤内行进更深而不是平行于皮肤表面行进。

图3B示出了另一个同心电极系统443(左侧的正视图和右侧的后视图)。电极系统443包括两个同心电极443A和443B。在该实施例中，该两个同心电极由Ag/AgCl制成。还示出了电极基板417(图2B中的2)的电触头416(图2B中的5)。在该实施例中，最内部电极443A具有圆形形状，但是可替代地可以具有任何其他形状。外部电极443B完全包围第一电极442A。电极段之间的相对大小和距离的变化将限定电极下方的电场的形状。一般而言，并且不考虑皮肤的介电不均匀性，则电极之间的较大距离会导致具有生物学上重要意义的“更深”电场，从而使靶向活性剂更深地渗透。此外，假设活性物质将在中心电极下被传递，则增大中心电极的尺寸可容纳更大的载有物质的基体，并因此使得能够增加将被传递的药物的总体数量。

图3C示出了基体电极444。在该实施例中，单个电极基体417(图2B中的2)具有多个电极系统。在该特定的实施例中，存在3×4电极系统。每个电极系统可以具有任何特定的配置，像图3A和图3B中所描述的配置或任何其他配置。在图3C的实施例中，存在12个电极系统，其中的每个包括两个同心电极，例如由Ag/AgCl制成。该实现方式在某些应用中尤其有用，例如用于将多个控制数量的过敏原物质(探针)从贴片同时传递至皮肤(通常但不限于在前臂上)以进行过敏性测试。每个电极组或电极阵列可以被设计成用于不同物质的经皮给药。换句话说，将3×4两个电极段中的每个用作单个过敏原探针。根据物质，电极阵列可以具有特定的配置(电极的数量、形成电极(例如，环)的条带的宽度、连续电极之间的间隔等)。过敏原物质装载在中心电极下方的水凝胶储器9中，并且同心的周围电极用作接地电极(该接地电极未装载过敏原物质)。阵列中的一个或多个电极组可以用作“空白”或对照，并且在这种情况下，两个段中的任何一个都不装载过敏原物质。该实施例使用与先前实施例类似的电子电路、电力供应机构和输出级。通过两段元件的设计来预定义过敏原传递的空间控制，而时间传递控制可以通过由控制单元11为两个电极段中的每个独立定义的刺激参数被实时改变。

图7A至图7J示出了当向贴片的电极施加电流/电压时，在具有同心电极(例如图3A中所示的同心电极，并且具有类似于图2A所示的离子导入贴片的横截面)的贴片中，电场和离子电流穿透使用者的皮肤时的行为的模拟模型。该物质在皮肤内渗透。可以通过调节由电极生成的电场的分布来控制物质在皮肤内的渗透和空间分布，这可以通过电极布局和电极激活的时空模式来实现。这些图示出了在极性改变的情况下，通过两电极系统进行的传递的时间演进。

在图7A至图7J中，为简单起见，针对三个同心电极段(一个中心电极441A和两个周围电极441B、441C)并且在三种不同的施加电势情况下，模拟了电场分布和随之产生的电流密度。

在图7A中，中心电极441A与第一周围环形电极441B之间的电势差为10V，而中心电极441A与第二环形电极441C之间的电势差为5V。因此，图7B中所示的对应于图7A的电场分布的电流密度曲线示出了有限的皮肤元素(面积、体积)，其中由电场曲线感应的离子电流有助于物质/活性剂渗透。传递曲线是浅且密集的，仅被限制在电极441A和441B之间。值得注意的是，具有较高电势差的电极441B不允许电流/物质“逸出”至电极441B和441C之间的较低电势差区域。确实，如果我们考虑与电极441A紧邻的带正电荷的粒子，它将被441A排斥并被吸引至441B，因为它的轨迹由441A和441B之间的为10V的净电势差所确定。类似地，由于441C的电位为0V，因此相对于441B的电位差为-5V，并且没有带正电荷的粒子从441B的附近朝着441C移动，从而导致从441A的附近传递的带正电荷的粒子被限制在441A-441B区域的内部。

图7C至图7E示出了具有图7A的电极配置的药物渗透曲线的时间演进(1200秒)。图7C表示渗透曲线的开始(0秒)。图7D表示600秒时的渗透曲线。图7E表示1200秒时的渗透曲线。如可以观察到的，药物显然是浅层传递的。

在图7F中，中心电极441A与第一周围环形电极441B之间的电势差为5V，而中心电极441A与第二环形电极441C之间的电势差为10V。因此，图7G中所示的对应于图7F的电场分布的电流密度流示出了有限的皮肤元素(面积、体积)，在其中由电场曲线感应的离子电流有助于物质/活性剂渗透。该传递曲线比图7B中的被限制在电极441A和441C之间的传递曲线深，并且密度较小。值得注意的是，增加具有较高电势差的电极环之间的间隔/距离增加了传递曲线的深度，并且一些电流仍会“沉入(sink)”相对于电极441A具有较小电势差的电极441B中。

图7H至图7J示出了具有图7F的电极配置的药物渗透曲线的时间演进(1200秒)。图7H表示渗透曲线的开始(0秒)。图7I表示600秒时的渗透曲线。图7J表示1200秒时的渗透曲线。如可以观察到的，药物显然是浅层传递的。将图7C-7E的曲线与图7H-7J的曲线进行比较，在图7C-7E中，药物以更有限的皮肤体积传递，而在图7H-7J中，药物以更深且更大的体积传递。

在图7K中，中心电极441A与两个周围电极441B、441C之间的电势差为10V。因此，图7L中所示的对应于图7K的电场分布的电流密度流示出了有限的皮肤元素(面积、体积)，在其中由电场曲线感应的离子电流有助于物质/活性剂渗透。该传递曲线(图7L)比图7B中的传递曲线更深，并且具有比图7G的密度更高的密度，同时仍被限制在电极441A和441C之间。

从上述实施例中可以看出，当对施加至电极阵列的电场的极性和强度以及其他刺激参数的与时间相关的变化进行组合时，将物质传递控制在有限的空间和时域内是可能的。要传递的物质从中心区域横向移动至第一同心电极(图7B)和至第二同心电极(图7G)。在后一种情况下，物质在组织中渗透更深。通过主动控制所施加的电刺激的横向和侧向分量，实现了将物质/活性剂限制在空间位置(面积/体积)中。例如可以在图7A和图7B中理解到这一点，其示出了电流密度矢量。每个矢量具有横向和侧向投影。因此，通过对电极激活和在每个电极上传递的电势进行控制，改变了矢量的横向和侧向分量/投影，从而改变传递曲线。由于可以预测物质/活性剂在皮肤中的位置，因此根据应用，可以对贴片进行设计以将物质/活性剂更深或更浅地传递至皮肤中，或者或多或少地在预先确定的深度内散布等等。

皮肤内的活性剂渗透和空间分布的参数由电极的设计、相邻电极之间的距离以及刺激模式来限定。电极系统能够独立地激活电极中的每个。可以同步或异步地激活一个或若干个电极。对于每个电极，可以通过借助于包含在控制机构中的微处理器来独立地改变极性、电势幅度、频率、电压/电流脉冲的持续时间和曲线、激活的电极的配置以及其他参数。换句话说，控制机构能够对不同的离子导入期间方案(protocol)进行编程，包括改变电极配置和刺激参数，以便适应每个患者、治疗、剂量、药物/物质、药物载体配方以及药物载体基体的特定需求。

总而言之，所描述的贴片在其不同的实施例和实现方式中，经皮地提供了活性物质的空间和时间传递控制以及释放，使得在皮肤内部的一种这样的靶向活性物质的三维分布或限制可以以空间和时间限定的传递曲线的形式进行建立、监视和控制。这是通过对水凝胶中的药物浓度进行实时光学检测以及通过包括在控制单元11中的处理机构来实现的，其中，基于实验和数值模拟将当前的药物传递曲线与预定义的传递曲线进行比较。基于光学检测系统反馈来调节预定义的刺激模式。换句话说，该装置允许根据受控制的时间传递模式在皮肤和皮肤下方的组织肌肉、神经或骨骼的一定区域/体积中局部传递物质/活性剂。

这是通过控制在施加了给定电位的皮肤内部生成的电场的形状来实现的。该性质可用于实现高度局部的药物传递，以在给定的皮肤表面上生成活性物质的浓度梯度、以控制活性物质渗透进皮肤的深度等。换句话说，物质(即分子)可以在离子导入期间中的任何时刻沿任何期望的方向被移动。例如，该装置可用于不应到达皮肤的血管化部分的物质(例如抑制细胞生长的或麻醉的物质)的有局限的局部传递(localized topical delivery)。

从本说明书的内容可以明显看出，该贴片为将物质/活性剂在皮肤和下方组织的局部区域/体积中经皮给药的问题提供了解决方案。该贴片有效地控制了在任何时刻传递进皮肤中的药物的真实量，以便根据期望的传递曲线来传递药物。剂量的控制是连续进行的，因此对电刺激进行实时调节以获得传递至身体的活性物质的期望量。该贴片可用于基于通过离子导入技术进行的生物活性剂的经皮给药的治疗性或非治疗性治疗。该贴片还可用于在诊断至少一种过敏症的诊断方法中同时传递多个过敏原探针，该诊断方法基于通过离子导入技术进行的生物活性物质的经皮给药。

另一方面，本发明显然不限于本文所述的特定实施例，而是还涵盖在权利要求书所限定的本发明的一般范围内的本领域技术人员可以考虑的任何变型(例如，关于材料、尺寸、部件、配置等的选择)。

Claims (12)

1.一种用于生物活性剂的经皮给药的离子导入贴片(20)，包括：

至少两个电极(8)，所述至少两个电极(8)分别与至少两个水凝胶储器(9)接触，其中所述水凝胶储器(9)中的至少一个被配置为携带至少一种活性剂，并且在使用所述离子导入贴片(20)的过程中，将所述离子导入贴片(20)置在使用者的皮肤(24)上并将所述至少一种活性剂传递至所述使用者的皮肤(24)中；

控制单元(11)，所述控制单元(11)被配置以生成刺激模式，所述刺激模式包括要被传递至所述皮肤上的多个刺激位置的多个刺激参数；

刺激单元(6)，所述刺激单元(6)被配置以根据由所述控制单元(11)生成的所述多个刺激参数而生成脉冲时间序列；

解复用单元(10)，所述解复用单元(10)被配置以根据由所述刺激单元(6)生成的所述脉冲时间序列和根据由所述控制单元(11)生成的所述刺激位置，将包含在所述脉冲时间序列中的电脉冲独立地时空分布至所述至少两个电极(8)中的至少一个电极；

至少一个光学传感系统(3、12)，所述至少一个光学传感系统(3、12)设置在所述水凝胶储器(9)中的至少一个中，用于连续测量所述至少一个水凝胶储器(9)中的所述至少一种活性剂的量；

反馈单元(1)，所述反馈单元(1)被配置以根据所测量的所述至少一种活性剂的量来估算所述至少一种活性剂的传递曲线；

所述控制单元(11)还被配置以通过改变要提供给所述刺激单元(6)的所述多个刺激参数和/或要提供给所述解复用单元(10)的所述刺激位置中的至少一个来连续地更改所述刺激模式。

2.根据权利要求1所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，所述至少两个电极(8)是同心的，并且与所述至少两个电极(8)接触的所述至少两个水凝胶储器(9)也是同心的。

3.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，所述至少一个光学传感系统(3、12)包括至少一个发光机构(3)和至少一个光检测机构(12)。

4.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，所述控制单元(11)被配置以控制刺激模式的以下参数中的一个或多个：极性、幅度、电压/电流脉冲的频率、电压/电流脉冲的持续时间以及对所述至少两个电极(8)中的至少一个电极的激活。

5.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，包含在所述至少一个水凝胶储器(9)中的水凝胶和活性剂的混合物在操作波长范围内是半透明的，从而使得能够通过所述至少一个光学传感系统(3、12)进行光学检测。

6.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，包含在所述至少一个水凝胶储器(9)中的所述水凝胶被配置以提供活性剂的可调的浓度梯度曲线和可调的电导率，从而控制所述至少一个水凝胶储器(9)内的浓度和电导率。

7.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，所述至少两个电极(8)中的每个电极包括电触头，所述电触头独立于所述至少两个电极(8)中的其他电极的电触头，从而使得能够独立传递电刺激。

8.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，还包括电力供应机构(13)。

9.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)，其特征在于，要在所述皮肤中传递的所述至少一种生物活性剂为以下列出中的一种：药物、前药、组织生长因子或生物医学探针，所述物质为化合物、蛋白质、肽、核苷酸、核酶、dsRNA、RNAi、疫苗或其组合的形式。

10.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)在基于通过离子电渗技术进行的生物活性剂的经皮给药的治疗中的用途。

11.根据任一前述权利要求所述的离子导入贴片(20)在用于诊断至少一种过敏症的方法中用于同时传递多个过敏原探针的用途，所述诊断方法基于通过离子导入技术进行的生物活性物质的经皮给药。

12.一种对来自离子导入贴片(20)中的至少一种活性剂的传递进行控制的方法，包括：

通过向至少两个电极(8)施加刺激模式，根据初始曲线来传递(65)至少一种活性剂，所述至少两个电极(8)分别与至少两个水凝胶储器(9)接触，所述至少两个水凝胶储器(9)与使用者的皮肤(24)接触，其中所述水凝胶储器(9)中的至少一个包含所述活性剂，其中所述刺激模式包括多个刺激参数和电刺激位置，

通过测量在所述水凝胶储器(9)中的光学参数，对在所述至少一个水凝胶储器(9)内的所述至少一种活性剂的量进行估算(66)，

通过将所传递的活性剂的量与其对应于所述初始曲线的量进行比较(68)，来确定(67)正在被传递至所述皮肤(24)的活性剂的传递曲线，

如果所确定的传递曲线与所述初始曲线不匹配(70)，则对所述刺激参数和/或刺激位置模式进行更改，以达至所述初始传递曲线(71)。

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