CN101500640B - 递送系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种递送系统，包括：用于储存分子和/或纳米颗粒的材料，通过将所述分子和/或纳米颗粒基本结合至所述材料来储存所述分子和/或纳米颗粒；向所述材料施加电场以释放所述分子和/或纳米颗粒的装置；和向所述材料施加超声信号以运送所述分子和/或纳米颗粒穿过所述材料以到达用于递送到实体的表面的装置。

Description

递送系统和方法
技术领域
本发明涉及递送系统和方法，具体涉及将诸如药物、肽和/或激素的颗粒和/或分子递送到生物组织，或将墨或染料递送到包括纸张和皮肤的各种材料的方法和装置。
背景技术
将诸如药物、激素、肽或染料的分子递送并结合至惰性或生物材料中可以通过多种机制来实现。对惰性材料来说，需要考虑的是递送的成本和质量。在诸如动物和人的生物系统中，递送的安全问题也是很重要的。将药物递送到动物或人体内可以通过口服、在适当部位注射或全身给药的方式实现。许多药物需要采用注射来达到理想的疗效。然而，对一些病症和疾病来说，与注射相关的风险可能超过了其益处。注射还需要更高的技能水平。在较高敏感度和风险的部位注射经常还需要无菌条件和更多的患者护理。例如，为了将类固醇药物递送到眼后部来治疗老年性黄斑变性，需要将其注射到眼内，这带来眼内感染和视网膜脱离的高风险，而这是最常见的与直接向眼内注射治疗剂相关的副作用。
期望提供一种缓解上述一种或更多种困难的递送方法和系统以及用于所述系统的递送部件，或者至少提供有用的替代方案。
发明内容
根据本发明，提供一种递送方法，其包括：
向材料施加电场以释放基本结合在所述材料中的分子和/或颗粒；和
向所述材料施加超声信号以将所述释放的分子和/或颗粒通过所述材料输送到表面，以递送到与所述表面相接触的实体。
优选地，所述材料包括聚合物材料或陶瓷材料。
优选地，所述聚合物材料包括导电聚合物和交联聚合物凝胶中的至少一种。
有利地，所述交联聚合物凝胶可以为水凝胶。
有利地，所述分子可包括一种或多种用于递送到生物组织的药物。
有利地，所述分子可以包含在基本结合在所述材料内的颗粒中。
有利地，所述颗粒可以是纳米颗粒。
优选地，所述生物组织包括粘膜组织。
有利地，所述生物组织可包括眼或眼附属器、口腔粘膜或牙龈粘膜和牙齿、肛门或阴道粘膜，或皮肤。
有利地，所述颗粒可以包含用于递送到生物组织的一种或更多种药物、激素和/或肽或其它分子。
有利地，所述分子可包括用于印刷或标记所述外部实体的墨或染料。
有利地，该方法可包括控制所述超声信号的强度以确定所述实体中的所述印刷或标记的深度。
有利地，所述实体可包括皮肤。
有利地，该方法可包括在施加所述电场之前将所述分子或颗粒应用到所述材料，以使所述分子或颗粒基本结合在所述材料中。
本发明还提供了一种系统，该系统具有用于实施任意一种上述方法的步骤的部件。
本发明还提供了一种装置，该装置具有用于实施任意一种上述方法的步骤的部件。
根据本发明，还提供一种递送系统，其包括：
用于储存分子和/或颗粒的材料，通过将所述分子和/或颗粒基本结合至所述材料来储存所述分子和/或颗粒；
向所述材料施加电场以释放所述分子和/或颗粒的装置；和
装置，所述装置用于向所述材料施加超声信号以运送所述释放的分子和/或颗粒穿过所述材料而到达表面，以递送到实体。
优选地，所述材料包括聚合物材料或陶瓷材料。
优选地，所述聚合物材料包括导电聚合物和交联聚合物凝胶中的至少一种。
有利地，所述交联聚合物凝胶可以包括水凝胶。
优选地，所述用于施加超声信号的装置包括附着在所述聚合物材料或陶瓷材料上的至少一个超声换能器。
有利地，所述聚合物材料可包括导电聚合物和交联聚合物凝胶，所述导电聚合物置于所述交联聚合物凝胶和所述超声换能器之间；其中所述分子或颗粒从所述导电聚合物中释放并被运送到所述交联聚合物凝胶的表面，以递送到所述实体。
有利地，所述分子可包括用于递送到生物组织的一种或更多种药物、激素、肽和/或其它分子。
优选地，所述生物组织包括粘膜组织。
有利地，所述生物组织可包括眼或眼附属器、口腔粘膜或牙龈粘膜和牙齿、肛门或阴道粘膜或皮肤。
优选地，所述交联聚合物凝胶的表面成形为与对应的生物组织的形状匹配。
有利地，所述实体可包括眼睛，并且交联聚合物凝胶可以包括用于置于所述眼睛的眼睑下方的环形边缘。
优选地，所述系统包括限定开口的环形递送部件，该环形递送部件包括附着到所述环形边缘的环形罩，所述至少一个超声换能器包括一个或更多个置于所述环形罩的开口周围的压电式换能器元件，所述开口适于在将所述分子和/或颗粒递送至位于眼睛的一部分周围的环形部分的过程中暴露出所述眼睛的所述部分。
有利地，该系统可包括在所述递送过程中接触眼睛的暴露部分的光学透明膜。
优选地，所述材料也安置于所述罩内。
有利地，所述环形递送部件可以是一次性使用的。
有利地，所述颗粒可以包含用于递送到生物组织的一种或更多种药物、激素和/或肽。
有利地，所述一次性使用的环形递送部件可包括用于检测药物水平的电极。
有利地，该电极还可适用于将电能传送至所述导电聚合物。
优选地，该系统包括可转动连接到所述一次性使用的环形递送部件的手柄。
优选地，所述手柄和一次性使用的环形递送部件通过连接臂相互连接，所述连接臂从所述手柄延伸到位于所述环形递送部件的基本相反侧的对应开口。
优选地，该系统包括用于所述至少一个超声换能器的电源，该电源置于所述手柄内。
优选地，所述电源经相应的所述连接臂的电极连接至所述至少一个超声换能器。
有利地，该一次性使用的环形递送头可包括用于同时向一个或更多个超声换能器元件和导电聚合物输送电能的电子电路。
有利地，电泳和超声促渗的量可通过所施加信号中的DC和AC分量独立控制。
有利地，所述分子可包括用于印刷和标记所述外部实体的墨水或染料。
有利地，该系统可包括用于控制所述超声信号以确定所述印刷和标记的深度的装置。
有利地，所述外部实体可包括皮肤。
有利地，该系统可包括向所述环形递送部件提供电信号的装置，所述电信号具有DC分量和AC分量，所述环形递送部件包括从所述电信号中分离DC分量和AC分量以由DC分量产生电场并且由AC分量产生超声信号的装置。
有利地，所述颗粒可以是纳米颗粒。
根据本发明，还提供了一种用于递送系统的递送部件，包括：
用于储存分子和/或颗粒的材料，通过将所述分子和/或颗粒基本结合到所述材料来储存所述分子和/或颗粒；
向所述材料施加电场以释放所述分子和/或颗粒的装置；和
装置，所述装置用于向所述材料施加超声信号以运送所述释放的分子和/或颗粒穿过所述材料而到达所述递送部件的表面，以递送到实体。
有利地，所述颗粒可以是纳米颗粒。
附图说明
下文将参照附图以举例的方式描述本发明的优选实施方案，在附图中：
图1是递送系统的第一优选实施方案的示意图；
图2是递送系统的第二优选实施方案的示意图；
图3是递送方法的一个优选实施方案的流程图；
图4是一个手持式递送系统或装置的第三优选实施方案的计算机生成图像，该手持式递送系统或装置包括一个手柄部件和一个一次性使用的敷贴器部件或敷贴器头；
图5是示出在眼外科手术准备过程中递送装置在患者眼睛上的应用的计算机生成图像；
图6是示出用于递送系统的一个替代形式的手柄部件的计算机生成图像；
图7是递送系统的敷贴器部件的分解透视图；
图8是组装后的一次性使用的敷贴器部件的透视图；
图9是敷贴器部件的截面侧视图；
图10是敷贴器部件的等效电路图；
图11是一个用于测量导电聚合物中染料分子的递送的电化学电池示意图；
图12是显示在存在和不存在超声刺激的情况下作为时间函数的染料释放量的曲线图；
图13是显示在存在和不存在超声刺激的情况下、在电场影响下作为时间函数的染料释放量的曲线图；
图14至16分别是在玻璃体内注射阿瓦斯丁(Avastin)后截取的兔眼荧光(左侧图)和光学相衬显微镜(右侧图)图像；荧光图像表明存在阿瓦斯丁；
图17至19与图14至16类似，但阿瓦斯丁是在水凝胶的超声刺激下通过非侵入式方式递送的；
图20是示出金纳米颗粒在超声刺激下释放的实验装置示意图；
图21是作为时间函数的光电二极管输出量的曲线图，其示出施加超声信号所引起的增强的金纳米颗粒传输；并且
图22是示出图4至10所示的敷贴器部件在患者眼睛上应用的侧视图。
具体实施方式
如图1所示，递送设备或系统包括存储材料102，超声换能器104经导电膜105附着到该存储材料102上。连接到导电膜105的DC电压源106在存储材料102中产生电场。连接到超声换能器104的信号发生器108控制由超声换能器104所产生的并传输到存储材料102中的超声信号。
该存储材料102优选为导电聚合物，但是，作为一个替代方案，也可以为交联的聚合物凝胶材料。该聚合物材料可以为含水的水凝胶或可不含水。该存储材料102可以为电收缩性聚合物。
该递送系统采用图3所示的递送方法将储存在存储材料102中的分子和/或颗粒递送至存储材料102的暴露表面110，以用于递送至与该表面110接触的实体112中，如下所述。所述分子可以是药物、激素和/或肽，或适合递送至生物组织的其它分子。所述分子也可以用脂质包覆，在这种情况下它们被称为脂质体。所述颗粒优选为纳米级尺度以便增强它们的输送，因此，在下文中它们被称为纳米颗粒。但是，应当理解，该递送方法和系统也可根据需要用于较大的颗粒，前提是这些颗粒具有足够的在使用所述方法的过程中穿过存储材料102的流动性，如下所述，以提供到达递送表面110的这些颗粒的有效流量。具体地，纳米颗粒的递送可用于递送药物，如在Takeuchi H，Yamamoto H，Kawashima Y(2001)，Mucoadhesive nanoparticulate systems for peptide drug delivery，Adv Drug Rev，47：39-54中记载的。聚合物包覆的纳米颗粒的制备方法也在以下文章中做了描述：Cui F，Qian F，Yin C(2006)，Preparation andcharacterisation of mucoadhesive polymer-coated nanoparticles，Int JPharm.316：154-161。
如图3所示，该递送方法从步骤302开始，该步骤将待递送的分子和/或纳米颗粒储存在存储材料102中。可以用标准注射器将分子和/或纳米颗粒引入存储材料102中，也可以在存储材料102的形成过程中将分子和/或纳米颗粒引入其中，但是可以替代使用其它方法对本领域技术人员来说的也是明显的。在任意一种情况下，当存储材料102以图1所示方式设置或可以在以后以这种方式设置时，可以将所述分子和/或纳米颗粒储存在该存储材料102中，如下所述。所述分子和/或纳米颗粒具有净电荷，该净电荷使它们基本结合在存储材料102中。该净电荷的正负取决于所用的具体导电聚合物或聚合物凝胶的性质和类型。例如，最优选的导电聚合物是聚吡咯，它具有选择性结合带负电的分子和/或纳米颗粒的带正电聚合物基体。优选的聚合物凝胶是交联甲基丙烯酸羟乙酯，它能够结合带正电或负电的分子或纳米颗粒，这取决于交联剂的性质和聚合物凝胶基体的极性。但是，除了基于分子或纳米颗粒的电荷的结合之外，聚合物凝胶也是多孔的，并且能够通过孔内的物理截留(entrapment)进行结合。如果使用电收缩性聚合物作为存储材料102，则电场使该电收缩性聚合物的体积减小，由此进一步增强从电收缩性聚合物中的分子和/或纳米颗粒的输送。
将分子和/或纳米颗粒储存在存储材料102中后，可将该存储材料102储存起来供后续使用，并且可以提供给其它使用者，以用于该使用者的递送系统。在任一情况下，当希望将所述储存的分子和/或纳米颗粒递送到实体时，将存储材料102设置成图1所示的形式(如果它还没有这样设置的话)。在步骤304中，利用电压源106在存储材料102中形成电场，该电压源通常产生至多约+1.5VDC的DC电压。所施加的DC电压到外部实体112的典型距离为约10mm，产生的电场为约150V/m。在一个替代实施方案中，电场通过交变电压(通常在约-0.5V到+0.6V之间变化)而加以脉冲，从而产生储存分子和/或纳米颗粒的脉动释放。该交变电压优选为约0.3Hz频率的对称3秒方波形式。在任一实施方案中，电场释放储存在存储材料102中的所结合的分子和/或纳米颗粒，使它们从存储材料102中扩散和/或以其他方式输送通过存储材料102。
在步骤306中，利用通常向超声换能器104施加20V的峰-峰电压的信号发生器108在存储材料102中产生超声信号(通常为40kHz)。这提供约200mWcm-2的声通量(acoustic flux)。该超声信号大幅增大所释放的分子和/或纳米颗粒的流动性(该现象被称为超声促渗(sonophoresis))，从而将它们高效地传输至存储材料102的递送表面110，由此将它们递送至与存储材料102的递送表面110相接触的外部实体112。此外，超声信号穿透存储材料102到达实体112表面，在此处它还可以增强该表面的渗透性。
尽管上文描述在应用超声信号之前施加电场，但是本领域技术人员会明白，电场不一定在应用超声信号之前施加，而是可以以替代方式施加，或者在应用超声信号的同时控制电场，以控制所存储分子和/或纳米颗粒的释放和/或输送。
在第二优选实施方案中，如图2所示，该存储材料202是导电聚合物，且交联聚合物凝胶材料204施用到与超声换能器104相反的存储材料202的表面，以提供用于递送至生物组织的生物相容性表面。与前述第一优选实施方案一样，该聚合物凝胶材料204可包含也可不包含水。在该第二优选实施方案中，从存储材料202中释放的分子和/或纳米颗粒被运送穿过聚合物凝胶204，以便递送至外部实体112，该外部实体112与和存储材料202相反的聚合物凝胶204的暴露表面接触。导电聚合物202和聚合物凝胶204可以通过各种方法结合在一起，包括使用胶粘剂，利用等离子体处理聚合物202和204，通过化学反应使聚合物202和204交联在一起，通过不产生交联的化学反应将聚合物结合在一起，或使聚合物在物理上接近并进行表面处理来使聚合物彼此吸附。应当理解，图2只是示意性的，通常该聚合物凝胶材料204要比图示薄得多。
该递送方法和系统可用于各种应用，包括内部药物递送和外部药物递送，以及对有生命或无生命实体的印刷、标记或示踪。
在第三优选实施方案中，如图4所示，该递送系统设置成手持式装置400，用于以非侵入的方式将分子递送至眼睛的前部或后部。所述分子可包括(i)麻醉化合物、(ii)抗生素化合物、(iii)非甾体消炎药(NSAIDs)、(iv)类固醇药物和/或(v)肽。该递送装置400有两个主要部件：可重复使用的手柄402和一次性使用的敷贴器头404。手柄402设置为两种形式，只有其中一种能够在高压釜中灭菌。
一次性使用的敷贴器头404优选以无菌形式单独提供，包装在泡囊包装406中。该敷贴器头404一般为环形并包括两个相反的且沿径向指向外部的圆柱形孔，手柄402上具有相应形状的指向内部的突出物408插入所述圆柱形孔中，以将敷贴器头404枢轴式连接到手柄402。这种结构使得敷贴器头404能够绕固定的突出物408枢轴转动，以便于对准眼睛。但是，作为一个替代方案，该敷贴器头404也可以通过铰接的方式连接到手柄，该铰接连接为将敷贴器头404紧密配合到眼提供了额外的自由度。敷贴器头404包含聚合物凝胶或导电聚合物形式的存储材料708，该存储材料708存储用于递送至眼的期望的分子和/或纳米颗粒，如图5所示。如果该存储材料708是导电聚合物，则位于手柄402中的电压源产生的电压使原来结合在导电聚合物708中的分子和/或纳米颗粒基于电化学静电和/或电收缩的形式释放。从敷贴器头504传输至眼睛的超声能量增强了分子和/或纳米颗粒扩散，该分子和/或纳米颗粒扩散穿过存储材料708以递送至眼睛。而且，超声波也被传输到眼本身，由此增强递送期间眼组织的可渗透性，该现象被称为超声促渗。因此，超声波有助于分子和/或纳米粒向眼睛前部和后部的递送。储存的分子和/或纳米颗粒从导电聚合物708的电诱导释放允许通过控制施加在存储材料708上的电压的持续时间和幅值来控制所释放的以及所递送的分子和/或纳米颗粒的速率和总量。例如，响应于对手柄402上按钮412的按压，递送系统400可以设置为向存储材料708施加固定(或选定)DC或AC电压持续固定(或选定)的持续时间，该时间对应于所递送的分子和/或纳米颗粒的固定(或选定)流量或剂量。此外，当来自眼睛的回流自身构成电路的一部分时，分子和/或纳米颗粒的递送可以被稍微增强，由此通过离子电泳促进分子和/或纳米颗粒到眼中的递送，如下文记载的：Tyle P，Agrawala P.“Drug Delivery by Phonophoresis”，Pharmaceutical Research，6(5)：355-361，1989)(“Tyle and Agrawala”)。
如图4至8所示，一次性使用的敷贴器头404一般为环形，且限定直径为11mm的中心孔410。敷贴器头404本身设置为具有15mm至20mm的外径，以将分子和/或纳米颗粒递送至眼睛上的靶点。例如，直径为15mm的敷贴器头只用于向角膜和缘区域的递送，而直径为20mm的敷贴器头用于靶向角膜/角膜缘部位以及插入眼外肌。理想的是可以靶向眼外肌以固定眼睛并麻醉眼睛(角膜和角膜缘)。
如图5所示，递送装置400被应用到一个患者的眼睛502，并且可以在眼外科手术期间用于将麻醉化合物递送到眼睛502的前部和后部中。穿过敷贴器头404的中心开口或孔410使外科医生能够通过敷贴器头404上的中心开口看到角膜和瞳孔而将敷贴器头404准确地对准角膜和瞳孔的中心放置。尽管中心开口410显示为贯穿整个敷贴器头404，但优选在递送结束时用光学透明的聚合物薄膜封闭该开口，该聚合物薄膜在递送过程中与眼睛502(以类似于隐形眼镜的方式)接触。
图7和图8分别为敷贴器头404的主要部件的分解图和组装图，省略(为清楚起见)了一些细节，例如与置于装置手柄402中的电源的电接触。如图7所示，敷贴器头404包括具有四个分布在孔410中心周围的压电式换能器元件702的压电式换能器。在一个替代实施方案中(未示出)，只使用一个环形的压电式换能器元件。在任一实施方案中，到压电式换能器的电接触包含在导电罩712中，如下文所述。部分球形的环形金属接触环704为与其表面接触的存储材料708提供支撑和电接触。因此，用于压电式换能器的电接触是独立的，并与存储材料708的电接触绝缘，如下文所述。所述接触环704包括从接触环沿正交方向伸出的两个金属定位臂706，以将存储材料708固定在它们之间。该接触环704安置在压电元件702和存储材料708之间，如上所述，该存储材料708可以为聚合物凝胶或导电聚合物。模制的聚合物凝胶边缘(shirt)710提供与眼睛接触的生物相容性递送表面，并且在使用时该外周缘滑到患者眼睑下方，如图22所示。通过由导电材料形成该边缘或在该边缘上形成导电涂层，为电流提供了返回通路。该模制凝胶边缘710的底面或递送表面714的形状一般为凹面以配合眼睛前部表面，并且如上文所述，优选包括位于中心孔501上方的光学透明的凝胶薄膜。
最后，提供导电罩712来包封压电元件702、环接触704和导电聚合物708，从而提供一体化的敷贴器头504，如图8所示组装的敷贴器头504。如上所述，该敷贴器头504可以作为一次性使用的(或可再充电的)部件单独出售，或与递送装置的其余部分分开提供。
图8是环形敷贴器头404的截面侧视图，显示各种部件的电连接方式。一次性使用的环形敷贴器头与装置手柄之间的电界面是通过位于敷贴器头404的圆柱形孔内的两个极性相反的径向电极902和904提供的，如上所述。这两个电极902、904中的第一电极902呈圆柱形，并从与其电连接的外罩712中突出。这两个电极(902、904)中的第二电极904包括从罩712中突出的朝向外侧的圆柱形部分、一侧上安置在压电式换能器702之间的盘状部分和另一侧上的环形盘状电绝缘体906。电极902和904在装置手柄402的朝向内侧的突出物408的末端与对应的配对电极形成电连接。
电极902和904以直流偏置高频交流电信号的方式同时向压电式换能器702和存储材料708提供电能。高频声能按照以下方式穿过凝胶进入眼睛：电极501和502交叉连接，并将高频率AC电能传送至一个或更多个压电式换能器702，所述一个或更多个压电式换能器702将该电能转换成声能。然后，产生的声能通过第二电极904的环形盘状部分、电绝缘体906和环形盘状中间电极908耦合到导电性/纳米颗粒聚合物708和交联凝胶710中进而进入眼中。当压电式换能器702被电绝缘时，它们基本上不提供任何DC电流的电路。
DC电能通过以下方式穿过凝胶710传输至眼中：电流传导穿过第二电极904、穿过电阻910进入中间电极908。需要注意的是，绝缘体906阻止交流电通路穿过换能器界面。由电连接在中间电极908和接地罩712(电耦合至患者的眼睛502)之间的电阻910和电容912形成的低通滤波器显著降低了所施加信号的高频AC分量，从图10所示的等效电路图中可明显看出这点。这种滤波作用的效果是将施加到第二电极502上的电信号的DC分量或极低频AC分量基本除去。该DC分量随后穿过导电性/电收缩性聚合物402和交联凝胶404并进入患者的眼睛502中，从而通过离子电渗随其输送纳米颗粒，如上文所述。患者的回流电流通路经过罩712，电流经由患者的眼睑返回。
在该实施方案中，施加到一次性使用的环形递送头上的电信号的AC和DC分量可以通过手柄402中的电源进行单独选择或控制，从而单独控制导电凝胶中的电泳/离子电渗、超声促渗和电收缩(如果使用电压缩性聚合物作为存储材料的话)的水平。
该布置的另一个优点是能够确定存储材料708的状态以及残留在存储材料708中的药物或其它存储物质的量，这是因为通过在将低频AC电压施加到第一和第二电极902和904上时产生的电流可以容易地测量悬浮液中的游离离子的量。穿过电容912的DC量可通过DC偏置或R-C网络值来控制。由于回流电流路径经由患者的眼睑，因此不需要额外的电极来完成患者电路。
图6示出用于敷贴器头404的手柄602的一种替代形式，并且明显的是，各种不同类型的手柄都可与敷贴器头404一起使用。例如，不仅可以将手柄设置为具有适合于不同类型的使用者和/或应用的不同形状和尺寸，并且可以在这些不同的手柄中设置不同的电源。例如，最简单的电源可包括一个带有开关按钮的简易电池，该按钮只将电池与敷贴器头404连接和断开。相反，较复杂的电源可以是可再充电的，并包括可选择的和/或可编程的DC和/或AC电压，以使熟练的使用者选择适于具体应用的不同信号振幅、频率和波形。例如，可以将电源预设为用于具有特定药物和聚合物组合的一种或更多种预定类型的敷贴器头，从而使使用者可以选择待递送的药物剂量，并且该装置可以利用合适的信号向敷贴器头提供能量，并且在期望的剂量已经被递送或被具体的生物组织吸收时产生指示(例如，可听信号)。
上述手持式递送装置提供了非侵入性的向眼睛递送药物的手段，克服了与眼内注射相关的风险。它为外科手术提供了一种无痛、快速和精确的方法来向眼内递送局部麻醉剂、抗生素和/或消炎药。它使靶向视网膜的药物递送变得安全和相对舒适，否则，靶向视网膜的药物递送需要注射到眼内或眼周或全身性递送，从而使患者暴露于可能的、不期望的副作用。
尽管以上描述的手持式递送装置400特别适合于向眼睛递送药物和其它分子，但是明显的是，该装置的递送表面714并不需要呈环形，作为一个替代方案，它也可形成与需要被递送药物或其它分子的其它身体部位或生物组织的轮廓相匹配的形状。例如，递送表面714可以形成与牙齿和/或颌骨相匹配的形状，以向颊粘膜或齿龈粘膜和牙齿递送分子，或可以形成与肛门或阴道轮廓相匹配的形状，以向肛门或阴道粘膜递送分子，或可以形成适合透皮递送分子的形状。此外，递送部件或递送头可包括用以检测药物水平的电极。该电极可以是用于将电能递送至存储材料的同一电极，或者可以是单独的电极。
作为一个替代方案，上述递送系统可用于递送一种或多种带电化学品，包括带有电荷的或包含在带电荷的颗粒中的染料或墨。染料或墨可以沉积到染料或墨所施用的实体表面下方的理想深度，所述实体可包括几乎任何材料，尤其可以包括纸张、塑料或皮肤。在该应用中，沉积的深度通过超声信号的强度和/或持续时间确定，而墨或染料的释放可以通过控制施加到存储材料上的电场来控制。
当应用于皮肤时，超声信号还增强皮肤的可渗透性，进而增强进入皮肤的墨或染料输送。例如，利用相对低功率的超声信号将墨或染料沉积在个体皮肤细胞最外面的表皮层可以在个体的皮肤上产生存留相对较短时间的临时性纹身。相反，通过利用相对高功率的超声信号将墨或染料沉积在皮肤细胞的真皮层内可以产生留存相对较长时间的纹身(“永久性纹身”)。临时性纹身可用于各种应用，例如在化妆品工业中的应用。永久性纹身为鉴别家畜或试验动物提供了高效而无痛的手段。在任一种情况下，本文所述方法的一个显著优点是，可以在递送装置或系统的任何部分都不物理穿透皮肤的情况下将墨或染料沉积到皮肤中。因此这种非侵入式方法降低了感染和/或污染的风险。
实施例1
如图11所示，通过在塑料UV试管1102中注入PBS缓冲液来形成电化学电池1100。PBS缓冲液(3ml)是磷酸盐缓冲盐水，其在25℃时的pH值为～7.4，并包含0.01M磷酸盐缓冲剂、0.0027M氯化钾和0.137M氯化钠。Ag/AgCl(饱和NaCl)参比电极1104部分插入所述PBS缓冲液中。由尺寸为4×0.8cm2的不锈钢丝网形成的辅助电极1106附着在试管一侧，工作电极1108附着在试管1102的相对侧。工作电极1108通过在金迈拉(mylar)薄膜基底一端形成聚吡咯膜(尺寸为0.8×0.8cm2)而制备，该制备过程在含有0.1M的磺酰罗丹明B作为支持电解质的0.2M吡咯水溶液中进行。聚吡咯的量通过向所述溶液施加1.0mA/cm2的恒定电流强度来控制，施加时间为6分钟。然后，用Milli-Q水彻底冲洗采用这种方法制备的聚吡咯膜，并且在空气中干燥。使用不锈钢丝网片形成金迈拉薄膜另一端的电接触。根据聚吡咯生长所消耗的电荷总量估算，聚吡咯膜中的染料量为～198μg。
工作电极1108和超声换能器1110分别附着在塑料UV试管1102的一个侧壁的内外两面，如图所示。信号发生器(未示出)将15V(40Hz的峰-峰值)的方波AC电压施加到超声换能器1110。试管1102底部的磁力搅拌器1112以～90RPM的速度搅拌。
将电池1100置于得自Shimadzu Corporation的MultiSpec-1501UV-VIS分光光度计中，该分光光度计用于收集500nm至800nm的UV-VIS光谱，且取样间隔时间为0.1分钟。得到的UV-VIS光谱用来检测从聚吡咯膜中释放的染料量。
图12显示在各种情况下作为时间函数的磺酰罗丹明B的量，其中磺酰罗丹明B的量以μg计，时间以分钟计。曲线1202显示在不存在电刺激或超声刺激(即，自然扩散)条件下的染料释放。相反，上方的曲线1204代表在超声刺激下的染料释放，染料的释放速率明显提高了约1倍。在最初几分钟的起始线性区中，自然扩散的释放速率为约0.2μg/min，存在超声波时为0.33μg/min。180分钟后，染料释放的总量为5.2μg和9.9μg。超声波的作用通过中间曲线1206得以证实。在曲线1206中，最初以自然扩散的方式释放染料，在约50分钟时给超声换能器1110供电，其显著增强了释放速率，如图12中箭头1208所示。但是，在所有情况下，每种情形中的最终染料释放量都小于聚合物膜中染料总量的5％。
脉冲电场对染料释放的作用通过施加-500mV到+600mV(对Ag/AgCl)的三分之二周期对称方波AC信号来证实。图13中靠下方的数据组1302显示了在上述电刺激作用期间的染料释放速率。与图12相比，电刺激明显增强了染料从聚吡咯中的释放，其中在最初五分钟内的释放速率为～4.4μg/min。由第二数据组1304可以看出，当联合施用超声刺激和电刺激时，释放速率明显受到极大的影响。尽管在电刺激单独作用下的初始释放速率(数据组1302)大于施加两种刺激时的释放速率，但是该释放速率明显随时间迅速降低，而在电刺激和超声刺激共同作用(数据组1304)下，释放速率可在至少最初的400分钟内保持近似线性，其中8小时内的释放速率为0.19μg/min，且从聚合物中释放的最终染料量为约100μg，为聚合物中染料总量的约50％。
考虑到聚吡咯是掺杂阴离子染料分子的聚阳离子型基质，因此在染料和PBS中的阴离子之间会产生离子交换。由于染料分子相对较大(Mw：580.7)，所以大部分染料分子可能会被物理截留在聚合物基质中，使得只有小部分染料分子被释放出来(～2.5％)。超声波可以通过打开孔来提高释放速率。
图13给出的数据表明电刺激显著增强了释放速率和释放量。在还原电位下，聚吡咯链上的正电荷被中和，阴离子型染料从聚合物基质中释放出来。在氧化电位下，聚吡咯带正电，并与来自支持电解质中的阴离子结合。反复的电位脉冲促进了阴离子的交换，并增强了短时间内的释放速率。
实施例2
如上所述，该递送系统或装置可用于向患者眼内递送分子和/或纳米颗粒。一旦被递送到眼睛表面，所述分子和/或纳米颗粒就会渗透进眼睛的外表面并向眼睛后部扩散。例如，图14至19是采用微分干涉相衬(DIC)成像和荧光成像的兔眼剖面光学显微镜图像，其示出了单克隆抗体阿瓦斯丁在眼睛不同部位中的分布。在这六幅图中，每幅图都包括两部分，左侧部分显示荧光图像，右侧部分显示白光DIC相衬图像。图14至16示出了以玻璃体内注射的方式递送的阿瓦斯丁的分布，而图17至19显示的以持续时间为五分钟的超声促渗的方式从水凝胶中递送的阿瓦斯丁的分布。荧光图像中的红色代表结合至阿瓦斯丁的第二抗体。因此，该红色表示阿瓦斯丁在眼组织中的位置。
切片步骤已经将视网膜/脉络膜从巩膜上分离出来。在实施玻璃体内注射的眼睛(RE)中可以看到玻璃体上存在大量的阿瓦斯丁(红色染色)。在使用超声发生器(Sonoactuator)的眼睛(LE)中并没有明显地看到玻璃体液被染色，这表明没有阿瓦斯丁从视网膜中扩散出来。
经玻璃体内注射后，睫状体和虹膜也被深度染色。如果玻璃体具有为阿瓦斯丁的扩散提供源的作用，也不会令人意外。但是，在利用超声波从水凝胶递送后，睫状体的染色并不好。阿瓦斯丁穿过眼睛表面细胞的最外层被认为是超声能量引起的，超声能量的作用是通过可逆改变角膜和巩膜细胞的脂质结构来提高角膜和巩膜中的细胞层的渗透性，尤其是角膜外缘区域中的细胞层的渗透性。在渗入角膜和巩膜之后，阿瓦斯丁通过在葡萄膜中或在玻璃体液和视网膜内界膜之间的潜在空间中扩散而到达视网膜。虽然还不知道眼内的确切机理，但Tyle和Agarwala描述了超声波对药物在皮肤内渗透的作用的相关理论，该理论认为所述作用是由空化作用或者对皮肤角质层脂质结构的作用引起的。
在“白光”DIC图像中看不到玻璃体液，这是由于为了使盖片和切片在共聚焦显微镜扫描期间保持稳定，用90％的甘油溶液将这些切片安装在玻片上。甘油具有与玻璃体液相近的折射率。DIC步骤依赖于相衬光学，因此只有在折射率不同时才能看到结构。
图17至19清楚地说明阿瓦斯丁已经被非侵入式递送至脉络膜和视网膜。
实施例3
如上所述，该递送系统也可用于向实体递送纳米颗粒。图20示出用于示范在超声刺激下将金纳米颗粒递送到光学透明凝胶2004中的实验装置。存储介质2002是通过将金纳米颗粒添加至加热到70～90℃的琼脂糖溶液中形成的。然后将该琼脂糖溶液置于4℃的环境中冷却并固化。所得物是直径13mm、高10mm且含有金纳米颗粒悬浮液的实心圆柱形凝胶。然后将该存储材料2002夹在透明凝胶2004和超声换能器102之间，该超声换能器102通过信号发生器108提供的20v 40kHz p-p信号驱动，并产生约200mWcm-2的声刺激。引导HeNe激光器2006产生的束穿过透明凝胶2004以通过光电探测器2008接收，以便测量激光束穿过透明凝胶2004的光透射，由此推断进入透明凝胶2004的金纳米颗粒传输。具有模数转换器(ADC)卡的标准计算机系统2010处理由光电探测器2008产生的模拟信号以进行分析并显示给使用者。
在特定装置中，存储材料2002和透明凝胶2004都是通过将0.5％(w/v)的琼脂糖溶于MilliQ水中形成的聚合物凝胶。将直径为15至20纳米的金纳米颗粒加入到加热的(70-90℃)琼脂糖MilliQ水溶液中，并且在琼脂糖凝固形成聚合物凝胶的过程中将金纳米颗粒加入存储材料2002中。
图21是作为时间函数的光电二极管输出2102的曲线图。起初，透明凝胶2004的光透射是恒定的。在从实验开始约8分钟时，超声换能器102产生40kHz的超声信号，如图所示，并且输送到存储材料2002中。在这个特定装置中，激光束位于透明凝胶2004和存储材料2002之间的界面下方1mm的点上。在约2分钟的延迟后，激光束的透射在约8分钟内迅速降低，然后开始稳定于固定水平。约29分钟时，关掉超声信号，如图所示。该数据清楚地表明，该40kHz超声信号在将金纳米颗粒输送到透明凝胶2004的过程中是非常有效的。透明凝胶2004的扫描电镜图像显示存在金纳米颗粒，证明它们已经被从存储材料2002中运送出来。使用不包含金纳米颗粒的相同存储材料进行的对照实验表现出了恒定的光学透射，该光学透射不受存在或不存在的超声信号影响。
对于本领域技术人员而言，许多变化方案是明显的，且不脱离前文参照附图所述的本发明的范围。

Claims (16)

1.一种用于在表面上提供分子和/或颗粒以便当实体与该表面接触时能够将所述分子和/或颗粒递送到所述实体的非治疗目的的方法，包括：
提供导电聚合物，所述导电聚合物具有基本结合在所述聚合物中的分子和/或颗粒；
向所述导电聚合物施加电场，由此释放所述聚合物中的所述分子和/或颗粒以扩散穿过所述聚合物；和
向所述导电聚合物施加超声信号，以运送所述释放的分子和/或颗粒穿过所述聚合物而到达所述聚合物的所述表面，以便当实体与所述表面接触时能够递送到所述实体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述实体是纸张、塑料或生物组织。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述实体是生物组织。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述生物组织包括眼或其部分、眼附属器、口腔粘膜或牙龈粘膜和/或牙齿、耳鼓膜、肛门、阴道、直肠或鼻腔粘膜、胃肠道或皮肤。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述所述生物组织是眼或其部分。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述分子是用于递送到生物组织的活性剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含用于递送到生物组织的活性剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，包括将所述分子和/或颗粒引入所述聚合物以使所述分子和/或颗粒基本结合在所述聚合物中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述分子包括用于印刷或标记所述实体的墨或染料。
10.根据权利要求9所述的方法，包括控制所述超声信号的强度来确定所述实体中的所述印刷和标记的深度。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述导电聚合物是聚吡咯。
12.一种用于递送分子和/或颗粒至表面以实现递送所述分子和/或颗粒至实体的装置，其中所述装置包括导电聚合物，所述导电聚合物具有基本结合在所述聚合物中的分子和/或颗粒，
其中向所述导电聚合物施加电场，由此释放所述聚合物中的所述分子和/或颗粒以扩散穿过所述聚合物；和
向所述导电聚合物施加超声信号，以运送所述释放的分子和/或颗粒穿过所述聚合物而到达所述聚合物的所述表面。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述实体是生物组织。
14.根据权利要求12或13所述的装置，其中所述分子是用于递送到生物组织的活性剂。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述活性剂包括一种或多种药物、激素、抗体、脂质体和/或肽。
16.根据权利要求14所述的装置，其中所述活性剂是阿瓦斯丁。
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