JP2009545368A - 超音波で高められたマイクロ針 - Google Patents

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Abstract

本発明は、被験体に物質を注射するための注射装置を提供する。装置は、注射器および被験体への物質の浸透速度を高めるためのエンハンサーを含む。注射器は、マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含む。それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有する。それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する。

Description

本発明は、マイクロ針、および高められた薬物送達能力を有するそれらのアレイに関する。
多数の洗練され、かつ効力のある薬物（タンパク質系、ＤＮＡ系または治療用化合物）が、病気および疾患との戦いで生成された、しかし、これらの薬物化合物の多くは、体内の生物学的バリアー（例えば皮膚、口腔粘膜、血液脳関門）によって、経口薬または注射を通して体に効率的に吸収できない。
薬物の経皮送達は、薬物または生物学的化合物を人間体内に送達するには魅力的な選択肢であるが、皮膚にかけての薬物の拡散に依存し、そして皮膚の低浸透性によって制限される。拡散速度は、薬物分子のサイズおよび親水性、ならびに角質層および表皮かけての濃度勾配に部分的に依存する。経皮薬物送達に多くの潜在的な利点があるが、人間皮膚の貧弱な浸透性により厳しく制限される。大部分の薬物は、治療に関係するレベルで皮膚に浸透しない。
経皮薬物送達の別の不利益は、薬物送達の遅い速度である。薬物の送達は、時間または日までの長い時間がかかる場合がある、そして、これは、臨床用途には簡便でないか、または実用的でない場合がある。多くの方法は、皮膚に渡って経皮輸送の速度を増加させるために開発されてきた。これらは化学的促進剤、イオン注入、電気穿孔法および超音波の使用を含むが、しかしこれらの方法は、薬物送達用途において、様々な成功のレベルを有してきた。
マイクロ針装置は、制御された最小の侵襲性、無痛性、および従来法での経皮薬物または生物学的流体の送達のために開発されてきた。マイクロ針アレイを使用する経皮薬物送達は、皮膚に渡る分子の輸送速度を、３〜４桁高める。この技術ではマイクロサイズの針は、痛みおよび出血を防ぐように、神経および血管を含む真皮層に貫通することなく、経皮薬物送達の第１の生物学的バリアーである角質層を貫通するために使用される。角質層は、１０〜２０μｍの深さを有し、そして表皮は、５０〜１００μｍと深さが変わるので、マイクロ針の貫通する長さは、通常約１００μｍである。高い浸透性および無痛の貫通にもかかわらず、マイクロ針アレイは、固有の送達均一性の利点を有する。マイクロ針アレイの別の利点は、安価かつ再現可能な量産において容易にスケールアップできる方法で、μｍレベルの構造を容易に製造できるマイクロ製造技術である。
薬物送達のためのマイクロ針アレイの使用での不利益は、受動拡散によって皮膚を通して効率的に送達されるのに必要な生理化学的特性を有する薬物がほとんどないことである。マイクロ針アレイを使用する薬物の経皮送達の限界は、表皮を通した薬物の拡散によって課される。薬物の送達は、拡散現象なので、送達できる高分子のサイズに限界がある。さらに、送達できる薬物の量は、’’飽和’’値の達成によって制限される。
本発明の目的は、１種または２種以上の上記の不利益を実質的に克服するか、または少なくとも改善することである。
本発明の第１の形態では、物質を被験体に注射する注射装置が提供される、この注射装置は：
（ｉ）マイクロ針の支持体およびこの支持体の第１の表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含む注射器、それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通り、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する；そして
（ｉｉ）被験体の中へ物質の浸透速度を高めるためのエンハンサー、
を含む。
以下の選択肢は、第１の形態の一部として使用でき、そして独立してまたは任意の実際的な組み合わせで使用できる。
エンハンサーは、超音波発生器を含むことができる。超音波発生器は、圧電結晶を含むことができる。圧電結晶は、ＰＺＴ膜を含むことができる。圧電結晶は、交流電源と接続でき、圧電結晶は、この交流電源からの交流に応答して、超音波を生成できる。
注射装置は、物質を含有する流体を含む貯蔵容器をさらに含むことができる。貯蔵容器からそれらの入口開口を通して、それぞれの流路の中に流体を移動させるように、貯蔵容器は配置できる。エンハンサーは、支持体の第２の表面とエンハンサーとの間で貯蔵容器を画定するように、マイクロ針の支持体に接続できる。
注射器は、ケイ素でできていることができる。マイクロ針は、ケイ素でできていることができる。マイクロ針の支持体は、ケイ素でできていることができる。
それぞれのマイクロ針は、使用時に、被験体の表皮に物質を注射するために、被験体の角質層を通って貫通し、そして被験体の真皮を貫通しないような長さを有することができる。それぞれのマイクロ針は、独立して、約５０〜約１５０μｍ長であることができる。
少なくとも１つのマイクロ針は、マイクロ針のアレイであることができる。それらのマイクロ針のそれぞれは、表皮の中に物質を注射するように、被験体の表皮を貫通することができる。アレイは、約５００〜約２０００のマイクロ針を含むことができる。
ある態様では、被験体に物質を注射する注射装置が提供される、この注射装置は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１の表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器（それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；および
（ｉｉ）被験体への物質の浸透速度を高めるための超音波発生器、
を含む。
別の態様では、被験体に物質を注射するための注射装置が提供される、この注射装置は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１の表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器（それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；
（ｉｉ）物質を含有する流体を含むための貯蔵容器（この貯蔵容器は、流体が、貯蔵容器からそれらの入口開口を通って流路に移動できるように、配置されている）；
（ｉｉｉ）圧電結晶；および、
（ｉｖ）それによって圧電結晶が、この交流電源からの交流に応答して超音波を生成できる圧電結晶に接続された交流電源、
を含む。
別の態様では、被験体に物質を注射するための注射装置が提供される、この注射装置は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器、
それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する；
（ｉｉ）物質を含有する流体を含むための貯蔵容器（この貯蔵容器は、流体が貯蔵容器からそれらの入口開口を通って、流路に移動できるように、配置される）；
（ｉｉｉ）圧電結晶；および
（ｉｖ）圧電結晶がその交流電源からの交流に応答して超音波を生成できる圧電結晶に接続された交流電源（それぞれのマイクロ針は、被験体の表皮に物質を注射するために、被験体の角質層を貫通し、そして被験体の真皮を貫通しないような長さを有する、
を含む。
別の態様では、被験体に物質を注射するための注射装置が提供される、この注射装置は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器（それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；
（ｉｉ）支持体の第２の表面と結晶との間の貯蔵容器を画定するように、マイクロ針の支持体に接続された圧電結晶；および
（ｉｉｉ）それによって圧電結晶がこの交流電源からの交流に応答して超音波を生成できる、圧電結晶に接続された交流電源；
それぞれのマイクロ針は、被験体の表皮に物質を注射するために、被験体の角質層を貫通し、そして被験体の真皮に貫通しないような長さを有する、
を含む。
本発明の第２の形態では、被験体に物質を送達する方法が提供される、この方法は：
第１の形態によって、注射装置を提供すること；
少なくとも１つのマイクロ針が、被験体の皮膚を貫通するように、被験体の皮膚に注射器を適用すること；
流体が流路に入ることができるように、それぞれの入口開口に物質を含有する液体を適用すること、；そして
被験体への物質の浸透速度を高めるように、エンハンサーを作動させること
を含む。
以下の選択肢は、第２の形態の一部として使用でき、そして独立してまたは任意の実用的な組み合わせで使用できる。
エンハンサーは、超音波発生器を含むことができる。この場合は、エンハンサーを作動させるステップは、マイクロ針に隣接した、またはマイクロ針の近くの被験体の皮膚に超音波を超音波発生器に供給させることを含むことができる。
注射装置は、物質を含有する流体を含む貯蔵容器を含むことができる。貯蔵容器は、貯蔵容器からそれらの入口開口を通してそれぞれの流路に、流体が移動できるように配置できる。この場合は、流体を供給するステップは、流体を貯蔵容器に供給することを含むことができる。
物質は、被験体の状態を治療するために示された治療物質であることができる。この場合、この方法は、被験体の状態を治療するための方法であることができ、そして、流体を供給するステップは、治療に効果的な投与量の物質を含有する流体を開口に供給することを含むことができる。
被験体の皮膚に注射器を適用するステップは、少なくとも１つのマイクロ針が、被験体の角質層を通って表皮まで貫通するように行うことができる。このステップは、少なくとも１つのマイクロ針が被験体の真皮まで貫通しないように行うことができる。このステップは、被験体が苦痛を感じないように行うことができる。このステップは、無痛で行うことができる。このステップは、被験体が適用された所の近くで出血しないように行うことができる。
ある態様では、被験体に物質を送達する方法が提供される、この方法は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器、
それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する；および
（ｉｉ）被験体への物質の浸透速度を高めるための超音波発生器；
を含む注射装置を用意すること、
マイクロ針が、被験体の皮膚を貫通するように、被験体の皮膚に注射器を適用すること；
この流体が流路に入ることができるように、物質を含有する流体を入口開口に供給すること；および
超音波発生器に、マイクロ針に隣接した被験体の皮膚へ超音波を供給させること、それによって被験体への物質の浸透速度を高めること
、を含んで成る。
別の態様では、被験体に物質を送達する方法が提供される、この方法は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器（それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；
（ｉｉ）物質を含有する流体を含むための貯蔵容器（流体が、貯蔵容器からそれらの入口開口を通って流路に移動できるように、この貯蔵容器は配置されている）；および、
（ｉｉｉ）被験体への物質の浸透速度を高めるための超音波発生器、
を含む注射装置を用意すること；
マイクロ針が、被験体の皮膚を貫通するように、被験体の皮膚に注射器を適用すること；
流体が流路に入ることができるように、貯蔵容器に流体を供給すること；および、
超音波発生器に、マイクロ針に隣接した被験体の皮膚へ超音波を供給させること、それによって被験体への物質の浸透速度を高めること、
を含んで成る。
別の態様では、被験体の状態を治療する方法が提供される、この方法は：
（ｉ）マイクロ針の支持体、およびそれぞれがこの支持体の第１表面から伸びるマイクロ針のアレイを含む注射器、
それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する；
（ｉｉ）流体を含有するための貯蔵容器（流体が、貯蔵容器からそれらの入口開口を通って流路に移動できるように、この貯蔵容器が配置されている）；および
（ｉｉｉ）被験体への流体の浸透速度を高めるための超音波発生器、
を含む注射装置を提供すること；
マイクロ針が、被験体の皮膚を貫通するように、被験体の皮膚に注射器を適用すること；
この流体が流路に入ることができるように、治療的に効果的な投与量の治療物質を含有する流体を貯蔵容器に供給すること（この治療物質は、被験体の状態を治療するために示されている）；および
超音波発生器に、マイクロ針に隣接した被験体の皮膚へ超音波を供給させること、それによって被験体への流体の浸透速度を高めること
を含む。
本発明の第３の形態では、被験体に物質を注射するための注射装置の製造方法が提供される、この方法は、被験体への物質の浸透速度を高めるために注射器をエンハンサーに接続することを含み、この注射器は、マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含み、それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する。
以下の選択肢は第３の形態の一部として使用でき、そして独立してまたは任意の実用的な組み合わせで使用できる。
エンハンサーは、超音波発生器であることができる。この方法は、例えば、交流電源をこの超音波発生器に電気的に接続する、接続ステップをさらに含むことができる。交流電源を発生器に接続するステップは、電気的接続を超音波発生器に取り付けることを含むことができる。電気的接続は、交流電源に電気的に接続されることができる。
注射器をエンハンサーに接続するステップは、支持体の第２の表面とエンハンサーとの間に貯蔵容器を形成させるように。マイクロ針の支持体をエンハンサーに接続することを含むことができる。マイクロ針の支持体をエンハンサーに接続するステップは、支持体の第２の表面にスペーサーを接続することおよびスペーサーにエンハンサーを接続することを含むことができる。スペーサーは、ガラスを含むことができる。スペーサーはガラスウェハーを含むことができ、または、ガラスウェハーから加工されていることができる。
この方法は、注射器を用意するステップをさらに含むことができる。この方法は、マイクロ製造技術を使用してケイ素ウェハーから、注射器、またはマイクロ針の支持体、および／またはマイクロ針を加工するステップを含むことができる。
ある態様では、被験体に物質を注射するための注射装置の製造方法が提供される、この方法は：
注射器を、超音波発生器に接続すること（この注射器は、マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含み、それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；および
交流電源をこの超音波発生器に接続すること、
を含む。
別の態様では、被験体に物質を注射するための注射装置の製造方法が提供される、この方法は：
マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含む注射器を用意すること（それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；
支持体の第２の表面と超音波発生器途の間に貯蔵容器を形成するために、マイクロ針の支持体を超音波発生器に接続すること；および、
交流電源をこの超音波発生器に接続すること、
を含む。
別の態様では、被験体に物質を注射するための注射装置の製造方法が提供される、この方法は：
マイクロ製造技術を使用して、ケイ素ウェハーから注射器を加工すること（この注射器は、マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含み、それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有し、それぞれのマイクロ針の流路は、支持体の第２の表面中に入口開口を、そしてマイクロ針中に出口開口を有する）；
支持体の第２の表面と超音波発生器途の間に貯蔵容器を形成するために、マイクロ針の支持体を超音波発生器に接続すること；および
交流電源をこの超音波発生器に接続すること、
を含む。
本発明はまた、本発明の第３の形態の方法によって製造される注射装置を提供する。本発明はまた、物質を被験体に注射するために使用される場合に、本発明による注射装置提供する。本発明はまた、物質を被験体に注射するために、本発明による注射装置の使用を提供する。
添付図面を参照する例示のみによって、本発明の好ましい態様が記載されるであろう：
図１は、本発明による注射装置中の貯蔵容器を示す図である； 図２は、マイクロ針の皮膚への貫通を示す図である； 図３は、経皮薬物送達のために、超音波で高められたマイクロ針アレイの使用を示す図である； 図４は、マイクロ針の加工方法の主なステップを具体的に示す図である：（ａ）ＳｉＯ2層の堆積およびパターニング；（ｂ）流路の壁の熱酸化；（ｃ）フォトレジストのスプレー被覆およびＳｉＯ2層のパターニング；（ｄ）マイクロ針の外リング製造のための深掘りＲＩＥ；（ｅ）貯蔵容器製造のための深掘りＲＩＥ；（ｆ）ガラス基材上でのマスキング層の堆積およびパターニング；（ｇ）ＨＦ中でのガラス穴の両面湿式エッチング；（ｈ）ケイ素マイクロ針チップおよびガラス基材のアノード接合；（ｉ）ＰＺＴ膜のガラス基材への接合； 図５は、傾斜した先端を有する中空のケイ素マイクロ針の電子顕微鏡写真である； 図６は、ケイ素マイクロ針のアレイの電子顕微鏡写真である； 図７は、本発明による注射装置の写真である； 図８は、皮膚の中へ貫通速度を決定するためのテスト装置の図を示す；および 図９は、異なる実験的条件下での皮膚中へ浸透速度を示すグラフである。
本発明は、被験体に物質を注射するための注射装置を提供する。注射装置は、注射器およびエンハンサーを含む。注射器は、マイクロ針の支持体、およびこの支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含む。本明細書中の記載は、主として１超のマイクロ針がある場合をいうが、しかし本発明による注射装置は、単一のマイクロ針を有することができ、そして、適切な場合には、この記載は、この場合も同様に含むと取られることが好ましい。それぞれのマイクロ針は、マイクロ針を通って、そして支持体を通って伸びる流路を有する。流路は、親水性表面を有することができる。流路の流体が接触する表面は、親水性であることができる。流路は、表面上にヒドロキシル基、例えばシラノール基を有することができる。それぞれの流路は、マイクロ針の支持体の第２の表面中に入口開口（すなわち、第２表面からの開口）を、そしてマイクロ針中に出口開口（すなわちマイクロ針からの開口）を有する。従って、それぞれの流路は、流体が、入口開口を通って注射器に移動し、流路を通過し、そして出口開口を通って注射器を出ることができるようになっている。
エンハンサーは、被験体への物質の浸透速度を高めることができる。従って、注射装置において、注射器は、物質を被験体、特に被験体の皮膚の中へ導入するために使用され、およびエンハンサーは、物質の被験体への、特に被験体の皮膚への浸透速度を高めるために使用される。従って、注射器とエンハンサーとの組み合わせは、被験体に痛みを与えることを避け、または低下させ、または最小化しながら、高められた注射能力を提供する注射装置を提供する。
エンハンサーは、被験体へ、特に被験体の皮膚の中へのまたは皮膚を通る物質の浸透速度を高めることができる任意のタイプのエンハンサーであることができる。エンハンサーは、超音波発生器、例えば圧電材料、例えば圧電結晶を含むことができる。好適な圧電材料は、天然結晶または他の天然材料、人工結晶、人工セラミックおよびポリマーを含む。好適な天然結晶は、トルマリン、石英、トパーズ、ショ糖、リン灰石およびロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム、ＫＮａＣ4Ｈ4Ｏ6・４Ｈ2Ｏ）を含む。ほかの天然の材料は、骨を含む。好適な人工結晶は、石英類似体結晶であるベルリナイト（ＡｌＰＯ4）およびガリウムオルトホスフェート（ＧａＰＯ4）を含む。好適な人工セラミックは、ペロブスカイトまたはタングステン銅構造を有するセラミックのグループを含む。それらは、チタン酸バリウム（ＢａＴｉＯ3）、ジルコン酸チタン酸鉛（Ｐｂ（ＺｒＴｉ）Ｏ3）（通常ＰＺＴとして知られている）、チタン酸ストロンチウム（ＳｒＴｉＯ3）ニオブ酸カリウム（ＫＮｂＯ3）、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ3）、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ3）、ビスマスフェライト（ＢｉＦｅＯ3）、タングステン酸ナトリウム（ＮａxＷＯ3）、Ｂａ2ＮａＮｂ5Ｏ5およびＰｂ2ＫＮｂ5Ｏ15を含む。好適なポリマーは、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）である。圧電結晶は、ＰＺＴ膜を含むことができる。
超音波発生器は、約０.０１〜約１０ＭＨｚ、または約０.０５〜１０、０.１〜１０、０.２〜１０、０.５〜１０、０.０１〜５、０.０１〜２、０.０１〜１、０.０１〜０.５、０.０１〜０.１、０.０１〜０.０５、０.０２〜０.０５、０.１〜５、０.２〜５、０.０５〜２、０.５〜１０、１〜１０、２〜１０、５〜１０、０.１〜５、０.１〜２、０.１〜１、０.１〜０.５、１〜５、２〜５、または０.５〜２ＭＨｚ、例えば、約０.０１、０.０２、０.０３、０.０４、０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５または１０ＭＨｚの周波数における超音波を提供可能であることができる。超音波は、約２０〜約５０ｋＨｚ５、または約２０〜４０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０または３０〜４０ｋＨｚ、例えば約２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｋＨｚの周波数で生成できる。約０.０１〜５Ｗ/ｃｍ2、または約０.０１〜１、０.０１〜０.５、０.０１〜０.１、０.０１〜０.０５、０.１〜５、０.５〜５、１〜５、０.１〜１、０.１〜２、０.１〜２.５、１〜４、１〜３、２〜５、３〜４、２〜３または２〜４Ｗ/ｃｍ2、例えば、約０.０１、０.０２、０.０３、０.０４、０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５または５Ｗ/ｃｍ2の強度を有する超音波を提供可能であることができる。装置を使用して、注射される流体に、超音波を提供可能であることができる。流体が注射される被験体の皮膚に、超音波を提供可能であることができる。注射器の出口開口の近くで、被験体に超音波を提供可能であることができる。装置の少なくとも１つのマイクロ針に超音波を提供可能であることができる。１超のこれらの針に超音波を提供可能であることができる。超音波は、貯蔵容器中の流体を通して、マイクロ針中の流体を通して、マイクロ針の支持体を通して、マイクロ針を通して、被験体の皮膚を通して、または２種または３種以上のこれらの任意の組み合わせを通して、被験体に伝えられる。
エンハンサーが、圧電結晶を含む場合には、結晶は、交流電源に接続でき、それによって、結晶はこの交流電源からの交流に応答して、超音波を生成できる。結晶が超音波を発生するために、交流電源から結晶に交流が送ることができるように、結晶は交流電源に電気的に接続できる。交流電源は、ＡＣ発生器であることができる。交流電源は、変圧器を含むことができる。交流電源は、約０.０１〜約１０ＭＨｚ、または約０.０２〜０.０５、または０.０２〜０.０４、０.０２〜０.０３、０.０３〜０.０４、０.０４〜０.０５、０.０３〜０.０５、０.０５〜１０、０.１〜１０、０.２〜１０、０.５〜１０、０.０１〜５、０.０１〜２、０.０１〜１、０.０１〜０.５、０.０１〜０.１、０.０１〜０.０５、０.０２〜０.０５、０.１〜５、０.２〜５、０.０５〜２、０.５〜１０、１〜１０、２〜１０、５〜１０、０.１〜５、０.１〜２、０.１〜１、０.１〜０.５、１〜５、２〜５、または０.５〜２ＭＨｚ、例えば約、０.０１、０.０１５、０.０２、０.０２５、０.０３、０.０３５、０.０４、０.０４５、０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５または１０ＭＨｚの周波数を有する交流を発生可能であることができる。通常、交流電源の周波数は、圧電結晶によって生成される超音波の周波数に対応するであろう。
圧電結晶は、結晶が所望の周波数の超音波を生成するように周波数を変化させる電流源に接続できる。変動周波数は、上記の様に交流用であることができる。通常、交流は、次式によって記載される
ｖ（ｔ）＝ｖ（ピーク）×ｓｉｎ（ωｔ）
式中、ｖ（ｔ）は、電圧の時間の関数であり、ｖ（ピーク）は、ピーク電圧であり、ωは変化の角周波数であり、そしてｔは時間変数である。当然のことながら、他に一定の間隔で電流を変化させることはまた、圧電結晶に提供される場合、超音波を発生できる。例えば、ｓｉｎ（ωｔ）が正の場合には、上記の関数が適用され、そしてｓｉｎ（ωｔ）が負の場合には、ｖ（ｔ）が０である整流された交流を適用できる。ほかの代替は、ｖ（ｔ）＝Ｖi*ｓｉｎ（ωｔ）＋Ｖ2（式中、Ｖ1およびＶ2は一定であり、またはｖ（ｔ）＝Ｖ1*ｓｉｎ（ωｔ）＋Ｖ2（ｔ）であるように、一定のオフセット電圧上への上記関数の重ね合わせを含み、ここで、Ｖ2（ｔ）は、時間に依存する電圧の関数、例えば、線形増加する関数である。Ｖ2（ｔ）は異なる時間スケールでＶ（ｔ）によって、好ましくは実質的により長い時間スケールで変化できる。当然のことながら、全ての上記電圧の関数では、変化は、代わりに非正弦関数の電圧変化を有することができ、例えば、変化は、矩形、三角波または電圧の他の時間関数であることができ、それぞれが上記の様に交流のために上記のように周波数を有する。
注射装置は、物質を含有する流体を含む貯蔵容器をさらに含むことができる。貯蔵容器は、親水性表面を有することができる。貯蔵容器は、表面上、特に流体と接触するそれらの表面上に、ヒドロキシル基を有することができる。貯蔵容器は、注射器の流路と流体連通していることができる。流路の入口開口は、貯蔵容器中に開いていることができる。いくつかの態様において、支持体の第２の表面と、エンハンサーとの間に貯蔵容器を画定または形成するように、エンハンサーは、マイクロ針の支持体に接続されている。そうした態様では、エンハンサーもしくは支持体のいずれかまたは両方は、貯蔵容器を画定または形成するように、くぼみを有することができ、または凹面の形等の好適な形を有することができる。あるいはまたはさらに、スペーサー、エンハンサーおよび支持体が、貯蔵容器を画定または形成するように、エンハンサーは、スペーサーによって、マイクロ針の支持体に接続できる。これらの選択肢のいくつかは、図１に示される。従って、図１において、注射装置１０は、注射器２０およびエンハンサー３０を含み、注射器２０は、マイクロ針の支持体４０および支持体４０の第１の表面６０から伸びるマイクロ針５０を含む。図１において、２つのマイクロ針５０が、簡素化の目的のために示されるが、しかし当然のことながら、多くの場合において、はるかに多くの針が実際には存在する。それぞれのマイクロ針５０は、そこを通る流路７０を有する。それぞれの流路７０は、支持体４０中の入口開口７２およびその先端近くのマイクロ針５０中の出口開口７４を有する。流体が第２の表面８０から（特に入口開口７２から）流路７０を通り、そしてマイクロ針５０を通って（特に出口開口７４を通って）注射器２０を出ることができるように、それぞれの流路７０は、マイクロ針５０を通り、そして支持体４０を通り、表面４０の第２の表面８０へと貫通する。第２の表面８０とエンハンサー３０との間に貯蔵容器９０を形成するように、エンハンサー３０は、マイクロ針の支持体４０に接続される。図１の図（ｉ）〜（ｉｉｉ）において、貯蔵容器９０を形成するように、エンハンサー３０は、マイクロ針の支持体４０に直接接続されている。図（ｉｖ）および（ｖ）において、エンハンサー３０がスペーサー１００によってマイクロ針の支持体４０に接続されるように、スペーサー１００が存在する。図１は、装置１０を通る断面を示すので、図１において、スペーサー１００は、２つの部分で示される、当然のことながら、スペーサー１００は、実際にはマイクロ針の支持体４０とエンハンサー３０の周囲長の間での連続したスペーサーである。従って、これらの図において、スペーサー１００、エンハンサー３０およびマイクロ針の支持体４０は、貯蔵容器９０を形成する。図（ｉ）、（ｉｉｉ）および（ｖ）では、支持体４０は凹面として示される、そして図（ｉｉ）および（ｉｉｉ）では、エンハンサー３０は、凹面として示される。図（ｉｖ）では、エンハンサー３０も支持体４０も凹面ではなく、両者は平らまたは平面であり、そしてスペーサー１００の存在が、貯蔵容器９０の形成のために必要である。明らかに、貯蔵容器９０の容積は、エンハンサー３０または支持体４０のいずれか、または両方の凹面の深さ、または、存在する場合にはスペーサー１００の深さを調整することによって調整される。貯蔵容器は、存在する場合には、入口ポート（図１に示されていない）を含むことができ、この入り口ポートは、注射装置の使用と続く貯蔵容器から被験体への流体の注射の後または間に、貯蔵容器が再充填できるように、最密閉可能である。
留意すべきは、図１の図（ｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）中では、マイクロ針の支持体は平面でなく、（この明細書中で記載された）マイクロ針の支持体の’’第２の表面’’は、入口開口７２が位置するエリアだけでなく、エンハンサー３０が（（ｉ）および（ｉｉｉ）の場合は直接に、または（ｖ）の場合は間接的にのいずれかで）接続されているエリアもまた含むことができることである。
操作中には、被験体に注射される物質を含有する流体は、貯蔵容器９０に位置する。角質層を通って、そして表皮の中に貫通するように、マイクロ針５０が、被験体の皮膚に挿入される。流体は、貯蔵容器から、そして流路７０を通って被験体の表皮に拡散できる。エンハンサー３０の作動は、流体の被験体への拡散を高める。
注射器、またはその一部は、半金属、例えば、ケイ素、金属、例えば、チタンもしくはステンレススチール、またはプラスチックでできていることができる。注射器は、ケイ素でできていることができる。マイクロ針は、ケイ素でできていることができ、または主としてケイ素でできていることができる。マイクロ針の支持体は、ケイ素でできていることができ、または主としてケイ素でできていることができる。ケイ素からの製造は、注射装置を製造するのに使用される周知のマイクロ製造法を可能にする。ケイ素は、’’ｐ’’タイプのケイ素であることができる。ケイ素の抵抗率は、約１〜約２０Ωｃｍ、または約１〜１０、１〜５、５〜２０、１０〜２０、５〜１５、５〜１０または１０〜１５Ωｃｍ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０Ωｃｍであることができる。
マイクロ針の支持体は、約５０〜約５００μｍ、または約５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１００、１００〜５００、２５０〜５００、１００〜２５０、１５０〜２５０または１００〜２００μｍ、例えば、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００μｍの厚さを有することができる。マイクロ針の支持体は、実質的に平面であることができる。マイクロ針が伸びるマイクロ針の支持体の部分は、実質的に平面であることができる。（マイクロ針が伸びる）第１の表面と、（入口開口が開いている）第２の表面とは、反対の表面であることができる。それらは、実質的に相互に平行であることができる。
マイクロ針は、使用時に、被験体の表皮に物質を注射するために、被験体の角質層を通って表皮まで貫通し、そして被験体の真皮を貫通しないような充分な長さであることができる。これは、図２中で具体的に説明される。物質の吸収に対するこのバリアーを通過するために、マイクロ針が角質層を通って貫通することは有用である。しかし、より深い注射に関連する不快さおよび／または苦痛および／または出血を避けるために、マイクロ針が、真皮まで貫通しないことは有用である。従って、人間の被験体での使用のためには、それぞれのマイクロ針は、独立して、約５０〜約１５０μｍ長であることができる。それらは、約５０〜１００、１００〜１５０、７０〜１２０、７０〜１００または１００〜１３０μｍ長、例えば、約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０または１５０μｍ長であることができる。注射装置が非人間の被験体、特に人間のものと異なる厚さを有する皮膚を有するものに使用されるために設計されている場合、当然のことながら、長さは、これと異なることができる。マイクロ針の外径は、約２０〜約１００μｍ、または約２０〜８０、２０〜５０、３０〜１００、５０〜１００、７０〜１００、５０〜７０または３０〜６０μｍ、例えば、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００μｍであることができる。マイクロ針は、被験体の皮膚の中への挿入に好適な任意の形であることができる。マイクロ針の形が一定の直径を有さない場合には、上記外径値は、平均または最大直径であることができる。マイクロ針は、例えば、円筒型、円錐を有する円筒型、半球状または三角錐の末端であることができる。それらは、多角形の断面（例えば三角形の、正方形、５角形、６角形、８角形、１０角形、１２角形等、規則的または不規則な多角形のいずれかであるもの）、（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１２超の辺を有する規則的または不規則な多角形の底辺を有する）角錐で伸びていることができ、またはそれらは、なんらかの他の好適な形であることができる。それらは針状であることができる。
マイクロ針内の流路の直径は、約１０〜約５０μｍ（ただし、マイクロ針の外径より小さい）、または約１０〜４０、１０〜３０、２０〜５０、２０〜５０または１５〜２５μｍ、例えば、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０μｍであることができる。マイクロ針の壁の厚さは、約５〜約２０μｍ、例えば、約５〜１５、５〜１０、１０〜２０または１５〜２０μｍ、例えば、約５、１０、１５または２０μｍであることができる。壁の厚さは、流路がマイクロ針内で中心に位置しないように、変えられるが、しかし、マイクロ針に傾斜した先端を形成させるように、中心をずらして配置されることができる。流路は、円形の断面を有することができ、または流路は、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１２超の辺を有する規則的なまたは不規則な多角形の断面を有することができ、または何らかの他の形（例えば楕円、楕円形の等）であることができる。流路の出口開口は、マイクロ針の先端にあることができ、またはマイクロ針中のそれ以外のところにあることができる。被験体の皮膚に挿入された場合に、マイクロ針を通して表皮中に流体を注射できるように、開口が被験体の表皮に位置するマイクロ針の先端に充分近いことが好ましい。従って、人間の被験体での使用のための注射装置では、マイクロ針の支持体の第１の表面と出口開口との距離は、約２０〜約１５０μｍ、または約２０〜１２０、２０〜１００、２０〜８０、２０〜５０、３０〜１５０、５０〜１５０、１００〜１５０、３０〜１２０、３０〜１００、３０〜５０または５０〜１００μｍ、例えば約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４または１５０μｍであることができる。
いくつかの態様において、注射器は、複数のマイクロ針を有する。マイクロ針は、アレイ、例えば、規則的なアレイに並べられていることができる。そうした態様では、マイクロ針のそれぞれは、上記の様に、物質を表皮に注射するように被験体の表皮を貫通できることが好ましい。アレイは、約５００〜約２０００のマイクロ針を含むことができ、または、程度の差はあるが、この範囲より多くを含むことができる。マイクロ針の数は、流路の直径、流体の所望の送達速度、流体中の活性の濃度等の因子に依存するであろう。アレイは、例えば、約５００〜１５００、５００〜１０００、１０００〜２０００、７００〜１２００または７００〜１０００マイクロ針、例えば、約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００マイクロ針を含むことができる。アレイは、正方形アレイであることができ、すなわちアレイは、それぞれの辺上に同数のマイクロ針を有することができ、またはアレイは、長方形アレイであることができ、またはアレイは（マイクロ針が同心円で並べられている）巡回アレイであることができ、またはアレイは、らせんアレイであることができ、またはアレイは、何らかの他の設計のアレイであることができる。正方形アレイの場合には、アレイのそれぞれの辺は、約２０〜４０マイクロ針、または約２０〜３０、３０〜４０または２５〜３５のマイクロ針、例えば、約２０、２５、３０、３５または４０のマイクロ針を有することができる。長方形アレイの場合には、アレイのそれぞれの辺は、独立して、上記の様であることができる。アレイ中（例えば、マイクロ針の中心点間、または針が支持体と出会う点間の）マイクロ針の距離は、約１００〜約５００μｍ、または約１００〜４００、１００〜３００、２００〜５００、３００〜５００、２００〜４００、２００〜３００、３００〜４００または２５０〜３５０μｍ、例えば、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００μｍであることができる。長方形または正方形アレイの辺の長さ、または円または楕円形の直径（すなわち長軸またはより短軸）は、独立して約５および２０ｍｍ、または約５〜１０、１０〜２０または１０〜１５ｍｍ、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｍであることができる。
本発明はまた、被験体に物質を送達する方法を提供する。この方法では、本発明による注射装置が提供され、そして装置の注射器は、少なくとも１つのマイクロ針が、被験体の皮膚を貫通するように、被験体の皮膚に適用される。流体が入口開口を通って装置の流路に入ることができるように、物質を含有する流体（通常液体）は、マイクロ針の支持体の第２の表面に供給される。活性被験体への物質の浸透速度を高めるように、エンハンサーが作動される。
エンハンサーの性質は、作動の性質を制限するであろう。従って、エンハンサーが、超音波発生器、例えば圧電結晶を含む場合、エンハンサーの作動のステップは、超音波発生器に、マイクロ針に隣接した被験体の皮膚へ超音波を供給させることを含むことができる。これは、超音波発生器に、上記のようにＡＣ（交流）の電流を供給するを含むことができる。超音波発生器がマイクロ針に隣接した、特に、流路がマイクロ針を出る場所に隣接した被験体の皮膚の領域に超音波を供給することが好ましい。超音波は、（存在する場合）貯蔵容器中の流体を通して、または注射器を通して、またはその両者を通して、伝えることによって、被験体の皮膚のその領域に伝えられる。
注射器を皮膚に適用すること、流体をマイクロ針の支持体（特にそれらの第２の表面、すなわち入口開口）に供給すること、およびエンハンサーを作動させるステップは、任意の所望の順番で行うことができる。いくつかの態様において、流体は、マイクロ針の支持体の第２の表面と接触する貯蔵容器中に位置するであろう、そして、注射器は、次に皮膚に適用されるであろうし、エンハンサーが、被験体への流体の送達の速度を高めるために作動できる。エンハンサーの作動は、その期間の間速度が高められるように、被験体の中へ流体の注射が生じる期間の間続くことが、もちろん一般的に望ましい。しかし、ある場合には、作動は、患者への物質の送達の速度を変えるために、要求に応じてスイッチを入れたり切ったりできる。他の態様において、注射器が被験体の皮膚に適用され、エンハンサーの作動が始まり、その後流体は、マイクロ針の支持体の第２の表面に適用されるであろう。上記のように、これらのステップのほかの順番は、本発明によって想定されている。
上で述べたように、この貯蔵容器が配置されている流体が、貯蔵容器からそれらの入口開口を通って流路に移動できるように、注射装置は、物質を含有する流体を含む貯蔵容器を含むことができる。この場合、流体の適用ステップは、流体を貯蔵容器に供給することを含むことができる。貯蔵容器が存在しない場合、流体を適用するステップは、流体をマイクロ針の支持体の第２の表面、特に流路の入口開口に供給することを含むことができる。貯蔵容器、または流路は、液体を貯蔵容器または流路に運ぶのに好適な管または他の導管からの流体で供給できる。いくつかの態様において、貯蔵容器は、管または他の好適な導管によって、流路と流体連通している。これらの態様で、貯蔵容器からの流体は、導管を通って流路に移動し、そして次に、流路を通って、注射される被験体に移動する。供給は、流体に圧力をかけて、流体が流路を通って被験体まで移動することを含むことができ、または供給は流体に圧力をかけることを含まないことができる。後者の場合では、流体は、流路からの拡散によって被験体に移動できる。この拡散の速度は、エンハンサーの作動によって、例えば、超音波を生じさせるように超音波発信機を作動させることによって、高めることができる。
物質は、被験体の状態を治療するために示された治療物質であることができる。物質は、薬物であることができる。物質は、ワクチンであることができる。物質は、タンパク質であることができる。物質は、酵素であることができる。物質は、ペプチド、例えば、ポリペプチドまたはオリゴペプチドであることができる。物質は、サッカリド、例えば、ポリサッカリドであることができる。物質物質は、抗体または抗体フラグメントであることができる。物質は、これらの任意の２種または３種以上の混合物であることができる。物質は、高分子または高分子量の物質であることができ、または物質は、低分子量物質であることができる。物質は、種々の分子量を含むことができる。物質が治療物質である場合、方法は、被験体の状態を治療するための方法であることができ、そして流体を供給するステップは、マイクロ針の支持体の第２の表面に、治療に効果的な投与量の物質を含有する流体を供給することを含むことができる。流体を供給するステップは、流体を物質のための治療速度で供給することを含むことができる。治療的に効果的な投与量は、有毒なまたはさもなければ望ましくないレベルの物質が被験体中で生成されない、充分な時間をかけて、または充分な速度で送達できる。これは、物質の毒性および治療上の有効性ならびに被験体の性質および大きさに依るであろう。被験体は、脊椎動物であることができる。脊椎動物は、哺乳類、有袋類または爬虫類であることができる。哺乳類は、霊長類または非人間の霊長類または他の非人間の哺乳類であることができる。哺乳類は、人間、非人間の霊長類、ウマ、ねずみ、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌからなる群から選択できる。哺乳類は、例えば人間、馬、畜牛、乳牛、牛、バッファロー、羊、犬、猫、山羊、ラマ、兎、サル、猿および駱駝から選択できる。被験体は、家畜であることができる。被験体はペットであることができる。被験体は、農場の家畜であることができる。
物質は、流体中の溶液にあることができる、または物質は、懸濁液中にあることができ、または物質は、エマルジョン化されていることができ、または物質はマイクロエマルジョン中にあることができ、または物質は、流体中に分散されていることができ、または物質は、これらのいくつかの組み合わせであることができる（例えば、物質は、部分的に溶液であり、そして部分的にエマルジョン化されていることができる）。物質が溶液中にない場合には、物質の粒子または液滴サイズは、注射装置の流路の最小の直径より小さいことが好ましい。従って、流体は、溶液であることができ、または流体は、エマルジョンであることができ、または流体は、マイクロエマルジョンであることができ、または流体は、懸濁液であることができ、または流体は、分散体であることができ、または流体は、これらの１超であることができる。流体は、極性であることができる。流体は、水性であることができる。流体は、水と混和性である溶媒、例えば、エタノールまたはイソプロパノール等の低級アルコールを含むことができる。
本発明の装置は、注射器をエンハンサーに接続することによって製造でき、これらは既に記載した。エンハンサーが、超音波発生器である場合、方法は、交流電源をこの超音波発生器に接続するステップをさらに含むことができる。従って例えば、方法は、圧電結晶を注射器に接続すること、および交流電源を結晶（結晶を注射器に接続する前か後のいずれか）に接続することを含むことができる。交流の源は、結晶に貼り付けることのできる末端を任意選択的に使用して、電気的導電性ワイヤーによって、接続できる。
注射器をエンハンサーに接続するステップは、マイクロ針の支持体の第２の表面とエンハンサーとの間の貯蔵容器を形成するように、マイクロ針の支持体をエンハンサーに接続することを含むことができる。これは上記で図１を参照して記載された。マイクロ針の支持体は、中間物質によって、エンハンサーに接続されていることができる。中間物質は、例えば、糊または接着剤またははんだであることができ、または中間物質は、スペーサー（例えば、ガラス、セラミック、ポリマーのまたは他のタイプのスペーサー）であることができ、または、これらのいくつかの組み合わせであることができる。中間物質は、支持体をエンハンサーに接続するために役立つことができ、そしていくつかの態様において、貯蔵容器を部分的に形成することに役立つことができる。
この方法は、注射器を用意するステップをさらに含むことができる。注射器を用意するステップは、注射器を加工することを含むことができる。次に、このステップの性質は、注射器の性質、注射器の設計、注射器ができている材料等に一部依るであろう。注射器は、ケイ素でできていることができる。注射器は、金属（例えばスチール、ステンレススチール、チタン、金、白金、パラジウム）、セラミック（シリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニア、ケイ素、アルミニウム、チタンおよびジルコニウムの２種または３種以上を含む混合セラミック酸化物）または何らかの他の好適な材料てできていることができる。注射器の製造は、成形、エッチング、形成またはなんらかの他の方法を含むことができ、またはこれらの組み合わせを含むことができる。方法は、例えば、マイクロ製造技術を使用して、ケイ素ウェハーから、注射器、またはマイクロ針の支持体、および／またはマイクロ針を加工するステップを含むことができる。方法は、注射器の接触表面の少なくとも１つ、例えば、流路の流体接触表面および／または貯蔵容器の流体接触表面に、親水性を与えるステップを含むことができる。
本発明の好ましい態様は、経皮薬物送達のために、超音波で高められたマイクロ針アレイを提供する。従って、本発明の態様では、種々の薬物および／または生物学的化合物の被験体の皮膚への拡散を高めるために、中空のマイクロ針アレイは、超音波発信器と組み合わされた。これは、経皮薬物送達のためのマイクロ針によって与えられる利点と、薬物の超音波送達の利点とを組み合わせる。
マイクロ針装置は、最小の侵襲性、無痛性、および従来方式の、制御された経皮薬物または生物学的流体送達のために開発されてきた。本発明者らは、（超音波発信器として装置中の）ＰＺＴ膜と中空のマイクロ針とを組み合わせ、そして装置によって送達される物質の拡散速度を高めるために、超音波エネルギーを用いる。これは、洗練された、そして大きい分子種または高分子化合物の皮膚への送達を可能にする。経皮薬物送達のためのマイクロ針の利点と組み合わされて、ＰＺＴ超音波発信器は、連続的な超音波エネルギーを流体媒体に提供し、そして皮膚への拡散速度を改善する。ＰＺＴ超音波発信器はまた、大きい分子化合物が皮膚の中へ容易に拡散することを助け、そしてマイクロ針の目詰まりのリスクを低下させる。
種々のタイプのマイクロ針が、経皮薬物送達のために開発されてきたが、しかし、そこへの送達の速度は、マイクロ針から被験体の中への受動拡散によって制限されていた。さらに、マイクロ針を使用して送達される薬物または治療用化合物の分子サイズは、受動拡散によって制約されてきた。拡散現象に関連する問題を克服するひとつの手段は、注射装置によって送達される薬物分子または他の物質に’’エネルギー’’をさらに与えることである。この’’エネルギー’’は、例えば、超音波エンハンサーによって生成できる。超音波エネルギーは、皮膚の中へ拡散の速度および分子サイズを改善するために知られている。
医療診断目的のための超音波周波数の好ましい範囲は、通常０.５ＭＨｚ〜５ＭＨｚであり、そして強度の好ましい範囲は、２〜４Ｗ/ｃｍである。しかし、本発明のためには、さらに通常の範囲は、約２０〜約５０ｋＨｚかつ約０.１〜約２.５Ｗ/ｃｍ2である。これらの範囲は、被験体の種、送達される物質の性質および注射の部位による変数であり、そしてこれらの範囲外の値は、注射する部位への損傷を最小化しながら所望のレベルを達成するのに、試験後に最適なパラメーターを決定するために使用できる。
超音波エネルギーは、皮膚拡散および活性物質の浸透を高めるために使用できる。発明者らは、この高めることについて以下のように仮定する。皮膚が超音波に曝される場合、波はあるレベルまで伝播し、そして流体拡散を助けるいくつかの効果を生じることができる。これらの効果の一つは、キャビテーションと呼ばれる、液体中でのガス泡の生成、そして続く崩壊である。キャビテーションの力は、ケラチン生成細胞において穴の形成、内部細胞の空間の拡大、そして角質層脂質および表皮組織の摂動を生じると考えられている。キャビテーションの泡の振動が脂質二分子層中での無秩序を引き起こし、それによって経皮輸送を高めると仮定される。別の可能な効果は加熱であり、主に散乱および吸収効果による伝播する超音波のエネルギー損失による。皮膚の生じた温度上昇は、典型的には、数摂氏度の範囲（例えば約１〜約５℃、または約１〜３、２〜５もしくは２〜４℃、例えば、約１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５もしくは５、またはおそらく５℃超）である。この温度上昇は、角質層および表皮の流動性を高めることができ、同様に皮膚バリアーを通して、分子の拡散率を直接高めることができる。これらの主な効果は、圧力による力の不均等な分布による音響せん断応力によって生じる音響マイクロストリーミングにより、助けられることができる。さらに、超音波は、表皮中での圧力増加によって、粒子を押すことができる。
超音波エネルギーは、皮膚の中へ拡散の速度および分子サイズを改善するための、潜在的な方法である。本発明では、発明者らは、皮膚の中への種々の薬物および生物学的化合物の拡散を高めるために、経皮薬物送達のためのマイクロ針のすべての利点を有する、マイクロ針アレイと、超音波発信器とを組み合わせた。
標準のマイクロ製造技術は、本発明によるケイ素マイクロ針アレイの製造のために使用できる。図２は、マイクロ針を用いた経皮薬物送達の概略図を示す。従って皮膚は、通常、外側の層、または角質層、角質層に隣接した表皮、および表皮に隣接した真皮を含む。真皮は、神経細胞および血管を含む。図２に示すように、本発明のマイクロ針が皮膚に挿入される場合、マイクロ針は、好ましくは角質層を通り、そして表皮に貫通するが、しかし真皮に到達しない。マイクロ針アレイは、皮膚に挿入され、そして角質層を横切る輸送のための導管を作り出すことができる。一旦薬物または化合物が角質層を横切ると、それはより深い組織を通って拡散し、そして、全身投与のための下地をなす毛細管に取り込まれることができる。さらに、約１００μｍのそれらの長さにより、マイクロ針アレイは、より深い真皮中の神経を刺激しないので、皮膚を無痛で貫通することができる。従って、マイクロ針は、薬物送達のための皮膚への経路を作り出すことができ、そしてそれらのサイズにより、無痛であることができる。
本発明による好適な装置は、２つの主要部：中空のマイクロ針アレイおよび超音波発信器を含む。バルクマイクロ機械加工技術は、皮膚の角質層を通して高い浸透性を提供し、そして最小の侵襲性および苦痛を生じる面外中空ケイ素マイクロ針アレイを作るために使用されてきた。アレイは、皮膚組織の中への大注射容積容量および薬物の注射の良好な均一性を提供する。ケイ素マイクロ針アレイは、次に、貯蔵容器として機能する空洞を有し、そして次に、商業的ＰＺＴ膜に取り付けられる別の断片のガラス基材に接合される。ＰＺＴ膜は、２０ｋＨｚの周波数を有するＡＣ発生器で起動でき、それによって超音波発信器として機能するように刺激を与える。本発明による経皮送達のための効果的な超音波周波数は、約２０〜約５０ｋＨｚ、または約２０〜約３０ｋＨｚの周波数範囲にある。これは、０.５ＭＨｚ〜５ＭＨｚである通常の医療診断または治療目的のための超音波周波数と通常異なる。ガスのキャビテーション効果は、より高い周波数の超音波を使用して容易に生成される程ではないので、これらの周波数は、好適なように見える。
同様に、経皮薬物送達のための好適な電力密度はまた、通常の医療治療の超音波で使用されるものと異なることができる。経皮送達のための好適な電力密度は、約０.１Ｗ/ｃｍ2〜約２.５Ｗ/ｃｍ2である。装置の利点は：
超音波発信器と組み合わせたマイクロ針アレイが、良好な構造的強度、高い浸透性および皮膚の中への流体の低い流れ抵抗を有すること；
３０×３０のマイクロ針のアレイが、組織への薬物拡散の大きくかつ均一のエリアを提供すること、
ＰＺＴ超音波発信器が、連続的な超音波エネルギーを、流体に提供すること、そしてそれによって、多孔質構造として表皮を働かせること、そして大きな分子化合物が皮膚の中にさらに容易に拡散することを助けること、および、
マイクロ針の目詰まりのリスクを下げること、
である。
図３は、経皮薬物送達のための超音波とマイクロ針アレイの組み合わせを示す。このように、交流電源Ｖは、マイクロ針と共に、貯蔵容器を形成するＰＺＴ超音波源に接続されていることが示される。図２のように、マイクロ針は、角質層を通って表皮まで貫通するが、しかし真皮まで到達しないことが示される。図３は、ＰＺＴ結晶から発信し、被験体の皮膚を通って浸透する超音波を示す。マイクロ針と超音波エンハンサーとの組み合わせは、経皮送達の新規なアプローチであり、そして活性拡散を用いた経皮薬物輸送を促進する改善を提供する。チップは、２つの部分：中空のマイクロ針アレイおよび超音波発信器からなる。中空のケイ素マイクロ針アレイは、典型的なマイクロ機械加工技術を用いて加工されており、次にＰＺＴ膜を有する別の基材（ガラス）に接合される。マイクロ針は、１００μｍの長さ、８０μの外径ｍ、４０μｍの内径、および３０×３０の数のアレイを有する。ガラス基材は、空洞を有して加工され、そして商業的な可変ＰＺＴ膜が貯蔵容器を形成するために取り付けあれる。マイクロ針の使用では、角質層の第１の皮膚バリアーは、貫通され、そして薬物は、痛みおよび出血なく表皮層まで送達される。同時に、ＰＺＴ膜は、高い周波数のＡＣ電圧として起動され、そして超音波発信器として機能する。超音波は、皮膚組織に発信され、そして表皮中にキャビテーションを生じると考えられており、超音波伝搬のエネルギー損失によって温度上昇を生じ、そしてそれによって経皮薬物輸送を高める。
本発明による超音波で高められたマイクロ針の利点は、大きいサイズ分子経皮薬物送達、ならびに／または活性薬物拡散の高い速度および／もしくは量および／もしくは均一性を高めることである。
例１
装置の製造
超音波で高められたマイクロ針アレイ装置を、２つのウェハー（１つのケイ素ウェハーおよび他の１つのガラスウェハー）を用いて加工した、そして次にＰＺＴ厚膜でパッケージされた。製造方法の主なステップを図４に示す。
１〜２０Ωｃｍの抵抗率を有する４’’ケイ素ウェハー、５００μｍ厚、’’ｐ’’タイプを、中空のマイクロ針アレイの製造のために使用した。製造順序は、内側穴または流路のエッチング、第２に外側リングの処理、および最終的に貯蔵容器裏面のエッチングから成っていた。ウェハーを、１２０℃のｐｉｒａｎｈａ溶液（２/１の比率のＨ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ2）中で２０分間洗浄し、脱イオン化水で洗浄し、そしてｓｐｉｎ乾燥した。
ＳｉＯ2マスクを、マイクロ針の穴（流路）の製造のために生成した。２μｍ厚ＳｉＯ2層をＴｙｓｔａｒ炉中で成長させた。フォトレジストマスク（ＣｌａｒｉａｎｔからのＡＺ７２２０）を、ＣＦ4／Ｏ2ガス混合物を使用するＲＩＥ（反応性イオンエッチング）システム中で、ＳｉＯ2層をパターン化するために使用した。マスキング層としてＳｉＯ2を使用して、深堀りＲＩＥシステム（Ａｄｉｘｅｎ ＡＭＳ１００Ｓｉ）（図４ａ）上で古典的なＢｏｓｃｈ法（ＳＦ6/Ｃ4Ｆ8）を使用するケイ素ウェハー中に、２５０μｍの深さの穴を開けた。従って図４ａは、シリカ層４１０を有するケイ素ウェハー４０５を示す。穴４１５は、シリカ層４１０およびケイ素ウェハー４０５を部分的に貫通する。
Ｂｏｓｃｈ法から生じた不動態化層を、真空中、６００℃でアニーリング使用して除去した。次のＲＩＥ製造ステップ（図４ｂ）の間に穴の形を保護するために、１μｍ厚の第２の熱酸化を行った。従って、図４ｂにおいて、酸化層４２０を穴４１５内に示す。第２のフォトレジストマスクを、スプレー被膜法（ＥＶＧ１０１システム）を使用して適用した。層を現像した後で、フォトレジストマスクからの溶媒の遅い除去のためにオーブン中でｈａｒｄ ｂａｋｉｎｇ法を行った。ＳｉＯ2層のパターニングを、（ＲＩＥ装置でＣＦ4/Ｏ2ガス混合物を使用して）上記に類似の方法を使用して行った図４ｃ。従って、図４ｃは、穴４１５の中に貫通し、元のシリカ層の残留する部分４３５を有するフォトレジストマスクの残りの部分４３０を示す。
ケイ素マイクロ針の外部の形を、深堀りＲＩＥシステム中で等方性の方法を使用し、続いて異方性の方法（Ｂｏｓｃｈ−上記に記載した）（図４ｄ）を使用して画定した。従って図４ｄは、層４２０に裏打ちされている穴４１５を有し、そしてそこにフォトレジスト４３０を有するマイクロ針４４０を示す。
最終的に、第３の異方性Ｂｏｓｃｈ法を、ウェハー（図４ｅ）の裏からＳｉＯ2マスクを通して行った。従って図４ｅは、層４２０に裏打ちされている穴を有し、そしてそこにフォトレジスト４３０を有するマイクロ針４４０を示す。図４ｅでは、ケイ素ウェハー４０５を、支持体４４５および空洞４５０を有する形に形成させた。穴４１５は、支持体４４５を通って空洞４５０に貫通する。ＢＯＥ（バッファーオキサイドエッチャー）中で酸化物のマスクを除去しながら、フォトレジストマスクを古典的なフォトレジスト剥離剤で除去した。乾燥酸化（１００ｎｍ厚）を、マイクロ針穴の表面の親水性表面を達成するために行った。
ガラス基材を加工し、そしてケイ素ウェハーに接合して、（増加貯蔵容器容積を増加させ、そしてシリンジ針との接続を可能にするために）貯蔵容器を形成させた。アモルファスＳｉ/ＳｉＣ/フォトレジストからなる２つのマスキング層を、ｌｍｍ厚のガラスウェハー（Ｃｏｒｎｉｎｇ７７４０、Ｐｙｒｅｘ（商標））の両側上に堆積させた−図４ｆ。このように、図４ｆは、マスキング層４６０、ウェハー４５５を露光するために除去された部分とともに、ガラスウェハー４５５を示す。ＳＦ6を使用してＲＩＥシステム中でフォトレジストマスクを通したエッチングを行いながら、層を、ＰＥＣＶＤ（プラズマ化学気相堆積法）反応器中で堆積させた。これらのマスキング層を使用して、ガラスウェハーを、高濃縮ＨＦ溶液（４９％）を通してエッチングした−図４ｇ。このように、図４ｇは、そこに空洞４６５を有するウェハーを示す。マスキング層４６０を、図４ｇ中で除去した。
マスキング層を除去した後で−図４ｇ−パターニングのために使用したのと同じＲＩＥ法を使用して、ガラスウェハーを、マイクロ針を用いてケイ素ウェハー上に陽極接合した−図４ｈ。このように、図４ｈは、針４４０と、それが通る穴４１５、および空洞４５０を有するケイ素ウェハー４０５を示す。ウェハー４０５を、そこに空洞４６５を有するガラスウェハー４５５に接合した。最終的にウェハーを、１２ｍｍの正方形で、１２ｍｍのガラス上のケイ素（ＳＯＧ）チップに切断した。ＳＯＧチップ上では、市販されている厚いＰＺＴ膜を、ＳｎＡｕボールはんだを使用して接合した−図４ｉ。このように、図４ｉは、針４４０とそれが通る穴４１５、および空洞４５０を有するケイ素ウェハー４０５を示す。ウェハー４０５を、そこに空洞４６５を有するガラスウェハー４５５に接合する。ウェハー４５５は、貯蔵容器４７５を形成させるように、ＰＺＴ膜４７０に接合され、貯蔵容器４７５は、膜４７０およびウェハー４５５および４０５によって画定され、そして空洞４５０および４６５を含む。
図５および図６は、１００μｍの長さ、４０μｍの内径および８０μｍの外径を有するのマイクロ針を有する中空のマイクロ針アレイの製造結果を示す。マイクロ針上に傾斜した先端を形成させ、そして皮膚中への貫通を促進するように、内側の穴は、外側のリングに偏心するように設計できる。
従って、本発明では、超音波で高められたマイクロ針アレイが開発され、そして経皮薬物送達で使用できる。マイクロ針と超音波との組み合わせで、経皮薬物輸送の速度は、大幅に高められた。さらに、ワクチン、複雑なバイオ試薬および高分子化合物等の大きいサイズの分子はまた、体経皮内に、高い浸透性かつ無痛で送達できる。
例２
本発明による注射装置を上記の様に組み立てた。装置の写真を図７に示す。豚の皮膚上でカルセイン使用し、図８の装置を使用して、試験を行った。図９のグラフは、３つの異なる状況：エンハンサーなし、中空のマイクロ針あり、かつ本発明の方法を使用した、超音波で増強したマイクロ針を使用、の試験結果を示す。図８を参照すると、テスト装置８１０は、皮膚サンプル８３０に適用される注射装置８２０を含む。豚の皮膚サンプル８３０は、受けチャンバー８４０中で受け液体と繋がっている。受け液体を挿入または回収するためのチャンバーに、腕８５０を提供する。チャンバー８４０を、受け液体を一定の温度の温度に保つために、水浴８６５ならびに入口および出口ポート８７０および８７５を、それぞれ含む、フランツ型セル８６０中に配置する。サンプルチャンバー８８０を、テストサンプルを保持するために提供する。注射装置８２０は、本明細書中に記載したように、そこから下に伸びるマイクロ針アレイ８９０を有するマイクロ針の支持体８８５を含む注射器を含む。装置８２０はまた、皮膚サンプル８３０を通したテストサンプルの浸透速度を高めるためのＰＺＴ結晶８９５を含む。ＰＺＴ結晶は、サンプルチャンバー８８０と連通する、装置８２０の貯蔵容器９００に隣接する。ＰＺＴ結晶８９０は、結晶８９０に交流を供給するように、取り付けられたリード線９１０を有する。
テスト装置８１０を使用したテストを行うために、カルセイン溶液（ｌｍｍｏｌ、０.５２３ｍｇ/ｍｌ）を、装置２０に供給するように、チャンバー８８０に置いた、そして受け液体（ＰＢＳ：ホスフェートでバッファー化された生理食塩水）を、チャンバー８４０に充填した。受け液体を、外部の水浴によって、実験を通して３７℃で維持した。受け液体中でカルセインの濃度を、次に腕８５０から一定分量回収することによって監視し、そしてそれらを分析した。この実験を３セットの条件下で行った：
１）マイクロ針なし、（図９中で’’エンハンサーなし’’）
２）マイクロ針あり、しかし超音波なし（図９中で’’マイクロ針’’）
３）マイクロ針および超音波あり（２０ｋＨｚ、０.５Ｗｃｍ-2（図９中で’’マイクロ針＋ＵＳ’’）。
図９の結果からマイクロ針のみが、皮膚サンプルに渡るカルセインの輸送において改善を示すことが理解できる。しかし、これは、超音波の適用によって高められている。

Claims (24)

  1. 被験体に物質を注射するための注射装置、該注射装置は：
    （ｉ）マイクロ針の支持体、および該支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含む注射器、
    該それぞれのマイクロ針は、該マイクロ針を通り、そして該支持体を通って伸びる流
    路を有し、該それぞれのマイクロ針の該流路は、該支持体の第２の表面中に入口開口
    を、そして該マイクロ針中に出口開口を有する；および
    （ｉｉ）該物質の該被験体への浸透の速度を高めるためのエンハンサー、
    を含んで成る。
  2. 該エンハンサーが、超音波発生器を含む、請求項１に記載の注射装置。
  3. 該超音波発生器が、圧電結晶を含む、請求項２に記載の注射装置。
  4. 該圧電結晶が、ＰＺＴ膜を含む、請求項３に記載の注射装置。
  5. 該圧電結晶が交流電源に接続されており、それによって、該圧電結晶が該交流電源からの交流に応答して超音波を生成できる、請求項３または請求項４に記載の注射装置。
  6. 該物質を含有する流体を含むための貯蔵容器をさらに含み、該流体が貯蔵容器から、該それらの入口開口を通って、該それぞれの流路に移動できるように、該貯蔵容器が配置されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の注射装置。
  7. 該エンハンサーが、該支持体の該第２の表面と該エンハンサーとの間の該貯蔵容器を画定するように、該マイクロ針の支持体に接続されている、請求項６に記載の注射装置。
  8. 該注射器がケイ素でできている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の注射装置。
  9. 使用時に、該それぞれのマイクロ針が、該物質を該被験体の該表皮内に送達するために、該それぞれのマイクロ針が、該被験体の該角質層を通ってを貫通し、そして該被験体の該真皮まで貫通しないような長さを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の注射装置。
  10. 該それぞれのマイクロ針が、独立して、約５０〜約１５０μｍの長さである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の注射装置。
  11. 該少なくとも１つのマイクロ針が、マイクロ針のアレイであり、該マイクロ針のそれぞれが、該物質を該表皮内に注射するように、該被験体の該表皮を貫通できる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の注射装置。
  12. 該アレイが、約５００〜約２０００のマイクロ針を含む、請求項１１の注射装置。
  13. 被験体に物質を送達する方法、該方法は：
    該物質を被験体に注射するための注射装置を用意すること、
    該注射装置は：（ｉ）マイクロ針の支持体、および該支持体の第１表面から伸び
    る少なくとも１つのマイクロ針を含む注射器、および
    該それぞれのマイクロ針は、該マイクロ針を通り、そして該支持体を通って伸びる
    流路を有し、該それぞれのマイクロ針の該流路は、該支持体の第２の表面中に入口
    開口を、そして該マイクロ針中に出口開口を有する、
    （ｉｉ）該物質の該被験体への浸透速度を高めるためのエンハンサー、を含む；
    該少なくとも１つのマイクロ針が、該被験体の該皮膚を貫通するように、該注射器を、該被験体の該皮膚に適用すること；
    該流体が該流路に入ることができるように、該物質を含有する流体を、該それぞれの入口開口に供給すること；および
    該物質の該被験体への浸透速度を高めるように、該エンハンサーを作動させること、
    を含んで成る。
  14. 該エンハンサーが、超音波発生器を含み、そして該エンハンサーを作動させるステップが、該超音波発生器に、該それぞれのマイクロ針に隣接した該被験体の該皮膚に超音波を供給させることを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 該注射装置が、該物質を含有する該流体を含むための貯蔵容器を含み、該流体が該貯蔵容器から該それらの入口開口を通って該それぞれの流路に移動できるように、該貯蔵容器が配置されており、そして該流体を供給する該ステップが、該流体を該貯蔵容器に供給することを含む、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  16. 該物質が、該被験体の状態の治療のために示された治療物質であり、それによって、該方法が該状態を治療する方法であり、そして該流体を供給するステップが、治療的に効果的な投与量の該物質を含有する流体を、該開口に供給することを含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 被験体に物質を注射するための注射装置の製造方法、
    該方法は、被験体の中へ該物質の浸透速度を高めるのための注射器をエンハンサーに接続することを含み、該注射器は、マイクロ針の支持体、および該支持体の第１表面から伸びる少なくとも１つのマイクロ針を含み、該それぞれのマイクロ針は、該マイクロ針を通り、そして該支持体を通って伸びる流路を有し、該それぞれのマイクロ針の該流路は、該支持体の第２の表面中に入口開口を、そして該マイクロ針中に出口開口を有する。
  18. 該エンハンサーが、超音波発生器であり、そして該方法が、交流電源を該超音波発生器に接続するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 該注射器を該エンハンサーに接続するステップが、該支持体の該第２の表面と該エンハンサーとの間に貯蔵容器を形成するように、該マイクロ針の支持体を該エンハンサーに接続することを含む、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 該マイクロ針の支持体を該エンハンサーに接続するステップが、スペーサーを該マイクロ針の支持体の該第２の表面に接続すること、および該エンハンサーを該スペーサーに接続することを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. マイクロ製造技術を使用して、ケイ素ウェハーから該１つまたは２つ以上のマイクロ針を加工するステップを含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法によって製造された、注射装置。
  23. 物質を被験体に注射するために使用される、請求項１〜１２または２２のいずれか一項に記載の注射装置。
  24. 物質を被験体に注射するための請求項１〜１２または２２のいずれか一項に記載の注射装置の使用。
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