JP2010502596A - 動的核分極(dnp)方法並びに該方法で使用するための化合物及び組成物 - Google Patents
動的核分極(dnp)方法並びに該方法で使用するための化合物及び組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
nは1〜10であり、
xは0〜3であり、
Rは同一又は異なるものであって、フルオロ、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、或いは5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基であり、
QはH、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基、或いは次式の基である。
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なるものであって、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。)
好ましい実施形態では、Mは水素又は1当量の生理学的に許容される陽イオンを表す。「生理学的に許容される陽イオン」という用語は、ヒト又はヒト以外の動物の生体によって許容される陽イオンを意味する。好ましくは、Mは水素又はアルカリ陽イオン、アンモニウムイオン又は有機アミンイオン(例えばメグルミン)を表す。最も好ましくは、Mは水素又はナトリウムを表す。
nは1〜10であり、
xは0〜10であり、
Rは同一又は異なるものであって、フルオロ、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、或いは5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基であり、
QはH、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基、或いは次式の基である。
好ましい実施形態では、QはH或いは直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルであるか、或いはQは次式の基と同一である。
nは1〜10であり、
xは0〜3であり、
Rは同一又は異なるものであって、フルオロ、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、或いは5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基であり、
QはH、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基、或いは次式の基である。
式(1)のGdキレートの好ましい実施形態は、本明細書中で以前に記載されている。
nは1〜10であり、
xは0〜3であり、
Rは同一又は異なるものであって、フルオロ、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、或いは5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基であり、
QはH、直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基、5〜10の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族環状基、或いは次式の基であり、
QがHでありかつxが0であれば、nは2〜10、好ましくは2〜5、さらに好ましくは2〜3であることを条件とする。
本発明のさらに別の態様は、
a)保護されたカルボキシル基を有するDO3A誘導体(好ましくは1,4,7−トリス(tert−ブトキシカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)を溶媒中かつ塩基の存在下で下記式(3)の化合物と反応させる段階、
b)保護基を除去する段階、及び
c)段階b)の反応生成物を溶媒(好ましくは水)中でGd3+化合物(好ましくはGdCl3)と反応させる段階
によって式(1)のGdキレートを製造する方法である。
例1a 式(2)のトリチルラジカルであるトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(メトキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩の合成
国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩10g(70mmol)をアルゴン雰囲気下で280mlのジメチルアセトアミド中に懸濁した。水素化ナトリウム(2.75g)、次いでヨウ化メチル(5.2ml)を添加し、わずかに発熱性の反応を34℃の水浴中で1時間(60分間)進行させた。水素化ナトリウム及びヨウ化メチルの添加は、それぞれ同量の化合物を用いて2回繰り返した。最後の添加後、混合物を室温で68時間撹拌し、次いで500mlの水中に注ぎ込んだ。40mlの1M NaOH(水溶液)を用いてpHをpH>13に調整し、混合物を周囲温度で15時間撹拌することで生成したメチルエステルを加水分解した。次に、50mlの2M HCl(水溶液)を用いて混合物を約2のpHに酸性化し、酢酸エチル(500ml及び2×200ml)で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで蒸発乾固させた。アセトニトリル/水を溶離剤として用いる分取HPLCによって粗生成物(24g)を精製した。集めた画分を蒸発させてアセトニトリルを除去した。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで蒸発乾固させた。水(200ml)を残留物に添加し、0.1M NaOH(水溶液)を用いてpHを注意深く7に調整したが、この過程中に残留物は徐々に溶解した。中和後、水溶液を凍結乾燥した。
例2 式(1a)のキレーターである1,4,7−トリス(カルボニルメチル)−10−((4−tert−ブチル)ベンジルアミノカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの合成
すべての化学薬品はSigma−Aldrich社又はFluka社から購入した。1,4,7−トリス(tert−ブトキシカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンは、国際公開第96/28433号に記載されているようにして製造した。
ジクロロメタン(100ml)中における商業的に入手可能な4−tert−ブチルベンジルアミン(8.16g、50mmol)及び炭酸カリウム(7.95g、57.5mmol)の懸濁液に、2−クロロアセチルクロリド(6.21g、55mmol)のジクロロメタン(25ml)溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物を4時間還流させた。反応混合物を冷却し、水(100ml)を添加した。相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
アセトニトリル(100ml)中における1,4,7−トリス(tert−ブトキシカ
ボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(7.57g、12.7mmol)、例2aから得られた2−クロロ−N−(4−tert−ブチルフェニルメチル)アセトアミド(3.60g、15mmol)、及び炭酸カリウム(5.53g、40mmol)の反応混合物を75℃に加熱し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/CHCl3)に付した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で蒸発させたところ、標記化合物が黄色の油として得られたが、この油は貯蔵中に結晶化した。
例2bからの1,4,7−トリス(tert−ブトキシカルボニルメチル)−10−((4−tert−ブチル)ベンジルアミノカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(3.59g、5mmol)を窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(25ml)に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残留物を水(10ml)に溶解し、真空中で蒸発させた。残留物を水(10ml)に再溶解し、架橋ポリ−4−ビニルピリジン(Reillex(商標)425、5.2g)を添加し、混合物を20分間撹拌した後に濾過した。濾液を凍結乾燥に付すことで、標記化合物を白色の吸湿性物質として得た。
・4−メチルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが1であり、Rがメチルである式(1a)のキレーターを得た。
・4−エチルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが1であり、Rがエチルである式(1a)のキレーターを得た。
・4−イソプロピルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが1であり、Rがイソプロピルである式(1a)のキレーターを得た。
・2,4,6−トリメチルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが3であり、すべてのRがオルト位及びパラ位に結合したメチルである式(1a)のキレーターを得た。
・3,5−ジメチルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが2であり、すべてのRがメタ位のメチルである式(1a)のキレーターを得た。
・4−フェニルベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが1であり、Rがフェニルである式(1a)のキレーターを得た。
・4−フルオロベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが1であり、RがFである式(1a)のキレーターを得た。
・フェニルプロピルアミンから出発して、nが3であり、xが0である式(1a)のキレーターを得た。
・ベンジルアミンから出発して、nが1であり、xが0である式(1a)のキレーターを得た。
例3 式(1)のGdキレートである1,4,7−トリス(カルボニルメチル)−10−((4−tert−ブチル)ベンジルアミノカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンガドリニウムの製造
1,4,7−トリス(カルボニルメチル)−10−((4−tert−ブチル)ベンジルアミノカルボニルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(1.10g、2mmol)及びGdCl3六水塩(0.74g、2mmol)を室温で水(10ml)に溶解した。反応混合物を90℃に加熱して2時間撹拌し、pHを1M NaOH水溶液の添加で絶えず7に調整した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、pHを9に調整した(NaOH水溶液、1M)。得られた不透明の混合物を濾過し、pHをHCl水溶液(1M)の添加で7に調整した。混合物を凍結乾燥に付し、標記化合物を白色の結晶性物質として得た。
・nが1であり、xが1であり、Rがメチルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが1であり、Rがエチルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが1であり、Rがイソプロピルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが3であり、すべてのRがオルト位及びパラ位に結合したメチルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが2であり、すべてのRがメタ位のメチルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが1であり、Rがフェニルである式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが1であり、RがFである式(1a)のキレーター。
・nが3であり、xが0である式(1a)のキレーター。
・nが1であり、xが0である式(1a)のキレーター。
例4 式(1)のGdキレートの不存在下での過分極 13 C 1 −ピルビン酸塩溶液の製造(比較例)
13C1−ピルビン酸(164μl)に例1のトリチルラジカルを溶解することで、トリチルラジカルが15mMの組成物を調製した。組成物を均質になるまで混合し、プローブ保持容器に入れ、DNP分極装置内に挿入した。
例5 式(1)のGdキレートの存在下での過分極 13 C 1 −ピルビン酸塩溶液の製造
13C1−ピルビン酸(164μl)に例1のトリチルラジカル、式(1)のGdキレート及び式(1a)の対応キレーターを溶解することで、トリチルラジカルが15mM、Gdキレートが1.5mM、対応キレーターが3mMの組成物を調製した。組成物を均質になるまで混合し、プローブ保持容器に入れ、DNP分極装置内に挿入した。
GdキレートA:nが1であり、xが1であり、Rがメチルである式(1)のGdキレート、
GdキレートB:nが1であり、xが1であり、Rがtert−ブチルである式(1)のGdキレート、
GdキレートC:nが3であり、xが0である式(1)のGdキレート、及び
GdキレートD:nが1であり、xが0である式(1)のGdキレート。
キレーターA:nが1であり、xが1であり、Rがメチルである式(1a)のキレーター、
キレーターB:nが1であり、xが1であり、Rがtert−ブチルである式(1a)のキレーター、
キレーターC:nが3であり、xが0である式(1a)のキレーター、及び
キレーターD:nが1であり、xが0である式(1a)のキレーター。
GdキレートA:31%分極
GdキレートB:29%分極
GdキレートC:34%分極
GdキレートD:34%分極
したがって、分極させるべき組成物に式(1)のGdキレートを添加することで、例4で得られた分極に比べて約31〜55%の分極向上を達成できた。
Claims (23)
- xが1であり、Rがパラ位に結合しており、好ましくはRがパラ位に結合するとともに、フルオロ、メチル、イソプロピル、イソブチル又はtert−ブチルである、請求項1又は請求項2記載のGdキレート。
- xが0であり、nが1〜5、好ましくは1〜3である、請求項1記載のGdキレート。
- カルボン酸、トリチルラジカル及び請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(1)のGdキレートを含んでなる組成物。
- さらにキレーター及び/又はCaキレートを含む、請求項5記載の組成物。
- 動的核分極で使用するための、請求項5又は請求項6記載の組成物。
- カルボン酸が内因性化合物又はその前駆体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の体内における代謝過程で役割を果たす内因性化合物又はその前駆体である、請求項5乃至請求項7のいずれか1項記載の組成物。
- カルボン酸がマレイン酸、酢酸、フマル酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、オキサロ酢酸、乳酸、α−ケトグルタル酸、ニコチン酸、アラニン、グリシン、システイン、プロリン、チロシン、サルコシン、GABA又はホモシステインである、請求項5乃至請求項8のいずれか1項記載の組成物。
- カルボン酸が同位体濃縮されており、好ましくは15N及び/又は13C−濃縮されており、さらに好ましくは13C−濃縮されている、請求項5乃至請求項9のいずれか1項記載の組成物。
- トリチルラジカルが安定な酸素系、硫黄系又は炭素系トリチルラジカルである、請求項5乃至請求項10のいずれか1項記載の組成物。
- 過分極カルボン酸又はその前駆体、トリチルラジカル及び請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(1)のGdキレートを含んでなる組成物。
- さらにキレーター及び/又はCaキレートを含む、請求項13記載の組成物。
- トリチルラジカル及び請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(1)のGdキレートを含んでなる分極剤。
- カルボン酸の動的核分極で使用するための、請求項15記載の分極剤。
- 固体過分極カルボン酸の製造方法であって、カルボン酸、トリチルラジカル及び請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(1)のGdキレートを含む組成物を調製する段階、並びに該組成物に関して動的核分極を実施する段階を含んでなる方法。
- 得られた固体過分極カルボン酸を続いて液化することで、過分極カルボン酸又はその前駆体を含む液体組成物を得る、請求項17記載の方法。
- 前記組成物がさらにキレーター及び/又はCaキレートを含む、請求項17又は請求項18記載の方法。
- 動的核分極で使用するためのキットであって、使用説明書と請求項5乃至請求項12のいずれか1項記載の組成物を収容した1以上のバイアルとを含んでなるキット。
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