JPH08511809A - 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 肝臓胆管系のMRIのために特に有用である、式中Ｒが（ａ），（ｂ）または -〔(CH₂)₂-Y〕-R₁₃である、式（Ｉ）の置換芳香族アミド基で置換された、少なくとも１つのアミノカルボキシレート、アミノホスホネートおよび／またはアミノヒドロキサメートのキレート基を含有するリガンド核を含む新規な芳香族アミド化合物、それらの塩類および／またはマルチマー、および金属キレート。

Description

【発明の詳細な説明】 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート 発明の簡単な説明 本発明によれば、新規な芳香族アミド化合物が提供される。本発明の化合物（ また、ここにおいて「リガンド」と呼ぶ）は、置換芳香族アミド基で置換された 、少なくとも１つのアミノカルボキシレート、アミノホスホネートおよび／また はアミノヒドロキサメートのキレート基を含有するリガンド核を含み、そして次 の式Ｉで表される： 式中、 Ｑは少なくとも１つのアミノカルボキシレート、アミノホスホネートおよび／ またはアミノヒドロキサメートのキレート基を含有するリガンド核であり、 Ａ₁は(CH₂)_m’，(CH₂)_n -O-(CH₂)_n’または単結合であり、 (CH₂)_mおよび(CH₂)_m’はアルキルまたはヒドロキシアルキルで独立に置換され ることができ、 あり、 Ｘは-OH，-O-アルキルまたは-NHR₁₂であり、 Ｙは-O-または-NH-であり、 Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、 NR₃R₄，-COOH，-N-N⁺≡N^-，-NR₃COR₉、ハロアルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、アリー ルオキシ、シクロアルキルオキシ、あるいは生体分子と接合体を形成できるか、 あるいは式Ｉの化合物とマルチマーを形成できる官能基であるか、あるいはＲ₁ およびＲ₂はそれらが結合するフェニル環と一緒になってナフチル基を形成し、 ただしＲ₁またはＲ₂の少なくとも１つは水素以外でなくてはならず、 Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコ キシまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合 する窒素原子と一緒になってマレイミド基を形成し、 Ｒ₉はアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、 各Ｒ₁₁は独立に水素またはアルキルであり、 Ｒ₁₃は-CH₂COOHまたは-CH₂CONHR₁₂であり、 Ｒ₁₂は水素、アルキル、-NH₂， またはヒドロキシアルキルであり、 ｍ，ｍ’，ｎ，ｎ’およびｎ'''は独立に１〜５である。また、本発明の化合 物は、それらの塩および／またはマルチマーの形態を包含する。 Ｒ₁またはＲ₂置換基として記載した基は官能基である必要はないが、用語「生 体分子と接合体を形成できるか、あるいは式Ｉの前記化合物のマルチマーを形成 できる官能基」の前に記載したＲ₁またはＲ₂基の１または２以上、例えば、-NCS は、また、生体分子ま たはマルチマーと接合体を形成することができることをここにおいて理解すべき である。 本発明の化合物は、例えば、金属キレート化リガンドとして有用であり、そし て、金属錯体の形態で、診断の造影剤としてことに有用である。金属が常磁性で あるとき、このような造影剤は磁気共鳴造影（magnetic resonance imaging）の ために適当であり、そして肝臓および胆樹状構造（胆管）の磁気共鳴造影（MRI ）のために特に有用である。 こうして、本発明は、また、本発明の化合物を金属と錯化することによって形 成された新規な金属錯体、ならびに診断の造影におけるこれらの金属錯体の表面 を提供する。本発明のリガンドは、殊に肝臓胆管剤として使用を考える場合、両 親媒性である、すなわち、親油性液相と親水性液相との間の少なくともある程度 の分割である、ことは好ましい。 発明の詳細な説明 用語「少なくとも１つのアミノカルボキシレート、アミノホスホネートおよび ／またはアミノヒドロキサメートのキレート基を含有するリガンド核」は、この 明細書を通じて使用するとき、少なくとも２つのキレート基を含有しそして金属 をキレート化できる分子を呼び、ここで少なくとも１つの前記キレート基はアミ ノカルボキシレートのキレート基、アミノホスホネートのキレート基またはアミ ノヒドロキサメートのキレート基である。 用語「アミノカルボキシレートのキレート基」、「アミノホスホネートのキレ ート基」または「アミノヒドロキサメートのキレート基」は、この明細書を通じ て使用するとき、メチレン（-CH₂-）またはエチレン（-CH₂-CH₂-）基を通して、 それぞれ、カルボキシレート （-COOY₁）、ホスホネート（-PO₃HY₁）またはヒドロキサメート（-CONHOY₁）基 に結合した窒素原子を含有する基を呼び、ここで前記メチレンまたはエチレン基 は、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアラルキルで置換されていて もよい。ここで使用するとき、Ｙ₁は水素原子、またはカチオン、好ましくは無 機または有機の塩基またはアミノ酸の生理学的に生物適合性のカチオンである。 前述の特性を有する任意のリガンド核、例えば、診断の造影剤の分野で知られ ているもの、あるいはさらに後述する化合物Ｉ’，Ｉ''，Ｉ'''またはＩ''''の 中に含有されるものを適当に使用することができる。特に好ましいこのような核 は３またはそれ以上のキレート基を含有するもの、最も好ましくは後述する化合 物Ｉ’の核を含有するものを包含する。 用語「アルキル」は、この明細書を通じて使用するとき、１〜21個の炭素原子 を有する直鎖状および分枝鎖状の両方の基を呼ぶ。１〜12、殊に１〜５個の炭素 原子を有するアルキル基は好ましい。用語「ハロアルキル」は、この明細書を通 じて使用するとき、１または２以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基 、例えば、トリフルオロメチルを呼ぶ。用語「アルコキシ」は、この明細書を通 じて使用するとき、酸素連鎖（-O-）を通して結合した前述のアルキル基を呼ぶ 。 用語「アリール」は、この明細書を通じて使用するとき、フェニルおよび置換 フェニルを呼ぶ。好ましい置換フェニル基は、１，２または３つのハロ、ヒドロ キシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、カルバモイル （-CONH₂）、カルボキシアミド（-NHCOOY₁）、アシルアミノ（-NH-アシル）また はカルボキシル（-COOY₁）部分で置換されたものである。用語「アリールオキシ 」は、この明細書を通じて使用するとき、酸素連鎖を通して結合し た前述のアリール基を呼ぶ。 用語「ヒドロキシアルキル」は、この明細書を通じて使用するとき、１または ２以上のヒドロキシ基を含む直鎖状および分枝鎖状のアルキル基、例えば、-CH₂ CH₂OH，-CH₂CH(OH)CH₂OH，-CH(CH₂OH)₂などを呼ぶ。（Sovak，M．編、Radiocont rast Agents Springer-Verlag，1984，pp.1-125は、ヒドロキシアルキル化学を 記載している）。 用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、この明細書を通じて使用 するとき、前述したようにアルキル基を通して結合した、前述したようなアリー ル基を呼ぶ。 用語「シクロアルキル」は、この明細書を通じて使用するとき、好ましくは１ 〜３つの環および３〜７個／環の炭素原子を含有する、非置換もしくは置換の、 炭化水素環を呼ぶ。好ましくはシクロアルキル置換基は、前述のアリール基およ び／または好ましいフェニル置換基として前述の基を包含する。用語「シクロア ルコキシ」は、この明細書を通じて使用するとき、酸素連鎖を通して結合した前 述のシクロアルキル基を呼ぶ。 用語「アシル」は、この明細書を通じて使用するとき、有機カルボン酸の基-C OOHからヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を呼ぶ。 本発明の例証的化合物は、次の式化合物を包含する： 式中、ｍ，Ｒ，Ａ₁，Ｒ₁およびＲ₂は上に定義した通りであり、そしてさらに式 中、 Ｘ₁は-COOY₁，-PO₃HY₁または-CONHOY₁であり、ここでＹ₁は水素原子、または カチオンであり、 Ｒ₁₄は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアラルキルであり、 であり、 各Ｒ₅は独立に水素またはアルキル（殊にメチル）であり、 Ｒ₆およびＲ₇は一緒になってトリメチレン基またはテトラメチレン基を表すか 、あるいは個々に、独立に、水素原子、低級アルキル基（例えば、１〜８個の炭 素原子）、フェニル基、ベンジル基であるか、あるいはＲ₆は水素原子でありそ してＲ₇は-(CH₂)_p -C₆H₄-W-タンパク質であり、ここでｐは０または１であり、 Ｗは-NH-，-NHCOCH₂-または-NHCS-であり、そしてタンパク質はタンパク質残基 （すなわち、Ｗに結合したタンパク質またはその断片）を表し、 ｎ''は１，２または３であり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子または基NCH₂X₁またはNCH₂CH₂OR₈であり、ここで Ｘ₁は上に定義した通りであり、そしてＲ₈は低級アルキル（例えば、１〜８個の 炭素原子）であり、 ＶはＸ₁であるか、あるいは-CH₂OH，-CONH（CH₂）_rX₁または-COBであり、ここ でＸ₁は上に定義した通りであり、Ｂはタンパク質または脂質の残基（ここで「 タンパク質の残基」は基-COBのカルボニル基に結合したタンパク質またはその断 片でありそして「脂質の残基」は前記カルボニル基に結合した脂質である）であ り、ｒは１〜12の整数であるか、あるいはＲ₅，Ｒ₆およびＲ₇の各々が水素であ る場合、両方のＶは一緒になって基 を形成することができ、ここでＸ₁は上に定義した通りであり、ｗは１，２また は３であり、そして 各Ｍは独立にOH，-OR₁₀，-NH₂，-NHR₁₀またはNR₁₀R₁₀’であり、ここでＲ₁₀お よびＲ₁₀’は置換されていてもよい（例えば、ヒドロキシアルキル基により）18 個までの炭素原子を有するアルキル基から独立に選択され、ただし少なくとも１ つ、好ましくは２または３つ（最も好ましくは３つ）のＭはOHである。式Ｉ'''' において、１ こでＲ，Ａ₁，Ｒ₁およびＲ₂は上に定義した通りである。金属錯体の形成のため に、置換基Ｙ₁の少なくとも２つは21〜29，39〜50または57〜83の原子番号の元 素を表すことが好ましい。 式Ｉの化合物およびその塩類および／またはマルチマー、特に式Ｉ’，Ｉ''， Ｉ'''およびＩ''''およびそれらの塩類および／またはマルチマーは常磁性金属 原子と錯化させ、そして磁気共鳴造影のための緩和増強剤として使用することが できる。これらの増強剤は、哺乳動物の宿主（例えば、ヒト）に投与したとき、 種々の濃度で異なる組織に分布し、そして磁気共鳴造影装置からの無線周波数の 吸収により励起されたプロトン（組織中の）の緩和を触媒する。励起したプロト ンの緩和速度のこの加速は、宿主を磁気共鳴造影装置で走査したとき、異なるコ ントラストの影像を提供する。磁気共鳴造影装置は、一般に造影剤の投与の前後 に、種々の時間に影像を記録するために使用し、そして組織の中の造影剤により つくられた影 像の差を診断において使用することができる。プロトン磁気共鳴造影において、 常磁性金属原子、例えば、ガドリニウム（III）、および八面体のマンガン（II ）、クロム（III）および鉄（III）（すべては対称の電子の立体配置をもつ常磁 性金属原子である）は式Ｉのリガンドにより錯化される金属として好ましい；ガ ドリニウム（III）は、最高の常磁性、適当なリガンドに錯化したとき、低い毒 性を有するという事実、および配位した水の高い不安定性のために、最も好まし い。 本発明の金属キレート化リガンドは、21〜29，39〜50または57〜83の原子番号 の元素、および殊にランタニド元素（原子番号58〜71）と錯化し、そして磁気共 鳴造影において、あるいは磁気共鳴in vivoスペクトル測定において化学シフト 剤として使用することができる。 本発明の常磁性金属錯体は、肝臓胆管剤として、すなわち、肝臓および胆樹状 構造（胆管）の磁気共鳴造影のために、特に有用である。 本発明の金属キレート化リガンドについての前述の用途は好ましいが、当業者 は理解するように、リガンドは適当な金属と錯化しそしてＸ線造影、放射性核種 の造影および超音波の造影において造影剤（contrast agents）として使用する ことができる。造影における使用 造影のために本発明のリガンドを使用するために、リガンドは好ましくはまず 適当な金属と錯化する。これはこの分野において知られている方法により達成す ることができる。例えば、金属を液体、例えば、水または水／アルコール混合物 に酸化物の形態でまたはハロゲン化物または酢酸塩の形態で添加し、そして当量 モル量の本発明のリガンドで処理することができる。リガンドは水性の溶液また は懸濁液として添加することができる。希酸または塩基を添加して（適当ならば ）適当なpHを維持する。100℃程度に高い温度に24時間またはそれ以上の間、金 属またはキレート剤、およびそれらの濃度に依存して、加熱して錯化を促進する ことができる。 本発明のリガンドの金属錯体の製薬上許容される塩類は、また、造影剤（imag ing agents）として有用である。それらは塩基（例えば、アルカリ金属の水酸化 物、メグルミン、アルギニンまたはリジン）を使用して、上で製造した金属錯体 がまだ溶液の中にある間に、中和することによって製造できる。金属錯体のある ものは形式的に未変化であり、そして対イオンとしてカチオンを必要としない。 このような中性の錯体は静脈内に投与されるＸ線およびNMRの造影剤として帯電 した錯体よりも好ましい。なぜなら、それらはより低いモル浸透圧濃度を有する ためにより大きい生理学的耐性の溶液を提供するからである。しかしながら、肝 臓胆管剤として使用するために、負に帯電したリガンドは好ましい。 本発明は、必要に応じて金属と錯化した、式Ｉの化合物、その塩および／また はマルチマー、および製薬上許容される賦形剤または希釈剤を含んでなる製剤組 成物を提供する。本発明は、さらに、金属と錯化した、式Ｉの化合物、その塩お よび／またはマルチマーを宿主に投与し、そして前記宿主の診断影像、好ましく は磁気共鳴影像を得るステップからなる、診断造影の方法を提供する。 本発明のキレート錯体の無菌の水溶液は、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト ）に経口的に、髄腔内にそして、殊に、静脈内に0.003〜1.0モルの濃度で投与さ れる。本発明の金属錯体の肝臓胆管剤としての使用は好ましい；例えば、肝臓の 可視化のために、投与量は好ましくは0.1〜0.3ミリモル／キログラムである。肝 臓および胆管の樹状構造の可視化は好ましいが、本発明の金属錯体は他の部 位の可視化のために使用できる。例えば、本発明の金属錯体は磁気共鳴造影を使 用する脳の病変の可視化のために使用でき、好ましくはここで式Ｉのリガンドの ガドリニウム錯体を0.05〜0.5ミリモルの錯体／キログラムの哺乳動物体重の投 与量で、最も好ましくは0.1〜0.3ミリモル／キログラムの投与量で静脈内に投与 される。腎臓の可視化のために、投与量は好ましくは0.05〜0.25ミリモル／キロ グラムである。心臓の可視化のために、投与量は好ましくは0.25〜1.0ミリモル ／キログラムである。 本発明の金属錯体の配合物のpHは好ましくは約6.0〜8.0、最も好ましくは約6. 5〜7.5である。生理学的に許容される緩衝剤（例えば、トリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタン）および他の生理学的に許容される添加剤（例えば、安定剤、 例えば、パラベン）が存在することができる。 また、二重機能の賦形剤、例えば、米国特許出願第032,763号、1993年３月15 日提出、発明の名称「金属キレートの造影剤のための二重の排除賦形剤」（ここ に引用によって加える）に記載されているものを使用することが有利である。そ れらの賦形剤は、 D_s〔D'（L'）〕_t に相当する一般式を有し、式中ＤおよびＤ’は独立にCaまたはZnであり、Ｌ’は 有機リガンドであり、金属を錯化するために使用するリガンドと異なるか、ある いは同一であることができ、そしてｓおよびｔは独立に１，２または３である。金属キレート−錯体が生体分子に結合する、放射線治療または造影のための使用 本発明の化合物は、Ｒ₁および／またはＲ₂が生体分子と接合体を形成すること ができるか、あるいはマルチマーを形成することができる１または２以上の官能 基ものを包含する。前述の能力の少な くとも１つを有する任意の官能基を使用することができる。好ましい生体分子は 、タンパク質、特にモノクローナル抗体またはそれらの断片；モノ−、オリゴ− またはポリサッカリド；モノ−、オリゴ−またはポリヌクレオチドまたはデオキ シヌクレオチド（一本鎖または二本鎖）；脂質；またはペプチド、これらは本発 明の化合物に接合させることができる。本発明により提供される、式Ｉの化合物 またはその塩および／またはマルチマーが生体分子、例えば、タンパク質に連鎖 した接合体、ならびに金属錯体および、前述の接合体を含有する製剤組成物、お よび前述の接合体を使用する（例えば、後述するように造影または放射線治療の ために）方法は新規である。接合は、in vitroで、例えば、既知の接合方法（例 えば、後述するもの）の使用によるか、あるいは前述の官能基の１または２以上 を含有する化合物を投与することによって生きている被検体において原位置で達 成することができる。 タンパク質の接合のために、好ましいＲ₁および／またはＲ₂は、-NH-C（S）-N H-NH₂，-COOH， または−Ｎ−Ｎ⁺≡Ｎ^-、または最も好ましくは、-NCSを包含する。 本発明の２官能性金属キレート化リガンドは、放射線治療において使用するた めのモノクローナル抗体またはその断片に結合することができる。モノクローナ ル抗体は、大きい特異性をもって癌または腫瘍に放射性核種をターゲティングす るために使用できることに おいて、有用である。Ｒ₁および／またはＲ₂が水素以外である本発明の化合物、 特にこのような基がタンパク質の接合のための前述の好ましい基である化合物は 、モノクローナル抗体またはその断片に連鎖することができる。 抗体または抗体断片に２官能性キレートを連鎖する方法は、この分野において 知られているもの、例えば、Brechbielら、Inorganic Chemistry，1986，25，27 72に記載されている方法を包含する。使用する方法は、主として特定の２官能性 キレートに基づいてそして二次的に抗体またはその断片に基づいて選択すること ができる。例えば、式Ｉ、好ましくは式Ｉ’の化合物がＲ₁＝ＨかつＲ₂＝-NCSで ある基を含有するとき、式Ｉのキレート剤の5.0mMの水溶液の10μｌを、50mMのH epes緩衝液pH8.5中の5.0mg／mlのモノクローナル抗体（例えば、ダモン・バイオ テク・コーポレーション〔Damon Biotech Corporation〕から購入できるB72.3） の0.5mlと反応させることができる。水性トリエチルアミン（1.5Ｍ、16μｌ）を 添加できる。２時間の反応時間後、モノクローナル抗体を透析により精製するこ とができる。この手法は各モノクローナル抗体に結合した１と２との間の式Ｉの キレート剤分子を提供する。次いで、放射性金属イオン（例えば、⁹⁰Ｙ）を、方 法、例えば、この分野において知られている方法によりモノクローナル抗体結合 キレート剤に添加することができる。例えば、⁹⁰Ｙを⁹⁰Ｙ（III）（酢酸塩）₃（ H₂O）₄（水溶液中の近似式）として溶液中でモノクローナル抗体結合キレート剤 と反応させることができ、ここで各々の濃度は10^-5〜10^-7モルでありそしてpHは ６である。次いで、クエン酸塩に対する透析を使用して生成物を精製できる。 別法、および好ましい方法は、前述のものに従うが、金属−キレート錯体の代 わりにキレート化リガンドを使用する。この方法を使 用するために、まず、金属の酸化物、ハロゲン化物、硝酸塩、酢酸塩などを式Ｉ のキレート剤と反応させることによって、金属キレート錯体をつくる。前述のキ レート剤について、⁹⁰Ｙの酢酸塩を＜10^-6モルにおいてキレート剤と約10^-3Ｍに おいてpH６で反応させ、キレート錯体をイオン交換または逆相HPLCクロマトグラ フィーにより精製し、次いでこの金属錯体をモノクローナル抗体とキレート剤に ついて前述したように反応させることができる。２官能性の金属を含有する、連 鎖した抗体を、例えば、⁹⁰Ｙ−式Ｉのキレート剤−モノクローナル抗体化合物を 、例えば、モノクローナル抗体が特異的である腫瘍をもつヒトまたは他の動物に 、静脈内、皮下、腹腔内またはリンパ内に注射することができる。これにより、 放射性金属イオンを意図する腫瘍に向けることができる。使用する静脈内投与は 好ましくは体重１kgにつき0.1〜0.4ミリキュリーである。 本発明の組成物をタンパク質に連鎖する好ましい態様は、Ｒ₁および／または Ｒ₂基が-NCSでありそしてこれらの基をタンパク質を反応させてタンパク質接合 体を生成する態様である。好ましいタンパク質は血清中のタンパク質であり、こ こでＲ₁および／またはＲ₂＝-NCSの化合物を直接注射しそして接合体を原位置で 形成する。理解されるように、他の官能基を前述したように使用して本発明の２ 官能性金属−キレート化リガンドをタンパク質、例えば、モノクローナル抗体ま たはその断片；モノ−、オリゴ−またはポリサッカリド；モノ−、オリゴ−また はポリヌクレオチドまたはデオキシヌクレオチド（一本鎖または二本鎖）；脂質 ；またはペプチドに連鎖することができる。 本発明は、また、式Ｉの化合物またはそれらの塩類のマルチマーの形態、すな わち、任意の適当な連鎖部分により一緒に連鎖された式Ｉの２またはそれ以上の 化合物、例えば、ジマー、トリマー、テ トラマーなどを包含する。官能基および技術、例えば、生体分子との接合に関し て前述したものはこのようなマルチマーを提供するために容易に使用することが できる。フェニル環 上に設けられた官能基は、例えば、Ｒ₂＝-NCS、活性化錯体官能性、マレイミド などであることができ、殊にここでＲ₂は-NH-C(S)-NHR₁₂でありそしてＲ₁₂はメ チルまたはエチルである。こうして、式Ｉの例証的マルチマーは、次により示さ れる：ジマー トリマー またはヘキサマー そのＲ₁および／またはＲ₂基を通して式Ｉの化合物を連鎖することによって形 成されることに加えて、マルチマーは、また、式Ｉの化合物をそのＲ基を通して 連鎖することによって形成することができる。こうして、例えば、Ｒが である式Ｉの化合物のジマーはエチレン連鎖を通して形成することができ、ここ でジマーは次の構造を有する： このような化合物は、式Ｉの化合物の形成について下の反応の概要に記載する方 法に類似する方法により形成することができる。例えば、Ｒ₁₂が である化合物について、エチレンジアミンを、溶媒、例えば、ジメチルホルムア ミド中で、化合物 と反応させて化合物 を形成することができる。化合物XXXは、次の化合物に、 クロロアシル化合物 と、溶媒、例えば、トリクロロメタンおよび塩基、例えば、水性炭酸カリウムの 存在下に接触させることによって変換することができる。ヨウ化ナトリウム、塩 基、例えば、炭酸カリウム、および溶媒、例えば、アセトニトリルを使用して、 次いで化合物XXXIを化合物 と反応させて、化合物 を製造する。化合物XXXIIIと化合物 と、溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で反応させて、化合物 を得る。 次いで、化合物XXXXVを後述する反応の概要Ａにおいて化合物IIIの代わりに使 用して、前述のジマーを生成することができる。 同様な手順を使用して、Ｒ₁₂基の一方が そして他方が水素である、ジマー化合物を製造することができる。このような場 合において、式 の１置換エチレンジアミンを、エチレンジアミンおよび化合物XXIXと反応させる ことによって製造し、そして前述の方法において化合物XXXの代わりに使用する ことができる。 マルチマー、例えば、前述の任意のものは血液プール剤として特に有用である ことがある。このような血液プール剤は、例えば、脈管の網状組織の完全性およ び／または血腫の存在を確認するための診断剤として使用することができる。式Ｉ’，Ｉ''，Ｉ'''およびＩ'''’化合物の製造 式Ｉ’，Ｉ''，Ｉ'''およびＩ''''の化合物の製造の例証的方法を後述する。 式Ｉ’の化合物を製造するために、式IIａ の化合物を、溶媒、例えば、水中で、かつ塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存 在下に、式III 式中Ｌは離脱基、例えば、ハロゲンである、 の化合物と反応させることができる。式IIａの出発化合物は、既知の方法、例え ば、米国特許第4,885,363号に記載されている方法により製造することができる 。例えば、式IIａの化合物の製造において、式IV の化合物と式Ｖ 式中Ｌは離脱基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはトリフレートである、 の化合物との反応を、好ましくは水中で約8.5〜９のpHにおいて実施し、そして 反応温度を約45〜55℃に維持する。好ましくは、わずかに２当量の式Ｖの化合物 をこの反応において最初に使用する；さ らに１当量の式Ｖの化合物を反応の開始後約２〜３時間に出発して少しずつ添加 する。合計の反応時間は好ましくは約８〜24時間であろう。所望の３置換生成物 は、モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−置換誘導体を含む反応混合物から、選 択的沈澱、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含するこの分野において認識さ れている技術により分離することができる。Ｘ₁がPO₃HY₁である化合物について 、Tazakiら、Chem.Lett.571（1982）（ここに引用によって加える）の方法を使 用することができる。アミノホスホネート基は、例えば、テトラアザシクロドデ カン化合物（ここでテトラアザシクロドデカン環の窒素の少なくとも１つは水素 を有する）を、ホルムアルデヒド、塩酸および亜リン酸（P(OH)₃）と接触させて 、１または２以上の基-CH₂-P(O)(OH)₂を形成することによって、形成することが できる。 Ｒ₁₄が水素である式IIａの化合物を製造する好ましい方法は、この分野におい て知られている１，４，７，10−テトラアザシクロドデカンをジメチルホルムア ミドジメチルアセタールをベンゼンの存在下に反応させて、１，４，７，10−テ トラアザトリシクロ−〔５．５．１．０〕トリデカンを生成することである。こ の「トリサイクリック」化合物をエタノール／水混合物と反応させて、１−ホル ミル−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカンを生成する。次いで、このホ ルミル化合物をｔ−ブチルブロモアセテートと反応させて、１−ホルミル−４， ７，10−トリスカルボキシメチル−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 、トリス−ｔ−ブチルエステルを生成する。最後に、エステル基を強酸、例えば 、硫酸の存在下に除去して、Ｒ₁₄が水素である、式IIａの化合物を生成する。式 IIａの化合物を製造する最も好ましい方法は、Dischinoら、Inorg.Chem． 30， 1265，1991、の中に包含されている。 本発明の化合物は、また、次の反応の概要を使用して製造することができる。反応の概要Ａ 反応の概要Ａは、テトラアザシクロドデカン核の中のＮ−原子１，４および７ が酢酸部分を有する、そして特にＲがまた酢酸部分である、式Ｉ’の化合物につ いて殊に適当である。化合物IIIおよびVIを塩基、例えは、炭酸カリウムまたは 炭酸ナトリウム、およびヨ ウ化ナトリウムの存在下にかつ溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジメチルア セトアミドおよび水中で、好ましくは、また、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミンの存在下に反応させて、式VIIの中間体を生成する。式VIの出発化合物は、 下の反応の概要Ｆに記載されているような方法により製造することができる。そ の後、化合物VIIを、例えは、トリフルオロ酢酸（「TFA」）およびアニソールの 混合物と反応させて、式VIIIの生成物を生成する。反応の概要Ｂ 反応の概要Ｂは、化合物IIIと反応の概要Ａに類似する条件下に反応させる式I Xの１，４，７ベンジルオキシカルボニル出発物質を使用することによる反応の 概要Ａの変法である。次いで、生ずる中間体Ｘを還元条件に暴露する、例えば、 不活性雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン下に、例えば、水素源として１，４ −シクロヘキサジエンの存在下に溶媒、例えば、メタノール中でパラジウム／炭 素で処理し、そして加熱して中間体XIを生成する。塩基、例えば、炭酸カリウム の存在下に、および溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下に化合物XIIと反応 させると、中間体化合物VII’が得られる。化合物VII’を反応の概要Ａにおける ようにして（TFA、アニソール）で処理して、対応する生成物VIII’を生成する ことができる。 次の反応の概要は、本発明の化合物を得るために使用できるか、あるいはその 中間体の製造に使用できる、追加の手順を記載する。反応の概要Ｃ 反応の概要Ｃは、Ｒが-〔(CH₂)₂-Y〕-R₁₃である式IIIの化合物（ここにおいて III’と表示する）の製造を例示する。これは、なかでも、実施例10にいっそう 詳しく例示されている。この方法は、Ｒ₁およびＲ₂の一方が水素でありそして他 方がシクロアルキルである場合、特に適当である。アミンXIIIを、例えば、ジメ チルアセトアミド中で、式XIVのクロロホルメートと反応させて、式XVのカルバ メートを生成する。式XIIIの化合物は、下の反応の概要Ｅに記載されているよう な方法により製造することができる。その後、カルバメートXVを強塩基、例えば 、水酸化カリウムで、溶媒、例えば、エタノール中で処理して、式XVIのアニリ ンを生成する。XVIを酸、例えば、HBrで処理して、式XVIIの化合物を生成し、そ の後これをＪが酸素原子または保護されたアミン基（すなわち、−Ｎ（保護基） −）を意味する、好ましくは保護基がベンジルである、式XVIIIの化合物と反応 させることができる。化合物XVIIIとの反応は、溶媒、例えば、アセトニトリル 中で、そしてＪが保護されたアミンまたは酸素原子であるとき、有機塩基、例え ば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、あるいはＪが酸素原子であるとき 、無機塩基、例えば、NaHの存在下に実施して、式XIXの中間体を生成する。化合 物XIXを溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中でハロアセチルハライドXXと反 応させて、式III’の対応する化合物を生成する。（ここでＪは保護されたアミ ン基である場合、ＪはセグメントＱとの結合およびすべての保護基の脱保護に引 き続いて-NH-基に変換することができる。）反応の概要Ｄ いてIII''と表示する）の製造を例示する。アミンXIIIを式XXIの化合物と、溶媒 、例えば、ジメチルアセトアミドまたはエタノール中で反応させて、中間体XXII を生成する。その後、中間体XXIIハロアセチルハライドXXと溶媒、例えば、塩化 メチレンまたはジメチルアセトアミドと反応させて、式III''の対応する化合物 を生成する。 Ｒが である式IIIの化合物は、反応の概要Ｄに類似する方法により製造することがで き、ここで式： の化合物を好ましくは塩の形態で化合物XXIの代わりに使用する。反応の概要Ｅ ₁が単結合である式XIIIの中間体（ここにおいてXIII’と表示する）の製造を例 示する。化合物XXIIIを溶媒、例えば、メタノール中でアミンXXIVと反応させて ビス−アミドXXVを生成し、その後これを、例えば、Ｈ₂でパラジウム／炭素触媒 の存在下に、好ましくは希鉱酸、例えば、塩酸中で還元して、Ｒ₁およびＲ₂の各 々が キシル部分は上の反応において既知の方法により保護および脱保護することがで きる。反応の概要Ｆ 反応の概要Ｆは反応の概要Ａにおいて使用した式VIの化合物の製造を例示する 。この化合物は、式XXVIの化合物を塩基、例えば、ヒドロキシルアミンと溶媒、 例えば、エタノール中で処理することによって製造される。化合物XXVIは、Disc hinoら、Inorg.Chem．，1991，30，1265-1269、に記載されているように、製造 することができる。反応の概要Ｇ 反応の概要Ｇは、Ａ₁が-CH₂-でありそしてＲ₁およびＲ₂が３−および５−位置 の−CONHR₃基である、式IIIの中間体の製造に特に適する方法（反応の概要Ｊに おいていっそう一般的に説明する） を提供する。式VIII’の化合物を、例えば、亜硝酸で酸性媒質中でジアゾ化し、 その後シアン化第一銅で処理して化合物XXVIIを生成する。次いでニトリルXXVII を、例えば、気体のＨ₂でパラジウム担持炭素触媒の存在下に還元して、式VIII' 'の化合物を生成する。次いで式VIII''の中間体を上の反応の概要に記載するよ うに式IIIの化合物の製造のための化合物XIIIとして使用して、Ａ₁がCH₂である 所望の生成物を生成することができる。反応の概要Ｈ 反応の概要Ｈは、Ｒが の式Ｉの化合物の製造を例示する。この方法において、Ｒが である出発化合物または好ましくはＱがガドリニウムのような金属と錯化した、 塩の形態のこのような化合物（殊にＲが である）を、化合物XXVIIIとアミン、例えば、トリエチルアミンおよびＮ−エト キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（「EEDQ」）の存在 下に接触させる。次いで、形成したアミン塩を遊離スルホン酸に変換することが できる。反応の概要Ｉ 反応の概要Ｉは、Ｒが である式IIIの化合物（上で「XXXVIII」と表示する）の製造を例示する。この方 法において、アミンXIIIをオレフィンXXXVIと接触させ、そして酢酸水銀（II） で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で処理し、次いで、水性水酸化ナトリウ ムおよびホウ水素化ナトリウムで処理する。次いで、得られた化合物XXXVIIを化 合物XXと、溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で接触させて、化合物XXXVII Iを生成する。反応の概要Ｊ 反応の概要Ｊは、Ａ₁が-CH₂-でありかつＲが-CH₂-COO-t-Buであり、そして前 述したように使用することができる、式IIIの化合物である、式XLVの化合物の製 造を例示する。反応の概要Ｊに従い、アニリン化合物XXXIXを、例えば、NaNO₂お よびHClで処理し、次いでシアン化第一銅で処理して、化合物XLを生成する。化 合物XLを、例えば、Ｈ₂ガスでパラジウム担持炭素触媒の存在下に処理して還元 すると、化合物XLIが生成し、これをベンジルクロロホルメートで処理して化合 物XLIIを製造することができる。化合物XLIIを低温（例えば、−10℃）において 塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いでBrCH₂COO-t-Buで処理して、 化合物XLIIIを生成し、これは、例えば、Ｈ₂ガスでパラジウム担持炭素触媒の存 在下に処理することによって還元して、化合物XLIVを生成することがで きる。次いで、化合物XLVは化合物XLIVをClCH₂COClで処理して製造することがで きる。溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドを示した前述の反応のために使用す ることができる。反応の概要Ｋ 反応の概要Ｋは、Ａ₁が単結合でありかつＲが-CH₂-COO-t-Buであり、そして前 述したように使用することができる式IIIの化合物である、式XLIXの化合物の製 造を例示する。反応の概要Ｋに従い、アニリン化合物XXXIXをベンジルクロロホ ルメートと反応させて、化合物XLVIを製造することができる。化合物XLIVを低温 （例えば、−10℃）において塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いで BrCH₂COO-t-Buで処理して、化合物XLIIIを生成し、これは、例 えば、Ｈ₂ガスでパラジウム担持炭素触媒の存在下に処理することによって還元 して、化合物XLVIIIを生成することができる。次いで、化合物XLIXは化合物XLVI IIをClCH₂COClで処理して製造することができる。溶媒、例えば、ジメチルアセ トアミドを示した前述の反応のために使用することができる。 式Ｉ''，Ｉ'''およびＩ''''の化合物は、同様に、式IIIの種々の化合物を溶媒 、例えば、水中で、そして塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下に対応する 化合物 または と反応させることによって製造することができる。式IIｂおよびIIｃの化合物は 米国特許第4,647,447号に記載されている。式IIｄの化合物は米国特許第4,859,4 51号に記載されている。 式Ｉの他の化合物は、式Ｉ’，Ｉ''，Ｉ'''およびＩ''''の化合物の製造につ いて前述した手順に類似する手順により、殊に化合物 QHを式IIIの化合物と反応させることによって製造することができる。 本発明の好ましい化合物は、Ａ₁が-(CH₂)₂-であるか、あるいは、殊に、単結 合である化合物である。本発明の特に好ましい化合物は、 ｍが１であり、 Ａ₁が単結合または-(CH₂)₂-であり、 Ｒが-CH₂-COOHであり、そして Ｒ₁およびＲ₂の一方が水素でありかつＲ₁およびＲ₂の他方がアルキル、アリー ル、またはシクロアルキルから選択される、化合物である。また、Ｒ₁およびＲ₂ の両方がアルキル、アリールおよび／またはシクロアルキルである化合物は好ま しい。 Ｘ₁が-COOHであり、 Ａ₁が単結合であり、 Ｒが-CH₂COOHであり、 Ｒ₁₄が水素であり、 ｍが１であり、そして Ｒ₁およびＲ₂の各々がアルキルである、これは殊に好ましい（特にＲ₁および Ｒ₂の両方がｔ−ブチルである）か、あるいはＲ₁およびＲ₂の一方が水素であり かつ他方がフェニルまたはシクロヘキシルから選択される、 式Ｉ’の化合物は最も好ましい。 本発明の化合物および錯体のすべての立体異性体、幾何学的異性体、アトロポ 異性体（atropoisomer）およびコンフォメーション異性体は、単独で（すなわち 、他の異性体を実質的に含まない）、ある種の異性体の混合物（例えば、ラセミ 体として）あるいはそれらの任意の他の混合物であるかどうかにかかわらず、こ こにおいて考 えられる。 次に、以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の中 の詳細に限定されない。 実施例１ 10−〔２−〔（カルボキシメチル）−（４−メチルフェニル）アミノ〕−２−オ キソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ 酢酸（「MPA-DO3A」） Ａ．Ｎ−（ｐ−トリル）−グリシン−（１，１−ジメチルエチル）エステル 無水エタノール（EtOH）（50ml）中のｔ−ブチルブロモアセテート（29.3ｇ） およびｐ−トルイジン（48.2ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に周囲温度において撹拌 した。30分後、豊富な沈澱が形成した。反応混合物を真空濃縮し、そして残留物 を300mlのエチルエーテル（Et₂O）で処理し、30分間撹拌し、そして濾過した。 濾液を真空濃縮すると、50ｇの粗生成物が得られた。この物質をシリカゲルのカ ラムで部分的に精製すると、34.0ｇの生成物が褐色油として得られた。この物質 を真空蒸留した。0.35〜0.45mmの圧力で105〜110℃において沸騰する画分を集め ると、精製された表題Ａの化合物（18.7ｇ）が淡黄色油として得られた。 微量分析C₁₃H₁₉NO₂についての計算値： C，70.56；H，8.65；N，6.33；O，14.46％； 実測値：C，70.18；H，8.63；N，6.31％。 Ｂ．Ｎ−〔（クロロアセチル）−Ｎ−（ｐ−トリル）〕−グリシン−（１，１− ジメチルエチル）エステル 乾燥ジメチルアセトアミド（500ml）中の表題Ａのアミン（15.9ｇ）の溶液を 塩化クロロアセチル（16.2ｇ）で一度に処理し、そして反応混合物を周囲温度に おいて栓をして撹拌した。反応の終わりにおいて、溶媒を真空濃縮した。残留物 を飽和NaHCO₃と酢酸エチル（EtOAc）との間に分配した。有機層を乾燥（MgSO₄） し、そして溶媒を真空除去すると、16.8ｇの表題Ｂの化合物が得られた。 微量分析C₁₅H₂₀NO₃Clについての計算値： C，60.50；H，6.77；N，4.70；Cl，11.91；O，16.12％； 実測値：C，60.60；H，6.85；N，4.60；Cl，11.75％。 Ｃ．１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリカルボン酸 、トリス（フェニルメチル）エステル 100mlの乾燥CHCl₃中のベンジルオキシクロロホルメート（110ml）の溶液を、 乾燥窒素雰囲気下に−５℃に維持した2.00リットルのCHCl₃および108mlのトリエ チルアミン（776mmol）中の乾燥１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（4 3.07ｇ）の溶液に滴々添加した。20.5時間後、この冷溶液を２×250mlの希HCl（ pH１）で抽出し、４×250mlの水で洗浄し、次いで２×250mlの飽和NaHCO₃で洗浄 した。有機層をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発させると、油が得られた。粗生成物 を11×44cm（2.5kg）のシリカゲルのフラッシュカラム（65：35ヘキサン：酢酸 エチル）でヘキサン：酢酸エチルの段階勾配を使用して精製した。副生物の１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，10−テトラカルボン酸、 テトラキス（フェニルメチル）エステルを７：３の酢酸エチル：ヘキサンの組成 において溶離し、そして表題の１，４，７，10−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７−トリカルボン酸、トリス（フェニルメチル）エステルを ８：２と85：15との間の酢酸エチル：ヘキサンの組成で溶離した。表題生成物Ｃ の収量は48.85ｇであった。 元素分析C₃₂H₃₈N₄O₆についての計算値： C，66.88；H，6.66；N，9.75； 実測値：C，66.88；H，6.85；N，9.66。 Ｄ．10−〔２−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエチ ル−カルボキシメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７−ベン ジルオキシカルボニル−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 窒素雰囲気下にアセトニトリル（80ml）中の表題Ｃの化合物（15.6ｇ）および 表題Ｂのクロロアニリド（8.1ｇ）の溶液を粉末状Na₂CO₃（5.8ｇ、54.4mmol）で 処理し、次いでNaI（4.1ｇ、27.2mmol）で処理し、そして反応混合物を窒素雰囲 気下に加熱還流した。24時間後、反応混合物をEtOAcとH₂Oとの間に分配した。有 機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥した。これにより、21.65ｇの粗生 成物が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、17.2ｇの 純粋な表題Ｄの化合物が白色の泡として得られた。 微量分析C₄₇H₅₇N₅O₉についての計算値： C，67.53；H，6.87；N，8.38；O，17.22％； 実測値：C，67.36；H，7.01；N，8.35％。 Ｅ．10−〔２−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエチ ルカルボキシメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テ トラアザシクロドデカン 窒素雰囲気下にメタノール（65ml）中の表題Ｄの化合物（15.9ｇ）の溶液を10 ％ Pd／Ｃ（1.6ｇ）で処理し、次いで１，４−シクロヘキサジエン（15.2ｇ） で処理し、そして反応混合物を2.5時間加 熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてこの懸濁液をセライトを通 して濾過した。フィルターパッドをEtOAcで洗浄し、そして一緒にした濾液を真 空濃縮すると、8.3ｇの表題Ｅの化合物が白色の泡として得られた。 微量分析C₂₃H₃₉N₅O₃・0.17H₂Oについての計算値： C，63.27；H，9.08；N，16.04；O，11.61％； 実測値：C，63.44；H，9.04；N，15.68；H₂O，0.70％。 Ｆ．10−〔２−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミ ノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリカルボン酸、テトラキス（１，１−ジメチルエチル） 窒素雰囲気下に55mlのアセトニトリル中の表題Ｅの化合物（7.5ｇ）の溶液を 順次に粉末状K₂CO₃（19.0ｇ）、およびｔ−ブチルブロモアセテート（11.1ｇ） で処理した。反応混合物を50℃において窒素雰囲気下に24時間加熱した。固体を 濾過した；濾液を真空濃縮し、そして残留物をEtOAcとH₂Oとの間に分配した。有 機層をブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥すると、12.8ｇの表題Ｆの化合物 が赤味がかった褐色の泡として得られた。この生成物を精製しないで次の反応に 使用した。 Ｇ．10−〔２−〔（カルボキシメチル）−（４−メチルフェニル）アミノ〕−２ −オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４， ７−トリ酢酸 トリフルオロ酢酸（TFA）（200ml）およびアニソール（20ml）中の表題Ｆの化 合物（5.0ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下に周囲温度において１時間撹拌した。こ の溶媒を真空除去し、そして残留物をEt₂OとH₂Oとの間に分配した。水性層を真 空濃縮すると、6.9ｇの粗製のビスTFA塩が暗褐色油として得られた。これをカチ オン交換カラム の手順で脱塩すると、2.9ｇの推定したビス−アンモニウム塩が褐色の泡として 得られた。この生成物をアニオン交換クロマトグラフィーにより精製すると、表 題化合物のトリエチルアンモニウム塩が得られた。この生成物の遊離酸の形態は アニオン交換樹脂に通過させそして希ギ酸で溶離すると得られた。表題Ｇの化合 物は泡状固体（1.23ｇ）として単離された。 微量分析C₂₅H₃₇N₅O₉・0.6H₂Oについての計算値： C，53.40；H，6.85；N，12.45；O，27.30％； 実測値：C，53.11；H，6.97;N，12.17;H₂O，1.91％。 実施例１Ａ 10−〔２−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（カルボキシエチル）アミノ〕− ２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカントリカルボン 酸モノガドリニウム１ナトリウム塩（または遊離酸）（「Gd-MPA-DO3A」） 表題キレートは実施例３Ａの方法に従って製造したが、ただし実施例１の表題 化合物を実施例３の表題化合物の代わりに使用し、そしてGdCl₃の代わりに¹⁵³Gd Cl₃を使用した。 表題キレートの精製のために使用したHPLCの条件は次の通りであった：保持時 間：7.8分。カラム：ハミルトン（Hamilton）PRP-1逆相25cm×4.1mm内径。溶離 条件：10％のCH。CH₃90％のpH＝7.4に調節した10mMの２ナトリウムEDTAおよび50 mMのトリスアセテートから成る水性緩衝液。流速：1.0ml／分。検出：放射性同 位元素の検出。 実施例２ 10−〔２−〔（カルボキシメチル）−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル 〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン −１，４，７−トリ酢酸（「BPA-DO3A」 ） Ａ．ｔ−ブチル−〔Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）〕グリシネート ４−ｔ−ブチルアニリン（22.39ｇ）を無水エタノール（25ml）に添加し、そ してこの混合物を０℃において撹拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート（9.75ｇ ）を注射器を経て５分かけて添加した。この混合物を０℃において一夜撹拌し、 次いで揮発性物質を回転蒸発により除去した。エーテルを残留物に添加し、そし てこの混合物を０℃において0.5時間撹拌した。生ずる沈澱を真空濾過した。エ ーテルを濾液から回転蒸発により除去すると、19.5ｇの粗製の単離物が油として 得られた。 この混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こ れにより、13.2ｇの表題Ａの生成物が非常に少量の出発アニリンで汚染された淡 いオレンジ色の油として得られた。この油を0.10mmHgにおいて短い通路の装置を 使用して蒸留した；２つの画分を集めた。画分１：沸点100−110℃、0.10mmHgに おいて、1.52ｇ；画分２：沸点110−113℃、0.10mmHgにおいて、10.35ｇ。画分 ２から得られた物質を次のステップにおいて使用した。 微量分析C₁₆H₂₅NO₂についての計算値： C，72.97；H，9.57；N，5.32；O，12.15； 実測値：C，73.21；H，9.57；N，5.48;O，11.74。 Ｂ．ｔ−ブチル−〔Ｎ−（クロロアセチル），Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル） グリシネート 窒素を含有するフラスコにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（140ml）および表 題Ａの化合物（9.68ｇ、10mlのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の溶液として） を供給した。この混合物を周囲温度において撹拌し、そして塩化クロロアセチル （8.30ｇ）を添加した。この混合物を周囲温度において１時間撹拌した。 溶媒を真空除去し、そして残留物を酢酸エチルと水性NaHCO₃溶液との間に分配 した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を真空除 去すると、12.41ｇの粗製の化合物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶化した。これにより、10.4ｇの表題Ｂの化合物が白色固体として得られた （融点156.8−157.8℃）。 微量分析C₁₇H₂₆NO₃Clについての計算値： C，63.61；H，7.71；N，4.12；Cl，10.43；O，14.12％； 実測値：C，63.67；H，7.73；N，4.13；Cl，10.32％。 Ｃ．10−〔２−〔Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７−トリス（ベンジ ルオキシカルボニル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン 実施例１の表題Ｃの化合物（5.75ｇ）、無水の微細粉末状Na₂CO₃（2.10ｇ）、 表題Ｂの化合物（3.398ｇ）およびアセトニトリル（10ml）をフラスコに供給し た。この混合物を有機化合物が溶解するまで撹拌し、次いでヨウ化ナトリウム（ 1.50ｇ,，15mlのアセトニトリル中に溶解した）を添加した。この混合物を23時 間還流させた。塩類を濾過し、そして揮発性物質を蒸発により除去した。生ずる 残留 物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を半飽和ブラインで洗浄し、次い で飽和ブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥した。揮発性物質を除去する と、8.82ｇの粗製の泡が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー により精製すると、7.58ｇの表題Ｃの化合物が白色の泡として得られた。 微量分析C₅₀H₆₃N₅O₉についての計算値： C，68.39；H，7.23；N，7.98；O，16.40％； 実測値：C，68.50；H，7.34；N，7.92％。 Ｄ．１−〔２−〔Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザ シクロドデカン フラスコに10％のパラジウム担持炭素（5.0ｇ）を供給し、そしてCH₃OH（50ml ）中に溶解した表題Ｃの化合物（5.0ｇ）を添加した。シクロヘキサジエン（13. 12ｇ）を注射器を経て撹拌した溶液に添加し、そしてこの混合物を40分間加熱還 流した。触媒を窒素のブランケット下にセライト545を通して濾過した。揮発性 物質を蒸発させると、2.51ｇの表題Ｄの化合物白色の泡として得られた。 微量分析C₂₆H₄₅N₅O₃・0.31H₂O・0.20CH₃OHについての計算値： C，64.53；H，9.59；N，14.36；O，11.52％； 実測値：C，63.64；H，9.32；N，14.01％。 Ｅ．10−〔２−〔Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７−（ｔ−ブトキシ カルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン フラスコに表題Ｄの生成物（3.026ｇ）、アセトニトリル（HPLC等級、14.5ml ）、および無水炭酸カリウム（4.98ｇ）を供給した。この混合物を50℃において 撹拌し、そしてｔ−ブチルブロモアセテー ト（2.92ｇ）を注射器を経て５分かけて添加した。この混合物を50℃において１ 時間撹拌した。追加のｔ−ブチルブロモアセテート（0.603ｇ）を添加し、そし てこの混合物を50℃において２時間撹拌し、次いで周囲温度において一夜撹拌し た。この混合物を200mlのアセトニトリルで希釈し、そして塩類をセライト545を 通して濾過した。揮発性物質を濾液から除去し、そして残留物を高い真空にポン ピングすると、5.86ｇの粗製の黄色泡が得られ、これを次のステップにおいて直 接使用した。 Ｆ．10−〔２−〔（カルボキシメチル）〔４−（１，１−ジメチルエチル）フェ ニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７−トリ酢酸 フラスコにトリフルオロ酢酸（118.4ｇ）、アニソール（7.96ｇ）および表題 Ｅのテトラ−ｔ−ブチルエステル（2.00ｇ）を供給した。この混合物を周囲温度 において2.75時間撹拌した。 揮発性を真空除去すると、褐色残留物が得られ、これを50mlの脱イオン水中に 溶解し、そしてエーテル（３×50ml）で抽出し、そしてヘキサン（50ml）で１回 抽出した。生ずる水性層を撹拌しながら高い真空にポンピングして、微量の有機 溶媒を除去した。残留する沈澱を濾過した。 生ずる溶液をカチオン交換カラムに通過させて脱塩すると、1.23ｇ（1.96mmol ）の粗生成物が黄色粉末として得られた。これをアニオン交換クロマトグラフィ ーによりさらに精製すると、0.970ｇの生成物のビス−トリエチルアンモニウム 塩が得られた。 このトリエチルアンモニウム塩をアニオン交換カラムに通過させそして希ギ酸 で溶離することによって、遊離酸に変換した。この手順により、表題化合物が得 られた（0.657ｇ、＞99.7％の純度）。 微量分析C₂₈H₄₃N₅O₉についての計算値： C，56.65；H，7.30；N，11.80；O，24.25％； 実測値：C，56.60；H，7.47；N，11.75％。 実施例２Ａ 10−〔２−〔Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミ ノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１ナトリウム塩（または遊離酸）（「Gd-BPA -DO3A」） 表題キレートは実施例３Ａの方法に従って製造したが、ただし実施例２の表題 化合物を実施例３の表題化合物の代わりに使用し、そしてGdCl₃の代わりに¹⁵³Gd Cl₃を使用した。 表題キレートの精製のために使用したHPLCの条件は次の通りであった：保持時 間：12.33分。カラム：ハミルトン（Hamilton）PRP-1逆相25cm×4.1mm内径。溶 離条件：80％のpH＝7.4に調節した0.1mMの２ナトリウムEDTAおよび0.5mMのトリ スアセテート中の20％のCH₃CNから成る水性緩衝液。流速：1.0ml／分。検出：25 4nmにおける紫外線。 実施例３ 10−〔２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル）（カルボキシメチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸（「PPA-DO3A」） Ａ．ｔ−ブチル−Ｎ−〔（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕グリシネート フラスコに４−アミノビフェニル（22.0ｇ）および無水エタノール（46.42ml ）を供給し、そしてこの混合物をアミンが溶解するまで周囲温度において撹拌し た。次いで、ｔ−ブチルブロモアセテート（8.448ｇ）を４つのアリコートで２ 分かけて添加した。この混合物を周囲温度において２時間、45℃において６時間 、そして最後に周囲温度において15時間撹拌した。 揮発性物質を回転蒸発器により除去し、そしてエーテル（150ml）を残留物に 添加した。この混合物を周囲温度において0.5時間、そして０℃において２時間 撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてフィルターケークをエーテル（３× 50ml）で洗浄した。フィルターケークを検査すると、それは所望の生成物を含有 しないことが示された。揮発性物質を一緒にしたエチル層から除去すると、14.6 8ｇ（119.7％の粗製収率）の暗い赤色の固体が得られた。 これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤とし てヘキサン／酢酸エチル８／１ｖ／ｖを使用した。画分７〜９は出発物質で汚染 されており、こうして画分10〜21のみを一緒にした。揮発性物質を蒸発させると 、10.28ｇ（83.8％の収率）の少量の出発４−アミノビフェニルで汚染された所 望の生成物が得られた。 前のクロマトグラフィーから得られた化合物は32ｇのシリカゲル上に吸着され 、そしてシリカゲル（1450ｇ）のカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより 精製し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル10／１ｖ／ｖを使用した。遊離は15 0ml／分であり、そして70mlの画分を集めた。所望の生成物は画分56〜110の中に 得られた。画分58〜110をプールし、そして揮発性物質を蒸発させると、8.28ｇ （67.54％の収率）の表題Ａの化合物が微量のオレンジ色の不純物で汚染された 白色フレーク（融点83.1−84.8℃）として得られた。 分析用試料をヘキサンから再結晶化させると、表題Ａの化合物が得られた。融点 88.2−89.2℃。 微量分析C₁₈H₂₁NO₂についての計算値： C，76.30；H，7.47；N，4.94；O，11.29。 実測値：C，76.30；H，7.35；N，5.24;O，11.11。 Ｂ．ｔ−ブチル−〔Ｎ−（クロロアセチル），Ｎ−〔１，１’−ビフェニル）− ４−イル）〕グリシネート フラスコに表題Ａの化合物（6.16ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ 86.0ml、アルドリッヒ（Aldrich）無水等級）を供給した。この混合物を周囲温 度においてアミノエステルが溶解するまで撹拌し、そして塩化クロロアセチル（ 4.90ｇ）を注射器を経て２分かけて添加した。この混合物を３時間撹拌し、次い で揮発性物質を50〜58℃（0.1mmHg）において回転蒸発により除去した。生ずる 残留物を300mlのジクロロメタン中に溶解し、そして半飽和NaHCO₃溶液（200ml） で洗浄した。有機層を蒸留した、脱イオン水（２×250ml）で洗浄し、そして飽 和ブライン（２×150ml）および粉末状硫酸ナトリウムで乾燥した。 揮発性物質を除去すると、粗製のクロロアニリドがオレンジ色の固体として得 られた。固体を酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化させることによって精製し た。これにより、5.8ｇ（74.4％の収率）の表題Ｂの化合物が淡黄色の長斜方形 として得られた。 融点＝106−106.9℃。 微量分析C₂₀H₂２ClNO₃についての計算値： C，66.76；H，6.16；N，3.89；Cl，9.85；O，13.34％； 実測値：C，67.01；H，6.19；N，3.99；Cl，9.99;O，12.82。 Ｃ．１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリ ス（１，１−ジメチルエチル）エステル、１塩酸 塩 無水エタノール中の１−ホルミル−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカ ン−１，４，７−トリカルボン酸、トリス（１，１−ジメチルエチル）エステル （Dischinoら、Inorg.Chem．，1991，30，1265-69に記載するようにして製造し た）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩で還流下にアルゴン雰囲気下に処理した。反 応混合物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下に除去した。得られた固体に、CH₂ Cl₂（１リットル）を添加した。水（３×200ml）およびブライン（３×200ml） で洗浄した後、有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、そして減圧下に濃縮すると、 淡黄色固体（ほぼ90ｇ）が得られた。この固体をCH₂Cl₂とヘキサンとの混合物か ら２回再結晶化し、そして真空炉中で35℃において18時間真空乾燥すると、57ｇ の表題Ｃの化合物が得られた。 元素分析C₂₆H₅₀N₄O₆・HClについての計算値： C，55.21；H，9.25；N，9.84；Cl，7.49； 実測値：C，55.40；H，9.43；N，9.84；Cl，7.48。 Ｄ．10−〔２−〔〔１，１’−ビフェニル−４−イル〕（１，１−ジメチルエト キシカルボニルメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10− テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸トリス（１，１−ジメチ ルエチル）エステル 125mlの分液漏斗に蒸留した脱イオン水（25ml）および炭酸カリウム（5.0ｇ ）を供給した。フラスコに表題Ｃの化合物（5.50ｇ）およびジクロロメタン（25 ml）を添加した；この混合物を溶液が均質になるまで撹拌した。炭酸カリウムの 水溶液を、表題Ｃの化合物の出発ジクロロメタン溶液に短時間に滴々添加した。 次いで、混合物全体を分液漏斗に移した。この混合物を蒸留した脱イオン水（10 ml）およびジクロロメタン（10ml）で希釈した。層を分離し、そして 水性層をジクロロメタン（２×30ml）で洗浄した。一緒にした有機層を粉末状無 水硫酸ナトリウムで５時間乾燥した。乾燥剤を濾過し、そして揮発性物質を除去 すると、白色ペースト状固体が得られた。これを高真空（0.1mmHg）下に周囲温 度において12時間保持した。生ずる固体（5.14ｇ）は、１，４，７，10−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸−トリス（１，１−ジメチルエチル ）エステルの遊離塩基を含有した（100％の収率）。 この遊離塩基をアセトニトリル（HPLC等級、15ml）および粉末状の、無水炭酸 カリウム（3.45ｇ）と混合した。この混合物を数分間撹拌し、そして表題Ｂの化 合物（3.41ｇ）を添加した。この混合物を周囲温度において５分間撹拌した；次 いで、アセトニトリル（HPLC等級）中の無水ヨウ化ナトリウム（1.51ｇ）の溶液 に一度に添加した。この混合物を56〜58℃において４時間、そして周囲温度にお いて13時間撹拌した。次いで、この混合物をアセトニトリル（150ml）の添加に より希釈し、そして塩類を濾過した。揮発性物質を回転蒸発および0.1mmHgにお ける一夜のポンピングにより除去すると、表題Ｄの化合物を含有する黄色泡が得 られた（表題化合物Ｄへの遊離塩基の高い収率の変換）。（HPLCの保持時間＝3. 997分）。 Ｅ．10−〔２−〔〔１，１’−ビフェニル−４−イル〕カルボキシメチル）アミ ノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸 乾燥窒素を充填したフラスコにアニソール（32ml）およびトリフルオロ酢酸（ 320ml）を供給した。この混合物を周囲温度において撹拌し、そして表題Ｄの化 合物（8.02ｇ）を添加した；残留物質をアニソール（２×５ml）の中で洗浄した 。この混合物を窒素雰囲気下に5.5時間撹拌した。揮発性物質を水アスピレータ ーポンプで、次いで高真空下に除去した。生ずる黄色ガラスを0.10mmHgに一夜ポ ン ピングした。これにより、10.20ｇの青銅色のガラスが得られた。 このガラスの10ｇの部分を300mlの蒸留した脱イオン水中に溶解し、次いでエ ーテル（300ml）を添加し、そしてこの混合物全体を撹拌して残りの固体を溶解 した。この混合物全体を分液漏斗に添加し、そしてエーテル層を除去した。水性 層をエーテル（３×300ml）で洗浄した。生ずる水性層を200mlの蒸留した脱イオ ン水で希釈した。生ずる無色の、わずかに濁った溶液を回転蒸発器上のアスピレ ーターポンプでポンピングして約50mlのエーテルを除去した。生成物の水溶液（ 25mlのアリコート）を0.45μのフィルターディスクに通過させて濁りを除去した 。各アリコールを濾過した後、フィルターディスクを交換した。 生ずる透明な溶液をバイオ−ラド（Bio-Rad）AG50W-X2樹脂（カチオン交換体 ）の幅5.4cmのカラムに適用した。このカラムを蒸留した脱イオン水で溶離し、 次いで2.0Ｍの水性アンモニアで溶離した（70mlの画分を集めた）。生成物を含 有する画分を一緒にし、そして揮発性物質を除去すると、5.10ｇ（理論値の98.3 ％）の生成物のビスアンモニウム塩が得られた。HPLC分析は84.5％の純度を示し た。 アンモニウム塩を500mlの0.005Ｍの水性重炭酸トリエチルアンモニウム溶液中 に溶解し、そしてこの溶液をDEAEセファデックス（Sephadex）A-25アニオン交換 樹脂（重炭酸塩の形態）の30cm×5.4cmのカラムに適用した。この化合物の溶液 をカラムに適用した後、カラムを520mlの0.005Ｍの水性重炭酸トリエチルアンモ ニウム溶液で溶離した。次いで、カラムを低濃度の成分として0.005Ｍの炭酸水 素トリエチルアンモニウム（４リットル）および高濃度の成分として0.50Ｍの炭 酸水素トリエチルアンモニウム（４リットル）を使用して直線の勾配で溶離した 。生成物を含有する画分をプールし 、そして揮発性物質を除去すると、5.50ｇ（84.19％の収率）の表題Ｅの化合物 のビス−トリエチルアンモニウム塩が白色の泡として得られた。 微量分析C₄₂H₆₉N₇O₉についての計算値：0.51重量％のH₂Oに基づく、 C，61.50；H，8.54；N，11.95；O，18.00。 実測値：C，61.11；H，8.30;N，11.77；O，18.82。 上のビス−トリエチルアンモニウム塩の5.20ｇの部分を蒸留した脱イオン水（ 400ml）中に溶解し、そしてこの溶液をバイオ−ラド（Bio-Rad）AG1-X2イオン交 換樹脂（ホルメート型）の幅5.4cm（400ｇ）のカラムに適用した。伝導度が9.5 μｓ／cmにおいて安定になるまで、このカラムを約６リットルの蒸留した脱イオ ン水で溶離した。次いで、溶離剤を2.0Ｍの水性ギ酸に交換し、そして75mlの画 分の収集を開始した。画分10〜20は所望の生成物を含有し、そしてこれらをプー ルした。蒸発および凍結乾燥により揮発性物質を除去すると、3.91ｇの表題Ｅの 化合物が得られた（所望のテトラ−酸への投入トリエチルアンモニウム塩に基づ いて82.5％の収率）。 微量分析C₃₀H₃₉N₅O₉・0.67H₂O・0.02Clについての計算値： C，57.52；H，6.49；N，11.18；Cl，0.11；O，24.73； 実測値：C，57.92；H，6.52；N，11.19;Cl，0.12；O，24.25。 実施例３Ａ 10−〔２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル）（カルボキシメチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１ナトリウム塩（「Gd-PPA-DO3A」） 表題キレートは実施例３の表題化合物（0.06194ｇ）およびGdCl₃（0.1mmol） の反応から製造した。各反応成分を小さいバイアル中で 混合し、そして反応混合物のpHを非常にゆっくり上昇させ、その間この混合物を 80℃に加熱した。粗製の物質を半調製用HPLCにより精製した。主要なピークを集 めた。すべての画分を集め、一緒にし、そして回転蒸発により乾燥した。単離さ れた固体の物質（69mg、87.3％の収率）を60℃において真空下に乾燥すると、表 題生成物が得られた。 質量分析（FAB＋）：ｍ／ｅ＝791（M＋H）⁺，791（M＋Na）⁺。 微量分析C₃₀H₃₅N₅O₉GdNa・3H₂Oについての計算値： C，42.69；H，4.86；N，8.28； 実測値：C，42.72；H，4.95；N，8.28。 実施例４ 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸（「2，5-BPA-DO3A」） Ａ．ｔ−ブチル〔（Ｎ−クロロアセチル）−２，５−ビスｔ−ブチルフェニル） 〕グリシネート 表題化合物は実施例３のステップＡおよびＢの方法を使用して製造したが、た だし２，５−ジ−（ｔ−ブチル）アニリンを４−アミノビフェニルの代わりに使 用した。 Ｂ．10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル ）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−トリ酢酸 乾燥した250mlの丸底フラスコに、窒素雰囲気下に、１，４，７，10−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸トリスｔ−ブチルエステル（実施例 ３、16.73ｇ）、表題Ａの化合物（11.50ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ 97.5ml）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（3.84ｇ）、蒸留した脱イオン 水（1.0ml）、炭酸カリウム（10.24ｇ）およびヨウ化ナトリウム（4.35）を供給 した。 この混合物を激しく撹拌し、次いで還流冷却器を使用して85℃において65時間 撹拌して蒸気を含有させた。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、そして塩 類を濾過した。揮発性物質を除去すると、31.71ｇの粗製のアルキレートが褐色 ガラスとして得られた。このアルキレートを、窒素雰囲気下に、トリクロロ酢酸 （750ml）とアニソール（75ml）とのよく撹拌した混合物を含有する2000mlのフ ラスコに添加した。この混合物を20時間撹拌し、そして液相を他の2000mlのフラ スコの中にデカンテーションした。次いで、揮発性物質を除去すると、褐色ガラ スが得られた。これをイオン交換クロマトグラフィーにより精製すると、表題生 成物（11.20ｇ、59.51％の収率）が白色凍結乾燥物として得られた。 質量分析：（陽イオンFAB）650（M+H）⁺，606（M+H）⁺-CO₂，592（M-C₄H₁₀）⁺。 微量分析C₃₂H₅₁N₅O₉・0.43H₂Oについての計算値（Kf滴定により見出された）： C，58.45；H，7.95；N，10.65。 実測値：C，58.28；H，8.04；N，10.49。 実施例４Ａ 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１ナトリウム塩（「Gd-BPA-DO3A」） 磁気撹拌棒および隔壁−キャップド入口を装備した250mlの丸底フラスコに、 実施例４の表題化合物（9.17ｇ）および蒸留した脱イオン水（172ml）を供給し 、そしてpHを水性1.0ＭのNaOH溶液で約5.5〜6.0に調節した。次いで、酢酸ガド リニウム４水和物（6.877ｇ）を一度に添加し、そしてこの混合物を70〜75℃に おいて24時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、そして過剰のガドリニ ウムを水酸化ナトリウム溶液で沈澱させることによって除去した。生ずる生成物 を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、水−エタノール勾配の溶離（０ 〜80％のエタノール）を使用した。表題化合物が２つの（より多いおよびより少 ない）コンフォメーションの異性体として得られた。より多いコンフォーマー（ 9.62ｇ、82.4％の収率）およびより少ないコンフォーマー（1.09ｇ、9.34％）が 白色の毛羽状凍結乾燥物として得られた。質量分析 より多いコンフォーマー：（MF-FAB+，DDD，G）846-851クラスター（M-N+2Na）⁺ ，824-829（M+Na）⁺，802-807（M+H）⁺ より少ないコンフォーマー：（MF-FAB+，TGG）846-851クラスター（M-N+2Na）⁺ ，824-829（M+Na）⁺，802-807（M+H）⁺ 微量分析 より多いコンフォーマー：C₃₂H₄₇N₅O₉GdNa・0.63H₂Oについての計算値：C，45.9 2；H，5.81；N，8.37。実測値：C，44.87％；H，5.94％；N，8.21％。水につい てのKF値は0.63モル（1.36重量％） であることが見出され、これは未結合のH₂Oを反映し、Gd³⁺結合H₂Oを反映するた めの計算における1.00モルの付加は次の正確に一致する計算値を与える：C，44. 87％；H，5.94％；N，8.21％。 より少ないコンフォーマー：C₃₂H₄₇N₅O₉GdNa・4.75H₂Oについての計算値：C，42 .28；H，6.26；N，7.70。実測値：C，42.42；H，6.19；N，7.27。 より少ないコンフォーマーは、肝臓における例外的に高いレベルの吸収を有す ることが発見されたので、特に好ましい。 実施例５ 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）（３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチ ル）フェニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシ クロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（「3,5-BPA-DO3A」） 表題化合物は実施例３の方法（反応の概要ＡおよびＤ）を使用して製造したが 、ただし３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）アニリンを４−アミノビフェニ ルの代わりに使用した。 微量分析C₃₂H₅₁N₅O₉・1.65H₂Oについての計算値： C，56.56；H，8.05；N，10.31；O，25.08； 実測値：C，56.37；H，8.31；N，10.19；O，25.13； 実施例５Ａ 10−〔２−Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−（カルボキシメチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカナトガ ドリニウム（「Gd-3,5-BPA-DO3A」） フラスコに実施例５の生成物（0.500ｇ）、50％の水性CH₃OH（32ml）およびGd （OAc）₃（５mlの水中の0.571ｇ）（Ac＝アセテート）を供給した。この混合物 のpHは4.04であった。この混合物を60℃において4.5時間撹拌した。生ずる溶液 を室温に冷却し、そしてCH₃OHを回転蒸発により除去した。生成物をCHP-20樹脂 の調製用逆相クロマトクラフィーにより精製すると、表題生成物が白色泡として 得られた。 微量分析C₃₂H₄₈N₅O₉Gd・2.93H₂Oについての計算値： C，44.86；H，6.34；N，8.17；O，22.28；Gd，18.35％ 実測値：C，45.01；H，5.97；N，8.02；H₂O，6.14％。 実施例６ 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔４−（シクロヘキシル）フェニル〕ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸（「CPA-DO3A」） 表題化合物は実施例２の方法（反応の概要ＢおよびＤ）を使用して製造したが 、ただし４−シクロヘキシルアニリンを４−ｔ−ブチルアニリンの代わりに使用 した。 微量分析C₃₀H₄₅N₅O₉についての計算値： C，58.14；H，7.32；N，11.30；O，23.24； 実測値：C，52.83；H，7.53;N，10.08；H₂O，4.46。 実施例６Ａ 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシル）フェニル〕−Ｎ−（カルボキシメチル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１ナトリウム塩（「Gd-CPA-DO3A」） 750mlの水中の30.0ｇの実施例６の表題化合物の溶液に、23.7ｇのトリ酢酸ガ ドリニウム4H₂Oを添加した。この混合物を60℃において６時間撹拌した。次いで 、この溶液のpHを水性水酸化ナトリウム溶液の添加により8.0に調節した。不溶 性物質を濾過し、そしてこの溶液の体積を濃縮により500mlに減少した。 生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、水−エタノール勾配の 溶離を使用した。生成物を含有する画分をプールし、そして揮発性物質を除去し た。生ずる固体を高真空下に乾燥すると、35.77ｇ（92.7％の収率）の表題生成 物が白色の泡として得られた。 質量分析：775（M+H）⁺，797（M+Na）⁺，（M+2Na-H）^- 微量分析C₃₀H₄₁N₅O₉NaGd・4H₂Oについての計算値： C，40.87；H，5.78；N，7.94；O，25.02；Gd，17.82； Na，2.61。 実測値：C，40.86；H，5.84；N，7.91。 実施例６Ｂ 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（カルボキシメチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカントリ 酢酸モノガドリニウム、Ｎ−メチルグルカミン塩（「Gd（CPA-DO3A）^-（NMGH）⁺ 」） 実施例６の表題化合物を、また、次のようにしてガドリニウムでＮ−メチルグ ルカミン塩の形態でキレート化した。1.637ｇの表題化合物の酸の形態を50mlの 水中に溶解した。これに0.5ｇ（10％過剰）のGd₂O₃を添加し、そして反応混合物 を80℃に18時間加熱した。0.488ｇのNMG（Ｎ−メチルグルカミン）（2.5mmol） を固体として添加した。生ずる沈澱を遠心により除去した。水を回転蒸発により 除去すると、シロップが得られた。エタノールを添加すると、白色固体が得られ 、これを分離しそして80℃において真空下に乾燥した。これにより、表題化合物 が固体として得られた（1.29ｇ、53.3％の収率）。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ 775（M+H）⁺，797（M+Na）⁺。 微量分析C₃₇H₅₉N₆O₁₄d・7.0H₂Oについての計算値： C，40.54；H，6.66；N，7.67。 実測値：C，40.76；H，6.27；N，7.39。 実施例７ 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）（４−ｎ−デシルフェニル）アミノ〕− ２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７ −トリ酢酸（「DPA-DO3A」） 表題化合物は実施例３の方法（反応の概要ＡおよびＤ）を使用して製造したが 、ただし４−デシルアニリンを４−アミノビフェニルの代わりに使用した。 微量分析C₃₄H₅₅N₅O₉・0.31H₂Oについての計算値： C，59.75；H，8.20；N，10.25；O，21.80； 実測値：C，59.37；H，8.53;N，10.02。 実施例７Ａ 10−〔２−〔（カルボキシメチル）（４−ｎ−デシルフェニル）アミノ〕−２− オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−ト リ酢酸モノガドリニウム、１ナトリウム塩（「Gd-DPA-DO3A」） 表題キレートの合成は実施例３Ａの方法により実施したが、ただし実施例７の 化合物を使用して出発した。40.74mgの実施例７のリガンドおよび6.0mlの9.93mM のGdCl₃溶液をこの合成に使用した。表題キレートは固体の物質として回収され た（37mg、73.6％の収率）。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ：833（M+H）⁺および855（M+Na）⁺。 微量分析C₃₄H₅₁O₉GdNa・0.97H₂Oについての計算値： C，46.86；H，6.12；N，8.05。 実測値：C，46.71；H，6.18；N，8.05。 実施例８ 10−〔２−〔〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル〕フ ェニル〕−（カルボキシメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７， 10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリエチルアミン（１ ：１）塩（「CAA-DO3A」） Ａ．Ｎ，Ｎ’−ビス〔（２−メチルブチル）アミノ〕−５−ニトロ−１，３−ベ ンゼンジカルボキシアミド メタノール中のジメチル−５−ニトロ−イソフタレート（14.0ｇ）の溶液に、 ２−ブチルアミン（12.5ｇ）を添加し、そしてこの混合物を48時間還流下に保持 した。メタノールを真空除去し、そして残留物を酢酸エチル（200ml）中に溶解 し、そして順次に10％の塩酸（200ml）、10％の水性重炭酸ナトリウム溶液（20m l）および水（100ml）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥した；溶媒を除去すると 、表題化合物が得られた。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、ニ トロビスアミド（表題Ａの化合物）が無色の針状結晶として得られた（19.6ｇ、 収率96％）。 融点：147-148℃（未補正）。 元素分析： C₁₈H₂₉N₃O₂についての計算値： C，67.68；H，9.15；N，13.15。 実測値：C，68.07；H，9.30；N，13.26。 Ｂ．５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス〔（２−メチルブチル）アミノ〕−１，３−ベ ンゼンジカルボキシアミド メタノール（180ml）中の表題Ａのニトロビスアミド（17.45ｇ）の溶液を、10 ％のパラジウム担持炭素（500mg）の存在下に３時間かけ て水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を真空除去すると、表題Ｂの化合物が 無色の固体として得られた。これをアセトン／ヘキサンから結晶化させると、表 題Ｂのアミノビスアミドが無色の針状結晶として得られた（15.8ｇ、収率98％） 。 融点：162−163℃（未補正）。 元素分析： C₁₈H₂₉N₃O₂についての計算値： C，67.68；H，9.15；N，13.15。 実測値：C，67.96；H，9.27；N，13.03。 Ｃ．Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メチルブチル）−５−〔〔（フェニルメトキシ）カル ボニル〕アミノ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド ０℃の無水ジメチルアセトアミド（DMA）（75ml）中の表題Ｂの化合物（15.4 ｇ）の冷却した溶液に、ベンジルクロロホルメート（アルドリッヒ（Aldrich） 、9.4ｇ）を添加した。この透明な溶液を０℃において２時間撹拌した。DMAを真 空除去した。残留物をEtOAc（150ml）中に溶解し、そして水性NaHCO₃溶液（30ml ）およびH₂O（２×50ml）で洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、そして溶媒 を除去すると、粗生成物が油状液体として得られた。EtOAc／ヘキサン（５／１ ）から粗製の物質を再結晶化せると、表題Ｃの化合物が白色固体として得られた （17.0ｇ、81.6％）。 融点：130.5−132.5℃（未補正）。 元素分析： C₂₆H₃₅N₃O₄についての計算値： C，68.85；H，7.78；N，9.26；O，14.11。 実測値：C，68.64；H，7.91；N，9.20。 Ｄ．Ｎ−〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボ ニル〕フェニル−Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕グリシン−１， １−ジメチルエチルエステル 無水テトラヒドロフラン（THF）（50ml）中のNaH（0.4ｇ）の懸濁液に、THF（ 150ml）中の表題Ｃの化合物（6.8ｇ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を１時 間撹拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート（3.6ｇ）を反応混合物に添加し、そ して撹拌を24時間続けた。過剰のNaHを水（４ml）の添加により注意して分解し た。揮発性物質を真空除去し、そして残留物を酢酸エチル（200ml）中に溶解し 、水（３×100ml）で洗浄しそして乾燥した。揮発性物質を除去すると、粗生成 物が得られ、これを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題Ｄの 化合物が無色の結晶として得られた（6.75ｇ、収率79.3％）。 融点：141−142℃（未補正）。 元素分析： C₃₂H₄₅N₃O₆についての計算値： C，67.70；H，7.99；N，7.40。 実測値：C，67.82；H，8.12；N，7.54。 Ｅ．Ｎ−〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル〕フェニ ル〕グリシン、１，１−ジメチルエチルエステル メタノール（100ml）中の表題Ｄの化合物（6.3ｇ）の溶液に、１，４−シクロ ヘキサジエン（20ml）およびPd／Ｃ（10％、2.0ｇ）を添加し、そしてこの混合 物を２時間還流した。触媒を濾過し、そして溶媒を除去すると、粗生成物が得ら れた。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題Ｅの化合物が無色 の針状結晶として得られた（4.75％）。 融点：80−82℃（未補正）。 元素分析： C₂₄H₃₉N₃O₄についての計算値： C，66.30；H，9.07；N，9.76。 実測値：C，66.25；H，8.92；N，9.72。 Ｆ．Ｎ−〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル〕フェニ ル〕−Ｎ−（クロロアセチル）グリシン、１，１−ジメチルエチルエステル DMA（40ml）中の表題Ｅの化合物（4.7ｇ）の溶液に、塩化クロロアセチル（3. 05ｇ）を添加し、そしてこの混合物を４時間撹拌した。DMAを真空下に除去し、 そして残留物を酢酸エチル（200ml）中に溶解し、そして連続的に水（100ml）、 水性炭酸ナトリウム（100ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し た。有機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、粗製のクロロアセチル誘導体が 得られた。これを酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させると、純粋な表題Ｆ の化合物が白色結晶として得られた（4.4ｇ、収率85％）。 融点：159−160℃（未補正）。 元素分析： C₂₆H₄₀N₃ClO₅についての計算値： C，61.22；H，7.90；N，8.24；Cl，6.95。 実測値：C，61.42；H，8.15；N，8.33;Cl，7.23。 Ｇ．10−〔２−〔〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル フェニル〕（カルボキシメチル）−アミノ−２−オキソエチル〕−１，４， ７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリエチルア ミン（１：２）塩 無水アセトニトリル（20ml）中の１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン −１，４，７−トリ酢酸−トリス（１，１−ジメチルエチル）エステル（上の実 施例３において製造した）（4.112ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（4.4ｇ）、ヨウ 化ナトリウムおよび表題Ｆの化 合物（4.08ｇ）を添加した。この混合物を60℃に５時間加熱した。次いで、この 混合物を室温において18時間撹拌し、無機塩類を濾過し、そして溶媒を真空除去 した。 生ずるガラス状固体を酢酸エチル（150ml）中に溶解し、そして有機層を水（ ２×100ml）で洗浄しそして乾燥した。揮発性物質を蒸発させると、表題化合物 の粗製のテトラブチルエステルが得られた。これをトリフルオロ酢酸（TFA）（2 50ml）中に溶解し、そしてアニソール（25ml）で室温において４時間処理した。 TFAを真空下に除去し、そして残留物を水（400ml）中に溶解した。水溶液をエー テル（300ml）で洗浄した。水溶液のpHを５ＭのNaOH溶液で10に調節し、そして これを脱色炭で80℃において１時間処理した。脱色炭を濾過し、水性層を２リッ トルに希釈し、そしてセファデックス（Sephadex）G-25カラム（２リットル）上 に適用した。このカラムを５mMの重炭酸テトラエチルアンモニウム溶液（２リッ トル）で洗浄し、そしてこのカラムを８リットルの５mMおよび８リットルの0.5 Ｍの水性重炭酸テトラエチルアンモニウムから成る勾配で溶離した。所望の生成 物を含有する画分を一緒にし、そして溶媒を除去すると、純粋な表題のＧ塩が得 られた（1.67ｇ、収率42％）。 元素分析： C₄₉H₈₇N₉O₁₁・0.95H₂Oについての計算値： C，58.62；H，9.11；N，12.82。 実測値：C，58.68；H，9.30；N，12.76。 実施例８Ａ 10−〔２−〔〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニルフェ ニル〕−カルボキシメチル）−アミノ−２−オキソエチル〕−１，４，７，10− テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム塩、（「Gd -CAA-DO3A」） 10mlの丸底フラスコに実施例８の表題化合物（500mg）および蒸留した脱イオ ン水（5.0ml）を添加し、そしてこの混合物を撹拌した。この混合物のpHを希酢 酸で4.5に調節した。次いで、7.5mlの蒸留した脱イオン水中の酢酸ガドリニウム 4H₂O（305mg）の溶液を添加した。この混合物を45℃において18時間撹拌した。 この粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、水−エタノール勾 配の溶離を使用した。揮発性物質を凍結乾燥により除去すると、418mg（91.1％ ）の表題生成物が白色粉末として得られた。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ，916-921（M-H）⁺および938-943（M+Na）⁺，960-965 （M+2Na）⁺。 微量分析：C₃₆H₅₃N₇O₁₁GdNa・2.92H₂Oについての計算値： C，43.55；H，5.97；N，9.88。 実測値：C，43.60；H，6.21；N，9.83。 実施例９ 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキ ソエチル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシク ロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（「ACPA-DO3A」） 表題化合物は実施例３の手順（反応の概要ＡおよびＤ）を使用して製造したが 、ただしα−ヨードアセトアミドをｔ−ブチルブロモアセテートの代わりに使用 した。 微量分析：C₃₀H₄₆N₆O₈・1.15H₂Oについての計算値： C，56.35；H，7.61；N，13.14；O，22.89。 実測値：C，56.50；H，7.75；N，13.15。 実施例９Ａ 10−〔２−〔（２−アミノ−２−オキソエチル）（４−シクロヘキシルフェニル ）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン −１，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１−ナトリウム塩（「Gd-ACPA-DO3A」 ） 表題キレートの合成は実施例３Ａの方法により実施したが、実施例９の化合物 を使用して出発した。60.17mgの実施例９のリガンドおよび10.0mlの9.934mMのGd Cl₃溶液をこの合成のために使用した。表題キレートは固体の物質として回収さ れた（37mg、75％の収率）。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ：774（M+H）^-。 微量分析：C₃₀H₄₃N₆O₈Gd・0.92H₂Oについての計算値： C，45.64；H，5.72；N，10.64。 実測値：C，45.23；H，5.94；N，10.48。 実施例10 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔２−（Ｎ−カルボキシ メチル）アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テト ラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸（「ZCPA-DO3A」） Ａ．２−クロロエチル−Ｎ−（４−シクロヘキシル）フェニル−カルバメート ジメチルアセトアミド（500ml）中の４−シクロヘキシルアニリン（35.6ｇ） の溶液に、２−クロロエチルクロロホルメート（31.5ｇ）を０℃において５分か けて撹拌しながら滴々添加した。この混合物を室温において2.5時間撹拌し、次 いで溶媒を真空除去した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そして有機層を等 しい体積のブラインおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物で洗浄した。有機 層を分離し、そして水性層を塩化メチレンで逆抽出した。一緒にした有機層をブ ラインで洗浄しそして乾燥した（Na₂SO₄）。蒸発させると、灰色の固体が得られ た（56.8ｇ）。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、表題Ａの化合物（35 .3ｇ）が白色結晶質固体として得られた。 融点102−103℃。 Ｂ．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−シクロヘキシルアニリン 無水エタノール（425ml）中の表題Ａの化合物（30.0ｇ）の溶液に、60℃にお いて無水エタノール（850ml）中の水酸化カリウム（34.1ｇ、87％、0.53mol）の 溶液を添加し、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に15時間還流させた。水（60ml ）を添加し、そしてこの混合物 をさらに４時間還流下に保持した。この混合物を濃縮し、そして残留溶液を水（ 400ml）および塩化メチレン（400ml）で希釈した。水性層のpHを酢酸で10.0に調 節した。層を分離し、そして水性層を塩化メチレンで逆抽出した。一緒にした有 機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した（Na₂SO₄）。蒸発させると、 表題Ｂの化合物（23.2ｇ）が黄色固体として得られた、融点39−41℃。 Ｃ．Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−シクロヘキシルアニリジウムブロミド 48％の臭化水素酸（35ml）中の表題Ｂの化合物（11.5ｇ、52mmol）の溶液を沸 騰させ、そして浴温度が190℃に到達するまで蒸留物を集めた。蒸留物の合計の 体積は31.5mlであった。残留固体を無水エタノールから結晶化させると、表題Ｃ の化合物（12.7ｇ）が黄褐色固体として得られた、融点177−178℃。 Ｄ．ｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−２−〔〔Ｎ−（４−シクロヘキシル）フェニ ル〕アミノ〕エチル−グリシネート フラスコに表題Ｃの化合物（10.89ｇ）、アセトニトリル（45ml）、ジイソプ ロピルエチルアミン（9.69ｇ）およびｔ−ブチルＮ−ベンジルグリシネート（6. 64ｇ，A.Padwaら、J.Org.Chem．，1985，50，4006-14に記載されているようにし て製造した）を供給した。この混合物を窒素雰囲気下に６時間加熱還流した。揮 発性物質を真空除去し、そして塩化メチレン中の残留物の溶液を水性15％炭酸カ リウムで洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、次いで溶媒を除去すると、赤色 固体が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、 表題Ｄの化合物（3.92ｇ）が得られた。 微量分析：C₂₇H₃₈N₂O₂についての計算値： C，76.74；H，9.06；N，6.63； 実測値：C，76.54；H，8.83；N，6.72。 Ｅ．ｔ−ブチルＮ−ベンジル−Ｎ−２−〔〔Ｎ−２−クロロ−１−オキソ−エチ ル−Ｎ−（４−シクロヘキシル）フェニル〕アミノ〕エチル−グリシネート フラスコに表題Ｄの化合物（3.58ｇ、8.5mmol）およびジメチルアセトアミド （15ml）を供給した。この混合物を０℃に冷却し、そして塩化クロロアセチル（ １.８ｇ、16mmol）を撹拌しながら１分かけて滴々添加した。この混合物を０℃ において15分間撹拌し、次いで室温において1.5時間撹拌した。揮発性物質を真 空除去すると、残留物が得られ、これを塩化メチレン中に溶解しそして水性５％ 重炭酸カリウムで洗浄した。水性層を塩化メチレンで逆抽出した。一緒にした有 機層を水性５％重炭酸カリウムで洗浄し、次いで乾燥した（ブライン、Na₂SO₄） 。揮発性物質を蒸発させると、粗製の油が得られた。シリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサンを使用すると、表題Ｅの化合物 （3.52ｇ）が淡黄色固体として得られた。TLCのRf〔シリカゲル上の酢酸エチル −ヘキサン（２：５）〕：0.41。 微量分析：C₂₉H₃₉N₂O₃Clについての計算値： C，69.79；H，7.88；N，5.61；Cl，7.10； 実測値：C，69.43；H，8.11；N，5.73；Cl，7.22。 Ｆ．10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔２−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−カルボキシメチル）アミノエチル〕−アミノ〕−２−オキソエチ ル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 テトラ−ｔ−ブチルエステル アセトニトリル（15ml）中の表題Ｅの化合物（3.08ｇ、 6.2mmol）を１，４， ７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸−トリス（１，１− ジメチルエチル）エステル（実施例３にお いて製造した）（3.1ｇ）、炭酸カリウム（2.1ｇ）、およびヨウ化ナトリウム（ 0.93ｇ）で処理した。この混合物を60℃において15時間撹拌した。アセトニトリ ル（85ml）を添加し、そしてこの混合物をセライト521を通して濾過した。溶媒 を蒸発させると、黄色泡が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィーにかけた。これにより、表題Ｆの化合物（3.6ｇ）が淡黄色泡として得ら れた。 微量分析：C₅₅H₈₈N₆O₉についての計算値： C，67.59；H，9.08；N，8.60；O，14.73； 実測値：C，58.15；H，7.93；N，7.52。 Ｇ．10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−カルボキシメチル）アミノエチル〕−アミノ〕−２−オキソエチ ル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸 トリフルオロ酢酸（150ml）およびアニソール（18ml）の混合物中の表題Ｆの 化合物（3.06ｇ）の溶液を室温において4.75時間撹拌した。揮発性物質を真空除 去し、そして重亜硫酸ナトリウム（100mg）を含有する水（100ml）を添加した。 水を真空除去し、そしてこの方法をさらに１回反復して淡黄色の泡を得た。イオ ン交換クロマトグラフィーにより脱塩すると、不純物とともに粗生成物（1.6ｇ ）のビス−アンモニウム塩が得られた。アニオン交換カラムにより精製すると、 表題Ｇの化合物がギ酸塩として得られた（1.1ｇ）。 微量分析：C₃₉H₅₆N₆O₉・HCOOHについての計算値： C，59.92；H，7.33；N，10.48； 実測値：C，59.80；H，7.48；N，10.40。 Ｈ．10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔２−（Ｎ−カル ボキシメチル）アミノエチル〕アミノ〕−２−オ キソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７− トリ酢酸 55psiの水素圧において酢酸（25ml）中で10％のPd／Ｃ（0.3ｇ）の存在下に表 題Ｇの化合物（0.92ｇ）の接触水素化分解を室温において32時間実施した。触媒 を濾過し、そして溶媒を真空除去した。水（60ml）および酢酸（10ml）を残留物 に添加し、そしてこの溶液を再び0.2μのフィルターを通して濾過した。揮発性 物質を真空除去した。水を添加しそして真空除去し、そしてこの方法を２回反復 した。水中の残留物の溶液を凍結乾燥すると、表題Ｈの化合物が得られた（0.7 ｇ）。 微量分析：C₃₂H₅₀N₆O₉・4.12H₂Oについての計算値： C，52.15；H，7.96；N，11.40； 実測値：C，52.68；H，8.17；N，11.41。 実施例10Ａ 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−（２−カルボキシ メチル）アミノエチル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テ トラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸モノガドリニウム１ナトリウム 塩（「Gd-ZCPA-DO3A」） 7.0mlの9.17mMのGdCl₃を39.3mgの実施例10の表題化合物と混合した。使用した 合成および精製の方法は、実施例３Ａのキレートの製造において使用した方法と 同一であった。表題キレートは反応の終わりにおいて固体の物質として回収され た（36mg、69％の収率）。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ：818（M+H）⁺および840（M+Na）⁺。 微量分析：C₃₂H₄₇N₆O₉GdNa・1.5H₂Oについての計算値： C，44.33；H，5.80；N，9.69。 実測値：C，44.14；H，6.28；N，9.49。 実施例11 10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔（２−スルホニルオ キシエチル）アミノ−２−オキソエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、ガドリニウム キレート（「Gd-TCPA-DO3A」） タウリン（376ml）およびトリエチルアミン（0.5ml）を、５mlの乾燥ジメチル ホルムアミド（「DMF」）中の実施例６Ａの表題化合物（2.00ｇ）およびＮ−エ トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（「EEDQ」）（86 9mg）の撹拌した溶液に添加した。生ずる懸濁液を窒素雰囲気下に、溶液が透明 となるまで（約20分）90℃に加熱した。 この溶液を90℃において４時間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら室 温に冷却し、そして氷浴中の50mlの撹拌し、冷却した無水ジエチルエーテルの中 に１時間の間ゆっくり注ぎ、そして冷蔵庫の中に一夜保持した。生ずる重質沈澱 を濾過し、そしてこれをエーテル（４×20ml）で洗浄した。次いで、集めた固体 を空気乾燥す ると、表題化合物の推定したトリエチルアンモニウム塩が得られた。 生ずる塩を42mlの0.2Ｎのメタノール性NaOH中に溶解した。次いで、この溶液 を160mlのエーテルで希釈し、そしてこの溶液を０℃において３時間撹拌した。 重質沈澱が形成し、そしてこれを集め、そしてメタノール−エーテル（１／３Ｖ ／Ｖ；２×30ml）、エーテル（５×20ml）で洗浄し、そして空気乾燥した。これ により、粗生成物が得られた（2.00ｇ、88.1％の収率）。 この粗生成物を約60mlの蒸留した脱イオン水中に溶解し、そしてCHP-20樹脂の 550mlのカラムに適用した。このカラムを水（16×75ml、５×250ml）、水中の0. 05ＭのCH₃COOH（17×75ml）、５％の水性C₂H₅OH中の0.05ＭのCH₃COOH（16×75ml ）、10％の水性C₂H₅OH中の0.05ＭのCH₃COOH（19×75ml）、25％の水性C₂H₅OH中 の0.05ＭのCH₃COOH（21×75ml）、30％の水性C₂H₅OH中の0.05ＭのCH₃COOH（20× 75ml）、50％の水性C₂H₅OH中の0.05ＭのCH₃COOH（20×75ml）、80％の水性C₂H₅O H中の0.05ＭのCH₃COOH（３×250ml）で溶離し、次いで蒸留した脱イオン水（200 0ml）で溶離した。合計150×75ml、および16×250mlの画分を集めた。この化合 物は画分82〜118の中に溶離された。画分83〜116をプールし、そして揮発性物質 を回転蒸発により除去した。残留する酢酸を水（３×100ml）との共蒸発により 除去した。これにより、1.7ｇ（85％のカラムからの回収、74％の全体の収率） の表題生成物が非常に淡い青色のガラス状固体として得られた。 第２のCHP-20カラムを使用して、化合物をさらに精製した。第１のカラムから の生成物を50mlの蒸留した脱イオン水中に溶解し、そして550mlのCHP-20カラム に適用した。このカラムを水（２×150ml、10×50ml）で洗浄し、次いで次のよ うなエタノール／水の混合 物で溶離した：１％のC₂H₅OH（14×50ml）、５％のC₂H₅OH（12×50ml）、10％の C₂H₅OH（17×50ml）、20％のC₂H₅OH（17×50ml）、30％のC₂H₅OH（24×50ml）、 50％のC₂H₅OH（20×50ml）、75％のC₂H₅OH（３×250ml）および水。合計130の画 分を集めた。表題化合物は画分78〜97の中に溶離された。画分79〜93を集め、そ して揮発性物質を回転蒸発により除去した。残留エタノールを蒸留した脱イオン 水（２×60ml）との共蒸発により除去した。生ずる物質を高真空下に２日間乾燥 した；これにより、1.51ｇ（最後のカラムから88％の収率）の表題生成物が非常 に淡い青色のガラス状固体として得られた。 HPLC：より多い成分：保持時間：7.57分（面積の百分率に基づいて＞95.8％）。 カラム：ET250／１／４''4.6ヌクレオシル（Nucleosil）120-5、C-18、移動相： 50mMのトリスOAc（水性）および10mMのNa₂EDTA（水性）中の25％のCH₃CN、pH7.0 ；流速：1.0ml／分。 検出：紫外線、254nm。 微量分析：C₃₂H₄₆N₆O₁₁SGd・2.2OH₂Oについての計算値： C，41.75；H，5.63；N，9.13；S，3.48；Gd，17.08； O，22.94； 実測値：C，41.69；H，6.01；N，9.06；S，3.26。 実施例12 10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチル）ニトリロ 〕〕−ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔（４−シクロヘキシル フェニル）ニトリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸〕（「DAD-DO3A 」） Ａ．Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイル）ビスグリシン、ビス（１，１−ジメチ ルエチル）エステル ｔ−ブチルブロモアセテート（2.60ｇ）を撹拌しながら20分かけて、ジメチル ホルムアミド（20ml）およびエチレンジアミン（1.05ｇ）の冷却した溶液に滴々 添加した。撹拌を５℃において５時間続け、次いで周囲温度において１時間続け た。溶媒を35℃において真空除去し、そして生ずる油状残留物をCHCl₃（75ml） の中に再溶解した。有機相を飽和NaHCO₃（50ml）、水（50ml）および飽和水性Na Cl（50ml）で洗浄した後、真空濃縮すると、透明な無色の油が得られた（1.02ｇ ）。粗製の表題Ａの物質をそれ以上精製しないで使用した。 質量分析：（Cl、NH₃／Dep）m／e 289⁺（M+H）⁺。 Ｂ．Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイル）ビス〔Ｎ−（クロロアセチル）グリシ ン〕、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル ２つの液体添加漏斗および撹拌棒を装備した、100mlの３首フラスコの中に、C HCl₃（８ml）中に溶解した表題Ａの化合物（1.02ｇ） を入れた。滴下漏斗に、それぞれ、CHCl₃（７ml）中の塩化クロロアセチルおよ び水（７ml）中のK₂CO₃（1.07ｇ）を供給した。両方の滴下漏斗の内容物を１時 間かけて、冷却した（５℃）撹拌したビス−エステル溶液に添加した。添加が完 結した後、撹拌を５℃において２時間続け、次いで室温においてさらに１時間続 けた。２相の反応混合物の有機（CHCl₃）層を分離し、そして小さい部分の水（ ２×10ml）および飽和NaCl（10ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、濾 過しそして真空濃縮すると、粘性油（1.7ｇ）が得られた。粗製の表題Ｂの生成 物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（１：１酢酸エ チル／ヘキサンで溶離した）と、1.0ｇ（65％）の透明な無色の油が得られ、こ れは放置すると固化した。 TLC：Rf＝0.75（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン65：35、紫外線の検出） 。 微量分析：C₁₈H₃₆N₂Cl₂O₆・0.15H₂Oについての計算値： C，48.69；H，6.88；N，6.31；Cl，15.97；O，22.15％。 実測値：C，49.00；H，6.94；N，6.00；Cl，15.57％。 Ｃ．Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイル）ビス〔Ｎ−〔Ｎ−（４−シクロヘキシ ルフェニル）グリシル〕グリシン〕、ビス（１，１−ジメチルエチル）エス テル シクロヘキシルアニリン（0.48ｇ）、ヨウ化ナトリウム（0.46ｇ）および炭酸 カリウム（0.52ｇ）をアセトニトリル（３ml）中で一緒にした。この撹拌した溶 液に室温において、アセトニトリル（３ml）中の表題Ｂのクロロアミド（0.55ｇ ）を添加した。反応混合物を室温において19時間撹拌した。形成した固体を濾過 により除去した。固体を集め、CH₂Cl₂（75ml）中に再溶解し、そして、それぞれ 、水（２×25ml）、１％の水性チオ硫酸ナトリウム（１×25ml）および飽和水性 NaCl（１×25ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、濾過し、そして溶媒 を真空除去すると、表題Ｃの化合物が淡黄色泡として残った（0.55ｇ）。 質量分析：（Cl、NH₃）m／e 7l9⁺（M＋H）⁺；717-（M-H）^-；569^-（M-H-2t-ブ タノール）；643^-（M-H-t-ブタノール）。 Ｄ．Ｎ，Ｎ’−（１，２−エタンジイル）ビス〔Ｎ−（Ｎ−（クロロエチル）− Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）グリシル〕グリシン〕、ビス（１，１ −ジメチルエチル）エステル 表題Ｃのビス−シクロヘキシルジアミド（0.45ｇ、0.63mmol）を無水ジメチル アセトアミド（「DMA」）（15ml）中に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。塩 化クロロアセチル（0.21ｇ、1.90mmol）を10分かけて滴々添加した。撹拌を０〜 ５℃において１時間続け、次いで室温において2.5時間撹拌した。反応が完結し た後、溶媒を45℃において真空除去すると、黄色油が残った。粗生成物を酢酸エ チル（80ml）中に溶解し、そして連続的に水（２×30ml）、10％の水性重炭酸ナ トリウム（30ml）および飽和水性NaCl（30ml）で洗浄した。有機相を乾燥（MgSO₄ ）し、濾過し、溶媒を真空除去すると、0.52ｇ（95％）の白色の泡が得られた 。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、 0.48ｇ（合計88％）の表題Ｄの化合物が白色固体として得られた。 融点：106−108℃。 微量分析：C₄₆H₆₄N₄Cl₂O₈・0.13H₂Oについての計算値： C，63.20；H，7.41；N，6.22；Cl，8.11；O，14.87％。 実測値：C，63.29；H，7.45；N，6.22；Cl，8.02；H₂O，0.26％。 Ｅ．10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイル〕ビス〔〔２−（１ ，１−ジメチルエトキシ−２−オキソエチル〕ニトリロ〕］ビス（２−オキ ソ−２，１−エタンジイル）〕ビス〔（４−シクロヘキシルフェニル）ニト リロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）〕ビス〔１，４，７， 10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、ヘキサキス（１， １−ジメチルエチル）エステル １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリス （１，１−ジメチルエチル）エステル塩酸塩（実施例３Ｃにおいて製造した）（ 0.56ｇ）を、無水DMF（６ml）および粉末状炭酸カリウム（0.56ｇ）を含有する5 0mlの丸底フラスコに添加した。この懸濁液を室温において45分間撹拌した。ヨ ウ化ナトリウム（0.15ｇ）を添加した；反応混合物を撹拌しながら60℃に加温し 、そしてDMF（２ml）中の表題Ｄのテトラアミド（0.41ｇ）を１時間かけて滴々 添加した。この混合物を55℃において24時間撹拌しそして周囲温度において48時 間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして残留物をCH₂Cl₂（80ml）と水（35 ml）との間に分配した。有機層を分離し、そして水（35ml）および飽和塩化ナト リウム溶液（35ml）で洗浄した。有機層をさらに乾燥（Na₂SO₄）しそして濾過し た。溶媒を真空除去すると、0.94ｇ（100％）の表題Ｅの化合物が灰色の固体と して得られた。 質量分析（FAB）：ｍ／ｅ 1850.1⁺（M+Na）⁺；2001.1⁺（M+Na+NaI）⁺。 Ｆ．10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイル〕ビス〔（カルボキシメチル）ニ トリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔（４−シクロ ヘキシルフェニル）ニトリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル ）ビス〔１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢 酸〕 表題Ｅのオクタ−ｔ−ブチルエステル（0.94ｇ）を200mlのトリフルオロ酢酸 ／アニソール（９／１ｖ／ｖ）中に溶解した。この淡黄色溶液を室温において24 時間撹拌した。50℃において溶媒を真空除去すると、赤色油が得られた。水を粗 生成物に添加し、そしてこの混合物を濃縮乾固した。透明な、輝いた黄色の均質 な水溶液が得られるまで、この手順を数回反復した。数滴の10％の水性チオ硫酸 ナトリウムを黄色溶液に添加すると、透明な、無色の溶液が得られた。凍結乾燥 すると、表題Ｆの生成物が灰色の固体として得られた（0.88ｇ）。この粗生成物 をアニオン交換クロマトグラフィー（AG-1 X-2、ホルメート型）により99＋％の HPLC純度にさらに精製した。所望の生成物を含有する画分（＞99％の純度）を一 緒にしそして濃縮すると、0.38ｇ（55％）の表題Ｆの生成物が白色固体として得 られた。 質量分析：（FAB）1379.5⁺（M+H）⁺；1321.5⁺（M+H-CH₂COOH）。 微量分析：C₆₆H₉₈N₁₂O₂₀・3.31H₂Oについての計算値： C，55.08；H，7.33；N，11.68；O，25.91。 実測値：C，55.18；H，7.35;N，11.58。 実施例12Ａ 10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイル〕ビス〔（カルボキシメチル）ニトリ ロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔（４−シクロヘキシル フェニル）ニトリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸〕ジガドリニウ ム２ナトリウム塩（「Gd₂-DAD-DO3A」） 56mgの実施例12の表題化合物を20mlの蒸留した脱イオン水中に溶解した。35mg のGd₂O₃を添加し、そしてこの混合物を80℃に18時間加熱した。反応混合物のpH を水性水酸化ナトリウムで７に調節して 、ガドリニウムを沈澱させた。沈澱をミリポア濾過により除去した。濾液を濃縮 乾固した。固体の物質を半調製用HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を 集め、そして回転蒸発により濃縮した。これにより、表題生成物が固体の物質（ 55mg、79％の収率）として得られ、これを真空炉の中で80℃に加熱した。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ：1727-1737（M-H+2Na）⁺および1749-175９（M-2H+3N a）⁺。 微量分析：C₆₆H₉₆N₁₂O₂₀Gd₂Na₂・22H₂Oについての計算値： C，37.25；H，6.23；N，7.89。 実測値：C，37.29；H，4.80；N，7.80。 実施例13 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（カルボキシエチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸（「HCPA-DO3A」） Ａ．ｔ−ブチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）アミノプロパノエート ４−シクロヘキシルアニリン（70.1ｇ）を160mlのテトラヒドロ フラン（THF）中に溶解しそして撹拌した。酢酸第二水銀（25.4ｇ）およびｔ− ブチル−アクリレート（11.7ml）を順次に添加し、そしてこの混合物を周囲温度 において７時間撹拌した。４−シクロヘキシルアニリン（14.02ｇ）を溶液に添 加し、次いで0.5Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液（80ml）、および2.5Ｎの水性水 酸化ナトリウム溶液（32ml）中のホウ水素化ナトリウム（6.05ｇ）の溶液を添加 した。17.5時間後、形成した金属水銀を集めた。生ずる混合物をエーテルで抽出 し、有機層をプールし、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性 物質を除去し、そして生ずる固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製す ると、13.7ｇ（56.5％の収率）の表題Ａの生成物が淡黄色固体として得られた。 微量分析：C₁₉H₂₉NO₂についての計算値： C，75.21；H，9.63；N，4.62；O，10.55。 実測値：C，75.02；H，9.37；N，4.78。 Ｂ．ｔ−ブチル−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（クロロアセチ ル）〕アミノプロパノエート 磁気撹拌棒および隔壁−キャップド入口を装備した乾燥500mlの丸底フラスコ を乾燥窒素雰囲気下に維持した。このフラスコに、表題Ａの化合物（35mmol）お よびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMA）（60ml）を供給した。この混合物を 固体が溶解するまで撹拌した；次いで、塩化クロロアセチル（5.14ｇ）を周囲温 度において窒素雰囲気下に添加した。この混合物を2.5時間撹拌し、そして揮発 性物質を除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして順次に飽和重炭 酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液（２×60ml）で洗浄した。 有機層をNa₂SO₄で乾燥した。これにより、12.6ｇ（95％の収率）の粗生成物がピ ンク色の固体として得られ、これをヘキサン／酢酸エチル中で再結晶化させると 、＞98％の純度（ HPLC）の8.1ｇ（61％）の純粋な表題Ｂの生成物が得られた。 融点：87.3-88.1℃。 微量分析：C₂₁H₃₀NO₃Clについての計算値： C，66.39；H，7.96；N，3.69；Cl，9.33；O，12.63。 実測値：C，66.31；H，7.85；N，4.02；Cl，9.33；O，分析せず。 Ｃ．10−〔２−（Ｎ−４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニルエチル）アミノ〕−２−オキソエチル−１，４，７−トリス（ｔ−ブト キシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン １，４，７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，10−テ トラアザシクロドデカン遊離塩基（実施例３参照）（10.2ｇ）を含有するフラス コに、アセトニトリル（HPLC等級、65ml）、粉末状炭酸カリウム（6.21ｇ）、表 題Ｂの化合物（6.82ｇ）およびNal（2.70ｇ）をその順序で供給した。この混合 物を窒素雰囲気下に50〜60℃において50時間撹拌した。次いで、この混合物をア セトニトリル（600ml）で希釈し、そして塩類を回転蒸発により除去した。生ず る固体を高真空下に一夜ポンピングすると、表題Ｃの生成物が淡黄色泡として得 られた（16.8ｇ、理論値より多い）。 質量分析：880（M+Na）⁺，824（M+Na-C₄H₈）⁺，780（M⁺-COO(CH₃)₃）。 Ｄ．10−〔２−（Ｎ−４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−カルボキシエチル） アミノ〕−２−オキソエチル−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン −１，４，７−トリ酢酸 磁気撹拌棒および隔壁キャップド入口を装備した1000mlの炉乾燥したフラスコ を窒素雰囲気下に維持した。このフラスコに、表題Ｃの化合物（16.8ｇ）および アニソール（59ml）とトリフルオロ酢酸（589ml）との混合物を供給した。この 混合物を窒素雰囲気下に周囲 温度において５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、そしてこの混合物を高真空 下に一夜ポンピングした。これにより、11.5ｇ（100％の収率）の粗生成物が褐 色ガラスとして得られた。 粗生成物を蒸留した脱イオン水（200ml）中に溶解し、そして水を水アスピレ ーターポンプを使用して回転蒸発により除去した。蒸留した脱イオン水（125ml ）を生ずる固体に添加し、そしてこの溶液のpHを希水酸化ナトリウム溶液の添加 により約６に調節した。生ずる物質をイオン交換クロマトグラフィーにより精製 すると、7.9ｇ（69.3％の収率）の所望の表題Ｄの生成物が白色ガラスとして得 られた。 微量分析：C₃₁H₄₇N₅O₉についての計算値：C，56.11；H，7.64；N，10.55；O，25 .69。C₃₁H₄₇N₅O₉についての実測値：C，56.43；H，7.78；N，10.55。 実施例13Ａ 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（カルボキシエチル）ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸ガドリニウム（「Gd-HCPA-DO3A」） 実施例13の表題生成物（遊離酸の形態）（1.4ｇ）を50mlの蒸留した脱イオン 水中に溶解した。次いで、三酢酸ガドリニウム（Gd(OAc)₃・4H₂O）（1.08ｇ）を 添加した。この混合物を80℃において１時間撹拌し、次いで室温において4.5時 間撹拌した。過剰のガドリニウムをその水酸化物として沈澱により除去し、次い でこの溶液のpHを0.02Ｍの塩酸溶液で6.5に調節した。生ずる物質を逆相調製用 カラムにより精製し、水−エタノール勾配の溶離を使用すると、1.6ｇ（92％の 収率）の表題生成物が白色凍結乾燥物として得られた。 質量分析：789（M+H）⁺，811（M+Na）⁺，833（M+2Na-H）⁺。 微量分析：C₃₁H₄₃N₅O₉NaGd・3.03H₂Oについての計算値：C，43.07；H，5.72；N ，8.10；Na，2.66：Gd，18.19；O，22.26。 実測値：C，43.33；H，5.92；N，7.96。 実施例14 10−〔２−〔〔２−〔（カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシル フェニル）−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，10− テトラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕エ チル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ〕 −２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４， ７−トリ酢酸（「MAD-DO3A」） Ａ．〔（２−アミノエチル）アミノ〕酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル 表題Ａの化合物は、Cuenoudら、Tetrahedron，47，2535-2542（1991）の手順 の変更に従い合成した。撹拌棒を装備しそして氷で５ ℃に冷却した乾燥100ml丸底フラスコの中に、エチレンジアミン（4.4ｇ）を入れ た。ｔ−ブチルブロモアセテート（0.75ｇ）を１時間かけて滴々添加した。添加 が完結した後、反応混合物を０〜５℃において１時間撹拌し、次いで室温におい てさらに１時間撹拌した。溶媒を35℃において真空除去すると、淡黄色油が得ら れ、これをクロロホルム（175ml）で希釈し、そして室温において0.5時間撹拌し た。不溶性エチレンジアミンニ臭化水素酸塩を濾過により除去し、そしてクロロ ホルムで数回洗浄した。母液および洗液を室温において濃縮すると、粘性黄色油 が得られた（0.53ｇ、79％の収率）。¹H-NMRにより分析すると、粗製の表題Ａの エステルは次のステップにおける直接の使用のために十分に純粋であることが示 された。 TLC：Rf＝0.50（シリカゲル、アンモニア飽和メタノール、ニンヒドリンの検 出） 質量分析：（CI）m／ｅ 174（M+H）⁺，119（M+H-イソブチレン）。 Ｂ．〔（クロロアセチル）〔２−〔（クロロアセチル）アミノ〕エチル〕アミノ 〕酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル 無水CHCl₃（10ml）中の塩化クロロアセチル（2.9ｇ）および水（10ml）中の炭 酸カリウム（2.60ｇ）を、別々の添加漏斗を通して、CHCl₃（20ml）中の表題Ａ のアミノエステル（1.5ｇ、8.6mmol）の撹拌した溶液に０〜５℃において１時間 かけて同時に添加した。この混合物を25℃においてさらに２時間撹拌した。クロ ロホルム層を分離し、そして水（10ml）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、そして溶媒真空除去すると、粗生成物が得られ、これをシリ カゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の45％の酢酸エチルからヘキサン中の 80％の酢酸エチルの勾配で溶離した）にかけると、表題Ｂのビスクロロアミドが 透明な無色の油として得られた（2.4g、86％の収率）。 微量分析：C₁₂H₂₀N₂Cl₂O₄・0.26H₂Oについての計算値：C，43.43；H，6.23；N， 8.44；Cl，21.37;O，20.53％。実測値：C，43．46；H，6.07；N，8.23；Cl，21. 05％。 Ｃ．〔〔〔（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ〕アセチル〕〔２−〔〔〔（ ４−シクロヘキシルフェニル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ 〕酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル シクロヘキシルアニリン（9.5ｇ）、炭酸カリウム（10.6ｇ）およびヨウ化ナ トリウム（8.1ｇ）を無水アセトニトリル（100ml）中で一緒に混合した。この撹 拌した溶液に室温において、アセトニトリル（40ml）中に溶解した表題Ｂのビス −クロロアミド（8.42ｇ、25.8mmol）を１時間かけて添加した。撹拌を周囲温度 においてさらに18時間続けた。形成した沈澱を濾過により除去し、２つの部分の 冷アセトニトリル（100ml）で洗浄し、そして真空乾燥すると、黄色固体が得ら れた。固体の残留物をCH₂Cl₂（1.5リットル）中に再溶解し、そして水（３×250 ml）、１％のチオ硫酸ナトリウム（１×200ml）および飽和塩化ナトリウム溶液 （１×250ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て濃縮すると、淡黄色固体が得られた。この物質をアセトニトリル（100ml）の 中に再懸濁させ、濾過し、そして冷アセトニトリル（２×30ml）で再洗浄すると 、白色固体（8.2ｇ、53％）が得られ、これはTLCによると単一のスポットであっ た。得られた表題Ｃの物質はそれ以上精製しないで次のステップのために直接使 用した。 微量分析：C₃₆H₅₂N₄O₄・O.14H₂Oについての計算値：C，71.19；H，8.68；N，9.2 2；O，10.91％。実測値：C，70.85；H，8.55；N，9.04；H₂O，0.42％。 Ｄ．〔〔〔（クロロアセチル）（４−シクロヘキシルフェニル）アミ ノ〕アセチル〕〔２−〔〔〔（クロロアセチル）（４−シクロヘキシルフェ ニル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕酢酸、１，１−ジメチ ルエチルエステル 表題Ｃのビスアミド（0.97ｇ）を無水ジメチルアセトアミド（DMA）（60ml） 中に溶解し、そして５℃に冷却した。この冷却した溶液に、塩化クロロアセチル （0.45ml）を0.5時間かけて滴々添加した。撹拌を５℃において２時間続け、次 いで室温において１時間続けた。この溶液を40℃において真空濃縮すると、黄色 油が得られた。残留物をCH₂Cl₂（200ml）中に溶解し、そして水（２×75ml）、 飽和重炭酸ナトリウム溶液（75ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（75ml）で洗 浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、濾過し、そして濃縮すると、黄色泡が得ら れた（1.25ｇ、100％）。粗製のビス−クロロ化合物をシリカゲルのクロマトグ ラフィーによりさらに精製すると、純粋な表題Ｄの化合物（0.95ｇ、76％）が白 色ガラスとして得られた。 融点：112-115℃。 微量分析：C₄₀H₅₄N₄Cl₂O₆・27H₂Oについての計算値： C，63.00；H，7.21；N，7.35；Cl，9.30；O，13.15％。 実測値：C，62.56；H，7.00；N，7.36；Cl，9.08；H₂O，0.63％。 Ｅ．10−〔２−〔（４−シクロヘキシルフェニル）〔２−〔〔２−〔〔〔（４− シクロヘキシルフェニル）−〔〔（４，７，10−トリス〔２−（１，１−ジ メチルエチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラア ザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アチセル〕アミノ〕エチル 〕〔２−（１，１−ジメチルエチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ 〕２−オキソエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１ ，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリス （１，１−ジメチルエチル）エステル １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリス （１，１−ジメチルエチル）エステル、１塩酸塩（実施例３Ｃにおいて製造した ）（15.5ｇ）および炭酸カリウム（6.10ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（DMF ）（100ml）中で一緒に混合し、そして室温において0.5時間撹拌した。この溶液 に、ヨウ化ナトリウム（3.94ｇ）を添加した。この不均質溶液を55℃に加熱し、 これにDMF（30ml）中の表題Ｄビス−クロロテトラアミドを１時間かけて滴々添 加した。この混合物を55℃において40時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して DMFを除去し、そして残留物をCH₂Cl₂（500ml）中に溶解した。この溶液を水（２ ×175ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ 硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空濃縮すると、表題Ｅの化合物の黄色油 （29ｇ、135％）が得られた。この生成物はそれ以上精製しないで次のステップ において直接使用した。 質量分析（FAB）：m／e 1715.2（M+H），1736.2（M+Na），1886（M+2Na+I）。 Ｆ．10−〔２−〔〔（２−カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシ ルフェニル−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７， 10−テトラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕ア ミノ〕エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェニ ル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロド デカン−１，４，７−トリ酢酸、トリストリエチルアミン塩 粗製の表題Ｅの化合物（27ｇ）を、トリフルオロ酢酸（300ml）お よびアニソール（30ml）で、撹拌しながら室温において一夜処理した。反応が完 結したとき、暗赤色溶液を45℃において真空濃縮した。残る残留物を水と混合し 、そして真空濃縮した。水溶液がアニソールを含まない透明な均質な暗黄色溶液 となるまで、これを数回反復した。水性１％チオ硫酸ナトリウム溶液を粗製の表 題Ｆの化合物を含有する水溶液に添加した；これにより、暗い黄色が除去された 。イオン交換クロマトグラフィー（AG50W-X2およびDEAEセファデックス（Sephad ex）A-25）により、3.5ｇの純粋な表題Ｆのトリス−トリエチルアミン塩が得ら れた。 微量分析：C₆₄H₉₆N₁₂O₁₈・2.5H₂O・3（CH₃CH₂）₃Nについての計算値： C，58.97；H，8.81；N，12.48；O，19.74％。 実測値：C，59.31；H，8.60;N，12.08；H₂O，2.70％。 Ｇ．10−〔２−〔〔（２−カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシ ルフェニル）−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７ ，10−テトラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕 アミノ〕エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェ ニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７−トリ酢酸 1.1ｇの表題Ｆの塩をバイオ−ラド（Bio-Rad）AG1-X2アニオン交換樹脂（ホ ルメート型）カラムに通過させ、水で溶離し、次いで１Ｍのギ酸で溶離すること によって、対応する遊離酸に変換した。所望のリガンドを含有する画分を一緒に すると、623mgの表題Ｇの化合物が遊離酸として得られた。 融点：240−246℃（分解） 微量分析：C₆₄H₉₆N₁₂O₁₈・2.55H₂Oについての計算値： C，56.21；H，7.45；N，12.29；O，24.04％。 実測値：C，56.15；H，7.65；N，12.19；H₂O，3.36％。 実施例14Ａ 10−〔２−〔〔（２−カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシルフ ェニル）−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，10−テ トラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕エチ ル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ〕− ２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７ −トリ酢酸ジガドリニウム２ナトリウム塩（「Gd-MAD-DO3A」） 表題キレートは実施例14（66mg）の表題化合物およびGdCl₃（11.0mlの9.17mM の溶液）の反応から製造した。粗製の物質を半調製用HPLCにより精製した。生成 物を含有する画分を集め、そして窒素の流れの下に60℃加熱することによって濃 縮乾固した。固体の試料を真空下に70℃において乾燥した。これにより、35mg（ 55％の収率）の表題生成物が固体として得られた。 質量分析（FAB+）：ｍ／ｚ：1653（M+Na+H⁺）⁺。 微量分析：NaC₆₄H₉₀N₁₂O₁₈Gd₂・7.0H₂Oについての計算値： C，43.21；H，5.89；N，9.44。 実測値：C，43.53；H，6.38；N，9.52。 実施例15 10−〔２−〔（２−スルホニルオキシエチル）〔４−シクロヘキシルフェニル〕 アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸（「SCPA-DO3A」） Ａ．４−（シクロヘキシルフェニル）アミノエタンスルホン酸 乾燥250mlの丸底フラスコに４−シクロヘキシルアニリン（47.32ｇ）およびナ トリウム２−ブロモエタンスルホネート（18.99ｇ）を供給し、次いで撹拌しな がら175℃に加熱した。この混合物を８時間撹拌し、次いでフラスコを浴から除 去し、そして周囲温度に放冷した。固体の塊に水性水酸化ナトリウムを添加しそ してこの混合物を水性層とエチルエーテルとの間に分配することによって、過剰 の４−シクロヘキシルアニリンを除去した。この混合物を30分間激しく震盪し、 そして淡い黄褐色のナトリウム塩の懸濁液をワットマン（Whatman）＃50濾紙を 通して濾過した；集めた固体をエーテルで数回洗浄した。 集めた固体（濾過から）を150mlの蒸留した脱イオン水および10mlの濃HCIに添 加した。揮発性物質を除去し、そして濾過により集めた黄色固体の22.5ｇの部分 を60mlの蒸留した脱イオン水に添加した。1.25ＭのNaOH（80ml）の溶液を添加し た。生ずる混合物を撹拌し、そして体積を蒸留した脱イオン水で200mlに調節し た。ナトリウム塩の生ずる懸濁液を濾過し、そして湿潤ケークをエーテルととも に２回よく撹拌した。表題Ａの生成物のナトリウム塩を五酸化リ ンで乾燥すると、17.76ｇの黄褐色固体が得られた。16.4ｇの部分を230mlの0.5 ＭのHClで中和すると、乾燥後、14.26ｇ（55.9％）の所望の表題Ａの生成物が黄 色固体として得られた。 微量分析：C₁₄H₂₁NO₃Cl・0.60H₂O・0.04 p−シクロヘキシルアニリン塩酸塩につ いての計算値： C，59.38；H，7.52；N，4.98；Cl，O.51。 実測値：C，59.41；H，7.55；N，4.90;Cl，0.93。 Ｂ．Ｎ−（クロロアセチル）、４−（シクロヘキシルフェニル）アミノエタンス ルホン酸 磁気撹拌棒および隔壁キャップド入口を装備した250ml丸底フラスコに、表題 Ａの化合物（8.60ｇ）、塩化クロロアセチル（10mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルア セトアミド（「DMA」）（80ml）を供給した。この混合物を０℃において５分間 撹拌し、次いで周囲温度において24時間撹拌した。揮発性物質を高真空下に回転 蒸発により除去した。次いで脱イオン水（150ml）を添加し、そしてこの混合物 を濾過した。生ずる溶液を凍結乾燥すると、褐色油が得られ、これを酢酸エチル で粉砕すると、固体の物質が得られた。揮発性物質を高真空下に除去し、そして 固体を酢酸エチルから再結晶化させた。これにより、5.53ｇ（41.2％の収率）の 第１の収穫物が得られた。結晶の第２の収穫物は3.33ｇ（24.8％の収率）の生成 物を与えた。２つの収穫物を３日間ポンピングして生成物から残留HClをその１ ：１ DMA錯体として除去した。表題Ｂの生成物は１：１ DMA付加物として得られ た。 微量分析：１：１表題Ｂの化合物： DMA付加物についての計算値： C，53.76；H，6.99；N，6.27；S，7.17；Cl，7.93。 実測値：C，53.76；H，7.07；N，6.24；S，6.93；Cl，7.92。 Ｃ．10−〔２−〔（２−スルホニルオキシエチル）〔４−シクロヘ キシルフェニル〕−アミノ〕−２−オキソエチル−１，４，７，10−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリス−ｔ−ブチルエステル 磁気撹拌棒および隔壁キャップド入口を装備した乾燥250ml回収フラスコに、 １，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリス（１，１−ジ メチルエチル）エステル（実施例３参照）（9.86ｇ）、アセトニトリル（40ml） 、炭酸カリウム（7.96ｇ）、ヒューニヒ塩基（Hjinigs base）（Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン）（2.58ｇ）、表題Ｂの化合物（8.57ｇ）、ヨウ化ナトリ ウム（2.44ｇ）および蒸留した脱イオン水（0.5ｇ）を供給した。この混合物を 撹拌し、そしてこれは２分以内に固化した。したがって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド（35ml）を添加し、そしてこの混合物を68〜70℃において72時間撹拌し た。出発テトラアザシクロドデカンの消失により判定して、反応は完結した。塩 類を濾過し、そして揮発性物質を回転蒸発により除去すると、22.20ｇ（理論値 の132％）の粗製の表題Ｃのアルキレートが赤味がかった泡として得られた。HPL C ：保持時間：7.76分。系：CR6A積分器を有するシマズ（Shimazu）LC6A。カラム ：PLRP-S逆相 250mm×4.6内径；溶離剤：0.05ＭのNaH₂PO₄中の60％のCH₃CN、pH- 4.5；流速：1.0ml／分；検出；紫外線、254nm。 Ｄ．10−〔２−〔（２−スルホニルオキシエチル）〔４−シクロヘキシルフェニ ル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロド デカン−１，４，７−トリ酢酸 磁気撹拌棒および隔壁キャップド入口を装備した乾燥1000ml丸底フラスコに、 粗製の表題Ｃのアルキレート（21.2ｇ）を添加し、そして無水トリフルオロ酢酸 （550ml）とアニソール（70ml）との混合物で4.75時間処理した。揮発性物質を 除去した。微量のアニソール およびヨウ素を水との共蒸発により除去した。生ずる残留物を高真空下に一夜ポ ンピングして、粗生成物をオレンジ黄色の泡として得た。これをイオン交換カラ ムにより精製すると、所望の表題Ｄの生成物が、9.35ｇ（表題Ｃの化合物から８ １％の収率）が白色凍結乾燥物として得られた。 微量分析：C₃₀H₄₇N₅SO₁₀・1.64H₂Oについての計算値： C，51.53；H，7.25；N，10.01；S，4.58。 実測値：C，52.12；H，7.38；N，10.01；S，4.67。 （これらの値は、KF決定の誤差の範囲内で、1.49モルの水と一致する。） 実施例15Ａ 10−〔２−〔Ｎ−（２−スルホニルオキシエチル）（４−シクロヘキシルフェニ ル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカ ナトガドリニウム１ナトリウム塩（「Gd-SCPA-DO3A」） 実施例15の表題化合物（4.0ｇ）を140mlの蒸留した脱イオン水中に溶解した。 次いで、Gd(OAc)₃・4H₂O（2.91ｇ）を添加した。この混合物を60℃において６時 間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。過剰のガドリニウムを水性炭酸水素ナト リウム溶液で沈澱させ、そして濾過することによって除去した。次いで、この溶 液のpHを希塩酸溶液により6.5に調節した。キレートを逆相調製用カラムクロマ トグラフィーにより精製すると、4.97ｇ（98％の収率）の所望の表題生成物が白 色凍結乾燥物として得られた。 微量分析：C₃₀H₄₄N₅O₁₀SNaGd・5.24H₂Oについての計算値： C，38.28；H，5.83；N，7.44；S，3.41；Na，2.44； Gd，16.71；O，25.90。 実測値：C，38.36；H，5.72；N，7.48；S，3.22。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピレイ，ラドハクリシュナ アメリカ合衆国，ニュージャージー 08826，ケンダール パーク，ドナルド アベニュ 39 (72)発明者 トゥイードル，マイケル エフ. アメリカ合衆国，ニュージャージー 08540，プリンストン，ライブラリー プ レース 72

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式Ｉ： 〔式中、 Ｑは少なくとも１つのアミノカルボキシレート、アミノホスホネートおよび／ またはアミノヒドロキサメートのキレート基を含有するリガンド核であり、 Ａ₁は(CH₂)_m’，(CH₂)_n-O-(CH₂)_n’または単結合であり、 (CH₂)_mおよび(CH₂)_m’はアルキルまたはヒドロキシアルキルで独立に置換され ることができ、 あり、 Ｘは-OH，-O-アルキルまたは-NHR₁₂であり、 Ｙは-O-または-NH-であり、 Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に水素、アルキル、シクロアルキル、 NR₃R₄，-COOH，-N-N⁺≡N^-，-NR₃COR₉、ハロアルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、アリー ルオキシ、シクロアルキルオキシ、あるいは生体分子と接合体を形成できるか、 あるいは式Ｉの化合物とマルチマーを形成できる官能基であるか、あるいはＲ₁ およびＲ₂はそれらが結合するフェニル環と一緒になってナフチル基を形成し、 ただしＲ₁ またはＲ₂の少なくとも１つは水素以外でなくてはならず、 Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコ キシまたはヒドロキシアルキルであるか、あるいはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合 する窒素原子と一緒になってマレイミド基を形成し、 Ｒ₉はアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、 各Ｒ₁₁は独立に水素またはアルキルであり、 Ｒ₁₃は-CH₂COOHまたは-CH₂CONHR₁₂であり、 Ｒ₁₂は水素、アルキル、-NH₂， またはヒドロキシアルキルであり、 ｍ，ｍ’，ｎ，ｎ’およびｎ'''は独立に１〜５である〕で表わされる化合物 またはその塩および／またはマルチマーの形態。 ２．前記化合物が次の式Ｉ’，Ｉ''，Ｉ'''またはＩ''''： 〔式中、ｍ，Ｒ，Ａ₁，Ｒ₁およびＲ₂は上に定義した通りであり、そしてさらに 式中、 Ｘ₁は-COOY₁，-PO₃HY₁または-CONHOY₁であり、ここでＹ₁は水素原子、または カチオンであり、 Ｒ₁₄は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアラルキルであり、 であり、 各Ｒ₅は独立に水素またはアルキルであり、 Ｒ₆およびＲ₇は一緒になってトリメチレン基またはテトラメチレン基を表すか 、あるいは個々に、独立に、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル 基であるか、あるいはＲ₆は水素原子でありそしてＲ₇は-(CH₂)_p -C₆H₄-W-タンパ ク質であり、ここでｐは０または１であり、Ｗは-NH-，-NHCOCH₂-または-NHCS- であり、 そしてタンパク質はタンパク質残基を表し、 ｎ''は１，２または３であり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子または基NCH₂X₁またはNCH₂CH₂OR₈であり、ここで Ｘ₁は上に定義した通りであり、そしてＲ₈は低級アルキルであり、 ＶはＸ₁であるか、あるいは-CH₂OH，-CONH(CH₂)_r X₁または-COBであり、ここ でＸ₁は上に定義した通りであり、Ｂはタンパク質または脂質の残基であり、ｒ は１〜12の整数であるか、あるいはＲ₅，Ｒ₆およびＲ₇の各々が水素である場合 、両方のＶは一緒になって基 を形成することができ、ここでＸ₁は上に定義した通りであり、ｗは１，２また は３であり、そして 各Ｍは独立にOH，-OR₁₀，-NH₂，-NHR₁₀またはNR₁₀R₁₀’であり、ここでＲ₁₀お よびＲ₁₀’は置換されていてもよい18個までの炭素原子を有するアルキル基から 独立に選択され、ここで１つのＭは、ま ，Ｒ₁およびＲ₂は上に定義した通りであり、ただし少なくとも１つのＭは-OHで ある〕を有し、あるいはその塩及び／又はマルチマーの形態である請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３．10−〔２−〔（カルボキシメチル）−（４−メチルフェニル）アミノ〕− ２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７ −トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ ル〕−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル）（カルボキシメチル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）（３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル ）−フェニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシ クロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）〔４−（シクロヘキシル）−フェニル〕ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）（４−ｎ−デシルフェニル）アミノ〕−２ −オキソ−エチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７ −トリ酢酸、 10−〔２−〔〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル〕 フェニル〕−（カルボキシメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７ ，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、トリエチルアミン（ １：２）塩、 10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２− オキソエチル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザ シクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔２− （Ｎ−カルボキシメチル）アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチル）ニトリ ロ〕〕−ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔（４−シクロヘキシ ルフェニル）ニトリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔１ ，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸〕、 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（カルボキシエチル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔〔２−〔（カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシ ルフェニル）−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，10 −テトラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕 エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ 〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４ ，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（２−スルホニルオキシエチル）〔（４−シクロヘキシルフェニ ル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−トリ酢酸、 およびそれらの塩類、 から成る群より選択される請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．金属原子と錯化した請求の範囲第１項記載の化合物からなる金属キレート 。 ５．前記金属が21〜29，39〜50、または57〜83の原子番号を有する原子から選 択される、請求の範囲第４項記載のキレート。 ６．前記金属がガドリニウムである、請求の範囲第５項記載のキレート。 ７．請求の範囲第１項記載の前記化合物が、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）−（４−メチルフェニル）アミノ〕−２− オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−ト リ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ ル〕−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル）（カルボキシメチル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（２−カルボキシメチル）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）（３，５−ジ−（１，１−ジメチルエチル ）−フェニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシ クロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）〔４−（シクロヘキシル）−フェニル〕ア ミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１ ，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（カルボキシメチル）（４−ｎ−デシルフェニル）アミノ〕−２ −オキソ−エチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７ −トリ酢酸、 10−〔２−〔〔３，５−ビス〔〔（２−メチルブチル）アミノ〕カルボニル〕 フェニル〕−（カルボキシメチル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７ ，10−テトラアザシクロドデカン−１， ４，７−トリ酢酸、トリエチルアミン（１：２）塩、 10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−２− オキソエチル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザ シクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−〔２−（Ｎ−カルボ キシメチル）アミノエチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10− テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸、 10，10’−〔〔〔〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチル）ニトリ ロ〕〕−ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔（４−シクロヘキシ ルフェニル）ニトリロ〕〕ビス（２−オキソ−２，１−エタンジイル）ビス〔１ ，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸〕、 10−〔２−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−（カルボキシエチル） アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン− １，４，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔〔２−〔（カルボキシメチル）〔２−〔〔〔（４−シクロヘキシ ルフェニル）−〔（４，７，10−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，10 −テトラアザシクロドデク−１−イル〕アセチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕 エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ 〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４ ，７−トリ酢酸、 10−〔２−〔（２−スルホニルオキシエチル）〔（４−シクロヘキシルフェニ ル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，10−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−トリ酢酸、 およびそれらの塩類、 から成る群より選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．請求の範囲第１項記載の前記化合物が10-〔２−（２−カルボキシメチル ）〔２，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−１， ４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸である、前記キ レートがキレートのより多いコンフォーマーおよび／またはより少ないコンフォ ーマーである、請求の範囲第７項記載のキレート。 ９．必要に応じて金属と錯化された、請求の範囲第１項記載の化合物、および 製薬上許容される賦形剤または希釈剤を含んでなる製剤組成物。 10．金属と錯化された請求の範囲第１項記載の化合物を宿主に投与し、そして 前記宿主の診断影像を得るステップからなる、診断造影する方法。 11．前記影像が磁気共鳴影像である、請求の範囲第10項記載の方法。 12．前記金属がガドリニウムであり、そして前記影像が前記宿主の肝臓胆管系 の影像からなる、請求の範囲第11項記載の方法。 13．生体分子と接合された請求の範囲第１項記載の化合物からなる接合体。 14．請求の範囲第１項記載の前記化合物が金属原子と錯化されている、請求の 範囲第13項記載の接合体を含んでなる金属キレート。 15．必要に応じて金属と錯化された、請求の範囲第13項記載の化合物、および 製薬上許容される賦形剤または希釈剤を含んでなる製剤組成物。 16．金属と錯化された請求の範囲第13項記載の化合物を宿主に投与し、そして 前記宿主の診断影像を得るステップからなる、診断造 影する方法。