JP2010536521A - 方法及び該方法で使用するためのイメージング媒体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なるものであって、1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。
実施例1a
マイクロ試験管に13C1−酢酸ナトリウム(Aldrich社、24.9mg、0.30mmol)及び16μlの水を加えた。試験管に穏やかな加熱及び音波処理を施して13C1−酢酸ナトリウムを溶解した。国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩(トリチルラジカル)の水溶液(139μmol/g溶液)を調製し、この溶液3.4mgを管中の溶解13C1−酢酸ナトリウムに添加した。さらに、国際公開第2007/064226号の実施例4に従って合成した1,3,5−トリス(N−(DO3A−アセトアミド)−N−メチル−4−アミノ−2−メチルフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンのGdキレート(常磁性金属イオン)の水溶液(14.6μmol/g溶液)を調製し、13C1−酢酸ナトリウム及びトリチルラジカルを含む試験管にこの溶液1.2mgを添加した。得られた組成物に音波処理及び穏やかな加熱を施すことですべての化合物を溶解した。組成物(37μl、12.5mMトリチルラジカル及び1.41mM Gd3+)を管から試料カップに移し、試料カップをDNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.89GHz)を照射して組成物を分極させた。分極は固体状態13C−NMRによって追跡され、固体状態分極は20%を超えると測定された。
実施例1b
75分の動的核分極後、得られた凍結分極組成物を6mlのリン酸塩緩衝液(20mM、pH7.4、100mg/l EDTA、0.9%NaCl)に溶解した。溶解組成物を含む最終溶液のpHは7.3±0.1であった。前記最終溶液中の13C1−酢酸ナトリウム濃度は50mMであった。
実施例2a
13C1−酢酸(Aldrich社、474mg、7.7mmol)を50mlの水に溶解した。溶液にTRIS(946mg、7.80mmol)を添加した。固体の溶解後、溶液を200mlの水で希釈し、凍結乾燥した。凍結乾燥生成物TRIS−13C1−アセテートをNMRによって特性決定した:純度93%、1.12eq.TRIS。
実施例2b
マイクロ試験管に、実施例2aに従って調製したTRIS−13C1−アセテート(54.6mg、0.30mmol)及び10μlの水を加えた。試験管に穏やかな加熱及び音波処理を施してTRIS−13C1−アセテートを溶解した。国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩(トリチルラジカル)の水溶液(139μmol/g溶液)を調製し、この溶液6.0mgを管中の溶解TRIS−13C1−アセテートに添加した。さらに、国際公開第2007/064226号の実施例4に従って合成した1,3,5−トリス(N−(DO3A−アセトアミド)−N−メチル−4−アミノ−2−メチルフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンのGdキレート(常磁性金属イオン)の水溶液(14.6μmol/g溶液)を調製し、TRIS−13C1−アセテート及びトリチルラジカルを含む試験管にこの溶液1.3mgを添加した。得られた組成物に音波処理及び穏やかな加熱を施すことですべての化合物を溶解した。組成物(65μl、12.8mMトリチルラジカル及び0.9mM Gd3+)を管から試料カップに移し、試料カップをDNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.89GHz)を照射して組成物を分極させた。分極は固体状態13C−NMRによって追跡され、固体状態分極は25%を超えると測定された。
実施例2c
75分の動的核分極後、得られた凍結分極組成物を6mlのリン酸塩緩衝液(20mM、pH7、100mg/l EDTA、0.9%NaCl)に溶解した。溶解組成物を含む最終溶液のpHは7.3±0.1であった。前記最終溶液中のTRIS−13C1−アセテート濃度は50mMであった。
実施例3a
マイクロ試験管に、実施例2aに記載したようにして調製したTRIS−13C1−アセテート−d3(55.5mg、0.30mmol)及び10μlの水を加えた。試験管に穏やかな加熱及び音波処理を施してTRIS−13C1−アセテート−d3を溶解した。国際公開第98/39277号の実施例7に従って合成したトリス(8−カルボキシ−2,2,6,6−テトラ(ヒドロキシエチル)ベンゾ[1,2−4,5’]ビス−(1,3)ジチオール−4−イル)メチルナトリウム塩(トリチルラジカル)の水溶液(139μmol/g溶液)を調製し、この溶液6.0mgを管中の溶解TRIS−13C1−アセテート−d3に添加した。さらに、国際公開第2007/064226号の実施例4に従って合成した1,3,5−トリス(N−(DO3A−アセトアミド)−N−メチル−4−アミノ−2−メチルフェニル)−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンのGdキレート(常磁性金属イオン)の水溶液(14.6μmol/g溶液)を調製し、TRIS−13C1−アセテート−d3及びトリチルラジカルを含む試験管にこの溶液1.3mgを添加した。得られた組成物に音波処理及び穏やかな加熱を施すことですべての化合物を溶解した。組成物(65μl、12.8mMトリチルラジカル及び0.9mM Gd3+)を管から試料カップに移し、試料カップをDNP分極装置内に挿入した。DNP条件下、3.35Tの磁場中において1.2Kでマイクロ波(93.89GHz)を照射して組成物を分極させた。分極は固体状態13C−NMRによって追跡され、固体状態分極は25%を超えると測定された。
実施例3b
75分の動的核分極後、得られた凍結分極組成物を6mlのリン酸塩緩衝液(20mM、pH7、100mg/l EDTA、0.9%NaCl)に溶解した。溶解組成物を含む最終溶液のpHは7.3±0.1であった。前記最終溶液中のTRIS−13C1−アセテート−d3濃度は50mMであった。
実施例4
実施例3aに記載したようにして製造したイメージング媒体200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中のTRIS−13C1−アセテート濃度は75mMであり、分極は注射時点で20%であった。13C−表面コイル(直径12mm)をマウス心筋の上方に配置した。解剖学的参照画像及び局所シミングのためにはラット用1H−全身コイルを使用した。13C−MR分光法は2.4TのBruker分光計を用いて実施した。30度のRFパルスを用いて、13C−MRスペクトルの動的セット(全部で30)を3秒ごとに取得した。この実験から、実験時間にわたって13C1−アセチルカルニチン信号の増加が明確に見られた(図1)。
実施例5
実施例3aに記載したようにして製造したイメージング媒体200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中のTRIS−13C1−アセテート濃度は約50mMであった。いずれの実験(n=2)でも、13C−表面コイル(直径12mm)をマウス心筋の上方に配置し、2.4TのBruker分光計内で13C−MR分光法を実施した。イメージング媒体を注射してから10秒後に、90度のRFパルスを用いてスペクトルを取得した。これら2回の実験から、13C1−アセチル−CoA及び13C1−アセチルカルニチンの両方を同定(図2)及び定量化(図3)することができた。13C1−アセチルカルニチンと13C1−アセチル−CoAとの比は、肝臓(実施例6参照)よりも心臓においてほぼ3倍高かった。
実施例6
実施例3aに記載したようにして製造したイメージング媒体200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中のTRIS−13C1−アセテート濃度は約50mMであった。いずれの実験(n=2)でも、13C−表面コイル(直径12mm)をマウス肝臓の上方に配置し、2.4TのBruker分光計内で13C−MR分光法を実施した。イメージング媒体を注射してから10秒後に、90度のRFパルスを用いてスペクトルを取得した。これら2回の実験から、13C1−アセチル−CoA及び13C1−アセチルカルニチンの両方を同定(図2)及び定量化(図3)することができた。13C1−アセチルカルニチンと13C1−アセチル−CoAとの比は、心臓(実施例5参照)よりも肝臓においてほぼ3倍低かった。
実施例7
実施例3aに記載したようにして製造したイメージング媒体200μlを、C57B1/6マウスに6秒かけて注射した。前記イメージング媒体中のTRIS−13C1−アセテート濃度は約50mMであった。13C−表面コイル(直径9mm)をマウス後肢の上方に配置し、2.4TのBruker分光計内で13C−MR分光法を実施した。25°のフリップ角を用いて4秒ごとに20のパルスを取得した。1)30秒の阻血期間前、2)阻血期間から5分後、及び3)阻血期間から1時間後に3回の実験を行った。これらの実験から、13C1−アセチルカルニチンと13C1−酢酸塩との比を定量化することができた(図4参照)。阻血期間の直後に13C1−アセチルカルニチン信号が約10分の1に減少することが認められ、1時間の再灌流後にも該信号は対照筋に比べてなお非常に低かった。
Claims (13)
- 過分極13C−酢酸塩を含むイメージング媒体を用いる13C−MR検出方法であって、13C−アセチルカルニチン並びに任意には13C−アセチル−CoA又は13C−アセチル−CoA及び13C−酢酸塩の信号を検出する方法。
- 13C−アセチルカルニチン及び13C−アセチル−CoAの信号が検出される、請求項1記載の方法。
- 前記信号を用いて代謝プロファイルが生成される、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 当該方法がインビボ13C−MR検出方法であり、前記代謝プロファイルがヒト又はヒト以外の動物の生体の代謝プロファイルである、請求項3記載の方法。
- 当該方法がインビトロ13C−MR検出方法であり、前記代謝プロファイルがヒト又はヒト以外の動物から導かれる細胞培養物中の細胞、試料、エクスビボ組織又は単離器官の代謝プロファイルである、請求項3記載の方法。
- 13C1−酢酸ナトリウム、13C1−酢酸−d3ナトリウム、TRIS−13C1−アセテート−d3、13C1−酢酸又は13C1−酢酸−d3、トリチルラジカル及び任意には常磁性金属イオンを含んでなる組成物。
- 前記常磁性金属イオンが存在し、Gd3+を含む常磁性キレートである、請求項6記載の組成物。
- 前記トリチルラジカルが下記式(1)のトリチルラジカルである、請求項6又は請求項7記載の組成物。
Mは水素又は1当量の陽イオンを表し、
R1は同一又は異なるものであって、1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C6−アルキル基或いは−(CH2)n−X−R2基(式中、nは1、2又は3であり、XはO又はSであり、R2は1以上のヒドロキシル基で任意に置換された直鎖又は枝分れC1〜C4−アルキル基である。)を表す。) - 動的核分極で使用するための、請求項6乃至請求項8のいずれか1項記載の組成物。
- 過分極13C1−酢酸ナトリウム、過分極13C1−酢酸−d3ナトリウム、過分極TRIS−13C1−アセテート−d3、過分極13C1−酢酸又は過分極13C1−酢酸−d3、トリチルラジカル及び任意には常磁性金属イオンを含んでなる組成物であって、当該組成物が請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の組成物の動的核分極によって得られる、組成物。
- 過分極13C1−酢酸−d3ナトリウム又は過分極TRIS−13C1−アセテート−d3を含んでなるイメージング媒体。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項11記載のイメージング媒体。
- 過分極13C1−酢酸−d3ナトリウム又は過分極TRIS−13C1−アセテート−d3。
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