KR20140144312A - 동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 - Google Patents

동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르복실산의 동적 핵 분극화(DNP)의 개선된 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
[색인어]
카르복실산, 동적 핵 분극화

Description

동적 핵 분극화 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물 {Method of dynamic nuclear polarisation (DNP) and compounds and compositions for use in the method}
본 발명은 카르복실산의 동적 핵 분극화(DNP)의 개선된 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
자기공명(MR)영상화(MRI)는, 환자 및 의료인을 X-선과 같은 잠재적으로 유해한 방사선에 노출시키지 않고서도, 환자의 신체 또는 그 일부의 영상을 비-침투적인 방식으로 수득하는 것을 허용하기 때문에 의사들에게 특히 매력적이 된 영상화 기술이다. MRI는 높은 품질의 영상을 제공하기 때문에, 연질 조직 및 기관에 유리한 영상화 기술이며, 정상 조직과 병든 조직, 예를 들면 종양 및 병변을 구별할 수 있게 해 준다.
MR 조영제를 사용하거나 사용하지 않고서 MRI를 수행할 수 있다. 그러나 조영-강화 MRI는 통상적으로 훨씬 더 작은 조직 변화를 감지할 수 있게 해 주므로, 예를 들면 작은 종양과 같은 초기 단계의 조직 변화 또는 전이를 감지하는 강력한 도구가 된다.
여러 유형의 조영제가 MRI에서 사용되어 왔다. 수용성 상자성 금속 킬레이트, 예를 들면 가돌리늄 킬레이트, 예를 들면 옴니스캔(Omniscan, 등록상표)(지이 헬쓰케어(GE Healthcare))가 널리 사용되는 MR 조영제이다. 이것은 낮은 분자량을 갖기 때문에, 맥관계에 투여되면 세포외 공간(즉, 혈액 및 간질)에 신속하게 분배된다. 또한 이것은 신체로부터 비교적 신속하게 제거된다.
한편으로는 혈액 저류 MR 조영제, 예를 들면 초상자성 산화철 입자는 오랜 시간 동안 맥관계 내에 머무른다. 이것은 간의 조영을 강화할 뿐만 아니라, 모세혈관 투과성의 이상, 예를 들면 혈관신생에 의해 초래된 것과 같은, 종양의 "누출성" 모세혈관 벽을 감지하는데에 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
전술된 조영제의 의심의 여지가 없는 탁월한 성질에도 불구하고, 이러한 조영제의 사용이 위험이 전혀 없는 것은 아니다. 상자성 금속 킬레이트 착물은 통상적으로 높은 안정도 상수를 가짐에도 불구하고, 투여 후 독성 금속 이온이 신체 내에 방출될 수 있다. 더욱이, 이러한 유형의 조영제는 낮은 특이도를 나타낸다.
다른 MR 조영제는 과분극화된 MR 조영제이다. WO-A-99/35508에는 MRI 조영제로서 고-T1 제제의 과분극화된(hyperpolarised) 용액을 사용하여 환자를 MR 검사하는 방법이 개시되어 있다. "과분극화"라는 용어는 고-T1 제제 내에 존재하는 NMR 활성 핵, 즉 핵 스핀이 0이 아닌 핵, 바람직하게는 13C- 또는 15N-핵의 핵 분극화를 강화시킴을 의미한다. NMR 활성 핵의 핵 분극화를 강화시키면, 이러한 핵의 여기 핵 스핀 상태와 기저 핵 스핀 상태 사이의 분포 차이가 현저하게 증가함으로써, MR 신호 강도가 100 배 이상 증폭된다. 과분극화된 13C- 및/또는 15N-풍부한 고-T1 제제를 사용하는 경우, 13C 및/또는 15N의 자연존재비는 무시할만 하여 배경 신호로 인한 간섭이 본질적으로 없으므로 영상 조영이 유리하게 높아질 것이다. 통상적인 MRI 조영제와 과분극화된 고-T1 제제의 주요 차이점은, 전자의 경우 신체 내의 수분 양성자의 이완 시간이 변화하면 조영효과의 변화가 초래되는 반면에, 후자의 경우 수득된 신호가 오로지 제제로부터만 유래되기 때문에 이러한 제제는 비-방사성 트레이서로서 간주될 수 있다는 것이다.
비-내생 및 내생 화합물, 예를 들면 아세테이트, 피루베이트, 옥살레이트 또는 글루코네이트, 당, 예를 들면 글루코스 또는 프룩토스, 우레아, 아미드, 아미노산, 예를 들면 글루타메이트, 글리신, 시스테인 또는 아스파르테이트, 뉴클레오티드, 비타민, 예를 들면 아스코르브산, 페니실린 유도체 및 술폰아미드를 비롯하여, MR 조영제로서 사용될 수 있는 다양한 고-T1 제제가 WO-A-99/35508에 개시되어 있다. 추가로, 시트르산 사이클과 같은 대사 사이클 내의 중간체, 예를 들면 푸마르산 및 피루브산이 대사 활성의 MR 영상화를 위한 바람직한 조영제라고 언급되어 있다.
인간 및 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 과분극화된 MR 조영제는 생체내 MR 조사에서 조직의 대사 상태에 관한 정보를 얻는데에 사용될 수 있으므로, 즉 이들은 대사 활성의 생체내 영상화에 유용하므로 매우 중요하다. 조직의 대사 상태의 정보는 예를 들어 건강 조직과 병든 조직을 구별하는데에 사용될 수 있다.
피루베이트는 시트르산 사이클에서 역할을 하는 화합물이고 과분극화된 13C-피루베이트의 과분극화된 대사 산물로의 전환이 인간 신체 내 대사 과정의 생체내 MR 연구에 사용될 수 있다. 과분극화된 13C-피루베이트는 예를 들어 WO-A-2006/011810 및 WO-A-2006/011809에 상세히 기재된 바와 같이 생체내 종양 영상화를 위한 MR 조영제로서 및 WO-A-2006/054903에 상세히 기재된 바와 같이 MR 영상화에 의한 심근 조직의 생존 능력을 측정하기 위한 MR 조영제로서 사용될 수 있다.
피루베이트는 인간 신체에 의해 고농도에서도 매우 잘 견디는 내생 화합물이다. 시트르산 사이클내 전구체로서, 피루베이트는 인간 신체에서 중요한 대사 역할을 한다. 피루베이트는 다양한 화합물로 전환된다: 이의 아미노기전이는 알라닌을 생성하고, 산화적 디카르복실화를 통해 피루베이트는 아세틸-CoA 및 이산화탄소로 전환되며(추가로 비카르보네이트로 전환됨), 피루베이트의 환원으로 락테이트가 생성되고 카르복실화는 옥살로아세테이트를 생성한다.
추가로, 과분극화된 13C-피루베이트의 이의 대사 산물, 과분극화된 13C-락테이트, 과분극화된 13C-비카르보네이트(13C1-피루베이트, 13C1 ,2-피루베이트 또는 13C1,2,3-피루베이트의 경우에만) 및 과분극화된 13C-알라닌으로의 대사적 전환을 인간 신체 내 대사 과정의 생체내 MR 연구에 사용할 수 있다. 그러나, 13C1-피루베이트는 인간 전체 혈액에서 약 42 s의 37℃에서 T1 이완을 갖고 과분극화된 13C-피루베이트의 과분극화된 13C-락테이트, 과분극화된 13C-비카르보네이트 및 과분극화된 13C-알라닌으로의 전환은 13C-피루베이트 모 화합물 및 이의 대사 산물로부터 신호 감지를 허용할 만큼 충분히 빠르다는 것이 발견되었다. 알라닌, 비카르보네이트 및 락테이트의 양은 조사 중 조직의 대사 상태에 따른다. 과분극화된 13C-락테이트, 과분극화된 13C-비카르보네이트 및 과분극화된 13C-알라닌의 MR 신호 세기는 감지시 남은 이들 화합물의 양 및 분극화의 정도에 따르므로, 과분극화된 13C-피루베이트의 과분극화된 13C-락테이트, 과분극화된 13C-비카르보네이트 및 과분극화된 13C-알라닌으로의 전환을 비-침투 MR 영상화 또는 MR 분광법을 사용하여 모니터링함으로써 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 생체내 대사 과정을 연구할 수 있다.
상이한 피루베이트 대사 산물로부터 발생하는 MR 신호 진폭은 조직 유형에 따라 다양하다. 알라닌, 락테이트, 비카르보네이트 및 피루베이트에 의해 형성된 고유한 대사의 피크 패턴은 시험 중 조직의 대사 상태에 대한 지문으로서 사용될 수 있다.
과분극화된 조영제의 신호는, 이완, 및 환자의 신체에 투여시 희석으로 인해, 감쇠한다는 것을 알아야 한다. 따라서 생물학적 유체(예를 들면 혈액) 내에서의 조영제의 T1 값은, 조영제가 고도로 과분극화된 상태에서 환자의 신체 내 목표 부위에 분배될 수 있도록, 충분히 길어야(높아야) 한다. 높은 T1 값을 갖는 조영제 외에도, 높은 분극화 수준을 달성하는 것이 매우 유리하다. 과분극화된 조영제가 높은 분극화 수준을 갖는 경우, 더 높은 "출발 수준"을 가짐으로써 이완 및 희석으로 인한 감쇠가 동일한 비율로 일어나지만, 주어진 시간 후에 과분극화된 영상화에 머무르는 분극화는 더 높다. 조영제에서 분극화 수준이 더 높을수록 조영제로부터 감지될 수 있는 MR 신호가 더 세다.
과분극화된 고-T1 제제를 수득하는 여러 방법이 WO-A-99/35508에 개시되어 있는데, 이들 중 하나가 분극화제 또는 소위 DNP 제제, 즉 짝을 이루지 않은 전자를 포함하는 화합물을 사용하여 샘플을 분극화시키는 동적 핵 분극화(DNP) 기술이다. DNP 과정 동안, 초기에 DNP 제제를 여기시키는, 통상적으로 극초단파 형태인 에너지가 제공된다. 기저 상태로의 감쇠 시, DNP 제제의 짝을 이루지 않은 전자로부터 샘플의 NMR 활성 핵으로의 분극화 전이가 일어난다. 일반적으로, 적당한 또는 높은 자기장 및 매우 낮은 온도를 DNP 과정에서 사용하는데, 예를 들면 액체 헬륨 및 약 1 T 이상의 자기장에서 DNP 과정을 수행한다. 또다르게는, 적당한 자기장 및 충분한 분극화 강화가 달성되는 임의의 온도를 사용할 수 있다. DNP 기술은 예를 들면 본원에서 참고로 인용된 WO-A-98/58272 및 WO-A-01/96895에 기술되어 있다.
DNP 제제를 어떤 것으로 선택하는지에 따라서, 분극화되는 샘플에서 달성될 수 있는 분극화 수준이 크게 달라지기 때문에, DNP 제제는 DNP 과정에서 결정적인 역할을 한다. 다양한 DNP 제제는, WO-A-99/35508에서 "OMRI 조영제"로서 지칭된 바와 같이, 공지되어 있다. WO-A-99/35508, WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 또는 WO-A-96/39367에 기술된 바와 같은 산소-기재, 황-기재 또는 탄소-기재의 안정한 트리틸 라디칼을 사용하면, 다양한 상이한 샘플에서 높은 분극화 수준이 달성된다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 이르러, DNP 제제로서 트리틸 라디칼 및 DNP 방법에 의해 분극화되는 피루브산을 포함하는 조성물에 특정 Gd-킬레이트를 첨가하면 피루브산 내에서 현저하게 증가된 분극화 수준을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 염기를 함유하는 수용성 매질에서 DNP에 의해 수득된 과분극화된 고체 피루브산을 용해시켜 얻은 과분극화된 피루베이트를 환자의 MR 검사 절차에서 MR 조영제로서 사용하는 임상 상황에서 특히 유리하다. 피루브산의 분극화 수준이 x만큼 강화될 수 있다면, 이론적으로는 피루베이트 농도의 1/x만이 MR 검사 절차에서 사용될 필요가 있다. 이는 물론 높은 MR 조영제 농도로 인해 원치 않는 부작용을 방지할 수 있으므로, 경제적인 관점에서 뿐만 아니라 안전상의 관점에서 유리하다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함하는 조성물을 제조하고, 조성물에 대해 동적 핵 분극화를 수행함을 포함하는, 과분극화된 고체 카르복실산의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00001
여기서,
n은 1 내지 10이고;
x는 0 내지 3이며;
R은 동일하거나 상이하고 플루오로, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기이며,
Q는 H, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기 또는 하기 화학식의 기이다.
Figure pat00002
(여기서, n,x 및 R은 상기 정의된 바와 같음)
"과분극화" 및 "분극화"라는 용어는 이후에는 상호교환적으로 사용되며, 0.1 %를 초과하는, 더욱 바람직하게는 1 %를 초과하는, 가장 바람직하게는 10 %를 초과하는 핵 분극화 수준을 나타낸다.
분극화 수준은 과분극화된 동결 카르복실산 내의 NMR 활성 핵의 고체 상태 NMR 측정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 과분극화된 카르복실산 내의 NMR 활성 핵이 13C인 경우, 상기 과분극화된 카르복실산의 고체 상태 13C-NMR이 획득된다. 고체 상태 13C-NMR 측정은 바람직하게는 낮은 숙임각(flip angle)을 사용하는 단순 펄스-획득 NMR 시퀀스로 이루어진다. NMR 스펙트럼의 과분극화된 카르복실산의 신호 세기를 동적 핵 분극화 과정 전에 획득된 NMR 스펙트럼의 카르복실산의 신호 세기와 비교한다. 이어서 분극화 수준을 DNP 전과 DNP 후의 신호 세기의 비로부터 계산한다.
유사한 방식으로, 용해된 과분극화된 카르복실산에 대한 분극화 수준을 과분극화된 액체 카르복실산의 NMR 활성 핵의 액체 상태 NMR 측정을 통해 결정할 수 있다. 역시 용해된 과분극화된 카르복실산의 신호 세기를 동적 핵 분극화 과정 전에 용해된 카르복실산의 신호 세기와 비교한다. 이어서 분극화 수준을 DNP 전과 DNP 후의 신호 세기의 비로부터 계산한다.
"카르복실산"이라는 용어는 1개 이상의 카르복실기, 즉 COOH-기를 포함하는 화학 물질을 지칭한다.
단수 형태로 기재하였지만, "카르복실산"이라는 용어는 하나의 화학 물질 또는 화학 물질들, 즉 하나의 특정 카르복실산 또는 다수의 상이한 카르복실산, 예를 들어 다수의 상이한 카르복실산의 혼합물을 지칭한다. 한 예로서 피루브산이 특정 카르복실산이고 본 발명에 따른 방법이 과분극화된 피루브산을 제조하는데에 사용될 수 있다. 추가로, 한 예로서 피루브산 및 락트산이 다수의 상이한 카르복실산이고 본 발명의 방법이 과분극화된 피루브산과 과분극화된 락트산의 혼합물을 제조하는데에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 분극화될 카르복실산의 높은 분극화 수준을 초래한다.
본 발명의 맥락에서 카르복실산은 모노카르복실산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 락트산, 피루브산, 니코틴산 또는 지방산, 예를 들어 팔미트산 또는 올레산일 수 있다. 다른 실시양태에서, 카르복실산은 디- 또는 폴리카르복실산, 예를 들어 말산, 푸마르산, 숙신산, 메틸렌 숙신산, 말론산 또는 시트르산 또는 옥살산일 수 있다. 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 것 외에, 카르복실산은 추가 관능기 및/또는 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직한 관능기는 아미노기이고, 아미노기를 함유하는 카르복실산의 예로는 아미노산, 예를 들어 표준 아미노산, 바람직하게는 글리신, 알라닌, 시스테인, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타메이트, 트립토판 및 세린 뿐만 아니라 비-표준 아미노산, 바람직하게는 GABA(감마-아미노부티르산), 호모시스테인, 사르코신 등이 있다. 카르복실산 분자에 존재할 수 있는 다른 바람직한 관능기는 케토기-이러한 화합물의 바람직한 예로는 피루브산, 옥살로아세트산 또는 α-케토글루타르산, 또는 히드록시기- 이러한 화합물의 바람직한 예로는 락트산 및 살리실산이 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 카르복실산은 1종 이상의 헤테로원자, 예를 들어 니코틴산에서와 같이 질소 원자를 함유한다.
본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 카르복실산은 약물 후보 물질, 더욱 바람직하게는 작은(예를 들면 2000 Da 미만) 분자 또는 여러 약물 후보 물질들의 혼합물이고, 본 발명의 방법에 의해 수득된 과분극화된 약물 후보 물질은 예를 들면 특정 수용체에 대한 결합력을 결정하는 NMR 생물분석 또는 효소 분석에서 사용될 수 있다. 이러한 분석은 WO-A-2003/089656 또는 WO-A-2004/051300에 기술되어 있고, 바람직하게는 액체 상태 NMR 분광법을 기반으로 하는데, 이는 과분극화된 고체 약물 후보 물질을 함유하는 조성물이 분극화 후에 바람직하게는 용해 또는 용융을 통해 액화되어야 함을 의미한다. 카르복실산은 동위원소가 풍부하거나 풍부하지 않을 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산은 MR 조영제로서 사용된다. "MR 조영제"라는 용어는 MR 영상화에서 MR 조영제로서 또는 MR 분광법에서 MR 분광법 제제로서 사용될 수 있는 화합물을 지칭한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산은 MR 조영제의 전구체이다. 두 실시양태에서, 바람직한 카르복실산은 내생 화합물 또는 내생 화합물의 전구체이다. 후자의 예로는 카르복실산, 예를 들어 피루브산(전구체)이고, 이는 예를 들어 염기-함유 수성 용해 매질에서 DNP 과정 후에 과분극화된 고체 피루브산을 용해시키고 MR 조영제로서 상기 수득된 용해된 과분극화된 피루베이트를 사용하여 내생 화합물 피루베이트(유도체, 즉 카르복실산의 염)으로 전환된다. 내생 카르복실산 또는 내생 화합물의 전구체, 즉 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 카르복실산의 내생 유도체인 카르복실산이 바람직하다. 상기 과분극화된 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 내생 유도체가 MR 조영제로서 사용되는 경우, 생체내 MR 조사에서 조직의 대사 상태에 관한 정보를 얻을 수 있다.(즉 이들 제제는 생체내 MR 영상화 및/또는 대사 활성의 MR 분광법에 유용함.) 한 조직의 대사 상태 정보는 예를 들어 건강한(정상) 조직과 병든 조직을 구별하는데에 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 방법에 사용될 바람직한 카르복실산은 내생 화합물 말레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 피루베이트, 말로네이트, 숙시네이트, 옥살로아세테이트, 락테이트 및 α-케토글루타레이트의 전구체인 말레산, 아세트산, 푸마르산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 옥살로아세트산, 락트산 및 α-케토글루타르산이고, 이는 모두 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 한다. 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 다른 바람직한 내생 카르복실산은 니코틴산이다. 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 다른 바람직한 내생 카르복실산은 아미노산, 예를 들어 알라닌, 글리신, 시스테인, 프롤린, 티로신, 사르코신, GABA 또는 호모시스테인이다. 가장 바람직한 카르복실산은 피루브산, 옥살로아세트산, α-케토글루타르산, 알라닌 및 글리신이다.
인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 내생 카르복실산 또는 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 과정에서 역할을 하는 카르복실산의 내생 유도체의 전구체인 카르복실산이 본 발명의 방법에 사용되는 경우, 이들 과분극화된 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 과분극화된 내생 유도체는 바람직하게는 인간 또는 비-인간 동물 신체 내 대사 활성의 생체내 분자 MR 영상화 및/또는 화학적 변위 영상화 및/또는 MR 분광법에서 MR 조영제로서 사용된다. 과분극화된 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 과분극화된 내생 유도체는 인간 또는 비-인간 동물 신체로 전달된 후 영상화되기에 충분히 긴 시간 동안 상당히 높은 분극화가 유지되도록 느린 종축 이완을 나타내는 분극화된 핵을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 내생 유도체는 0.01 내지 5 T의 자기장 세기 및 20 내지 40℃ 범위의 온도에서 10 초 초과, 바람직하게는 30 초 초과, 더욱 더 바람직하게는 60 초 초과의 종축 이완 시간 상수(T1)를 갖는 핵을 함유한다. 이러한 소위 "고-T1 제제"는 예를 들면 WO-A-99/35508에 기술되어 있다. 별법으로, 가능한 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 내생 유도체의 T1값을 문헌에서 발견하거나 가능한 화합물의 NMR 스펙트럼, 예를 들어 13C-표지된 가능한 내생 카르복실산 또는 카르복실산의 내생 유도체의 T1을 결정하기 위한 13C-NMR 스펙트럼을 획득함으로써, 결정할 수 있다.
일반적으로, 생체내 MR 영상화 및/또는 화학적 변위 영상화 및/또는 MR 분광법에서 또는 이러한 제제의 전구체가 되는 MR 조영제로서 사용되도록 의도되는 카르복실산은 바람직하게는 동위원소가 풍부한 화합물, 더욱 바람직하게는 핵 스핀이 0이 아닌 핵(MR 활성 핵), 적합하게는 15N-화합물에 존재하는 경우- 및/또는 13C, 더욱 바람직하게는 13C이 풍부한 화합물이다. 동위원소가 풍부하다는 것은 바람직하게는 높은 T1 값의 핵에서, 동위원소가 화합물 분자 내의 하나 이상의 부위에서 선택적으로 풍부하거나 한 부위가 풍부한 모든 부위에 걸쳐 균일하게 풍부한 것 중 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어 화학적 합성 또는 생물학적 표지를 통해 동위원소가 풍부하게 만들 수 있는데, 두 방법 모두 당업계에 공지되어 있고, 적당한 방법은 동위원소가 풍부하게 되어야 할 특정 화합물에 따라 달리 선택될 수 있다.
생체내 MR 조영제로서 사용되도록 의도되거나 상기 제제에 대한 전구체인 카르복실산의 바람직한 실시양태는 분자의 한 위치에서만 동위원소가 풍부한, 바람직하게는 10 % 이상, 더욱 적합하게는 25 % 이상, 더욱 바람직하게는 75 % 이상, 가장 바람직하게는 90 % 이상으로 동위원소가 풍부한 화합물이다. 이상적으로는, 100 %로 동위원소가 풍부한 화합물이다.
동위원소가 풍부한 최적의 위치는 MR 활성 핵의 이완 시간에 따라 달라진다. 바람직하게는 본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산은 긴 T1 이완 시간 (높은 T1값)을 갖는 위치에서 동위원소가 풍부하다. 본 발명의 방법에 사용되는 13C-풍부한 카르복실산은 바람직하게는 카르복실-C-원자, 카르보닐-C-원자 또는 4차 C-원자에서 동위원소가 풍부하다. 후자 2개의 위치는 물론 이들이 카르복실산에 존재하는 경우에만, 즉 카르복실산이 카르복실기에 더하여 카르보닐기(예를 들어 피루브산 또는 α-케토글루타르산) 또는 4차 C-원자(예를 들어 글리신 외에 시트르산 및 아미노산)를 함유하는 경우에만 풍부할 수 있다.
MR 조영제의 전구체로서 사용하기에 특히 적합한 카르복실산은 13C-피루브산, 13C-아세트산, 13C-옥살로아세트산 및 13C-α-케토글루타르산이다. 이들 화합물은 13C-피루베이트, 13C-아세테이트, 13C-옥살로아세테이트 및 13C-α-케토글루타레이트에 대한 전구체이다. MR 조영제로서 사용하기에 특히 바람직한 카르복실산은 추가로 13C-알라닌 및 13C-글리신, 더욱 바람직하게는 13C1-알라닌 및 13C1-글리신이다. 13C-피루브산은 가장 바람직한 카르복실산이고 C1-위치(13C1-피루브산), C2-위치(13C2-피루브산), C3-위치(13C3-피루브산), C1- 및 C2-위치(13C1 ,2-피루브산), C1- 및 C3-위치(13C1 ,3-피루브산), C2- 및 C3-위치(13C2 ,3-피루브산), 또는 C1-, C2- 및 C3-위치(13C1 ,2,3-피루브산)에서 동위원소가 풍부할 수 있다. C1-위치가 피루브산의 13C 동위원소 풍부 상태를 위해 바람직한 위치이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 수득된 과분극화된 카르복실산은 고체 상태 NMR 분광법에서 사용된다. 여기서, 과분극화된 고체 카르복실산은 정적 또는 마술각(magic angle) 스피닝 고체 상태 NMR 분광법에 의해 분석될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 임의의 유형 및 분자 크기의 카르복실산이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 트리틸 라디칼은 DNP 제제로서 작용하는데, 이는 DNP 제제의 큰 전자 스핀 분극화가 전자 라모(Larmor) 주파수와 유사한 극초단파를 통해 카르복실산 내 핵의 핵 스핀 분극화로 전환되기 때문에, DNP 방법에서 필수적이다. 극초단파는 e-e 및 e-n 전이를 통해 전자와 핵 스핀 시스템 사이의 교류를 자극한다. 효과적인 DNP를 위해, DNP 제제는, DNP 제제와 상기 화합물 사이의 긴밀한 접촉을 달성하도록, 분극화되는 화합물에서 또는 이의 용액에서 안정하고 용해되어야 한다. 이러한 긴밀한 접촉은 전술된 전자와 핵 스핀 시스템 사이의 교류에 필요하다. 이러한 맥락에서, 안정한 트리틸 라디칼이 매우 유용한 DNP 제제라는 것이 밝혀졌다. 산소-기재, 황-기재 또는 탄소-기재의 안정한 트리틸 라디칼이 예를 들면 WO-A-99/35508, WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 또는 WO-A-96/39367에 기재되어 있다.
트리틸 라디칼의 최적의 선택은 몇몇 인자에 따라 달라진다. 전술된 바와 같이, 트리틸 라디칼 및 분극화될 화합물은 화합물의 최적의 분극화 수준을 달성하기 위해서, DNP 과정 동안 긴밀하게 접촉해야 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 트리틸 라디칼은 카르복실산 또는 이의 용액에 가용성이다. 분극화될 카르복실산이 실온에서 액체인 경우(예를 들어 피루브산) 또는 카르복실산이 액체 상태로 전이되는 경우(예를 들어 승온에서 용융됨으로써) 중 전자가 적합한 선택이다. 카르복실산의 용액을 제조하기 위해, 용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 그러나, 분극화된 카르복실산이 생체내 MR 영상화의 MR 조영제로서 사용되거나 상기 제제의 전구체로 존재하는 것과 같이 생체내 용도로 사용되는 경우, 용매의 양을 최소로 유지하거나, 가능하다면 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다. 과분극화된 화합물을 생체내 MR 조영제로서 사용하기 위해, 과분극화된 화합물을 통상적으로는 비교적 높은 농도로 투여할 필요가 있으므로, 즉 카르복실산, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함하는 고도로 농축된 조성물을 바람직하게는 DNP 과정에서 사용하므로, 용매의 양을 바람직하게는 최소로 유지한다. 이러한 맥락에서, 바람직하게는 조성물의 질량을 가능한 한 작게 유지하는 것도 중요하다. 예를 들면 카르복실산을 MR 조영제로서 또는 전구체로서 사용하기 위해, DNP 과정 후에 과분극화된 카르복실산을 포함하고 용해 과정에서 MR 조영제로 전환되는 고체 조성물을 용해시켜 액화하는 경우, 높은 질량은 용해 공정의 효율에 나쁜 영향을 미칠 것이다. 이는 용해 과정에서 용해 매질의 주어진 부피에 대해 고체 조성물의 질량이 증가할 때 용해 매질 대 고체 조성물의 질량 비가 감소한다는 사실에 기인한다. 또한, 특정 용매를 사용하는 경우 이러한 용매가 생리학적으로 허용되지 않을 수 있기 때문에, MR 조영제로서 사용된 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 환자에게 투여하기 전에, 용매를 제거해야 한다.
본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산이 친유성(또는 친수성) 화합물인 경우, 트리틸 라디칼도 역시 친유성(또는 친수성)이어야 한다. 트리틸 라디칼의 친유성 또는 친수성은, 트리틸 라디칼 분자로 하여금 친유성 또는 친수성이 되게 하는 적합한 잔기를 어떤 것으로 선택하는지에 따라 달라질 수 있다. 또한, 트리틸 라디칼은 카르복실산의 존재 하에서 안정해야 한다. 따라서 본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산이 비교적 강한 산, 예를 들어 옥살산 또는 피루브산인 경우, 트리틸 라디칼은 강한 산성 조건에서 안정해야 한다. 카르복실산이 추가로 반응성 기를 함유하는 경우, 이러한 반응성 기에 대해 비교적 불활성인 트리틸 라디칼이 사용되어야 한다. 전술된 바에 따르면, 트리틸 라디칼을 어떤 것으로 선택하는지는 본 발명의 방법에 사용되는 카르복실산의 화학적 본질에 따라 크게 달라진다는 것은 명백하다.
WO-A-2006/011811에는, 산성 유기 화합물, 즉 카르복실산의 DNP 분극화에 특히 유용한 DNP 제제인 트리틸 라디칼이 개시되어 있다. 본 발명의 방법에 상기 트리틸 라디칼을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 카르복실산은 피루브산, 더욱 바람직하게는 13C-피루브산, 가장 바람직하게는 13C1-피루브산이고 트리틸 라디칼은 하기 화학식 2의 트리틸 라디칼이다.
Figure pat00003
여기서,
M은 수소 또는 1 당량의 양이온을 나타내고;
R1은 동일하거나 상이하고, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 또는 기 -(CH2)n-X-R2 (여기서 n은 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 S이며; R2는 직쇄형 또는 분지형 C1-C4-알킬기임)이다.
바람직한 실시양태에서, M은 수소 또는 1 당량의 생리학적으로 허용가능한 양이온이다. "생리학적으로 허용가능한 양이온"이라는 용어는 인간 또는 비-인간 동물 생체에 의해 허용되는 양이온을 나타낸다. 바람직하게는, M은 수소 또는 알칼리 양이온, 암모늄 이온 또는 유기 아민 이온, 예를 들면 메글루민이다. 가장 바람직하게는, M은 수소 또는 나트륨이다.
추가로 바람직한 실시양태에서, R1은 동일하고, 더욱 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1-C4-알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
추가로 바람직한 실시양태에서, R1은 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 동일하고, -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3-, -CH2-SC2H5 또는 -CH2-CH2-SCH3, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2-OCH3이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, M은 수소 또는 나트륨이고, R1은 동일하고, -CH2-CH2-OCH3이다.
본 발명의 방법에 사용되는 트리틸 라디칼은 WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711, WO-A-96/39367 및 WO-A-2006/011811에 상세하게 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 Gd-킬레이트는 화학식 1의 Gd-킬레이트이다:
<화학식 1>
Figure pat00004
여기서,
n은 1 내지 10이고;
x는 0 내지 10이며;
R은 동일하거나 상이하고 플루오로, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기이며;
Q는 H, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기 또는 하기 화학식의 기이다.
Figure pat00005
(여기서 n,x 및 R은 상기 정의된 바와 같음).
바람직한 실시양태에서, Q는 H, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이거나 Q는 하기 화학식의 기와 동일하다.
Figure pat00006
상기 실시양태의 바람직한 실시양태에서, n은 1 내지 5이고 더욱 바람직하게는 1 내지 3이다.
R이 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기인 경우, R은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다.
R이 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기인 경우, R은 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 벤질, 페닐 또는 톨릴이다.
한 실시양태에서, x는 3이고, 동일하거나 상이한 3개의 R 기는 바람직하게는 오르토-위치 및 파라-위치에 부착된다. 이러한 실시양태의 실시예는 하기 잔기이다:
Figure pat00007
여기서 상기 잔기는 아래에 보여지는 바와 같이 화학식 1의 Gd-킬레이트의 프레임 잔기와 상응한다:
<화학식1>
Figure pat00008
다른 실시양태에서, x는 2이고, 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한 두개의 R 기는 바람직하게는 메타-위치에 부착된다. 상기 실시양태의 바람직한 실시예는 하기 잔기이고, 여기서 이 잔기는 위에 보여지는 바와 같이 화학식 1의 Gd-킬레이트의 프레임 잔기와 상응한다:
Figure pat00009
바람직한 실시양태에서, x는 1이고 R 기는 바람직하게는 파라-위치에 부착된다. 이 실시양태에서, R은 바람직하게는 플루오로, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 메틸 및 tert-부틸에서 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, x는 0이고 n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다.
화학식 1의 Gd-킬레이트는 적합하게는 출발 물질로서 보호된 카르복실기를 갖는 DO3A 유도체를 킬레이터로 사용하여 합성될 수 있다. 적합한 DO3A 유도체는 예를 들어 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 또는 1,4,7-트리스(벤질옥시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸이다. 이러한 DO3A 유도체는 본원에서 참고로 인용한 US 4,885,363 또는 WO-A-96/28433에 기재된 바와 같이 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
DO3A 유도체는 용매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응할 수 있다.
Figure pat00010
(여기서 L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 염소이고 Q, n, x 및 R은 상기 정의된 바와 같음.)
화학식 3의 화합물은 용매 및 염기의 존재 하에 Rx-치환된 아민 또는 - x가 0인 경우 - 아민과 2-할로겐아세틸 클로라이드, 바람직하게는 2-클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 수득할 수 있다. Rx-치환된 아민 및 아민 합성 방법은 당업계에 공지되었고 다양한 Rx-치환된 아민 및 아민을 입수할 수 있다.
존재하는 보호기를 제거한 후, 예를 들어 tert-부톡시 보호된 카르복실기를 갖는 DO3A 유도체의 경우에 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해, Q, n, s 및 R이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1a의 킬레이터는 적합한 용매, 예를 들어 물에서 적합한 Gd3 +-화합물, 예를 들어 Gd2O3 또는 Gd3 +-염, 예를 들어 GdCl3와 반응하여 화학식 1의 Gd-킬레이트를 생성한다. 화학식 1a의 킬레이터 및 화학식 3의 화합물을 합성하는 다른 적합한 방법은 참고로 동봉된 US 5,737,752에 기재된다.
<화학식 1a>
Figure pat00011
(여기서 Q, n, x 및 R은 상기 기재된 바와 같음)
화학식 1의 Gd-킬레이트는 이러한 Gd-킬레이트가 상기 산의 존재 하에 안정하므로 카르복실산의 DNP 분극화에 특히 유용하다. 이는 Gd-킬레이트의 착물 해리(디킬레이션)가 분극화에서 해로운 결과를 주는 유리 Gd3 + 이온을 초래하기 때문에 중요한 특징이다. 분극화는 MR 조영제로서 사용되도록 의도된 과분극화된 화합물의 "수명"을 매우 짧게하는 유리 상자성 금속 이온, 예를 들어 Gd3 + 이온의 존재하에 훨씬 더 급속하게 감쇠한다.
분극화될 카르복실산이 액체 또는 용매 중에 용해된 경우, 액체 카르복실산 또는 이의 용액에 가용성인 화학식 1의 Gd-킬레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 분극화될 카르복실산이 친유성인 경우, 화학식 1의 Gd-킬레이트도 친유성이어야 한다. 친유성은 적당한 유형 및 수의 R 기를 선택함에 따라 달라질 수 있다.
임의적으로, 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함하는 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 추가로 포함한다.
"킬레이터"라는 용어는 금속 이온, 예를 들어 Gd3 +와 결합(착물)하여 킬레이트를 형성하는 화학 물질을 지칭한다.
DNP 과정 후 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 고체 조성물을 용해시키거나 용융시킨 후 액체 조성물 중 임의의 유리 Gd3 + 이온을 방지하기 위해 킬레이터를 조성물에 첨가할 수 있다. 전술된 바와 같이, 분극화가 유리 상자성 금속 이온, 예를 들어 Gd3 + 이온의 존재 하에 훨씬 더 급속하게 감쇠하므로 유리 Gd3 + 이온은 분극화에 불리한 결과를 가져온다. 이는 MR 조영제로서 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체의 "수명"을 단축시킨다. 조성물에 존재하는 추가 킬레이터는 유리 Gd3 + 이온과 반응하여 Gd-킬레이트를 형성하므로 유리 Gd3 + 이온은 액화(즉 용해되거나 용융됨)되자마자 조성물로부터 "포착"된다. 적합한 킬레이터는 쉽게 그리고 빠르게 Gd3 + 이온, 바람직하게는 EDTA, DOTA-BOM 또는 DTPA-BMA와 착물을 형성하는 것이다. 이러한 킬레이터 및 이의 합성은 당업계에 공지되어 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1a의 킬레이터가 사용된다.
킬레이터 대신, 상기 기재된 킬레이터를 포함하는 Ca-킬레이트가 조성물에 첨가될 수 있다. Ca-킬레이트는 약한 착물이므로 이 효과는 킬레이터를 첨가한 것과 유사하다. 유리 Gd3 + 이온의 존재 하에, 상기 기재된 킬레이터가 Ca2 + 보다 Gd3 +와 더욱 강한 착물을 형성하므로 Ca2 + 이온과 Gd3 + 이온의 교환이 일어난다. 그러나 이들은 상자성 이온이 아니므로 유리 Ca2 + 이온은 상기 기재된 분극화에 불리한 결과를 가져오지 않는다. 따라서, 바람직한 Ca-킬레이트는 Ca-EDTA, Ca-DOTA-BOM 및 Ca-DTPA-BMA이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1b의 Ca-킬레이트가 사용된다:
<화학식 1b>
Figure pat00012
(여기서 Q, n, x 및 R은 상기 기재된 바와 같음)
별법으로, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 킬레이터와 Ca-킬레이트 모두 함유할 수 있다. 킬레이터는 Ca-킬레이트의 킬레이터와 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 킬레이터는 EDTA일 수 있고 Ca-킬레이트는 Ca-EDTA일 수 있다. 다른 실시양태에서, 킬레이터는 EDTA일 수 있고 Ca-킬레이트는 Ca-DTPA-BMA일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 킬레이터는 화학식 1a의 킬레이터이고 Ca-킬레이트는 화학식 1b의 Ca-킬레이트이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 카르복실산, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 포함하는 조성물이 제조된다.
본 발명의 방법에 사용된 카르복실산이 실온에서 액체, 예를 들어 피루브산인 경우, 이 액체 카르복실산을 선택된 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 선택된 Gd-킬레이트 및, 임의로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트와 배합하여 조성물의 모든 성분이 긴밀하게 접촉된 조성물을 형성한다. 바람직하게는, 선택된 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트는 액체 카르복실산에 가용성이다. 덜 바람직한 별법으로, 선택된 트리틸 라디칼의 용액 및/또는 화학식 1의 선택된 Gd-킬레이트의 용액 및/또는 임의적 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트의 용액을 적합한 용매, 예를 들어 물에서 제조할 수 있고, 이어서 액체 카르복실산에 첨가한다.
교반, 와류 또는 초음파 처리와 같은, 당업계에 공지된 여러 수단을 사용하여, 긴밀한 혼합을 추가로 촉진할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 카르복실산이 실온에서 고체인 경우, 이것을 용융시킬 수 있고- 카르복실산의 분해가 일어나지 않는 것을 전제로 함 - 이전 단락에 기재된 바와 같이 용융된 카르복실산을 선택된 트리틸 라디칼, 화학식 1의 선택된 Gd-킬레이트 및 임의로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트와 배합한다.
다른 실시양태에서, 예를 들면 카르복실산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 냉각/동결 시 조성물의 결정화를 억제하기 위해 우수한 유리 형성제인 용매에 용해시킴으로써, 고체 카르복실산의 용액을 제조할 수 있다. 적합한 유리 형성제는 예를 들면 글리세롤, 프로판디올 또는 글리콜이다. 이어서, 용해된 카르복실산을 선택된 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 바람직하게는 모든 무수 성분으로서 배합한다. 덜 바람직한 별법으로, 선택된 트리틸 라디칼의 용액 및/또는 화학식 1의 선택된 Gd-킬레이트의 용액 및/또는 임의적 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트의 용액을 적합한 용매, 예를 들어 물에서 제조할 수 있고, 이어서 용해된 카르복실산에 첨가한다. 냉각/동결 시에 조성물이 결정화되는 것을 방지하기 위해 비-유리 형성 용매에 용해된 카르복실산에 유리 형성제를 첨가할 수도 있다. 그러나 전술된 바와 같이, 용매 및/또는 유리 형성제의 첨가를 필요한 최소 수준으로 유지해야 한다. 따라서, 카르복실산이 실온에서 액체이거나 또는 분해되지 않고 용융될 수 있는 경우, 카르복실산에 가용성이거나 카르복실산과 혼화성인 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 선택하는 것이 바람직하다.
적합하게는, 트리틸 라디칼의 농도는 조성물 내 5 내지 25 mM, 바람직하게는 10 내지 20 mM이다. 화학식 1의 Gd-킬레이트의 농도와 관련하여, 조성물 내 0.1 내지 8 mM이 적합하고, 0.1 내지 6 mM의 농도가 바람직하고 0.5 내지 4 mM의 농도가 더욱 바람직하다. 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트가 본 발명의 방법에 사용될 조성물에 존재하는 경우, 상기 조성물 내 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트의 농도는 적합하게는 0.1 내지 10 mM, 바람직하게는 0.5 내지 8 mM 및 더욱 바람직하게는 1.5 내지 7 mM이다.
조성물을 바람직하게는 결정화를 억제하는 방식으로 냉각 및/또는 동결시킨다. 냉각/동결을 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 조성물을 냉동고 또는 액체 질소에서 동결시키거나, 단순히 조성물을 DNP 분극화기에 넣어 액체 헬륨에 의해 동결시킴으로써 달성할 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물을 냉각/동결 전에 탈기시킬 수 있다. 헬륨 기체를 조성물을 통해 (예를 들면 2 내지 15 분 동안) 버블링시킴으로써 탈기를 수행할 수 있지만, 기타 공지된 통상적인 방법을 사용하여 탈기를 수행할 수도 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 조성물은 동적 핵 분극화, DNP를 겪는다. DNP 기술은 예를 들면 본원에서 참고로 인용된 WO-A-98/58272 및 WO-A-01/96895에 기술되어 있다. 일반적으로, 적당한 또는 높은 자기장 및 매우 낮은 온도가 DNP 과정에서 사용될 수 있는데, 예를 들면 액체 헬륨 및 약 1 T 이상의 자기장에서 DNP 과정을 수행할 수 있다. 별법으로, 충분한 분극화 강화가 달성되는 임의의 온도 및 적당한 자기장이 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, DNP 과정을 액체 헬륨 및 약 1 T 이상의 자기장에서 수행한다. 적합한 분극화 장치(분극화기)는 예를 들면 WO-A-02/37132에 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 분극화 장치는 저온 유지 장치 및 분극화 수단, 예를 들면 도파관에 의해, 초전도 자석과 같은 자기장 형성 수단에 의해 둘러싸여진 중심 보어 내의 극초단파 공급원에 연결된 극초단파 챔버를 포함한다. 보어는 적어도 초전도 자석 근처의 영역 "P"의 수준까지 수직으로 하향 연장되는데, 여기서 자기장 세기는 샘플 핵의 분극화가 일어나기에 충분히 높아서, 예를 들면 1 내지 25 T이다. 프로브, 즉 분극화될 조성물을 위한 보어는 바람직하게는 밀봉가능하고, 저압, 예를 들면 1 mbar 이하의 압력으로 비워질 수 있다. 제거가능한 수송관과 같은 프로브 공급 수단이 보어 내에 함유될 수 있으며, 이러한 관은 보어의 상부로부터 영역 P 내의 극초단파 챔버 내부의 한 지점까지 삽입될 수 있다. 영역 P는, 액체 헬륨에 의해, 분극화가 일어나기에 충분히 낮은 온도, 바람직하게는 0.1 내지 100 K, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 K, 가장 바람직하게는 1 내지 5 K로 냉각된다. 프로브 공급 수단은 보어 내에서 부분 진공을 유지하도록 바람직하게는 상부 말단에서 임의의 적합한 방식으로 밀봉될 수 있다. 프로브-보유 용기, 예를 들면 프로브-보유 컵이, 프로브 공급 수단의 저부 말단 내에 제거가능하게 장착될 수 있다. 프로브-보유 용기는 바람직하게는 낮은 비열용량 및 우수한 저온 특성을 갖는 가벼운 물질, 예를 들면 KelF(폴리클로로트리플루오로에틸렌) 또는 PEEK(폴리에테르에테르케톤)로 만들어지며, 이것은 하나 초과의 프로브를 보유할 수 있도록 디자인될 수 있다.
프로브를 프로브-보유 용기 내로 삽입시키고, 액체 헬륨에 침지시키고, 바람직하게는 200 mW에서 약 94 GHz의 주파수에서 극초단파를 조사한다. 본 명세서의 6 페이지에 개시된 바와 같이 분극화 수준을 모니터링할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 제조된 과분극화된 고체 카르복실산은 후속 단계에서 액화된다.
따라서 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 액체 조성물 제조 방법이고, 상기 방법은 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함하는 조성물 제조; 조성물에 동적 핵 분극화를 수행; 및 조성물의 액화를 포함한다.
임의적으로, 상기 조성물은 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "과분극화된 카르복실산"이라는 용어는 전술된 조성물 제조에 사용되는 카르복실산을 의미하고 이는 - 상기 기술된 방법을 수행한 후 - 과분극화된다. "과분극화된 카르복실산의 유도체"라는 용어는 조성물을 상이한 과분극화된 화학 물질로 전환시키는 용해 매질에서 과분극화된 카르복실산을 용해시킴으로써 조성물을 액화하여 과분극화된 카르복실산으로부터 유도되는 과분극화된 화학 물질을 지칭한다. 한 예로 염기 중 과분극화된 카르복실산의 용해가 될 수 있고, 따라서 카르복실기가 카르복실레이트 기로, 예를 들어 과분극화된 피루브산이 과분극화된 피루베이트 또는 과분극화된 아세트산이 과분극화된 아세테이트로 전환된다.
DNP 과정 후에 고체 조성물을 적당한 용매 또는 용매 혼합물에, 예를 들면 완충액과 같은 수성 캐리어에 용해시키거나 용융시키고 임의적으로는 후속적으로 적합한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키는 단계 또는 희석시키는 단계로 액화를 수행한다. 과분극화된 고체 조성물을 용해시키기에 적합한 방법 및 장치는 예를 들면 WO-A-02/37132에 기술되어 있다. 과분극화된 고체 조성물을 용융시키기에 적합한 방법 및 장치는 예를 들면 WO-A-02/36005에 기술되어 있다. 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체가 MR 조영제로서 사용되도록 의도되는 경우, 과분극화된 카르복실산을 함유하는 고체 조성물을 바람직하게는 수성 캐리어 또는 적합한 용매에 용해시켜, 생리학적으로 허용가능한 용액을 수득한다.
앞서 설명된 바와 같이, 과분극화된 카르복실산을 함유하는 고체 조성물의 용해에 사용되는 용해 매질은 과분극화된 카르복실산을 상이한 과분극화된 화학 물질(유도체)로 전환시키는 특징이 있을 수도 있다. 이러한 경우, 과분극화된 카르복실산을 전구체로 지칭한다. 예를 들면, 염기를 함유하는 용해 매질이 과분극화된 카르복실산을 포함하는 고체 조성물을 용해시키는데 사용되는 경우, 상기 과분극화된 카르복실산은 중화되고 과분극화된 카르복실레이트로 전환된다. 따라서, 액체 조성물 내의 과분극화된 화합물은 카르복실산의 염이며 더 이상 카르복실산 자체가 아니다.
임의적 후속 단계에서는, 트리틸 라디칼 및/또는 화학식 1의 Gd-킬레이트 및/또는 임의적으로 존재하는 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 및/또는 Gd-킬레이트, 즉 킬레이터 또는 Ca-킬레이트와 유리 Gd3 + 이온의 반응 생성물인 Gd-킬레이트를 액화된 조성물로부터 제거한다. 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체가 인간 또는 동물 생체에서 MR 조영제로서 사용되도록 의도되는 경우, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 존재하는 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 및/또는 이의 Gd-킬레이트(이후에 "전술된 화합물"로도 지칭됨)를 바람직하게는 액화된 조성물로부터 제거한다.
트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트, 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 및/또는 Gd-킬레이트를 제거하는 유용한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 적용가능한 방법은 본 발명의 방법에 사용되는 조성물 제조에 사용되는 전술된 화합물의 본질 및 화학적 특성에 따라 달라진다. 과분극화된 카르복실산을 함유하는 고체 조성물을 용해 또는 용융시키면, 트리틸 라디칼 및/또는 화학식 1의 Gd-킬레이트 및/또는 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 및/또는 Gd-킬레이트가 침전될 수 있고, 따라서 여과에 의해 액체 조성물로부터 용이하게 분리할 수 있다. 침전이 일어나는지의 여부는 물론 용매 및 전술된 화합물의 본질에 따라 달라진다.
침전이 일어나지 않는 경우, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트, 킬레이터, Ca-킬레이트 및 Gd-킬레이트를 크로마토그래피적 분리 기술, 예를 들면 액체상 크로마토그래피, 예를 들면 역상 크로마토그래피, (고체상) 추출 또는 당업계에 공지된 기타 크로마토그래피적 분리 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 일반적으로, T1 이완으로 인해 액체 조성물에서 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체의 분극화는 감쇠하므로 한 단계에서 전술된 모든 화합물을 제거할 수 있는 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 전술된 화합물이 액체 조성물로부터 빠르게 제거될수록, 보유된 분극화 수준은 높아진다. 따라서, 분극화될 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트 사이의 긴밀한 접촉을 갖는다는 관점 뿐만 아니라, 빠르고 효율적인 제거라는 관점에서, 유사한 화학적 특성을 갖는 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 선택하는 것이 유리하다. 상기 화합물이 본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물에서 사용된다면, 물론 이는 킬레이트 및/또는 Ca-킬레이트에도 적용된다. 예를 들면 친유성 트리틸 라디칼 및 친유성 화학식 1의 Gd-킬레이트를 사용하는 경우 및 임의적으로 친유성 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 사용하는 경우, 이러한 모든 화합물을 한 단계에서, 단일 크로마토그래피 칼럼에서 역상 액체 크로마토그래피를 통해 제거할 수 있다.
전술된 화합물을 제거한 후, 액체 조성물을 잔류 트리틸 라디칼 및/또는 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 존재하는 킬레이터, Ca-킬레이트 및 Gd-킬레이트의 잔류량에 대해 검사할 수 있다.
트리틸 라디칼은 특징적인 자외선/가시광선 흡수 스펙트럼을 갖기 때문에, 트리틸 라디칼의 제거 후 액체 조성물 내에서 이것의 존재를 검사하기 위한 방법으로서 자외선/가시광선 흡수도 측정법을 사용할 수 있다. 정량적 결과, 즉 액체 조성물 내에 존재하는 트리틸 라디칼의 농도를 수득하기 위해서, 액체 조성물의 액적으로부터 유래된 특정 파장에서의 흡수도가 액체 조성물 내 트리틸 라디칼 농도에 상응하도록, 광학적 분광기를 보정할 수 있다.
화학식 1의 Gd-킬레이트에 방향족 기가 존재하기 때문에, 자외선/가시광선 흡수도 측정을 화학식 1의 Gd-킬레이트의 존재를 검사하는 방법으로서 사용할 수도 있다. 정량적 결과 역시 이전 단락에 기재된 바와 같이 분광기를 검정하여 수득할 수 있다. 화학식 1b의 킬레이터 및/또는 화학식 1b의 Ca-킬레이트가 본 발명의 방법에 사용될 조성물에 사용되는 경우, 이들 모두 방향족 기를 포함하므로 동일한 자외선/가시광선 흡수도 측정은 이들 화합물의 존재를 검사하는 방법으로서 사용될 수도 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법을 액체 MR 조영제의 제조에 사용하고 본 발명의 방법에 사용되는 조성물을 용해, 바람직하게는 완충 용액과 같은 생리학적으로 허용가능한 수성 캐리어에 용해시켜 액화시킨다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 실시양태에서, 조성물은 13C-피루브산, 바람직하게는 13C1-피루브산, 화학식 2의 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함한다. 13C1-피루브산이 친유성 화합물이므로, 바람직하게는 화학식 2의 친유성 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 친유성 Gd-킬레이트가 선택된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, M이 수소 또는 나트륨이고 R1이 동일하거나 -CH2-CH2-OCH3인 화학식 2의 트리틸 라디칼이 사용되고 Q가 H이고 n이 1 내지 3이며, x가 0 또는 1이고 R 기가 존재하는 경우 파라-위치에 부착된 화학식 1의 Gd-킬레이트가 사용된다. 매우 바람직한 실시양태에서, Q가 H이고, n이 1 내지 3이며, x가 1이고 파라-위치에 부착된 R이 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸, 가장 바람직하게는 메틸 및 tert-부틸이다. 화학식 1의 상기 Gd-킬레이트는 피루브산의 존재하에 안정하므로 특히 피루브산의 DNP 분극화에 유용할 뿐만 아니라, 단일 단계에서 화학식 2의 트리틸 라디칼과 함께 제거될 수 있다. 임의적으로 화학식 1a의 킬레이터 및/또는 화학식 1b의 Ca-킬레이트가 조성물에 첨가된다.
바람직한 실시양태에서, 13C-피루브산에 전술된 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의의 킬레이터 1a 및/또는 Ca-킬레이트 1b를 용해시켜 조성물을 제조한다. 조성물의 성분을 철저하게 혼합하고 조성물을 냉각 및/또는 동결시킨다. 동적 핵 분극화 후, 과분극화된 13C-피루브산을 포함하는 고체 조성물이 용해되거나 용융된 후 과분극화된 13C-피루베이트로 전환되거나, 용해와 전환이 동시에 일어난다.
한 실시양태에서, 과분극화된 13C-피루브산을 함유하는 고체 조성물을 액상 염기와 반응시켜 그것을 용해시킴과 동시에 13C-피루베이트로 전환시킨 후, 완충액, 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 완충액을 첨가하여 용해를 완결하고, 임의적으로 잔여 13C-피루브산을 13C-피루베이트로 전환시킨다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 NaOH, Na2CO3 또는 NaHCO3, 더욱 바람직하게는 NaOH의 수용액이다. 적합하게는, 완충액은 약 7 내지 8의 pH 범위로 완충시키는 완충기를 함유하는 생리학적으로 허용가능한 완충액, 예를 들어 포스페이트 완충액 (KH2PO4/Na2HPO4), ACES, PIPES, 이미다졸/HCl, BES, MOPS, HEPES, TES, TRIS, HEPPS 또는 TRICIN이다. 바람직하게는 TRIS 완충액, 시트레이트 완충액 또는 포스페이트 완충액이 사용된다. 완충액은 존재할 수 있는 임의의 유리 Gd3 + 이온과 결합하기 위해 킬레이터, 예를 들어 EDTA, DTPA-BMA 또는 DOTA-BOM을 추가로 포함할 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 완충액과 염기를 하나의 알칼리성 용액으로 배합하고, 이러한 용액을 과분극화된 13C-피루브산을 함유하는 고체 조성물에 첨가하여, 13C-피루브산을 용해시킴과 동시에 13C-피루베이트로 전환시킨다.
역상 액체 크로마토그래피가 화학식 1의 Gd-킬레이트, 화학식 2의 트리틸 라디칼 및 화학식 1a의 임의적 킬레이터 및/또는 화학식 1b의 Ca-킬레이트의 동시 제거를 허용하므로 적합하게는 이를 사용하여 킬레이트를 바람직하게는 제거한다.
임의적으로, 예를 들어 본 명세서에 전술된 방법을 사용하여 과분극화된 13C-피루베이트를 포함하는 액체 조성물을 전술된 잔류 화합물에 대해 검사한다.
생체내 MR 영상화를 위한 제제로서 사용하기 위해, 본 발명의 방법으로 수득된 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 액체 조성물을 인간 또는 비-인간 동물 생체 투여에 적합한 조성물, 즉 영상화 매질로서 제공한다. 영상화 매질은 바람직하게는 상기 기재된 생리학적으로 허용가능한 수성 캐리어, 예를 들어 완충액, 물 또는 염수를 포함한다. 영상화 매질은 약학적으로 수용가능한 통상적 캐리어, 부형제 및 제형화제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 영상화 매질은 예를 들어 안정화제, 몰랄삼투압 조절제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
생체내 MR 영상화, 즉 인간 또는 비-인간 동물 생체에 사용되는, 본 발명의 방법으로 수득된 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 액체 조성물 포함 영상화 매질은 바람직하게는 언급된 신체에 비경구, 바람직하게는 정맥내에 투여된다.
일반적으로, 시험에서 인간 또는 비-인간 동물 생체를 MR 자석에 위치시킨다. 해당 면적을 덮도록 전용 MR-RF-코일을 위치시킨다. 영상화 매질의 투여량 및 농도는 예컨대 독성 및 투여 경로의 범위에 따라 달라질 것이다. 투여 후 400 s 미만, 바람직하게는 120 s 미만, 더욱 바람직하게는 투여 후 60 s 미만, 특히 바람직하게는 20 내지 50 s에서 MR 영상화 시퀀스는 해당 부피로 암호화되어 적용된다.
시험관내 NMR 분석, 또는 생체외 조직 또는 단리된 기관의 MR 영상화 또는 MR 분광법을 위한 제제로서 사용되기 위해, 본 발명의 방법으로 수득된 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 액상 조성물은 조성물로서, 즉 단리된 단백질, 예를 들어 수용체, 효소, 세포 배양, 인간 또는 비 인간 신체로부터 얻은 샘플(예를 들어 혈액, 소변 또는 타액), 생체조사 조직 또는 단리된 기관과 같은 생체외 조직에 첨가하기 적합한 영상화 매질로서 제공된다. 이것이 숙련된 사람에게 명백하기 때문에, 약학적으로 수용가능한 캐리어, 부형제 및 제형화제가 영상화 매질에 존재할 수 있지만 상기 목적을 위해 존재해야할 필요는 없고, 따라서 영상화 매질은 바람직하게는 수성 캐리어, 예를 들어 완충액 또는 상기 기재된 완충액의 혼합물 및 - 특히 시험관내 NMR의 경우 - 하나 이상의 비 수성 용매, 예를 들어 DMSO 또는 메탄올을 포함한다.
과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체를 포함하는 액체 조성물 포함 영상화 매질은 즉 해부학적 영상화에 조영 강화를 제공하여 "통상적" MR 영상화 매질로서 사용될 수 있다. 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체가 인간 또는 비-인간 동물 신체 내의 대사 통로에서 역할을 하는 화합물인 경우, 상기 영상화 매질은 생체내 대사적 MR 영상화에 사용될 수 있으므로, 시험 중 조직의 대사 상태에 관한 정보를 제공한다.
전술된 바와 같이, 피루베이트는 시트르산 사이클내 화합물이므로 과분극화된 13C-피루베이트는 WO-A-2006/011810에 상세하게 개시된 바와 같이 종양 영상화를 위한 조영제로서 사용될 수 있다.
추가로, 심근 조직의 생존력을 측정하기 위한 조영제로서 과분극화된 13C-피루베이트를 사용하는 것은 WO-A-2006/054903에 상세하게 기재되었다.
본 발명의 다른 면은 카르복실산, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 포함하는 조성물이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 동적 핵 분극화에 사용된다. 상기 조성물, 즉 바람직한 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트의 바람직한 실시양태를 본 명세서에 개시하였다.
본 발명의 다른 면은 과분극화된 카르복실산 또는 이의 유도체, 바람직하게는 카르복실산의 염, 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 포함하는 조성물이고, 여기서 조성물은 동적 핵 분극화로 수득된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 동적 핵 분극화로 수득된 고체 조성물의 후속 용해 또는 용융으로 수득되는 액체 조성물이다.
본 발명의 다른 면은 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트를 포함하는 분극화제이다. 바람직하게는, 상기 분극화제는 동적 핵 분극화로 카르복실산을 분극시키는데에 사용된다.
본 발명의 다른 면은 화학식 1의 신규한 Gd-킬레이트이다:
<화학식 1>
Figure pat00013
여기서,
n은 1 내지 10이고;
x는 0 내지 3이며;
R은 동일하거나 상이하고 플루오로, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기이며,
Q는 H, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기 또는 하기 화학식의 기이다.
Figure pat00014
(여기서, n,x 및 R은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 1의 Gd-킬레이트의 바람직한 실시양태는 본 명세서에 기재된다.
본 발명에 따른 신규한 Gd-킬레이트는 본 명세서에 기재된 바와 같이 카르복실산의 동적 핵 분극화에 사용될 수 있다. 그러나 이는 MR 활성 화합물, 즉 MR 영상화에서 사용된 조영 매질 중 조영제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 다른 면은 화학식 1a의 신규한 킬레이터이다:
<화학식 1a>
Figure pat00015
여기서,
n은 1 내지 10이고;
x는 0 내지 3이며;
Q가 H이며 x가 0이고, n이 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 2 내지 3인 것을 전제로 R은 동일하거나 상이하고 플루오로, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기이며,
Q는 H, 직쇄형 또는 분지형 C1-C6-알킬기, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭기 또는 하기 화학식의 기이다.
Figure pat00016
(여기서, n,x 및 R은 상기 정의된 바와 같음)
화학식 1a의 킬레이터의 바람직한 실시양태는 화학식 1의 Gd-킬레이트의 바람직한 실시양태와 동일하고 본 명세서에 기재된다.
본 발명의 다른 면은 용매에서 염기의 존재하에 보호된 카르복실기를 갖는 DO3A 유도체, 바람직하게는 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 화학식 3의 화합물과 반응시키고 후속으로 보호기를 제거하여 상기 언급된 화학식 1a의 킬레이터를 제조하는 방법이다.
<화학식 3>
Figure pat00017
(여기서 L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 염소이고 Q, n, x 및 R은 화학식 1a에 대해 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 다른 면은 하기 (a), (b), (c)에 의해 화학식 1의 Gd-킬레이트를 제조하는 방법이다.
a) 용매에서 염기의 존재 하에 보호된 카르복실기를 갖는 DO3A 유도체, 바람직하게는 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10 테트라아자시클로도데칸을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 3>
Figure pat00018
(여기서, L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 염소이고 Q, n, x 및 R은 화학식 1에서 정의된 바와 같음)
b) 보호기를 제거하는 단계; 및
c) 용매, 바람직하게는 물에서 단계 b)의 반응 생성물을 Gd3 +-화합물, 바람직하게는 GdCl3와 반응시키는 단계
본 발명의 다른 면은 동적 핵 분극화에 사용하기 위한 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 추가 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 포함 조성물을 함유하는 하나 이상의 바이알 및 사용 지시 사항을 포함하는 키트이다. 한 실시양태에서, 상기 키트는 카르복실산, 트리틸 라디칼 및 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 포함 조성물을 함유하는 단일 바이알을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 키트는 카르복실산 및 트리틸 라디칼 포함 조성물을 함유하는 제1 바이알 및, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의적으로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트를 함유하는 제2 바이알을 포함한다. 제1 바이알과 제2 바이알의 내용물을 동적 핵 분극화 전에 배합시킨다. 언급된 바이알의 조성물은 건조 물질의 조성물, 즉 모든 화합물이 고체일 수 있다. 별법으로, 조성물은 액체 조성물, 즉 화합물 중 하나가 액체인 경우 화합물이 용매에 용해될 수 있거나 또는 언급된 화합물은 상기 액체 화합물에 용해될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 키트는 동적 핵 분극화에 사용하기 위한 13C-피루브산, 바람직하게는 13C1-피루브산, 화학식 2의 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 임의로 킬레이터 및/또는 Ca-킬레이트 함유 조성물을 함유하는 바이알 및 사용 지시사항을 포함한다.
실시예
실시예 1a: 트리틸 라디칼인 트리스(8- 카르복시 -2,2,6,6-( 테트라(메톡시에틸)벤조 -[1,2-4,5']비스-(1,3) 디티올 -4-일) 메틸 소듐염 , 화학식 2의 트리틸 라디칼의 합성
WO-A1-98/39277의 실시예 7에 따라 합성된 트리스(8-카르복시-2,2,6,6-(테트라(히드록시에틸)벤조-[1,2-4,5']-비스-(1,3)-디티올-4-일)메틸 소듐염 10 g(70 mmol)을 아르곤 분위기 중에서 디메틸아세트아미드 280 ㎖에 현탁시켰다. 수소화나트륨(2.75 g)에 이어 요오드화메틸(5.2 ㎖)을 첨가하고, 약간 발열성인 반응이 60 분 동안 34 ℃ 수조에서 1 시간 동안 진행되도록 두었다. 동일한 양의 수소화나트륨 및 요오드화메틸을 첨가하는 것을 2번 반복하고, 최종 첨가를 완결하고 나면, 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반한 후 물 500 ㎖에 부었다. 1 M NaOH(aq) 40 ㎖를 사용하여 pH가 13을 초과하도록 pH를 조절하고, 혼합물을 상온에서 15 시간 동안 교반하여, 형성된 메틸 에스테르를 가수분해시켰다. 이어서 2 M HCl(aq) 50 ㎖를 사용하여 상기 혼합물을 약 2의 pH로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(500 ㎖ 및 2 × 200 ㎖)를 사용하여 3번 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 용출액으로서 아세토니트릴/물을 사용하는 제조용 HPLC를 통해 조질 생성물(24 g)을 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 남은 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 물(200 ㎖)을 잔사에 첨가하고, 0.1 M NaOH(aq)를 사용하여 pH를 조심스럽게 7로 조절하고, 이러한 과정 동안 잔기를 서서히 용해시켰다. 중화 후, 수용액을 동결 건조시켰다.
실시예 2 1,4,7- 트리스 ( 카르보닐메틸 )-10-((4- tert -부틸)- 벤질아미노카르보닐메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 , 화학식 1a의 킬레이터의 합성
모든 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 플루카(Fluka)로부터 구입하였다. WO-A-96/28433에 기재된 바와 같이 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 제조하였다.
2a 2- 클로로 -N-(4- tert - 부틸페닐메틸 )- 아세트아미드의 제조
디클로로메탄(25 ml) 중 2-클로로아세틸 클로라이드(6.21 g, 55 mmol)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100 ml) 중 입수가능한 4-tert-부틸벤질아민(8.16 g, 50 mmol) 및 탄산칼륨(7.95 g, 57.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(100 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰으며 진공에서 증발시켰다. 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 백색 결정성 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.
2b 1,4,7- 트리스 ( tert - 부톡시카르보닐메틸 )-10-((4- tert -부틸)- 벤질아미노카르보닐메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸의 제조
아세토니트릴(100 ml) 중 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(7.57 g, 12.7 mmol), 실시예 2a로부터 수득된 2-클로로-N-(4-tert-부틸페닐메틸)-아세트아미드(3.60 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨(5.53 g, 40 mmol)의 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 질소-분위기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 속성 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카, MeOH/CHCl3)에 넣었다. 생성물을 함유하는 분획을 배합시키고 진공에서 증발시켜 저장시에 결정화되는 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
2c 1,4,7- 트리스 ( 카르보닐메틸 )-10-((4- tert -부틸) 벤질아미노카르보닐메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸
실시예 2b로부터 1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-10-((4-tert-부틸)벤질아미노카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(3.59 g, 5 mmol)을 질소-분위기하에 트리플루오로아세트산(25 ml)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(10 ml)에 용해시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(10 ml)에 재용해시키고, 가교된 폴리-4-비닐피리딘(레일렉스425(Reillex 425,등록상표), 5.2 g)을 첨가하고 혼합물을 여과하기 전에 20 분 동안 교반하였다. 여과물을 동결-건조시켜 흡습성 백색 물질로서 표제 화합물을 얻었다.
유사한 방식으로, 하기 아민과 Rx-치환된 아민에서 출발하여 화학식 1a의 다른 킬레이터를 제조하였다:
- 4-메틸벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 1이며 R은 메틸임);
- 4-에틸벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 1이며 R은 에틸임);
- 4-이소프로필벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 1이며 R은 이소프로필임);
- 2,4,6-트리메틸벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 3이며 모든 R은 오르토- 및 파라-위치에 부착된 메틸임);
- 3,5-디메틸벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 2이며 모든 R은 메타-위치에서 메틸임)
- 4-페닐벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 1이며 R은 페닐임)
- 4-플루오로벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고, x는 1이며 R은 F임)
- 페닐프로필아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 3이고 x는 0임)
- 벤질아민으로 화학식 1a의 킬레이터 생성 (여기서 n은 1이고 x는 0임)
실시예 3 가돌리늄 1,4,7- 트리스 ( 카르보닐메틸 )-10-((4- tert -부틸) 벤질아미노카르보닐메틸 )-1,4,7,10- 테트라아자시클로도데칸 , 화학식 1의 Gd - 킬레이트의 제조
1,4,7-트리스(카르보닐메틸)-10-((4-tert-부틸)벤질아미노카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(1.10 g, 2 mmol) 및 GdCl3-6수화물(0.74 g, 2 mmol)을 실온에서 물(10 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하고 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 7로 연속적으로 조절하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH를 9로 조절하였다(aq. NaOH, 1M). 생성된 불투명 혼합물을 여과하고 HCl(1M) 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 동결-건조시키고 백색 결정성 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.
유사한 방식으로, 화학식 1a의 하기 킬레이터로부터 출발하여 화학식 1의 다른 Gd-킬레이트를 제조하였다:
- n은 1이고, x는 1이며 R은 메틸인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 1이며 R은 에틸인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 1이며 R은 이소프로필인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 3이며 모든 R은 오르토- 및 파라-위치에 부착된 메틸인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 2이며 모든 R은 메타-위치에서 메틸인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 1이며 R은 페닐인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고, x는 1이며 R은 F인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 3이고 x는 0인 화학식 1a의 킬레이터;
- n은 1이고 x는 0인 화학식 1a의 킬레이터
실시예 4 화학식 1의 Gd - 킬레이트의 부재하에 과분극화된 13 C 1 - 피루베이트 용액의 제조 (비교 실시예 )
트리틸 라디칼을 13C1-피루브산(164 μl)에 용해시켜 실시예 1의 트리틸 라디칼 농도가 15 mM인 조성물을 제조하였다. 조성물이 균질해질 때까지 혼합하고, 프로브 보유 용기에 넣고 DNP 분극화기에 삽입하였다.
극초단파(93.950 GHz)를 조사하면서 3.35 T 자기장에서 1.2 K에서 DNP 조건 하에 조성물을 분극화시켰다. 고체 상태 분극화를 13C-NMR로 모니터링하고 22%의 최고 분극화가 수득될 때까지, 즉 NMR 신호 대 시간을 보여주는 그래프에서 포화 곡선이 수득될 때까지 분극화를 계속하였다.
WO-A-02/37132에 따른 용해 장치를 사용하여 과분극화된 13C1-피루브산을 포함하는 고체 조성물을 수산화나트륨, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 및 ETDA(0.3 mM)의 수용액에 용해시켜 과분극화된 나트륨 13C1-피루베이트의 중성 용액을 생성하였다. 용해 장치에 이어 크로마토그래피 컬럼을 연결하였다. 컬럼은 바리안(Varian)에서 공급된 소수성 패킹 물질(본데실(Bondesil)-C18, 40UM Part #:12213012)을 함유하는 카트리지(D = 38 mm; h = 10 mm)로 이루어진다. 용액을 트리틸 라디칼을 선택적으로 흡수하는 컬럼에 넣었다. 여과 후 용액을 469 nm에서 UV 분광 광도계로 분석하고 잔류 트리틸 라디칼 농도는 0.1 μM의 감지 한계 이하로 측정되었다.
실시예 5 화학식 1의 Gd - 킬레이트 존재하에 과분극화된 13 C 1 - 피루베이트 용액의 제조
실시예 1의 트리틸 라디칼 농도 15 mM, 화학식 1의 Gd-킬레이트 농도 1.5 mM 및 화학식 1a의 상응하는 킬레이터 농도 3 mM인 조성물을 13C1-피루브산(164 μl)에 전술된 화합물을 용해시켜 제조하였다. 조성물이 균질해질 때까지 혼합하고, 프로브 보유 용기에 놓고 DNP 분극화기에 삽입하였다.
화학식 1의 Gd-킬레이트로서 하기 화합물을 사용하였다:
Gd-킬레이트 A: n은 1이고, x는 1이며 R은 메틸인 화학식 1의 Gd-킬레이트;
Gd-킬레이트 B: n은 1이고, x는 1이며 R은 tert-부틸인 화학식 1의 Gd-킬레이트;
Gd-킬레이트 C: n은 3이고 x는 0인 화학식 1의 Gd-킬레이트;
Gd-킬레이트 D: n은 1이고 x는 0인 화학식 1의 Gd-킬레이트
화학식 1a의 상응하는 킬레이터는:
킬레이터 A: n은 1이고, x는 1이며 R은 메틸인 화학식 1a의 킬레이터;
킬레이터 B: n은 1이고, x는 1이며 R은 tert-부틸인 화학식 1a의 킬레이터;
킬레이터 C: n은 3이고 x는 0인 화학식 1a의 Gd-킬레이터;
킬레이터 D: n은 1이고 x는 0인 화학식 1a의 Gd-킬레이터
실시예 4에 기재된 바와 같이 DNP 분극화 및 고체 상태 분극화의 측정을 수행하였다.
조성물에 대해 수득된 고체 상태 최대 분극화는 하기와 같이 측정되었다.
Gd-킬레이트 A: 31% 분극화
Gd-킬레이트 B: 29% 분극화
Gd-킬레이트 C: 34% 분극화
Gd-킬레이트 D: 34% 분극화
따라서 실시예 4에서 수득된 분극화와 비교하여 화학식 1의 Gd-킬레이트를 분극화될 조성물에 첨가하여 약 31 내지 55 %의 분극화 강화를 달성할 수 있다.
WO-A-02/37132에 따른 용해 장치를 사용하여 과분극화된 13C1-피루브산을 포함하는 고체 조성물을 수산화나트륨 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 및 DTPAB-MA(1.5 mM)의 수용액에 용해시켜 과분극화된 나트륨 13C1-피루베이트의 중성 용액을 생성하였다. 용해 장치에 이어 크로마토그래피 컬럼을 연결하였다. 컬럼은 바리안(Varian)에서 공급된 소수성 패킹 물질(본데실(Bondesil)-C18, 40UM Part #:12213012)을 함유하는 카트리지(D = 38 mm; h = 10 mm)로 이루어진다. 용액을 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 상응하는 킬레이터를 선택적으로 흡수하는 컬럼에 넣었다. 여과 후, 용액을 469 nm에서 UV 분광 광도계로 분석하고 잔류 트리틸 라디칼, 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 상응하는 킬레이터의 농도를 측정하였다. 상기 농도는 트리틸 라디칼에 대해 0.1 μM의 감지 한계 미만, 및 화학식 1의 Gd-킬레이트 및 상응하는 킬레이터에 대해 10 μM의 감지 한계 미만임을 확인하였다.

Claims (1)

  1. 화학식 1의 화합물.
    <화학식 1>
    Figure pat00019
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