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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein
Verfahren zum Auflösen
von festen polarisierten Materialien, während ein hohes Niveau der
Polarisation beibehalten wird.
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Stand der
Technik
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf magnetische Kernresonanz
(NMR)-Analyse, insbesondere
auf magnetische Kernresonanz-Bildgebung (MRI) und analytische Hochauflösungs-NMR-Spektroskopie.
MRI ist eine diagnostische Technik, die besonders attraktiv für Ärzte geworden
ist, da sie nicht invasiv ist und nicht beinhaltet, den Patienten,
der untersucht wird, möglicherweise
schädlicher
Strahlung, wie Röntgenstrahlen,
auszusetzen. Analytische Hochauflösungs-NMR-Spektroskopie wird
routinemäßig bei
der Bestimmung der molekularen Struktur verwendet.
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MRI
und NMR-Spektroskopie fehlen Empfindlichkeit aufgrund der normalerweise
sehr geringen Polarisation der Kernspins der verwendeten Materialien.
Eine Anzahl von Techniken gibt es, um die Polarisation von Kernspins
in der festen Phase zu verbessern. Diese Techniken sind als Hyperpolarisationstechniken
bekannt und führen
zu einem Anstieg in der Empfindlichkeit. Jedoch muss, um das NMR-Signal
für medizinische
in-vivo-Bildgebung auszunutzen, das polarisierte Material in Lösung oder
flüssige
Phase gebracht werden, bevor es in das Bildgebungsobjekt eingeführt wird.
Für eine
analytische in-vitro-NMR-Spektroskopie kann es auch oft vorteilhaft
sein, das polarisierte feste Material in Lösung zu bringen. Ein Problem
existiert insofern, als das polarisierte feste Material in Lösung oder
flüssige Phase
gebracht und in den NMR-Magneten mit einem minimalen Verlust der
Polarisation übertragen werden
muss. Die Patentanmeldung Nr. WO9935508 (die eine Vorrichtung gemäß der Präambel des
Anspruchs 1 offenbart) erwähnt
ein Verfahren zum Auflösen
von festem polarisiertem Material. In diesem Verfahren wurde das
polarisierte Material manuell aus dem Kryostaten gehoben und innerhalb
ungefähr einer
Sekunde in Deuteriumoxid bei 40°C
aufgelöst, während es
einem Magnetfeld von 0,4 T ausgesetzt war. Dieses Verfahren verbesserte
die Polarisation um einen Faktor von bis zu 21 verglichen mit anderen Verfahren
des Herstellens einer Lösung,
die polarisiertes Material enthält.
Jedoch besitzt dieses Verfahren den Nachteil, dass, da die Probe
manuell bewegt wird, es schwierig ist, reproduzierbare Ergebnisse
zu erhalten. Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren
und Vorrichtung zum Verbessern des Verfahrens des Stands der Technik
zum Herstellen einer Lösung,
die polarisiertes Material enthält,
bereitzustellen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden mindestens einige der Probleme mit dem Stand der Technik
mittels einer Vorrichtung gelöst,
die die Merkmale besitzt, die im kennzeichnenden Teil des unabhängigen Anspruchs
1 vorhanden sind. Ein Verfahren, das Gebrauch von einer derartigen
Vorrichtung macht, ist in Anspruch 7 definiert. Insbesondere stellt die
vorliegende Erfindung ein Verfahren und Mittel zum Bringen von polarisiertem
festen Material von einer Polarisationseinheit in Lösung oder
flüssige
Phase mit einem minimalen Verlust der Polarisation bereit. Vorrichtungen
und Verfahren zum Herstellen von Lösungen aufgelöster hyperpolarisierter
Materialien, z.B. Kontrastmittel oder analytische Proben sind beschrieben.
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Weiter
verbesserte Vorrichtungen und Verfahren besitzen die Merkmale, die
in den abhängigen Ansprüchen erwähnt sind.
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Gemäß der Erfindung
werden eine Polarisationsvorrichtung und eine Auflösungsvorrichtung
in einem einzelnen Instrument kombiniert, so dass die Transportzeit
zwischen dem Polarisiert-werden und dem Aufgelöst-werden minimiert wird, und
der Verlust der Polarisation der Probe minimiert wird. In einer speziell
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist die Polarisationseinheit und die Auflösungskammer
mit einem NMR-Spektrometer oder/und NMR-Bildgeber kombiniert, so
dass die Zeit zwischen dem Auflösen
der Probe und dem Analysieren minimiert ist und der Verlust der
Polarisation der Probe minimiert ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann
eine Polarisation erreicht werden durch Verwenden eines polarisierenden
Mittels, z.B. eine Verbindung, umfassend paramagnetische organische freie
Radikale. Die NMR-Daten,
die durch die Verwendung von Vorrichtungen und Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung erhalten werden, können NMR-Bildgebungsdaten
und/oder NMR-Spektroskopie-Daten sein.
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Kurze Beschreibung
der Figuren
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1 zeigt
eine schematische Seitenansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung;
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2 zeigt
eine schematische Seitenansicht einer Ausführungsform einer Vorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung; und
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3 zeigt
schematisch einen Schnitt durch eine Vorrichtung zum Injizieren
eines heißen
Lösungsmittels;
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4 zeigt
eine Ausführungsform
eines Proben-zurückhaltenden
Behälters;
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5 zeigt
schematisch eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Herstellen
hyperpolarisierter Materialien durch DNP, angeschlossen an ein NMR-Spektrometer;
und
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6 zeigt
schematisch eine Ausführungsform
eines Magnetresonanz-Messschaltkreises.
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Detaillierte Beschreibung
von Ausführungsformen, die
die Erfindung veranschaulichen
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In
Verfahren und Vorrichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine feste Probe des zu polarisierenden Materials
polarisiert, während
es sich noch in der festen Phase befindet, durch dynamische Kernpolarisation,
während
es bei einer niedrigen Temperatur (z.B. unter 100 K) in einem starken
Magnetfeld (z.B. 1–25
T) gehalten wird. Nachdem das feste Material polarisiert worden
ist, wird es in Lösung gebracht
mit einem minimalen Verlust der Polarisation. Im folgenden wird
der Ausdruck „Einheit
für aufgelöstes polarisiertes
Material" betrachtet,
dass er das Folgende bedeutet: Ein Behälter, in dem aufgelöstes, polarisiertes
Material gespeichert werden kann. Der Ausdruck „aufgelöst" bedeutet, dass die Moleküle einer
Substanz, die als in einem Lösungsmittel
aufzulösen
angegeben ist, homogen in dem Lösungsmittel
verteilt sind.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung findet das Auflösen
in demselben Gerät
statt, das die Polarisationsvorrichtung enthält.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Lösung des polarisierten Materials
erzeugt und verwendet, während
sie in einer kombinierten Polarisations-, Auflösungs- und NMR-Analysevorrichtung
gehalten wird.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird Material in einem Polarisiergerät in nächster Nachbarschaft
zu einem NMR-Spektrometer polarisiert, das polarisierte Material
wird in dem Polarisiergerät
aufgelöst
und dann schnell in den Analysebereich des NMR-Spektrometers übertragen.
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Der
Vorteil der beschriebenen Erfindung ist, dass sie Mittel zum Bringen
von polarisiertem festen Material in Lösung mit einem minimalen Verlust
der Polarisation in einer wiederholbaren Weise bereitstellt. Dies
ist entscheidend für
die Verwendung der Festzustands-Hyperpolarisationstechniken bei
der medizinischen Bildgebung und der analytischen in-vitro-Hochauflösungs-NMR-Spektroskopie.
In Lösung sind
die NMR-Linien schmal.
Dies verbessert beträchtlich
das Signal-zu-Rausch-Verhältnis
und die spektrale Auflösung,
und ergibt auch technische Vorteile, da die Probe nicht rotiert
werden muss, wie für feste
Proben.
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Für die meisten
festen Materialien steigt die Relaxationsgeschwindigkeit (der Verlust
der Polarisation, falls hyperpolarisiert) schnell als eine Funktion
der inversen Feldstärke.
Deshalb ist es für
diese polarisierten Materialien bevorzugt, dass sie in einem starken
Magnetfeld (z.B. größer als
0,1 T) gehalten werden, während
sie gehandhabt werden. Andere Gründe
für den
Verlust der Polarisation sind auch bekannt, z.B. plötzliche Änderungen
der Magnetfeldorientierung, starke magnetische Gradienten oder Radiofrequenzfelder,
und diese sollten soweit wie möglich vermieden
werden. Das Auflösen
des polarisierten Materials kann gefördert werden durch mehrere
Verfahren. Wenn möglich,
sollte das feste Material als ein fein unterteiltes Pulver bereitgestellt
werden, um eine schnelle Dispersion und einen engen Kontakt der
festen Teilchen und des Lösungsmittels
zu ermöglichen.
Die festen Teilchen (oder Kugeln) und das Lösungsmittel können kräftig bewegt
werden durch Rühren,
Mischen, Schütteln,
Durchperlenlassen von Blasen, Zerstossen, Beschallen, Erwärmen mit
Mikrowellen, Laserbestrahlung oder ein beliebiges anderes Mittel,
das eine Bewegung und gegebenenfalls ein Heizen bereitstellt. Die
Temperatur des Lösungsmittels
kann optimiert werden für
das besondere Material, um das am schnellsten mögliche Auflösen bereitzustellen, ohne eine
unnötige
Relaxation zu verursachen. Die Relaxationsgeschwindigkeit als eine Funktion
der Temperatur und des Feldes ist einzigartig für jedes System eines festen
Materials und Lösungsmittels/gelösten Stoffes.
Es ist deshalb auch vorteilhaft, wenn die Temperatur des Lösungsmittels auf
eine minimale Relaxation des tatsächlichen aufgelösten Materials
optimiert wird. Im allgemeinen, aber nicht immer, sollte das Magnetfeld
so stark wie möglich
sein. Dies trifft auch auf die flüssige Probe während des
Prozesses des Auflösens
zu. Die minimale T1 während des Prozesses wird allgemein
steigen mit steigendem Magnetfeld.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Vorrichtung zum Auflösen eines festen polarisierten Materials
in einem dynamischen Kernpolarisations(DNP)-System bereitgestellt.
Dieses DNP-System umfasst einen Magneten mit einer Feldstärke von
0,1–25
T oder mehr, das in einem Kryostaten mit niedrigem Verlust angeordnet
ist, um optimale Kühlmittel-Haltezeiten
zu erreichen. Für
Magnetfelder über
ca. 2 T kann der Magnet supraleitend sein. Für niedrigere Felder könnten einfachere
Magneten bevorzugt sein. Ein speziell bevorzugtes DNP-System besteht
aus einem supraleitenden Magneten, der für eine Feldstärke von
2–25 T
entworfen ist. Der Magnet wird in einen Kryostaten mit ultraniedrigem
Verlust angeordnet, um eine optimale Kühlmittel-Haltezeit zu erreichen.
Die erforderliche Feldhomogenität
ist Proben-abhängig,
wird aber +/–0,2
mT über
das Probenvolumen typischerweise sein müssen. Dies kann erreicht werden
durch Bereitstellen von Feldsplitter, sogar für große Proben. Demgemäss sollte
die Stabilität
des Feldes während
der Polarisation besser sein als das Homogenitätskriterium, d.h. die Felddrift
sollte geringer als die Inhomogenität sein. Der Magnet ist entworfen,
um einen Tieftemperaturraum unterzubringen, um die Probe zu kühlen. Der
bevorzugte supraleitende Magnetkryostat ist bevorzugt versehen mit
einem gepumptem Heliumbad oder mindestens einem kalten Raum in der
Bohrung des Magneten. Das Heliumbad kann in einer Röhre enthalten
sein, die thermisch isoliert (z.B. vakuumisoliert) von dem Magnetheliumreservoir
ist, aber damit verbunden ist durch eine Kapillare, um das Füllen des
Magnetreservoirs zu ermöglichen.
Der Tieftemperaturraum kann einfach ein Zylinder sein (erzeugt aus
dünnwandigem
Edelstahl oder Kupfer oder einem anderen nicht-magnetischen Material
oder Kombinationen davon), wobei das untere Ende geschlossen ist.
Um die niedrigstmöglichen
Temperaturen und den niedrigsten Kühlmittelverbrauch zu erhalten,
ist der Tieftemperaturraum bevorzugt in einem Vakuum innerhalb der
Helium kanne des supraleitenden Magneten angeordnet, und der Tieftemperaturzylinder
kann bevorzugt thermisch an geeigneten Plätzen in der Bohrung verankert
sein, z.B. mit der Heliumdampf-gekühlten Abschirmung und der mit
flüssigem
Stickstoff gekühlten
Abschirmung oder dergleichen. Der Tieftemperaturzylinder kann bevorzugt
mit der Heliumkanne durch eine Kapillare an seinem Boden verbunden
sein. Der Fluss von Helium kann durch ein Nadelventil gesteuert
werden, reguliert von Außen,
manuell oder automatisch durch ein Computersteuerungsmittel oder
dergleichen. Der Fluss des Heliums in das Heliumbad kann gesteuert
werden durch ein motorisiertes Nadelventil. Das Niveau der Flüssigkeit kann überwacht
werden, z.B. durch einen Allen Bradley Carbon Resistor Meter, und
das Nadelventil manuell oder automatisch gesteuert werden, um ein
festes Niveau beizubehalten. Um niedrigere Temperaturen der Größenordnung
von 1 K (4He) zu erreichen, kann das Bad
gepumpt werden, und die Temperatur des Bades kann sichergestellt
werden durch den gemessenen Heliumdampfdruck, z.B. durch einen Absolute
Capacitance Transducer oder ein Pirani-Element. Falls durch Gas gekühlt, kann
eine Temperaturmessung verwendet werden, um das benötigte Ventil
zu steuern. Das Kühlmittel,
z.B. Helium oder Stickstoff könnte
auch aus einem externen Reservoir geliefert werden. Kühlschränke mit
einem geschlossenen Zyklus („kühlmittelfrei") könnten auch
in Betracht gezogen werden, sowohl für das Kühlen des Magneten als auch
das Kühlen
des kalten Raums. Die Probe wird durch Mikrowellenbestrahlung auf
der genauen Frequenz polarisiert. Eine Mikrowellenanordnung wird
für die
Bestrahlung bereitgestellt. Die Mikrowellenanordnung kann auf eine
Anzahl von Wegen implementiert werden. Für niedrigere Frequenzen (geringer
als ca. 200 GHz) kann ein Wellenleiter verwendet werden, um die
Wellen zum Probenraum zu leiten. Bei höheren Frequenzen können quasi-optische
Verfahren eingesetzt werden. Der Probenraum ist bevorzugt als eine
Resonanzmikrowellenstruktur konstruiert. Die Mikrowellenstruktur
ist bevorzugt konfiguriert, um eine/einen einfache(n) Anordnung und
Austausch von Proben und ein effizientes Kühlen der Proben zu ermöglichen.
Sobald sie polarisiert ist, wird die Probe mittels einer Vorrichtung
und eines Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung wie unten beschrieben aufgelöst.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die schematisch in 1 veranschaulicht ist,
kann das Auflösen
des hyperpolarisierten Materials in dem Proben-zurückhaltenden
Becher 9 ausgeführt
werden, während
das Material sich noch innerhalb der Kryostatenvorrichtung 1 befindet.
Dies kann erreicht werden durch Bereitstellen eines Lösungsmittel-einführenden
Mittels. Dies kann z.B. erreicht werden durch Liefern eines geeigneten
Hochdruck-Gases oder Fluids HP, z.B. Luft oder Helium oder Lösungsmittel,
an das Ventil 23, wie es durch gestrichelte Linien in 1 gezeigt
ist.
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Ein
Beispiel eines Verfahrens, das diese Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung zum Herstellen einer Lösung
eines festen Materials, das polarisiert worden ist, während es
sich in festem Zustand befindet, verwendet, weist die folgenden Schritte
auf:
das feste Material in der Form eines Pulvers, von Granalien
oder Kugeln wird in den Proben-zurückhaltenden Becher 9 am
Boden der Proben-transportierenden Röhre 7 eingeleitet;
die
Proben-transportierende Röhre 7 wird
in die Bohrung 6 derart eingesetzt, dass der Proben-zurückhaltende
Becher 9 in einem Magnetfeld der nötigen Feldstärke positioniert
ist, die Bohrung 6 wird vakuumdicht gemacht und evakuiert
auf ihren Arbeitsdruck;
das noch feste Material wird hyperpolarisiert;
eine
Einheit für
aufgelöstes
Material 15 wird teilweise mit Lösungsmittel gefüllt;
die
Bohrung 6 wird wieder auf Atmosphärendruck unter Druck gesetzt
und das obere Ende der He-Einlassröhre 10 wird von seiner
Dichtung befreit;
falls der Proben-zurückhaltende Becher 9 unter
der Oberfläche
des flüssigen
Heliums in dem Kryostaten ist, wird die Proben-transportierende
Röhre 7 angehoben,
bis sie sich oberhalb der Oberfläche
des Heliums befindet;
ein Ventil 27 des Auslasses 25 wird
geschlossen und das Ventil 23 wird derart eingestellt,
dass es den Körper 16 mit
der Versorgung für
das/die Hochdruckgas oder -flüssigkeit
HP derart verbindet, dass ein Überdruck
im Körper 16 auftritt.
Das Ventil 14 wird geöffnet.
Dies führt
dazu, dass Lösungsmittel
vom Körper 16 in
die Proben-zurückhaltende
Röhre 7 gedrückt wird.
Sobald ein Volumen des Lösungsmittels,
das ausreicht oder mehr als ausreicht, um das feste Material aufzulösen, an
die Proben-transportierende Röhre 7 geliefert
worden ist, wird das Ventil 23 geschlossen. Das Lösungsmittel
in der Proben-transportierenden Röhre 7 kommt in Kontakt
mit dem und löst
das hyperpolarisierte feste Material in dem Proben-zurückhaltenden
Becher auf. Optionale Misch-, Rühr-
oder Bewegungsmittel (nicht gezeigt), die auf das Material in dem
Proben-zurückhaltenden
Becher 9 einwirken, können
vorgesehen sein, um das Auflösen
des Materials zu beschleunigen.
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Falls
es erwünscht
ist, dann die Lösung
des aufgelösten
hyperpolariserten Materials vom Kryostaten (ansatt es in situ zu
analysieren) zu extrahieren, wird das Ventil 23, das zur
Vakuumversorgung führt, derart
geöffnet,
dass ein Unterdruck im Körper 16 auftritt.
Dies führt
zum Ausbilden eines Sogs am Ende der Röhre 11 in der Proben-transportierenden Röhre 7 und
einen Fluss von He von der He-Einlassröhre 10 durch die Röhre 11 zur
Einheit für
aufgelöstes
Material 15. Dieser Fluss von He saugt die Lösung des
hyperpolarisierten Materials durch die Röhre 11 in den Körper 16 der
Einheit für
aufgelöstes
polarisiertes Material 15;
nachdem das Material und
das Lösungsmittel
in den Körper 16 eingedrungen
sind, wird das Ventil 23 geschlossen;
ein Misch-,
Rühr- und
Bewegungsmittel 17 in der Einheit für aufgelöstes Material ist optional
in dieser Ausführungsform,
aber wenn es vorgesehen ist, dann kann es aktiviert werden für eine vorbestimmte
Zeitdauer, um sicherzustellen, dass das feste Material vollständig aufgelöst wird;
die
Lösung
des hyperpolarisierten Materials kann dann durch den Auslass 25 durch Öffnen des
Ventils 27 abgegeben werden.
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Bevorzugt
ist dieses Verfahren automatisiert, z.B. durch Gesteuert-werden
durch einen Computer (nicht gezeigt), und sind Computer-gesteuerte
Stellmotoren (nicht gezeigt) vorgesehen, um Ventile und Misch-,
Rühr- oder
Bewegungsmittel zu betreiben.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann ein Lösungsmittel in dem Proben-zurückhaltenden
Becher 9 einfach durch Injizieren des Lösungsmittels in das oben offene
Ende der Proben-transportierende Röhre 7 gegeben werden.
Die Lösung
des Lösungsmittels
und des aufgelösten
polarisierten Materials kann dann in einer geeigneten Weise aufgesaugt
werden, oder die Lösung kann
ausgestoßen
werden durch einen Auslass durch Injizieren von mehr Lösungsmittel
oder eines Gases oder dergleichen.
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Wenn
das polarisierte feste Material in die Lösungsphase innerhalb der Polarisationseinheit durch
Einleiten des Lösungsmittels
in die Polarisationseinheit gemäß der vorliegenden
Erfindung gebracht wird, wird das polarisierte feste Material aufgelöst, während es
in dem starken Magnetfeld der Polarisationseinheit oder in der Nähe des starken
Magnetfeldgebiets des Magneten gehalten wird. Falls das Material
in einem Helium-(oder Stickstoff-)Bad polarisiert wird, kann das
Material aus dem Bad gehoben werden, um das flüssige Kühlmittel vor dem Auflösen abzutropfen.
Die Probe würde
noch einen beträchtlichen
Teil des Magnetfelds der Polarisationseinheit ausgesetzt sein. Das
Lösungsmittel
kann dann in den Proben-zurückhaltenden
Becher eingeleitet und mit dem festen Material gemischt werden,
um schnell den Feststoff aufzulösen,
wonach die Lösung
mit einer Spritze (entweder manuell oder automatisch) oder durch
ein Flusssystem wie oben beschrieben extrahiert und in den abzubildenden
Gegenstand injiziert oder einfach direkt durch Lösungs-NMR analysiert werden
könnte.
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Mehrere
Faktoren müssen
in Betracht gezogen werden, wenn das polarisierte feste Material
in Lösungsphase
innerhalb der Polarisationseinheit gebracht wird. Wie oben erwähnt ist
ein Faktor der Wärmeverlust
der Flüssigkeit,
die in die Polarisationsein heit eintritt, da es wichtig ist, dass
sie nicht friert, wenn sie in Kontakt mit dem kalten Proben-zurückhaltenden
Behälter
und dem festen Material kommt. Deshalb sollte die Menge des zugegebenen
Lösungsmittels
eine Masse und eine spezifische Wärmekapazität derart besitzen, dass es
genug thermische Energie besitzt, um es davon abzuhalten, zu frieren,
wenn es das feste Material auflöst.
Wasser ist eine gute Wahl eines Lösungsmittels aufgrund seiner hohen
spezifischen Wärmekapazität und hohen
latenten Verfestigungsenergie. Es ist auch das Lösungsmittel der Wahl aus biologischen
Gründen, wenn
die Proben in vivo verwendet werden soll. Andere geeignete Lösungsmittel
sind biologische Puffer, wie Ringers Acetat. Wenn die Probe durch NMR-Spektroskopie
oder analytische Hochauflösungs-NMR-Spektroskopie
zu analysieren ist, ist ein weiterer Bereich von Lösungsmitteln
möglich
und es ist speziell vorteilhaft, Wasser mit Anti-Frieradditiven, wie
Glycerol, zu verwenden. Ein anderer wichtiger Faktor ist der Entwurf
der Rohrleitung zum Einleiten des Lösungsmittels und der Entwurf
des Proben-zurückhaltenden
Behälters.
Leichtgewichtige Materialien mit schlechter Wärmeleitfähigkeit und einer geringen
spezifischen Wärmekapazität sind derart
bevorzugt, dass die Wärmeenergie,
die durch das Lösungsmittel
an die Rohrleitung verloren geht, wenn es in die Bohrung herabgeleitet
wird, und der Energieverlust an den Proben-zurückhaltenden Behälter auf
ein Minimum gehalten werden. Typische geeignete Materialien sind
TeflonTM, Polyurethan, PEEK, AerogelTM und PerliteTM.
Es kann auch nützlich
sein, eine doppelwandige Rohrleitung zu verwenden (die innere Röhre könnte unmittelbar
vor der Lösungsmittelzugabe
eingesetzt werden). Es kann zusätzlich vorteilhaft
sein, den Raum zwischen den Wänden von
doppelwandigen Röhren
zu evakuieren. Die Röhren
können
auch versilbert oder mit einem isolierenden Film beschichtet sein
(z.B. aluminisiertes MylarTM). Es kann auch
vorteilhaft sein, eine Umwicklung von Widerstands-Heizdraht oder
-Film auf der Rohrleitung einzubeziehen, um die Mittel des Steuerns
der Temperatur der Probe zu verbessern. Ein anderer Faktor, der
in Betracht gezogen werden muss, ist das für das Herstellen der Proben-transportierenden
Röhre und
eines beliebigen verwendeten Probenhalters verwendete Material.
Dieselben Kriterien zur Auswahl des Materials wie oben gelten hier, aber
keramische Materialien können
hier speziell geeignet sein. Zum Beispiel kann es nützlich sein,
ein keramisches oder schaumförmiges
Plastikmaterial zu verwenden, das in dem Ausmaß porös ist, dass suprafluides Helium
leicht durch die Wände
der Proben-aufnehmenden Röhre
und/oder den Probenhalter zirkulieren kann, um das feste Material
zu kühlen, während flüssiges Wasser
oder andere Lösungsmittel
nicht durch die Wände
zirkulieren können.
Dies ermöglicht,
dass das Material gekühlt
wird durch Eintauchen des Proben-zurückhaltenden Behälters in der
Form eines Bechers oder einer Röhre
mit einem geschlossenen Ende in ein Bad aus flüssigem Helium, dann Anheben
des Behälters über die
Oberfläche
des flüssigen
Heliums derart, dass flüssiges
Helium durch die Poren des Behälters
herausläuft,
bevor das Wasser zugegeben wird. Nach dem Auflösen der Probe muss die Probe
im Falle von in-vivo-Anwendungen aus dem Probenhalter extrahiert
werden. Dies kann ausgeführt
werden entweder durch die oben beschriebenen Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung, z.B. durch ein Fließsystem,
bei dem Flüssigkeit
durch den Probenhalter gepumpt wird, durch Saugen oder durch Unterdrucksetzen
des Probenbehälters
und Sammeln der polarisierten Lösung außerhalb
der Polarisationseinheit in einer Einheit für aufgelöstes polarisiertes Material,
z.B. in einer Spritze derart, dass sie für die Injektion in das Subjekt
bereit ist.
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Es
ist auch denkbar, das analytische NMR-Instrument in demselben Instrument
wie die Polarisationseinheit und die auflösende Einheit vorzusehen. Dies
ist in 2 gezeigt, wo es eine Mehrzahl von Analysespulen 31–31'' gibt, d.h. Kernmagnetresonanz-Bildgebungsspulen
und/oder Kernmagnetresonanz-Spektroskopiespulen. Spulen, die zum Feldsplitten
und zur NMR-Signalaufnahme verwendet werden können, können in Positionen angeordnet
werden, die von analytischer Hochauflösungs-NMR bekannt sind. In
diesem Fall ist die Einheit für
aufgelöstes
polarisiertes Material dieselbe wie der Proben-Rückhaltebecher und die Transportzeit
beträgt
0 Sekunden. Dies ist vorteilhaft, da es in diesem Fall keine Notwendigkeit
zum Bewegen der Probe aus dem Magnetfeld des supraleitenden Magneten
gibt, wenn die Analyse, d.h. die Bildgebung oder Spektroskopie ausgeführt wird.
Zusätzlich
verbessert die niedrige Betriebstemperatur der Spulen, die in flüssiges Helium
eingetaucht sind, ihr Sig nal-zu-Rausch-Verhältnis um einen beträchtlichen Faktor
(von mehr als 3). Die Erfordernisse, die die Feldstärke betreffen,
können
nicht identisch für
die Polarisation und die NMR-Detektion sein, und Mittel können vorgesehen
sein, um eine Probe von einem Teil des Magneten zu einem anderen
zu bewegen. Die NMR-Detektion könnte
vorteilhafterweise bei einem niedrigeren oder höheren Feld als optimal für den DNP-Prozess ausgeführt werden.
Eine Implementierung würde
deshalb sein, dass die DNP-Polarisation in kaltem Heliumgas an dem
unteren Rand des Magneten ausgeführt
wird (d.h. in einem niedrigeren Feld z.B. 3,35 T). Das Feld würde dann
in diesem Feld gesplittet werden müssen zu der erforderlichen
Homogenität.
Nach der Polarisation könnte
die Probe dann zum Magnetzentrum gehoben werden (das ein höheres Feld,
z.B. 9,4 T und Homogenität besitzt)
zum Auflösen
und zur NMR-Detektion.
Außerdem
könnte
die Probe an eine dazwischenliegende Stelle zum Auflösen angehoben
werden und dann zum Magnetzentrum für die NMR-Detektion bewegt werden.
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Eine
in Betracht zu ziehende Variation der Erfindung ist der Einbau eines
Mehrfachprobenhalters in die Vorrichtung derart, dass mehrere Proben auf
einmal oder sequentiell polarisiert und entweder ausgestoßen oder
aufgelöst
werden können,
eine nach dem anderen. Es ist auch in Betracht zu ziehen, ein System
zu verwenden, bei dem mehrere Proben simultan aufgelöst und analysiert
werden. Wie es für den
Fachmann offenbar sein wird, kann ein Mehrfachprobenhaltersystem
auf verschiedene Weisen ausgebildet sein, z.B. unter Verwenden eines
Karusselltyp-Halters oder eines Gittertyp-Halters.
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Es
ist auch möglich,
eine NMR-Ausrüstung des
Standes der Technik mit einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
zu versehen, um ein Gerät
zu erzeugen, das Materialien mit einer hohen Polarisation durch
DNP erzeugen kann. Um dies auszuführen, muss die NMR-Ausrüstung mit
einem Niedrigtemperaturraum versehen sein, der sich in einem Magnetfeld
befindet. Um dies zu erreichen, kann ein beliebiger, gewöhnlicher
NMR-Magnet, der eine geeignet weite Bohrungsgröße besitzt, mit einem Durchflusskryostaten
und einer Instrumentierung wie unten beschrieben ausgerüstet sein,
um die Herstellung von Lösungen
von Molekülen
mit DNP-verstärkter
Kernpolarisation zu ermöglichen.
Ein Durchflusskryostat ist eine Vakuum-isolierte Kammer, die in
die Bohrung eines Magneten eingesetzt werden kann, der normalerweise
entworfen ist, um eine Raumtemperaturbohrung aufzuweisen, wodurch
ermöglicht wird,
dass die Temperatur der Bohrungen durch einen Strom eines kalten
Kühlmittels
abgesenkt wird. Der Durchflusskryostat ist üblicherweise mit einer externen
Kühlmittelversorgung
durch eine Übertragungsleitung
verbunden und der Fluss von Kühlmittel in
den Durchflusskryostaten kühlt
die Bohrung des Magneten und bildet einen Tieftemperaturraum. Der Durchfusskryostat
kann ausgerüstet
sein mit unten beschriebenen Mitteln, um die Polarisation von festen
Materialien durch DNP zu ermöglichen,
und er kann ausgerüstet
sein mit einer unten beschriebenen Instrumentierung für die Detektion
von Kernsignalen im festen Zustand und in Lösung. Man beachte, dass in
DNP-Systemen, die zur NMR-Analyse oder Herstellung von hyperpolarisierten
Bildgebungsmitteln dienen, der Tieftemperaturraum bevorzugt in den Magnetkryostaten
integriert ist.
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Die
oben beschriebene Ausführungsform
offenbart eine DNP-Vorrichtung, die die vorliegende Erfindung in
einem in situ-Ansatz ausführt
(d.h. die Polarisation, das Auflösen
und die NMR-Detektion werden alle in demselben Instrument ausgeführt). Dies hat
den Nachteil, dass existierende NMR-Spektrometer nicht einfach für DNP-verstärkte Spektroskopie
rekonfiguriert werden können.
Um dies zu überwinden,
wird eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung nun beschrieben und veranschaulicht in 5,
in der eine DNP-Vorrichtung 71 veranschaulicht ist, umfassend
eine Magnetfeld-erzeugende Einheit 72, z.B. einen supraleitenden
Magneten, Permanentmagneten oder Elektromagneten, versehen mit einem
inneren kalten Raum 73, in dem eine Probe positioniert
werden kann, und bei dem eine Mikrowellen-erzeugende Einheit, bestehend
aus einer Mikrowellenquelle 74 und einer Wellenleiteranordnung 75,
vorhanden sein kann, um die Probe zu polarisieren, angeordnet in
Nachbarschaft zu und verbindbar über
eine Übertragungslinie 76 für polarisiertes Material
mit einem NMR-Spektrometer 77. NMR-Spulen 78 können gegebenenfalls
in der DNP-Einheit vorhanden sein, um die Magnetisierung der Probe
im festen Zustand und/oder in Lösung
zu quantifizieren. Die polarisierte Probe wird in situ aufgelöst wie oben
beschrieben (79 ist eine Einheit für polarisiertes Material).
Etwas Flexibilität
ist beim Positionieren des DNP-Geräts relativ zum NMR-Magneten
vorhanden. Jedoch ist eine Entfernung so kurz wie möglich bevorzugt,
um die Übertragungszeit
des aufgelösten
polarisierten Materials zwischen der DNP-Vorrichtung und dem NMR-Spektrometer
zu verringern. Der Vorteil dieser Konfiguration ist, dass sie als
ein Upgrade für
existierende NMR-Spektrometer vorgesehen werden kann. Die Rekonfiguration des
NMR-Spektrometers für
eine DNP-Hyperpolarisation ist schnell und einfach. Existierende NMR-Sonden
(Fließsonden)
können
leicht angeschlossen werden und ein voller Vorteil von gegenwärtigen NMR-Technologien
kann genutzt werden. Die polarisierte flüssige Probe sollte das DNP-Gerät so schnell
wie möglich
verlassen und in den aktiven Bereich für die Fließprobe für eine unmittelbare NMR-Analyse positioniert
werden und deshalb ist ein genaues Timing der gesamten Polarisation,
des Auflösens,
des Transportprozesses und des Triggerns der NMR-Anregung/Aufnahme, sobald die Probe
in dem NMR-Spektrometer ist, erforderlich. Dies kann günstig durch
einen Computer gesteuert werden, um sicherzustellen, dass die Übergangszeit
für die
Flüssigkeit
und Verzögerung
zwischen ihrer Ankunft in dem NMR-Spektrometer und dem Triggern
der NMR-Anregung/Aufnahme bevorzugt kürzer ist als die Kern-T1.
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3 zeigt
schematisch einen Querschnitt durch eine Lösungsmittelheiz- und -injiziervorrichtung 41,
die zum Injizieren von erwärmtem
Lösungsmittel
in einen Proben-zurückhaltenden
Behälter
geeignet ist, z.B. einen Proben-zurückhaltenden Becher in einem
Kryostaten. Die Lösungsmittelheiz- und
-injiziervorrichtung 41 umfasst einen Druckbehälter 43,
der fähig
ist, Drücken
von mindestens 2 × 105 Pa (2 bar), und bevorzugt 106 Pa
(10 bar) zu widerstehen, wobei der Druckbehälter 43 erwärmt werden
kann durch Heizmittel, wie eine Heizspule 45, die um den
Druckbehälter 43 gewunden
ist und über
einen Schalter oder ein Relais 46 mit einer Stromversorgung 47 verbindbar
ist. Der Druckbehälter 43 ist bevorzugt
thermisch isoliert, z.B. durch einen Isoliermantel 49,
der ihn umgibt. Der Druckbehälter 43 ist mit
einem Einlass 51 versehen, der über ein Einlassrohr 53 und
ein Einlassventil 55 mit einer Lösungsmittelversorgung 57 verbindbar
ist, und mit einem Auslass 59, der über ein Auslassrohr 61 und
ein Auslassventil 63 mit einem Proben-zurückhaltenden
Behälter (nicht
gezeigt) verbindbar ist. Eine Druckaufnahmevorrichtung, wie ein
Drucktransducer 65, ist mit der Lösungsmittelheiz- und -injiziervorrichtung 41 verbindbar,
um den Druck im Druckbehälter 45 zu
messen und gegebenenfalls anzuzeigen. Die Lösungsmittelheiz- und -injiziervorrichtung 41 arbeitet
auf die folgende Weise:
während
das Auslassventil 63 geschlossen ist, wird das Einlassventil 55 geöffnet, um
zu ermöglichen, dass
eine Menge Lösungsmittel
in den Druckbehälter 43 eintritt,
die ausreichend ist, um die polarisierte Probe aufzulösen, und
dann wird das Ventil 55 geschlossen; der Schalter 46 wird
geschlossen derart, dass die Heizspule 45 mit der Stromversorgung 47 verbunden
ist, und das Lösungsmittel
im Druckbehälter 43 erwärmt wird;
der Anstieg in der Temperatur verursacht, dass das Lösungsmittel
zu kochen beginnt, und dies verursacht, dass der Druck innerhalb des
Druckbehälters 43 ansteigt;
wenn
der durch den Drucktransducer 65 registrierte Druck einen
vorbestimmten Wert erreicht, z.B. 2 × 105 Pa
(2 bar), oder 5 × 105 Pa (5 bar), was der Temperatur entspricht,
die benötigt
wird, um die Probe aufzulösen,
wird die Verbindung zur Stromversorgung 47 unterbrochen,
das Auslassventil 63 wird geöffnet und der überschüssige Druck über dem
Umgebungsdruck, der im Druckbehälter 43 vorhanden
ist, verursacht, dass das Lösungsmittel
schnell über
das Auslassrohr 61 zum Proben-zurückhaltenden
Behälter
ausgestossen wird, wo es die Probe auflöst. Wie durch gestrichelte
Linien gezeigt ist, sind bevorzugt die Ventile 55 und 63,
der Drucktransducer 65 und die Heizspule 45 mit
einem Steuermittel, wie einem Computer 67 verbunden. Der
Computer 67 ist bevorzugt mit einer Software zum Steuern
der Lösungsmittelheiz-
und -injiziervorrichtung 41 versehen, und, falls anwendbar,
zum Steuern von Mitteln zum Entfernen der aufgelösten polarisierten Probe aus
dem Proben-zurückhaltenden
Behälter.
-
Ein
Probenhalter und eine geeignete Mikrowellenstruktur kann im kalten
Raum angeordnet sein, um eine Mikrowellenbestrahlung der Probe zu
erreichen. Die Mikrowellenstruktur kann eine Hornstrahler oder eine
Kammer sein, die am Ende eines Wellenleiters angebracht ist (in 4 gezeigt),
oder ein Satz von Fabry-Perot-Spiegeln,
oder andere geeignete Mikrowellen-ausstrahlende Strukturen. Die
Mikrowellenstruktur ist bevorzugt entworfen, um als eine Resonanzkammer
für Mikrowellen
zu wirken, um die Stärke
des Mikrowellenfeldes in der Mikrowellenstruktur zu vergrößern. Für die niedrigeren
Frequenzen (weniger als ca. 200 GHz) können Wellenleiter günstigerweise
verwendet werden, um die Wellen zu der bestrahlenden Struktur zu
leiten. Die Geometrie und die Dimensionen des Wellenleiters sind
gewählt, um
die Mikrowellenverluste zu verringern. Bevorzugt ist der Wellenleiter
entworfen, um eine Wärmelast
für den
Tieftemperaturraum so niedrig wie möglich aufzuweisen, und kann
erzeugt sein, z.B. aus Silber-beschichtetem dünnwandigem Edelstahl. Gewellte Wellenleiter
könnten
auch verwendet werden. Bei höheren
Frequenzen können
quasi-optische Verfahren eingesetzt werden, und die Mikrowellen
können
mit Linsen und Spiegeln geleitet werden. Die Mikrowellenstruktur
besitzt bevorzugt Öffnungen,
um einen leichten Austausch der Probe und ein effizientes Kühlen der
Probe zu ermöglichen.
Ein geeigneter Mikrowellenoszillator erzeugt die Mikrowellen, z.B.
ein IMPATT-Diodenoszillator oder ein IMPATT-verstärkter Gunn-Oszillator oder ein
BWO oder dergleichen. Außerdem
kann der Mikrowellenoszillator ein integrierter Teil der Resonanzstruktur
zum Bestrahlen der Probe sein. So kann die aktive Vorrichtung, die die
Mikrowellen erzeugt, physikalisch in dem Magneten nahe der Probe
angeordnet sein, wodurch Transmissionsverluste verringert würden.
-
4 zeigt
eine perspektivische Ansicht eines Teils einer Ausführungsform
eines polarisierenden Mittels 3, für das beabsichtigt ist, es
innerhalb des Kryostaten eines DNP-Systems anzuordnen. Dies umfasst
eine Mikrowellenkammer 3a, die durch ei nen Wellenleiter 3b mit
einer Quelle von Mikrowellenenergie (nicht gezeigt) verbunden ist.
Die Kammer 3a besitzt eine im wesentlichen zylindrische
Außenwand 3d,
eine obere Endplatte 3e und eine untere Endplatte 3f.
Die Kammer 3a ist aus Mikrowellen reflektierendem Material,
wie Messing, hergestellt. Die obere Endplatte 3e besitzt
eine zentrale kreisförmige Öffnung 3g mit
einem Durchmesser, der angepasst ist, um zu ermöglichen, dass ein Proben-zurückhaltender
Becher 9 (nicht gezeigt) in die Kammer 3a passt.
Die obere und die untere Endplatte 3e, 3f besitzen
eine Mehrzahl von Ausschnitten 3h, die mit einem Mikrowellen
reflektierenden Gitter 3i bedeckt sind, das ermöglicht,
dass flüssiges
Helium in die Kammer 3a eintritt, während Mikrowellen davon abgehalten
werden, die Kammer 3a durch die Ausschnitte 3h zu
verlassen. Die Kammer 3a wird auf dem unteren Ende 3j des
Wellenleiters 3b montiert, und ein Schlitz 3k in
der Wand 3d der Kammer 3a ist mit einem ähnlichen
Schlitz 3l in dem unteren Ende 3j des Wellenleiters 3b ausgerichtet,
um zu ermöglichen,
dass Mikrowellen von dem Wellenleiter 3b in die Kammer 3a laufen.
Die Dimensionen der Schlitze 3k, 3l sind angepasst,
um den Fluss von Mikrowellen in die Kammer 3a zu optimieren.
Zum Beispiel, falls der Innendurchmesser der Kammer 28 mm beträgt, die
innere Höhe 28 mm
beträgt
und die innere Breite des Wellenleiters 7 mm beträgt, können die
Schlitze 5–10
mm hoch und 2–7
mm breit sein. Das untere Ende 3j des Wellenleiters 3b verjüngt sich
in Richtung des Bodens, um als ein Mikrowellenreflektor zu wirken,
zum Vergrößern der
Menge von Mikrowellenenergie, die in die Kammer 3a gekoppelt
wird. Geeignete Winkel der Verjüngung
hängen
von den Dimensionen des Wellenleiters, der verwendeten Mikrowellenfrequenz
und den Dimensionen der Schlitze 3l, 3l ab, können aber
ungefähr
5° bis 60° betragen,
bevorzugt 15° bis
30°. Die
Dimensionen der Kammer 3a, des Wellenleiters 3b,
der Schlitze 3k, 3l sind derart angepasst, dass
die Kammer 3a als eine Resonanzkammer für die Mikrowellenenergie wirkt.
Um die Polarisation einer Probe, die im Proben-zurückhaltenden
Becher enthalten ist, zu Messen, kann die Kammer gegebenenfalls
mit einer zentralen NMR-Aufnahmespule 51 versehen sein.
Diese kann geeigneterweise aus einem Zylinder 53 hergestellt
sein, die aus PTFE hergestellt ist, die versehen ist mit, ab hängig von
der statischen Feldorientierung, helixförmigen oder sattelförmigen Kupferwindungen
(nicht gezeigt) und verbunden ist mit einem geeigneten Sensormittel.
-
In
dieser Ausführungsform
wird eine Probe in einem Proben-zurückhaltenden Becher 9 angeordnet und
der Proben-zurückhaltende
Becher 9 wird in das Zentrum der Kammer 3a gesenkt
(innerhalb der Aufnahmespule, falls es eine Aufnahmespule gibt).
Die Quelle der Mikrowellenstrahlung wird aktiviert und die Probe
bestrahlt. Sie kann dann in situ im Kryostaten aufgelöst werden,
und die aufgelöste
polarisierte Probe kann in der Einheit für aufgelöstes polarisiertes Material
oder einem anderen Behälter
(z.B. dem Proben-zurückhaltenden
Becher) in einem starken Magnetfeld gehalten werden, bis sie benötigt wird.
-
Die
untere Endplatte 3f der Kammer kann ein zentrales Loch 3m desselben
Durchmessers wie ein Proben-zurückhaltender
Becher 9 besitzen. Dies ermöglicht, dass der Proben-zurückhaltende
Becher 9 durch die Kammer 3a und aus dem Boden
davon abgesenkt wird. Ein Proben-aufnehmender Behälter könnte mit
einer Mehrzahl von vertikal getrennten Proben-zurückhaltenden
Bechern versehen sein. Diese Becher könnten jeweils die Höhe der Kammer 3a oder
einen Bruchteil davon besitzen. Falls sie dieselbe Höhe wie die
Kammer 3a besitzen, würde
es möglich
sein, eine erste Probe in einem Becher Mikrowellen in der Kammer 3a auszusetzen,
während eine
zweite Probe in einem zweiten Becher ausserhalb der Kammer positioniert
ist, aber noch sehr nahe dem starken Magnetfeld. Wenn die erste
Probe ausreichend polarisiert ist, kann der Proben-aufnehmende Behälter vertikal
derart bewegt werden, dass sich die zweite Probe im zweiten Becher
innerhalb der Kammer 3a befindet und die polarisierte erste
Probe im ersten Becher wird im Magnetfeld ausserhalb der Kammer 3a polarisiert
gehalten. Dies kann wiederholt werden, bis all die Proben polarisiert
worden sind, dann können
all die Proben auf einmal aufgelöst werden,
unter Verwenden einer Vorrichtung oder einer Mehrzahl von Vorrichtungen
zum Extrahieren von Material aus der Proben-transportierenden Röhre. Alternativ
könnte
jede polarisierte Probe wiederum aufgelöst werden und entweder in der
flüssigen
Phase in ihrem Becher (die deshalb eine Einheit für aufgelöstes polarisiertes
Material ist) in dem starken Magnetfeld in der DNP-Einheit oder
in einer anderen Einheit für
aufgelöstes
polarisiertes Material in dem Magnetfeld einer Bildgebungs- oder
Spektroskopievorrichtung.
-
Die
NMR-Detektion ist besonders erwünscht für analytische
Anwendungen. Für
andere Anwendungen stellt die NMR-Detektion gegebenenfalls ein Maß für die Kernpolarisation
bereit. Die NMR-Detektionsspule könnte von einem beliebigen bekannten Entwurf
sein, z.B. ein Solenoid oder sattelförmig. Üblicherweise wird die Spule
(Induktanz) auf die NMR-Frequenz mit einem Kondensator eingestellt und
mit der charakteristischen Impedanz der Verkabelung in Übereinstimmung
gebracht. Die NMR-Spule
könnte
eingestellt und in Übereinstimmung
gebracht werden bei einer Anzahl von Frequenzen, um die Kerne von
Interesse zu detektieren. Die Kondensatoren könnten nahe der Spule im kalten
Raum montiert sein. Dies würde
ermöglichen,
dass die höchsten
Q-Werte erhalten werden. In dem Fall, dass es unpraktisch ist, die
Kondensatoren nahe an der Spule zu haben, können sie ausserhalb des kalten Raums
gebracht und mit dem Tieftemperaturraum über eine Übertragungsleitung verbunden
sein. Die Übertragungsleitung
könnte
koaxial, eine verdrillte Doppelleitung, eine Streifenleitung oder
eine beliebige andere geeignete Verkabelung sein. Die Wahl wird
ein Kompromiss zwischen der Wärmebelastung für den kalten
Raum und der Signalabschwächung sein.
Mehrere Spulen könnten
auch in Betracht gezogen werden. Sie könnten auf zwei NMR-Frequenzen eingestellt
werden und würden
eine Doppel-Resonanz-NMR (entkoppelnd, Kreuzpolarisation, etc.) ausführen sowohl
im festen Zustand als auch in der flüssigen Phase ermöglichen.
Dies würde
auch eine gleichzeitige Detektion von Kernen von mehr als einer
Kernspezies ermöglichen.
Das Spektrometer würde
dann mehrere Empfänger
besitzen müssen. Gegebenenfalls
könnte
das NMR-Signal der verschiedenen Kerne sequentiell aufgenommen werden.
Um zu ermöglichen,
dass mehrfache Proben in einem kurzen Zeitraum analysiert werden,
könnte
ein Probenkarussell zum Bewegen der Proben vorgesehen sein. Zusätzlich könnte das
Auflösen
des festen Materials durch optische Mittel de tektiert werden, wie es,
um eine reproduzierbare NMR-Analyse auszuführen, wichtig ist, dass das
zu untersuchende Material homogen aufgelöst wird. Dies kann überprüft werden
unter Verwenden optionaler optischer Photodetektionsmittel innerhalb
oder ausserhalb der NMR-Analysekammer. Da einige der Kerne von Interesse
sehr kurze T1-Werte besitzen können, kann
es wichtig sein, eine Analyse sicherzustellen, sobald der Auflösungsprozess
beendet ist. Es ist deshalb bevorzugt, dass Mittel angeordnet sind
für eine
koinzidente Anregung/Detektion aller Kerne von Interesse. Falls der
NMR-Detektionsschaltkreis gekühlt
ist, wird ein besseres Signal-zu-Rausch-Verhältnis
erhalten. Ausserhalb ist auch das Kühlen des Signalverstärkers vorteilhaft.
Demzufolge kann der Signalverstärker nahe
des NMR-Detektionsschaltkreises und bevorzugt im kalten Raum angeordnet
sein. Supraleitende Spuren und SQUID-Detektoren sind andere Vorrichtungen,
die verfügbar
sind, um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu
verbessern.
-
Eine
einfache und kostengünstige
Schaltung, die für
einfache Polarisationsmessungen verwendet werden kann, ist in 6 gezeigt.
Die Vorrichtung ist ein einfaches Radiofrequenz-Magnetresonanz-Spektrometer.
Eine derartige Vorrichtung kann verwendet werden, um die Polarisation
des festen Probenmaterials zu bestimmen, bevor es aufgelöst wird,
und verwendet beliebige der zuvor beschriebenen Detektionsspulen.
Der RF-Schaltkreis besteht aus einem VCO (Spannungs-gesteuerter
Oszillator) 81, einem direktionalen Koppler 83,
einem 180-Grad-Hybrid 85, einem Mischer 87, einem
LNA (Niedrigrausch-Verstärker) 89,
einem Niedrigpassfilter 91, einer PC-Datenaufnahmekarte 93 und
eingestellten und in Übereinstimmung
gebrachten MR-(oder Anregungs-)Spulen 95 (die ein Magnetfeld B1 ergeben), angeordnet, um ein nahezu einheitliches
Feld transversal zu der Richtung des statischen Feldes B0 von statischen Feldspulen 97 bereitzustellen.
Die Spulen 95 sind eingestellt auf die MR-Frequenz und
in Übereinstimmung
gebracht mit der charakteristischen Impedanz der Übertragungsleitung (z.B.
50 Ω).
Der VCO 81 (oder Funktionsgenerator) erzeugt ein kontinuierliches
Wellensignal, das durch den direktionalen Koppler 83 (Teiler)
in zwei Signale gesplittet wird, was den lokalen Oszillator des Mischers 87 und
den an deren zum 180-Grad-Hybrid 85 antreibt, wobei die
NMR-Spule 95 eingespeist wird. Fixierte Dämpfer (nicht
gezeigt) können
verwendet werden, um die Signalniveaus einzustellen. Der VCO 81 sollte
fähig sein,
frequenzmoduliert zu sein über
einen ausreichenden Frequenzbereich, um den Bereich von Interesse
des Spektrums abzudecken. Die Modulationsrate könnte typischerweise 5 bis 50
Hz betragen und das Modulationssignal wird synchron mit der Signalaufnahme
(Signalmittelung) geliefert. Bevorzugt wird das Modulationssignal
und die Signalaufnahme von einer PC-Datenaufnahmekarte 93 erzeugt,
und das Signal ist günstigerweise für eine weitere
Datenanalyse verfügbar.
Eine Änderung
des Reflexionskoeffizienten wird beobachtet, wenn man die Frequenz
durch die magnetische Resonanz laufen lässt. Das Reflexionssignal wird
durch den LNA 89 verstärkt
und in den Mischer 87 eingespeist. Durch Einstellen von
Kabellängen
kann ein Absorptions- oder Dispersionssignal gewählt werden. Die Bandbreite
der MR-Spulen 95 in sich erzeugt eine parabolische Grundlinie,
die vom Signal abgezogen werden muss. Die Grundlinie kann aufgenommen
werden, bevor die Probe eingeführt
wird, oder sie kann mit einer polynomischen Funktion (oder einer
Spline-Funktion) ausserhalb der Signalbereiche gefitted werden.
Die Spulenbandbreite kann für
eine optionale Leistungsfähigkeit
in einer Anzahl von Wegen eingestellt werden, z.B. Widerstandsdämpfung,
Overcoupling, was ein besseres Ergebnis ergibt, oder bevorzugt durch
aktives Laden der Spulen 95 mit dem LNA 89. Die
natürliche
Bandbreite einer eingestellten Spule in ihrem Frequenzregime beträgt mehrere
100 Hz, was eine nicht ausreichende Bandbreite für die meisten Anwendungen bereitstellt. Widerstandsdämpfung vergrößert die
nützliche Bandbreite
auf einen akzeptablen Grad. Jedoch verschlechert dies das Signal-zu-Rausch-Verhältnis durch
das Quadrat des Anstiegs. Dies ist in einem Ausmaß akzeptabel,
da die Amplitude und das Phasenrauschen des VCO oft das Signal-zu-Rausch-Verhältnis bestimmt.
Das Magnetfeld könnte
irgendetwas von ein paar mT bis viele T betragen, abhängig von
dem gyromagnetischen Verhältnis
des Spins und der Frequenz des VCO 81.
-
Wie
es dem Fachmann klar ist, minimiert in einem Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung das Vorhandensein eines starken Magnetfeldes und gegebenenfalls
einer erhöhten/optimierten
Lösungsmitteltemperatur,
eine Bewegung und eine fein unterteilte feste Probe den Polarisationsverlust
während des
Auflösens.
Die Menge der Polarisation, die während des Auflösens eines
beliebigen bestimmten festen polarisierten Materials beibehalten
wird, hängt
ab unter anderem von den folgenden Faktoren: die Zusammensetzung
des polarisierten Materials, die Form und Größe des Materials (z.B. ob es
in der Form von Kugeln, Pulver, Teilchen vorliegt oder als eine
feste Masse vorhanden ist), dem Lösungsmittel, das zum Auflösen davon
verwendet wird, der Lösungsmitteltemperatur,
der Geschwindigkeit des Auflösens,
dem Magnetfeld, in dem das Auflösen
stattfindet. Durch Optimieren dieser Faktoren für jedes Material kann der Verlust
der Polarisation vernachlässigbar
gemacht werden. Die optimalen Bedingungen für das Auflösen einer Probe, während ein
hohes Niveau der Polarisation beibehalten wird, kann auf leichte
Weise experimentell gefunden werden. Die folgenden experimentellen
Ergebnisse zeigen Ergebnisse des Variierens der Zeit, die zum Auflösen einer Probe
gebraucht wird, alle anderen Variablen bleiben dieselben: Auflösen von
1 mm-Durchmesser-Kugeln von HP 001 (1-Hydroxymethyl-1-13C-cyclopropyl)-methanol,
dotiert mit 15 mM OX063, in D2O bei einer
Temperatur von 360 K in einer Zeit von 3 s in einem Magnetfeld von
3,35 T führte
zu einem Verlust der Polarisation von weniger als 10%. Auflösen derselben
Substanz in 8 s führte
zu einem Verlust der Polarisation von 69%. Ausführen des Auflösens derselben
Substanz in 12 s verursachte einen Verlust der Polarisation von
97%. Diese Ergebnisse waren reproduzierbar und ermöglichen,
dass der Grad der Polarisation, der während des Auflösens bei
verschiedenen Geschwindigkeiten verloren geht, eingeschätzt wird.
So zeigen diese Ergebnisse, dass das Auflösen von HP001 in 12 Sekunden
zu einem Verlust der Polarisation von weniger als 99% (tatsächlich 97%)
führt,
Auflösen
von HP001 in 8 Sekunden zu einem Verlust der Polarisation von weniger
als 90% (tatsächlich
nur 69%) führt
und Auflösen
von HP001 in 3 Sekunden einen Verlust der Polarisation von weniger
als 10% verursacht. Schnelleres Auflösen, z.B. erreicht durch mehr
Bewegung oder eine höhere
Lösungsmittel temperatur,
führt zu
sogar kleineren Verlusten in der Polarisation zwischen den festen
und den flüssigen
Zuständen.
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Die
oben erwähnten
Ausführungsformen
dienen zum Veranschaulichen der vorliegenden Erfindung und sind
nicht beabsichtigt, den Schutzumfang, der durch die folgenden Ansprüche beansprucht wird,
zu begrenzen.