WO2019039477A1 - 原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置 - Google Patents

原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置 Download PDF

Info

Publication number
WO2019039477A1
WO2019039477A1 PCT/JP2018/030871 JP2018030871W WO2019039477A1 WO 2019039477 A1 WO2019039477 A1 WO 2019039477A1 JP 2018030871 W JP2018030871 W JP 2018030871W WO 2019039477 A1 WO2019039477 A1 WO 2019039477A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sample
benzoic acid
magnetic field
nuclear
nuclear spin
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/030871
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
誠 根耒
北川　勝浩
晃徳 香川
Original Assignee
国立大学法人大阪大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人大阪大学 filed Critical 国立大学法人大阪大学
Priority to US16/641,096 priority Critical patent/US11016044B2/en
Priority to EP18847710.3A priority patent/EP3674699B1/en
Priority to JP2019537640A priority patent/JP6789585B2/ja
Publication of WO2019039477A1 publication Critical patent/WO2019039477A1/ja

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • G01N24/12—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using double resonance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
    • G01R33/282—Means specially adapted for hyperpolarisation or for hyperpolarised contrast agents, e.g. for the generation of hyperpolarised gases using optical pumping cells, for storing hyperpolarised contrast agents or for the determination of the polarisation of a hyperpolarised contrast agent
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/62—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using double resonance

Definitions

  • the present invention relates to a method and apparatus for highly polarizing nuclear spins, and more particularly to a method and apparatus for highly polarizing nuclear spins using triplet DNP.
  • DNP Dynamic Nuclear polarization
  • nuclear spins in NMR spectroscopy and MRI, nuclear spins (hereinafter, also simply referred to as nuclear spins) in a substance are precisely controlled under a strong static magnetic field, and electromagnetic signals (NMR signals) modulated by interactions between nuclear spins etc. Read a wealth of information at the molecular level. Although the sensitivity of the NMR signal is proportional to the polarization ratio, the Zeeman energy of the nuclear spin is very low even under the strong magnetic field of several T (Tesla) to several tens T applied by the superconducting magnet.
  • the ratio of the direction of nuclear spins biased to the direction of the static magnetic field is 10 ⁇ 5 to 10 ⁇ 6 (0.001 to 0.
  • the ratio of nuclear spins contributing to the detection signal among the resonating nuclear spins is extremely low, as low as about 0001%. Therefore, in order to improve the sensitivity of NMR spectroscopy and MRI, it is important to increase the polarization rate of nuclear spins.
  • "high polarization” means that the polarization of nuclear spins exceeds the polarization at room temperature.
  • DNP DNP
  • free radical molecules serving as a polarization source
  • the polarization rate of nuclear spins in the sample is improved by irradiating the sample with microwaves. This increases the NMR signal and enables high sensitivity of NMR spectroscopy and MRI.
  • DNP is also used in chemical analysis, and various applied researches such as analysis of trace samples, interface analysis of substances, and function and structure analysis of proteins are conducted.
  • medical applications have been put to practical use in which the effect of cancer treatment is determined by dissolving a sample after hyperpolarization by DNP, injecting it into the body, and imaging its metabolism.
  • a triplet DNP which uses electron spin of a photoexcited triplet state of a molecule as a polarization source (see Patent Documents 1 to 3 below).
  • a ⁇ -conjugated molecule such as pentacene
  • electron spins are excited, and then some electron spins transition to an excited triplet state at an intersystem crossing. In this state, electron spins spontaneously polarize to several tens% in a quantum process. Since this phenomenon has nothing to do with temperature and magnetic field, the polarization rate of nuclear spins can be increased to 660 times or more of the thermal limit at room temperature, which is the thermal limit, even at room temperature and under a low magnetic field. It can be polarized.
  • Patent Document 4 discloses a method using a specific pentacene derivative which is soluble in various solvents.
  • the present invention provides a method and an apparatus for hyperpolarizing nuclear spins, which can polarize nuclear spins of various compositions more than in the prior art by using triplet DNP.
  • Another object of the present invention is to provide a relatively small and inexpensive nuclear spin polarization apparatus.
  • the method for highly polarizing nuclear spins comprises a light irradiation step of irradiating light to a sample disposed in a space in which a uniform static magnetic field is formed, and a light irradiation step subsequent to the light irradiation step. And applying a microwave to the sample while applying a sweeping magnetic field to the sample.
  • the sample is a sample in which a pentacene derivative is added to a solid benzoic acid derivative, and the light irradiation step and the microwave irradiation step are repeated, and then the benzoic acid derivative in the sample is dissolved to form a solution.
  • the sample is further added with a soluble substance soluble in benzoic acid derivative, and in the dissolution step, the benzoic acid derivative and the soluble substance in the sample are dissolved.
  • At least one substance contains at least one isotope among carbon, oxygen and nitrogen isotopes whose nuclear spin is not zero.
  • the method of hyperpolarization of nuclear spins comprises repeating the light irradiation step and the microwave irradiation step, and then performing the hydrogen polarization spin of the substance other than the pentacene derivative in the sample by cross polarization before performing the dissolution step.
  • the method further includes a nuclear spin polarization step to transfer the polarization of H to the nuclear spin of the isotope.
  • substances other than pentacene derivatives in the sample are dissolved with an aqueous solution of molecules causing weak acid release or molecules for pH adjustment to form a solution.
  • the method of hyperpolarization of nuclear spins solidifies the solution to form a solid substance, and the resolidification step to form a solid substance and the polarization of the nuclear spin of benzoic acid derivative in the solid substance by cross polarization.
  • the method further includes a nuclear spin transfer step of transferring to a nuclear spin of a molecule causing weak acid release or a molecule for pH adjustment contained in the aqueous solution, and a liquefying step of liquefying a solid substance after the nuclear spin transfer step.
  • the method for highly polarizing nuclear spins comprises a light irradiation step of irradiating light to a sample disposed in a space in which a uniform static magnetic field is formed, and a light irradiation step following the light irradiation step. And applying a microwave to the sample while applying a sweeping magnetic field to the sample.
  • the sample is a sample in which a pentacene derivative is added to a mixture produced by mixing a benzoic acid derivative and a partner molecule other than the benzoic acid derivative.
  • the method of hyperpolarization of nuclear spins further includes a dissolution step of dissolving the benzoic acid derivative and the partner molecule in the sample to form a solution after repeating the light irradiation step and the microwave irradiation step.
  • the partner molecule is a carboxylic acid other than benzoic acid derivative or a base that forms a salt with the benzoic acid derivative, and the mixture is a co-crystal or eutectic polycrystalline sample or an amorphous sample. is there.
  • an aqueous solution containing a carboxylic acid other than a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized or a base that forms a salt with the benzoic acid derivative can be generated.
  • the sample is further added with a soluble substance soluble in a mixture of benzoic acid derivative and a partner molecule other than the benzoic acid derivative, and in the dissolution step, the benzoic acid derivative, partner molecule and soluble substance in the sample are Let it dissolve.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized and a soluble material soluble in a mixture of the benzoic acid derivative and a partner molecule other than the benzoic acid derivative can be generated.
  • the method of hyperpolarization of nuclear spins comprises the steps of: dissolving a target substance to be subjected to hyperpolarization of nuclear spins in a solution generated in the dissolution step; Solidifying to form a solid substance, and target nuclear spin polarizing step transferring spin polarization to nuclear spin of benzoic acid derivative in the solid substance to nuclear spin in the target substance by spin diffusion. And liquefying the solid material after the target nuclear spin polarization step.
  • a solid substance is produced by freezing the solution in which the target substance is dissolved, and in the liquefaction step, the frozen solid substance is liquefied by heating.
  • the target substance is a carboxylic acid compound, a compound having an amino group, a sugar, an in vivo molecule, or a drug molecule.
  • a carboxylic acid compound having a highly polarized nuclear spin a compound having an amino group, a sugar, an in vivo molecule, or a drug molecule (eg, pyruvic acid, fumaric acid, urea, fructose, caffeine, fluorouracil, etc.)
  • a drug molecule eg, pyruvic acid, fumaric acid, urea, fructose, caffeine, fluorouracil, etc.
  • An apparatus for hyperpolarizing nuclear spins is an apparatus for hyperpolarizing nuclear spins in a sample by triplet DNP.
  • the apparatus for hyperpolarizing nuclear spins includes a magnetic field forming unit that forms a static magnetic field, a light irradiation unit that emits light to a sample disposed in a region in which the static magnetic field is formed, and a region in which the static magnetic field is formed. And a control unit that controls the light irradiation unit and the microwave irradiation unit.
  • the control unit controls the light irradiation unit and the microwave irradiation unit to polarize the nuclear spins in the sample with the triplet DNP, and the light irradiation unit is incoherent with a wavelength in the range of 400 nm to 600 nm. Output a bright light.
  • the microwave irradiator includes a solid state high power amplifier and a resonator disposed in a region where a static magnetic field is formed, which is different from the cavity resonator.
  • the light irradiator irradiates light to the sample disposed inside the resonator, and the microwave irradiator amplifies the microwave pulse to the sample disposed inside the resonator by the solid-state high-power amplifier Irradiate.
  • the resonator different from the cavity resonator is a dielectric resonator or a loop gap resonator.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized in which nuclear spins are highly polarized in a room temperature environment without cooling the sample.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized in an NMR spectrometer or an MRI apparatus ultrasensitive chemical analysis or ultrasensitive metabolic imaging becomes possible.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a schematic configuration of a nuclear spin hyperpolarization apparatus according to a first embodiment of the present invention. It is a schematic diagram which shows the cavity periphery of FIG. It is a flowchart which shows the hyperpolarization method of nuclear spin using the hyperpolarization apparatus of nuclear spin of FIG. It is a schematic diagram which shows the state of the sample which carries out hyperpolarization of nuclear spin. It is a timing chart which shows the sequence of the laser beam irradiation, microwave irradiation, and sweep magnetic field application which are used with the apparatus of FIG. It is a figure which shows the energy level of pentacene. It is a graph which shows the polarization rate of the hydrogen nuclear spin of benzoic acid.
  • FIG. 10 is a block diagram showing a schematic configuration of a nuclear spin hyperpolarization apparatus according to a third embodiment of the present invention. It is a chemical formula showing a pentacene derivative.
  • the apparatus for highly polarizing nuclear spins 100 includes a main magnetic field forming unit 102, a cavity 104 disposed between magnetic poles of the main magnetic field forming unit 102, and a cavity
  • the nuclear spin hyperpolarization apparatus 100 includes a sweeping magnetic field forming unit 114 disposed in the cavity 104, a power supply unit 116 for supplying a current to the sweeping magnetic field forming unit 114, and an NMR for detecting NMR signals. It includes a signal detection unit 118, an NMR analysis unit 120 that analyzes the NMR signal detected by the NMR signal detection unit 118, and a control unit 122 that controls each unit.
  • FIG. 2 A specific example of the configuration of the cavity 104 and the periphery thereof is shown in FIG. In FIG. 2, the cavity 104 and the waveguide 134 are shown in a broken cross section.
  • the main magnetic field forming unit 102 is an electromagnet, is supplied with current from a power source (not shown), and in the region where the sample 106 is disposed, the static magnetic field is uniform in direction and intensity.
  • a power source not shown
  • two main magnetic field forming units 102 are disposed, which indicates that the main magnetic field forming unit 102 is an electromagnet having two opposing magnetic poles (for example, opposing Helmholtz coils). Since the polarization ratio of the photoexcited triplet electron spin is not proportional to the temperature and the magnetic field strength, it is not necessary to use a magnet for generating a high magnetic field such as a superconducting magnet in the main magnetic field forming unit 102. Therefore, a normal conducting magnet can be used as the main magnetic field forming unit 102.
  • the main magnetic field forming unit 102 may be an electromagnet having no opposing magnetic pole, for example, an electromagnet using an air core solenoid coil. In that case, the cavity 104 is disposed inside the solenoid coil. Also, the main magnetic field forming unit 102 may be a permanent magnet.
  • the cavity 104 functions as a resonator of microwaves supplied from the microwave source 110 via the amplification unit 112 and the waveguide 134 (FIG. 2).
  • the cavity 104 is formed of an electrical conductor that is not a magnetic material.
  • the cavity 104 is formed such that the resonant frequency is equal to the frequency of the microwave output from the microwave source 110.
  • the junction of the cavity 104 and the waveguide 134 is preferably coupled with a known iris to suppress reflection of the supplied microwaves.
  • the laser light source 108 illustrated in FIG. 1 is controlled by the control unit 122 and outputs laser light of a predetermined wavelength at a predetermined timing and for a predetermined period.
  • the output laser light is transmitted to the cavity 104 via the light transmission unit 130 (FIG. 2).
  • a light collecting portion 132 is provided in the cavity 104, and the laser light emitted from the light transmitting portion 130 is collected and irradiated to the sample 106.
  • the laser light source 108 is, for example, a known flash lamp excited dye laser.
  • the light transmission unit 130 is, for example, an optical fiber, and the light collection unit 132 is, for example, a lens.
  • the microwave source 110 is controlled by the control unit 122 to generate and output a microwave of a predetermined frequency at a predetermined timing for a predetermined period.
  • a known microwave generator can be used as the microwave source 110.
  • a pulse wave is generated from a microwave continuously output from the microwave source 110 by a switch (not shown).
  • the amplification unit 112 amplifies and outputs the microwave output from the microwave source 110.
  • the amplification unit 112 uses, for example, a known Traveling-Wave-Tube Amplifier (hereinafter, also referred to as a TWT amplifier).
  • a known circulator may be disposed on the output side of the amplification unit 112 to monitor the microwave pulse supplied to the sample.
  • the sweeping magnetic field forming unit 114 is for forming a sweeping magnetic field described later, and for example, a coil can be used.
  • the power supply unit 116 supplies a current to the sweep magnetic field forming unit 114 under the control of the control unit 122.
  • the sweeping magnetic field is for exciting a set of spins having a width at the resonance frequency, and changing the value of the current flowing to the sweeping magnetic field forming unit 114 temporally changes the magnetic field strength, that is, sweeps the magnetic field. .
  • the strength of the sweeping magnetic field is sufficiently smaller than the strength of the main magnetic field.
  • the sweeping magnetic field direction is the same as or opposite to the main magnetic field.
  • FIG. 2 shows the case where a saddle coil known as the sweep magnetic field forming unit 114 is used. In FIG.
  • the NMR signal detection unit 118 is a coil for detecting an NMR signal (for example, a FID signal) by spins that precess around the main magnetic field.
  • the coil which comprises the NMR signal detection part 118 can detect the magnetic field change of the direction orthogonal to the main magnetic field.
  • the NMR analysis unit 120 measures an NMR signal using the NMR signal detection unit 118 under the control of the control unit 122, and performs known NMR analysis.
  • the resonance frequency of the NMR signal detection unit 118 is adjusted to be equal to the NMR frequency corresponding to the strength of the main magnetic field by an adjustment component (not shown) such as a capacitor.
  • the sample storage portion 136 is for holding the sample 106, and is formed of a material that transmits the supplied laser light and microwaves.
  • the sample storage unit 136 is, for example, a glass tube. It is preferable that the sample storage unit 136 and the NMR signal detection unit 118 be held displaceably with respect to the cavity 104. That is, the sample storage portion 136 is moved to the outside of the cavity 104 to allow the sample 106 to be inserted into the sample storage portion 136, and the sample storage portion 136 into which the sample 106 is inserted is a predetermined position in the cavity 104.
  • the NMR signal detection unit 118 is moved to the outside of the cavity 104, and a mechanism capable of disposing the NMR signal detection unit 118 at a predetermined position inside the cavity 104 (around the sample 106) is provided. Is preferred.
  • the solvent supply unit 138 is for holding a solution (solvent) for dissolving the solid sample 106.
  • a syringe is shown as the solvent supply unit 138.
  • the solvent supply unit 138 (dropper) drops the held solution onto the sample 106 to generate a solution containing the sample 106.
  • a sample to be processed is prepared. Specifically, a small amount of pentacene (C 22 H 14 ) is added to powdery benzoic acid (C 6 H 5 COOH), and is introduced into the sample storage portion 136 as the sample 106. At this time, it is preferable to stir so that pentacene may be uniformly dispersed between benzoic acid molecules.
  • the NMR signal detection unit 118 is set in the sample storage unit 136 into which the sample 106 is loaded, and as shown in FIG. 4A, the sample storage unit 136 is formed into a cavity such that the sample 106 is positioned at the center of the cavity 104. Place at 104.
  • the sweeping magnetic field forming unit 114, the NMR signal detecting unit 118, the waveguide 134 and the like are not shown in FIG.
  • the amount of benzoic acid can be determined according to the capability (output power) of the laser light source used. If a laser light source capable of outputting a powerful laser beam is used, a larger amount of benzoic acid can be used.
  • step 302 while the main magnetic field forming unit 102 is energized to form a static magnetic field, the control unit 122 controls the laser light source 108, the microwave source 110 and the sweep magnetic field forming unit 114 to make the triplet DNP for the sample 106.
  • the control unit 122 controls the laser light source 108, the microwave source 110 and the sweep magnetic field forming unit 114 to make the triplet DNP for the sample 106.
  • laser light is irradiated to sample 106 by laser light source 108 during period T1
  • the subsequent period T2 is The sample is irradiated with microwaves by the wave source 110. Note that the sweep of the magnetic field is optional during the period T1.
  • step 304 the control unit 122 determines whether to end the triplet DNP. If it is determined that the process is ended, the control proceeds to step 306. Otherwise, control returns to step 302 after time period T3 has elapsed. Thus, the sequence shown in FIG. 5 is repeated with period T3 as one cycle.
  • the determination of the end of the triplet DNP can be made, for example, by setting the number of times of execution N in advance and determining whether the laser light irradiation and the microwave irradiation have been performed N times. Further, even if the execution time ⁇ T is set in advance and it is determined whether or not the time ⁇ T has elapsed from the time when the laser light irradiation and the microwave irradiation are performed first, the end of the triplet DNP may be determined. Good.
  • pentacene When pentacene is irradiated with laser light, pentacene electrons are excited by the laser light and transition from the ground state S 0 to the excited singlet state S 1 . After that, it mainly emits light such as stimulated emission and transits to the ground state, but in addition to that, it enters the excited triplet state (T 3 ) by spin-orbit interaction (ISC: Inter System Crossing). And transition. Due to the selection rule in this quantum process, the electron spin distribution is heavily biased to 22%. The excited triplet state decays (transitions) to the ground state S 0 in about 100 microseconds, and in the meantime, microwaves are irradiated to perform pulse DNP.
  • ISC Inter System Crossing
  • the levels of the excited triplet state are separated into three levels, so the energy difference between the levels of
  • the microwave irradiation time is preferably 1 ⁇ s or more.
  • the hydrogen nucleus spin of pentacene is highly polarized, and the high polarization is further transferred to the hydrogen nucleus spin of benzoic acid.
  • the hydrogen nuclear spins of the entire sample 106 can be highly polarized.
  • control unit 122 stops the laser light source 108, the microwave source 110, and the power supply unit 116 in step 306.
  • step 308 as shown in FIG. 4B, the solvent 150 held by the solvent supply unit 138 is dropped onto the sample 106 to dissolve the benzoic acid in the sample 106.
  • the solvent 150 is, for example, an aqueous solution of sodium carbonate, in which case an aqueous solution of sodium benzoate is produced as the aqueous solution 152.
  • the solvent 150 may be heated to a temperature higher than the normal temperature. Since pentacene does not dissolve, it can be easily removed by a filter or the like.
  • an aqueous solution sodium benzoate aqueous solution
  • benzoic acid in which hydrogen nuclear spins are highly polarized
  • aqueous solution in which hydrogen nuclear spins are highly polarized
  • ultrasensitive NMR spectroscopy and ultrasensitive MRI can be realized. Since benzoic acid is harmless to the human body and is metabolized in the body, an aqueous solution containing benzoic acid which does not contain pentacene harmful to the human body can be safely used in MRI examination and the like for the human body.
  • the NMR signal may be observed by the NMR signal detection unit 118 while repeatedly executing the triplet DNP, and it may be determined that the triplet DNP is ended when the NMR signal of a predetermined intensity is observed.
  • dissolves benzoic acid is dripped at the powdery benzoic acid
  • a liquid that dissolves benzoic acid may be sprayed onto powdered benzoic acid by spraying or the like.
  • powdered benzoic acid may be introduced into a liquid for dissolving benzoic acid contained in a container.
  • a pentacene derivative means pentacene and the molecule disclosed in Patent Document 4, that is, one represented by the chemical formula shown in FIG.
  • each R independently contains at least one atom selected from the group consisting of a hydrogen atom (H), a deuterium atom (D), or an oxygen atom, a sulfur atom and a silicon atom.
  • C 1 -C 20 hydrocarbon group which may be substituted, and at least one of R may contain at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a silicon atom It is a hydrocarbon group of the number 1-20.
  • the sample storage portion 136 including the sample 106 is formed into a main magnetic field
  • a microwave (Hartmann) of each of the resonance frequencies of the first nuclear spin and the second nuclear spin is moved to an environment of a magnetic field higher than the magnetic field strength formed by the portion 102 and in accordance with the static magnetic field applied to the sample 106. Irradiation with microwaves of a frequency satisfying the Hahn matching condition (hereinafter also referred to as cross polarized irradiation).
  • benzoic acid derivatives containing isotopes of carbons having nonzero nuclear spins other than carbon-13 may be used, and benzoic acid derivatives containing isotopes such as oxygen or nitrogen having nonzero nuclear spins may also be used.
  • benzoic acid derivatives containing oxygen 17 ( 17 O) or nitrogen 15 ( 15 N) may be used.
  • cross-polarization can be used to polarize the nuclear spins of the isotope before performing step 308. These isotopes may not be stable and may decay with a short half life.
  • a substance obtained by adding a pentacene derivative to a benzoic acid derivative in step 300 and further adding a substance soluble in the benzoic acid derivative (when the benzoic acid derivative is heated to a melting point or higher to liquefy) is added.
  • the substance soluble in the benzoic acid derivative has a nonzero nuclear spin and is a target substance to be highly polarized (hereinafter also referred to as a target substance), and is, for example, protocatechuic acid.
  • the hydrogen nuclear spin of the target material is hyperpolarized in the same manner as the hydrogen nuclear spin of the benzoic acid derivative.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative whose hydrogen nuclear spins are highly polarized and a target material can be generated.
  • the sample may also contain multiple types of benzoic acid derivatives. Further, the sample may be one to which a plurality of types of pentacene derivatives are added, or one to which a plurality of target substances are added.
  • the triplet DNP in step 302 causes the electron spin of the pentacene derivative to be highly polarized.
  • a phenomenon may also occur in which the high polarization of the electron spin of the pentacene derivative directly transfers to the carbon-13 nuclear spin.
  • the sample containing a benzoic acid derivative was used was demonstrated above, it is not limited to this.
  • the inventor of the present invention mixes a benzoic acid derivative with a partner molecule other than the benzoic acid derivative at a predetermined ratio (in particular, a co-crystalline polycrystal sample etc.). It has been found that the same degree of polarization is possible.
  • the "partner molecule” means a substance such as a carboxylic acid other than the benzoic acid derivative or a base that forms a salt with the benzoic acid derivative. That is, as the sample 106, such a mixture (such as a co-crystalline polycrystalline sample) can be used.
  • a co-crystal or eutectic formed by mixing benzoic acid and nicotinic acid (C 5 H 5 N COOH) or salicylic acid (C 6 H 4 (OH) COOH) in a 1: 1 ratio (molar ratio) It is contained in nicotinic acid or salicylic acid which is an important molecule in vivo by dissolving the sample after implementing the triplet DNP as described above using a polycrystalline sample or an amorphous sample. Hydrogen nuclear spin can be highly polarized.
  • the ratio of mixing the benzoic acid derivative and the partner molecule other than the benzoic acid derivative is not limited to the molar ratio of 1: 1, and is arbitrary.
  • a mixture of a benzoic acid derivative and a partner molecule at a molar ratio in the range of 10: 1 to 1: 3 can be used.
  • pentacene could not be used to hyperpolarize nicotinic acid and salicylic acid.
  • the minimum requirement is to be able to dissolve pentacene first to perform Triplet DNP.
  • the optical properties and spin properties of pentacene may be greatly distorted, and the efficiency of triplet DNP may be extremely low.
  • Nicotinic acid alone can dissolve pentacene at the time of melting, but precipitates at the time of solidification.
  • salicylic acid alone pentacene can be dissolved in a solid state, but the absorption efficiency becomes low and triplet DNP can not perform highly efficient high polarization.
  • the laser light source 108 is a flash lamp excited dye laser and has a pulse width of 1 microsecond (T1 in FIG. 5 is 1 ⁇ s), a wavelength of about 590 nm, a repetition frequency of 50 Hz (T3 in FIG. 5 is 20 ms), and a light output of 10 mJ Was irradiated to the sample.
  • the main magnetic field forming unit 102 uses an electromagnet that forms a static magnetic field of 0.4T.
  • As the microwave source 110 one that outputs microwaves of 12 GHz was used.
  • a 12 GHz continuous wave output from the microwave source 110 is pulsed with a switch to generate a 10 microsecond pulse (T 2 in FIG.
  • NMR signal detection unit 118 and NMR analysis unit 120 were used for NMR experiment including an NMR spectrometer.
  • the NMR coil of the NMR signal detection unit 118 was resonated at 17 MHz with an external capacitor.
  • an NMR spectrometer was used as the control unit 122 to control the timing for operating the microwave switch, the function generator, and the flash lamp excitation dye laser.
  • FIG. 7 The results of experiments using powder samples prepared by adding pentacene at various concentrations to powdery benzoic acid (about 0.5 mg) under the above conditions are shown in FIG.
  • the triangle represents the measurement result of a sample with a pentacene concentration of 0.06 mol%
  • the square with a pentacene concentration of 0.04 mol% the diamond with a pentacene concentration of 0.02 mol%
  • the reverse triangle with a pentacene concentration of 0.01 mol% The circles indicate the measurement results of a sample in which 0.04 mol% of deuterium pentacene is doped to benzoic acid (C 6 H 5 COOD) in which a carboxy group is deuterated (H is substituted with deuterium D).
  • mol% means the ratio (%) of the number of moles of pentacene to the number of moles of benzoic acid.
  • the polarization ratio of 0.4% could be achieved for the sample having a pentacene concentration of 0.04 mol%.
  • the final arrival polarization is approximately proportional to the pentacene concentration.
  • the final ultimate polarization ratio of the sample having a pentacene concentration of 0.06 mol% is the same as the sample having a pentacene concentration of 0.04 mol% (the graph corresponding to the square).
  • the hydrogen nuclear spin lattice relaxation time of the benzoic acid powder was 4 minutes.
  • hydrogen of the carboxy group has high mobility and is responsible for nuclear spin lattice relaxation.
  • Only carboxy group of benzoic acid was 5 minutes was measured longitudinal relaxation time T 1 of the case where the partial deuterated.
  • a polarization ratio of 0.8% (the graph corresponding to a circle) could be achieved with a triplet DNP at room temperature for about 10 minutes.
  • This polarization ratio is 810 times the thermal equilibrium polarization ratio at room temperature and is over 660 times the thermal limit of DNP at a magnetic field strength of 3 T where MRI is usually performed.
  • FIG. 8 represents the polarization rate of hydrogen nuclear spin ( 1 H). Since there is no hydrogen nuclear spin (1 H) in deuterated benzoic acid used, polarization rate of FIG. 8 is a polarization ratio of salicylic acid hydrogen nuclear spin (1 H). The hydrogen nuclear spin polarization ratio achieved was 0.8%, and even with the mixed partner molecule (salicylic acid), polarization ratios comparable to benzoic acid alone could be obtained.
  • the sample was dissolved after polarization and the NMR signal was observed. Specifically, a powder sample (benzoic acid to which pentacene was added) was placed in a glass tube, and after triplet DNP was performed for 10 minutes, 9 ° pulses were applied at 1-second intervals to measure magnetization. Then, after about 15 seconds from the start of the measurement, an aqueous solution of sodium carbonate (concentration 1 M (molar)) at about 80 ° C. was injected into the glass tube to dissolve the sample.
  • a powder sample benzoic acid to which pentacene was added
  • 9 ° pulses were applied at 1-second intervals to measure magnetization.
  • an aqueous solution of sodium carbonate concentration 1 M (molar)
  • the obtained NMR signal (a signal obtained by Fourier-transforming the FID signal) is shown in FIG. Since t is 15 (seconds), it is a solid state, and the spectrum of a broad width under the influence of dipolar relaxation changes to a sharp peak due to motion narrowing specific to the liquid state after injection of an aqueous sodium carbonate solution.
  • the spin lattice relaxation time is about several seconds, and the signal is rapidly attenuated by the time constant. This confirmed that the high polarization of the nuclear spin of benzoic acid is maintained.
  • the experiment was performed using a device having a configuration similar to that of Example 1, and using a sample that can obtain a polarization ratio higher than that of Example 1. Specifically, pentacene was added to bulk benzoic acid (about 0.5 mg of single crystal) instead of powder to prepare a sample.
  • the measurement results are shown in FIG.
  • the pentacene concentration is 0.04 mol% in each case.
  • the two graphs corresponding to the triangle both show the measurement results of the sample using powdered benzoic acid, and the upper graph shows that deuterated pentacene was added to partially deuterated benzoic acid
  • the lower graph shows the measurement result of a sample in which neither pentacene nor benzoic acid is deuterated.
  • the two graphs corresponding to the circles each show the measurement results of the sample using single crystal benzoic acid, and the upper graph shows the addition of deuterated pentacene to the partially deuterated benzoic acid
  • the lower graph is the measurement result of a sample in which neither pentacene nor benzoic acid is deuterated.
  • the anisotropy of the zero field splitting interaction results in a broad ESR spectrum and the triplet fraction is so low that the polarization ratio does not increase.
  • the crystal The polarization ratio of 2.4% was achieved by increasing T 1 due to the quality. This is 2500 times the thermal equilibrium polarization rate at room temperature at a magnetic field strength of 3 T where MRI is usually performed.
  • the sample may be formed into a plurality of thin films (single crystals). As the surface area is increased, it can be dissolved at high speed.
  • the nuclear spin hyperpolarization apparatus 100 shown in FIG. 1 is used as in the first embodiment.
  • a method of highly polarizing nuclear spins according to this embodiment is shown in FIG.
  • the flowchart of FIG. 11 is obtained by adding steps 320 to 332 to the flowchart of FIG.
  • the processes of steps 300 to 308 are as described above as the first embodiment, and the description will not be repeated.
  • the new steps 320 to 332 will be mainly described.
  • a sample to be treated (powdered benzoic acid derivative to which a small amount of pentacene derivative is added) is prepared, and triplet DNP is executed (step 302).
  • the benzoic acid derivative in the sample contains 13 carbons.
  • step 320 the polarization is transferred from the highly polarized hydrogen nuclear spin to the carbon 13 nuclear spin by cross polarized irradiation.
  • cross polarized irradiation as described above, microwaves of respective resonance frequencies of hydrogen nuclear spin and carbon 13 nuclear spin are irradiated according to the applied static magnetic field.
  • step 322 After dissolving the sample according to step 308 to generate an aqueous solution (specifically, an aqueous solution of sodium benzoate) containing a benzoic acid derivative in which carbon 13 nuclear spins are highly polarized, in step 322, the current aqueous solution is prepared. Depending on whether another target substance (target substance) to be highly polarized is added, the processing is branched. If not added, the process proceeds to step 324. If it is to be added, the process proceeds to step 330.
  • aqueous solution specifically, an aqueous solution of sodium benzoate
  • the processing is branched. If not added, the process proceeds to step 324. If it is to be added, the process proceeds to step 330.
  • the aqueous solution (liquid) obtained by step 308 is resolidified. Specifically, for example, as shown in (a) of FIG. 12, the sample storage portion 136 is taken out of the cavity 104, charged into liquid nitrogen 154, and cooled. Thereby, the sodium benzoate aqueous solution in the sample storage unit 136 is frozen and becomes solid.
  • step 326 the frozen aqueous sodium benzoate solution is cross-polarized to transfer the polarization from the highly polarized carbon 13 nuclear spin to the sodium nuclear spin.
  • the solidified sodium benzoate aqueous solution in the sample container 136 is liquefied. Specifically, for example, as shown in (b) of FIG. 12, the sample storage portion 136 is taken out of the cavity 104, heated by the heater 156, and melted. Thereby, it is possible to obtain an aqueous sodium benzoate solution (liquid) containing highly polarized sodium ions.
  • the target material is introduced into the aqueous sodium benzoate solution in the sample storage unit 136.
  • pyruvic acid CH 3 COCOOH
  • carbon 13 is added.
  • step 332 the aqueous solution to which the target has been added is resolidified as in step 324.
  • the benzoic acid derivative and the target for example, pyruvic acid
  • the benzoic acid derivative and the target are fixed in close proximity.
  • nuclear spin polarization diffuses across molecules (spin diffusion), so the polarization of the carbon 13 nuclear spin of the benzoic acid derivative is transferred to the carbon 13 nuclear spin of pyruvate, and the carbon 13 nuclear spin There is produced pyruvate which is highly polarized.
  • step 328 the solidified sodium benzoate aqueous solution containing the target in the sample container 136 is melted.
  • an aqueous solution containing pyruvic acid in which 13 carbon nuclear spins are highly polarized can be obtained.
  • aqueous solution containing highly polarized sodium ions or a target in which 13 carbon nuclear spins are highly polarized can be used in an NMR spectrometer or an MRI apparatus.
  • the target substance is a substance which is poorly soluble in a benzoic acid derivative, its carbon 13 nuclear spin can be highly polarized.
  • the powdery benzoic acid derivative may be dissolved in an aqueous solution containing molecules that cause weak acid release such as lithium ions or alkali metal carbonates including potassium ions, or molecules for adjusting pH.
  • molecules that cause weak acid release carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate convert benzoic acid into a water-soluble benzoate salt by dissolution of weak acid and dissolve it.
  • the molecules for adjusting pH are, for example, ammonia molecules.
  • an aqueous solution containing highly polarized lithium ions or potassium ions can be transferred from the highly polarized carbon 13 nuclear spins to lithium nuclear spins or potassium nuclear spins by Step 326. You can get
  • the target is not limited to pyruvate, and various substances such as carboxylic acid compounds having one or more carboxy groups, compounds having amino groups, sugars, in vivo molecules, and pharmaceutical molecules are used as targets. be able to.
  • the in-vivo molecule is, for example, pyruvic acid and urea, but is not limited thereto, and may be a molecule which is synthesized or degraded in vivo including humans and animals.
  • the drug molecules are, for example, caffeine and fluorouracil, but not limited thereto, and may be molecules contained in drugs used for diagnosis, treatment, prevention and the like of human or animal diseases.
  • fumaric acid dicarboxylic acid
  • urea urea
  • fructose can be used to achieve high polarization.
  • They are representative ones that have been used in the conventional Dissolution DNP method, and those that could not be highly polarized in the conventional triplet DNP method using pentacene.
  • any target can be used including atoms whose nuclear spins are not zero. If such a target is added, then after the aqueous solution is resolidified (step 332) and prior to melting (step 328), cross polarized irradiation is performed as in step 326.
  • the microwave frequency to be irradiated to a resonance frequency according to the atom in which the nuclear spin of the target is not zero, the polarization is transferred from the 13 carbon nuclear spins that are highly polarized to the nuclear spins included in the target be able to. This allows for highly polarized nuclear spins of any sample.
  • step 320 cross polarization irradiation
  • step 326 cross polarized irradiation
  • the polarization of hydrogen nuclear spin is transferred to sodium nuclear spin while the hydrogen nuclear spin is highly polarized without performing the process of step 320, or step 332 (spin (spin).
  • the polarization of hydrogen nuclear spin may be transferred to the hydrogen nuclear spin of a target (eg, pyruvate).
  • the benzoic acid derivative may not contain carbon-13.
  • benzoic acid derivatives containing isotopes such as carbon, oxygen or nitrogen whose nuclear spin is not zero may be used.
  • polarization of hydrogen nuclear spin may be transferred to nuclear spin of oxygen 17 or nitrogen 15 by step 320 (cross polarized irradiation).
  • the present invention is not limited thereto.
  • it may be solidified using a chemical method such as reprecipitation.
  • the reprecipitated solid material can be liquefied at step 328 using chemical methods.
  • the apparatus for highly polarizing nuclear spins 200 is the same as the apparatus for highly polarizable nuclear spins 100 in FIG. 1 except for the laser light source 108, the cavity 104 and the amplifier 112.
  • the flash lamp 202, the dielectric resonator 204 and the SSPA 206 are substituted.
  • a permanent magnet is used for the main magnetic field forming unit 102.
  • the flash lamp 202 is a known flash lamp that emits light for a very short time, and for example, a xenon flash lamp can be used.
  • the light output from the flash lamp is not coherent light like laser light, but noncoherent light, and its wavelength has a predetermined range of width.
  • the dielectric resonator 204 is a known resonator using a dielectric.
  • the cavity (cavity resonator) used in the nuclear spin hyperpolarization apparatus 100 of FIG. 1 is formed of a metal wall, and the electromagnetic wave resonates when the electromagnetic wave is completely reflected by the metal wall. In a dielectric resonator, electromagnetic waves in the dielectric resonate by being totally reflected at the boundary between the dielectric and air.
  • the SSPA 206 is a semiconductor-based high power amplifier, and is a known solid state power amplifier.
  • the dye laser is used as the light source in the nuclear spin hyperpolarization apparatus 100 of FIG. 1, it has been confirmed that triplet DNP is possible also by light other than laser light.
  • the pulse width is set to about 10 microseconds
  • the repetition frequency is set to 60 Hz
  • the pulse sequence shown in FIG. The same sample was irradiated with the collected light to make a triplet DNP experiment. As a result, the 0.1 mg sample was successfully polarized as high as the dye laser.
  • the electron spin of the pentacene derivative can be highly polarized with high efficiency even using a very inexpensive and small light source, such as a flash lamp, and as described above as the first and second embodiments, pentacene derivatives Can be highly polarized nuclear spins of various substances, including benzoic acid derivatives to which
  • DNP is not sensitive to the spectrum of excitation light, because it does not rely on the selection rule of optical transition as in optical pumping.
  • the wavelength of the dye laser is set to 570 nm with low absorption efficiency of pentacene and triplet DNP is performed.
  • the absorption efficiency was almost the same as when using the wavelength of 590 nm, which is the highest. That is, it has been found that even a wavelength of low absorption efficiency is sufficient to perform triplet DNP.
  • Pentacene can absorb light in the wavelength range of 400 nm to 600 nm, and the xenon flash lamp includes one third of the total light intensity in the same wavelength range.
  • xenon flash lamps are said to be suitable for performing triplet DNP.
  • the flash lamp preferably outputs a wavelength over the entire range of 400 nm to 600 nm, but even a flash lamp outputting a partial range of 400 nm to 600 nm is a triplet DNP using pentacene. Available in
  • the light source for performing the triplet DNP on the pentacene-added sample is not limited to the flash lamp. Any light source capable of emitting non-coherent light having a wavelength in the range of 400 nm to 600 nm and capable of controlling the light emission time in about 1 ⁇ s may be used, and various known light sources can be used. It is possible to adopt. For example, an LED can be used as a light source.
  • the main magnetic field forming unit 102 since a magnetic field of about 0.4 T can be realized by a permanent magnet by using a strong magnet material such as a rare earth magnet, the size can be reduced by using a permanent magnet. .
  • the dielectric resonator 204 As a resonator for accommodating the sample 106, miniaturization of the resonator can be realized. As a result, the space in which the main magnetic field is formed can be reduced, and the plate spacing of the opposing magnets can be narrowed. Since the strength of the magnetic field decreases rapidly as it goes away from the magnetic pole, if the distance between the opposing magnetic poles can be reduced, the strength of the magnetic field formed in that region can be further increased. Therefore, in the case of forming a magnetic field of the same strength, the magnet can be further miniaturized.
  • the sweep magnetic field forming unit 114 can be disposed outside the dielectric resonator 204.
  • the dielectric resonator 204 including an electrical conductor for example, one in which a metal plate is disposed at a part of the dielectric
  • the dielectric resonator 204 is swept into the dielectric resonator 204 as in FIG. It is preferable to arrange the magnetic field forming portion 114.
  • a solid state high power amplifier can be used as an amplifier of the microwave output from the NMR signal detection unit 118. While electron tubes are used in TWT amplifiers, semiconductors are used in solid state high power amplifiers, and solid state high power amplifiers are smaller than TWT amplifiers. By increasing the input power magnetic field conversion efficiency, the microwave amplifier can be replaced with a smaller solid-state high-power amplifier from TWT.
  • the nuclear spin hyperpolarization apparatus 200 of FIG. 13 can be used to implement the nuclear spin hyperpolarization method using triplet DNP as in FIGS. 3 and 11.
  • the contents thereof are the same as those described above as the first and second embodiments, and the description will not be repeated.
  • the present invention is not limited to this. Any resonator smaller than the cavity resonator may be used, and by using such a resonator, it is possible to reduce the distance between opposing magnetic poles.
  • known loop gap resonators can be used.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized in which nuclear spins are highly polarized in a room temperature environment without cooling the sample.
  • an aqueous solution containing a benzoic acid derivative in which nuclear spins are highly polarized in an NMR spectrometer or an MRI apparatus ultrasensitive chemical analysis or ultrasensitive metabolic imaging becomes possible.

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

原子核スピンの高偏極化方法は、主磁場形成部により一様な静磁場が形成された空間に配置され、固体の安息香酸誘導体にペンタセン誘導体が添加された試料に、レーザ光源から光を試料に照射するステップと、光照射に続き、掃引磁場の印加とともにマイクロ波源からマイクロ波を試料に照射するステップと、掃引磁場印加、光照射及びマイクロ波照射を繰返した後、試料中の安息香酸誘導体を溶解させるステップとを含む。これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液を生成することができる。

Description

原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置
　本発明は、原子核スピンを高度に偏極させるための方法及び装置に関し、特に、トリプレットＤＮＰを利用した原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置に関する。
　ＮＭＲ分光は化学分析において、ＭＲＩは医療診断において、それぞれなくてはならないツールである。これらの感度を向上できる方法の一つである動的核偏極（以下、ＤＮＰ（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）ともいう）が近年盛んに研究されている。
　ＮＭＲ分光及びＭＲＩでは、強い静磁場の下で物質中の原子核スピン（以下、単に核スピンともいう）を精密に制御し、核スピン間の相互作用等により変調された電磁波信号（ＮＭＲ信号）から分子レベルの豊富な情報を読出す。ＮＭＲ信号の感度は偏極率に比例するが、超電導磁石によって印加される数Ｔ（テスラ）から数十Ｔの強磁場の下でも、核スピンのゼーマンエネルギーは非常に低い。このゼーマンエネルギーは、室温の熱エネルギーより５桁も小さいため、核スピンの向きが静磁場の方向に偏っている割合（偏極率）は１０－５～１０－６（０．００１～０．０００１％）程度と極めて低く、共鳴する核スピンのうち検出信号に寄与する核スピンの割合は極めて小さい。したがって、ＮＭＲ分光及びＭＲＩの感度を向上するには、核スピンの偏極率を高くすることが重要である。本明細書において「高偏極」とは、原子核スピンの偏極率が室温における偏極率を超える状態を意味する。
　ＤＮＰでは、試料に偏極源となるフリーラジカル分子を混合させ、その試料を極低温にした後、マイクロ波を照射することにより、試料中の原子核スピンの偏極率を向上させる。これにより、ＮＭＲ信号が増大し、ＮＭＲ分光及びＭＲＩの高感度化が可能になる。ＤＮＰは、化学分析においても使用され、微量試料の解析、物質の界面分析、並びに、蛋白質の機能及び構造解析等の様々な応用研究がなされている。また、ＤＮＰによる高偏極化後に試料を溶解して体内に注射し、その代謝をイメージングすることにより、がん治療の効果判定を行なうという医療応用が実用化されている。
　従来のＤＮＰによる高偏極化技術では、試料中に少量添加されたラジカル分子の不対電子スピンを、熱平衡化という古典的な過程で偏極し、ＤＮＰを行なうので、水素核スピンの偏極率を、理論的に室温の偏極率の６６０倍を超える値にすることができない。そこで、数％から数十％の核スピン偏極率を得るために、１Ｋ近くの極低温及び３Ｔを超える高磁場下においてＤＮＰが行なわれていた。そのため、ＤＮＰのための装置は、高額かつ大型である問題があった。
　これを解決する方法として、分子の光励起三重項状態の電子スピンを偏極源に用いるトリプレットＤＮＰが知られている（下記特許文献１～３参照）。ペンタセンなどのπ共役分子を光励起すると、電子スピンが励起され、その後一部の電子スピンは項間交差で励起三重項状態に遷移する。この状態では電子スピンは、量子的な過程で自発的に数十％に偏極する。この現象は温度及び磁場には関係しないので、これを偏極源に利用すると室温及び低磁場においても、核スピンの偏極率を、熱限界である室温の偏極率の６６０倍以上に高偏極化させることができる。
　トリプレットＤＮＰで高偏極化できる試料に関しては、ｐ－ターフェニルを代表として、固体で水に難溶なものしか知られていなかった。このことが、トリプレットＤＮＰを化学分析応用又は医療応用する上での妨げになっていた。これを解決するために、下記特許文献４には、種々の溶媒に可溶な、特定のペンタセン誘導体を用いる方法が開示されている。
米国特許第７，２０５，７６４号明細書 米国特許第７，３５１，４０２号明細書 特許第３６８２０４４号明細書 特開２０１７－１５４４３号公報
　しかし、特許文献４に開示されている特定のペンタセン誘導体を用いる方法以外にも、より多くの組成物、特に、可溶性であり人体に無害な組成物を高偏極化できることが要望されている。
　また、従来のトリプレットＤＮＰでは、光源として５９０ｎｍ単色のレーザ光が用いられ、大型で高額なレーザ光発生装置が必要であるという問題がある。この問題は、特許文献１～４によっては解決することはできない。
　したがって、本発明は、トリプレットＤＮＰにより、従来よりも多種の組成物の原子核スピンを高偏極化することができる原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置を提供することを第１の目的とする。
　また、本発明は、比較的小型で低価格な、原子核スピンの高偏極化装置を提供することを第２の目的とする。
　本発明の第１の局面に係る原子核スピンの高偏極化方法は、一様な静磁場が形成された空間に配置された試料に、光を照射する光照射ステップと、光照射ステップに続き、試料に掃引磁場を印加中に、試料にマイクロ波を照射するマイクロ波照射ステップとを含む。試料は、固体の安息香酸誘導体にペンタセン誘導体が添加された試料であり、光照射ステップ及びマイクロ波照射ステップを繰返した後、試料中の安息香酸誘導体を溶解させて溶液を生成する溶解ステップをさらに含む。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液を生成することができる。
　好ましくは、試料は、安息香酸誘導体に可溶な可溶性物質がさらに添加され、溶解ステップにおいて、試料中の安息香酸誘導体及び可溶性物質を溶解させる。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体及び可溶性物質を含む水溶液を生成することができる。
　より好ましくは、試料中のペンタセン誘導体以外の物質のうち、少なくとも１つの物質は、核スピンがゼロでない炭素、酸素及び窒素の同位体のうち、少なくとも１つの同位体を含む。
　これにより、電子スピンの偏極を直接、試料中の炭素、酸素又は窒素の同位体の核スピンに移すことができる。
　さらに好ましくは、原子核スピンの高偏極化方法は、光照射ステップ及びマイクロ波照射ステップを繰返した後、溶解ステップを行なう前に、交差偏極により試料中のペンタセン誘導体以外の物質の水素核スピンの偏極を、同位体の核スピンに移動させる核スピン偏極ステップを、さらに含む。
　これにより、同位体の核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液を生成することができる。試料が、安息香酸誘導体に可溶な可溶性物質を含む場合には、同位体の核スピンが高偏極化された可溶性物質を含む水溶液を生成することができる。
　好ましくは、溶解ステップにおいて、弱酸遊離を引き起こす分子又はｐＨ調整用の分子の水溶液により、試料中のペンタセン誘導体以外の物質を溶解させ、溶液を生成する。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された水溶液を容易に生成することができる。
　より好ましくは、原子核スピンの高偏極化方法は、溶液を固化させて、固体物質を生成する再固化ステップと、交差偏極により、固体物質中の安息香酸誘導体の原子核スピンの偏極を、当該水溶液に含まれる、弱酸遊離を引き起こす分子又はｐＨ調整用の分子の原子核スピンに移動させる核スピン移動ステップと、核スピン移動ステップの後、固体物質を液化させる液化ステップとを、さらに含む。
　これにより、弱酸遊離を引き起こす分子又はｐＨ調整用の分子に含まれるアルカリ金属等の核スピンが高偏極化された水溶液を生成することができる。
　本発明の第２の局面に係る原子核スピンの高偏極化方法は、一様な静磁場が形成された空間に配置された試料に、光を照射する光照射ステップと、光照射ステップに続き、試料に掃引磁場を印加中に、試料にマイクロ波を照射するマイクロ波照射ステップとを含む。試料は、安息香酸誘導体と、安息香酸誘導体以外のパートナー分子とを混合して生成した混合物にペンタセン誘導体が添加された試料である。原子核スピンの高偏極化方法は、光照射ステップ及びマイクロ波照射ステップを繰返した後、試料中の安息香酸誘導体及びパートナー分子を溶解させて溶液を生成する溶解ステップをさらに含む。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体以外のパートナー分子を含む水溶液を生成することができる。
　好ましくは、パートナー分子は、安息香酸誘導体以外のカルボン酸、又は、安息香酸誘導体と塩を形成する塩基であり、混合物は、共結晶状若しくは共晶状の多結晶試料、又は、アモルファス状試料である。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体以外のカルボン酸、又は、安息香酸誘導体と塩を形成する塩基を含む水溶液を生成することができる。
　より好ましくは、試料は、安息香酸誘導体と安息香酸誘導体以外のパートナー分子との混合物に可溶な可溶性物質がさらに添加され、溶解ステップにおいて、試料中の安息香酸誘導体、パートナー分子、及び可溶性物質を溶解させる。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体、及び、安息香酸誘導体と安息香酸誘導体以外のパートナー分子との混合物に可溶な可溶性物質とを含む水溶液を生成することができる。
　さらに好ましくは、原子核スピンの高偏極化方法は、溶解ステップにより生成された溶液に、核スピンを高偏極化させる対象である対象物質を溶解させるステップと、対象物質が溶解された溶液を固化させて、固体物質を生成する再固化ステップと、スピン拡散により、固体物質中の安息香酸誘導体の原子核スピンの偏極を、対象物質中の原子核スピンに移動させるターゲット核スピン偏極ステップと、ターゲット核スピン偏極ステップの後、固体物質を液化させる液化ステップとを、さらに含む。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された対象物質を含む水溶液を生成することができる。
　好ましくは、再固化ステップにおいて、対象物質が溶解された溶液を凍結させることにより固体物質を生成し、液化ステップにおいて、凍結された固体物質を、加熱することにより液化させる。
　これにより、原子核スピンが高偏極化された対象物質を含む水溶液を容易に生成することができる。
　より好ましくは、対象物質は、カルボン酸系化合物、アミノ基を有する化合物、糖、生体内分子、又は医薬品分子である。
　これにより、原子核スピンが高偏極化されたカルボン酸系化合物、アミノ基を有する化合物、糖、生体内分子、又は医薬品分子（例えば、ピルビン酸、フマル酸、尿素、フルクトース、カフェイン及びフルオロウラシル等）を含む水溶液を生成することができる。
　本発明の第３の局面に係る原子核スピンの高偏極化装置は、トリプレットＤＮＰにより試料中の原子核スピンを高偏極化するための装置である。この原子核スピンの高偏極化装置は、静磁場を形成する磁場形成部と、静磁場が形成された領域に配置された試料に光を照射する光照射部と、静磁場が形成された領域に配置された試料にマイクロ波パルスを照射するマイクロ波照射部と、光照射部及びマイクロ波照射部を制御する制御部とを含む。制御部は、光照射部及びマイクロ波照射部を制御して、トリプレットＤＮＰにより試料中の原子核スピンを高偏極化させ、光照射部は、波長が４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲に含まれる非コヒーレントな光を出力する。
　これにより、小型で、安価な原子核スピンの高偏極化装置を実現することができる。
　好ましくは、マイクロ波照射部は、固体高出力増幅器と、静磁場が形成される領域に配置された、空洞共振器とは異なる共振器とを含む。光照射部は、当該共振器の内部に配置された試料に光を照射し、マイクロ波照射部は、当該共振器の内部に配置された試料に、固体高出力増幅器によりマイクロ波パルスを増幅して照射する。
　より好ましくは、空洞共振器とは異なる共振器は、誘電体共振器又はループギャップ共振器である。
　これらにより、小型の共振器を用いることができ、より一層小型で、安価な原子核スピンの高偏極化装置を実現することができる。
　本発明によれば、試料を冷却することなく室温環境において、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液を生成することができる。原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液をＮＭＲ分光装置又はＭＲＩ装置で使用することにより、超高感度な化学分析又は超高感度な代謝イメージングが可能になる。
　また、再固化することにより、高い偏極率で様々な試料を汎用的に高偏極化可能である。例えば、安息香酸誘導体を溶解した水溶液に含まれていた生成物、特にアルカリ金属（ナトリウム、カリウム及びリチウム等）の原子核スピン、又は、後から追加した物質（ピルビン酸、尿素、フルクトース、フマル酸、カフェイン及びフルオロウラシル等）の原子核スピンを高偏極化することができる。したがって、より超高感度な化学分析又は超高感度な代謝イメージングが可能になる。
　また、化学分析又は医療応用が可能な、室温で原子核スピンを高偏極化することができる、小型で低コストの原子核スピンの高偏極化装置を実現することができる。この高偏極化装置を市販のＮＭＲ分光装置又はＭＲＩ装置に付属させることにより、超高感度な化学分析又は超高感度な代謝イメージングが可能になる。
本発明の第１の実施の形態に係る原子核スピンの高偏極化装置の概略構成を示すブロック図である。 図１のキャビティ周辺を示す模式図である。 図１の原子核スピンの高偏極化装置を用いた原子核スピンの高偏極化方法を示すフローチャートである。 原子核スピンを高偏極化させる試料の状態を示す模式図である。 図１の装置で使用されるレーザ光照射、マイクロ波照射、及び掃引磁場印加のシーケンスを示すタイミングチャートである。 ペンタセンのエネルギー準位を示す図である。 安息香酸の水素核スピンの偏極率を示すグラフである。 サリチル酸の水素核スピンの偏極率を示すグラフである。 安息香酸の溶解前後におけるＮＭＲ信号の変化を示すグラフである。 安息香酸の粉末試料及び単結晶試料の水素核スピンの偏極率を示すグラフである。 本発明の第２の実施の形態に係る原子スピンの高偏極化方法を示すフローチャートである。 原子核スピンを高偏極化させる試料の状態を示す模式図である。 本発明の第３の実施の形態に係る原子核スピンの高偏極化装置の概略構成を示すブロック図である。 ペンタセン誘導体を示す化学式である。
　以下の実施の形態では、同一の部品には同一の参照番号を付してある。それらの名称及び機能も同一である。したがって、それらについての詳細な説明は繰返さない。
　（第１の実施の形態）
　図１を参照して、本発明の実施の形態に係る原子核スピンの高偏極化装置１００は、主磁場形成部１０２と、主磁場形成部１０２の磁極間に配置されたキャビティ１０４と、キャビティ１０４内に配置された試料１０６に照射するレーザ光を生成するレーザ光源１０８と、試料１０６に照射するマイクロ波を生成するマイクロ波源１１０と、マイクロ波源１１０のマイクロ波を増幅する増幅部１１２とを含む。さらに、原子核スピンの高偏極化装置１００は、キャビティ１０４内に配置された掃引磁場形成部１１４と、掃引磁場形成部１１４に電流を供給する電源部１１６と、ＮＭＲ信号を検出するためのＮＭＲ信号検出部１１８と、ＮＭＲ信号検出部１１８により検出されたＮＭＲ信号を分析するＮＭＲ分析部１２０と、各部を制御する制御部１２２とを含む。
　キャビティ１０４及びその周囲の構成の具体例を図２に示す。図２では、キャビティ１０４及び導波管１３４は破断した断面で示す。
　再度図１を参照して、主磁場形成部１０２は、電磁石であり、電源（図示せず）から電流が供給され、試料１０６が配置される領域において、方向及び強度が一様な静磁場を形成する。図１では、主磁場形成部１０２は２つ配置されており、これは、２つの対向する磁極を有する電磁石（例えば、対向するヘルムホルツコイル）であることを示している。光励起三重項電子スピンの偏極率は、温度及び磁場強度に比例するわけではないので、主磁場形成部１０２には、超電導磁石等の高磁場を発生させる磁石を使用する必要はない。したがって、主磁場形成部１０２として常電導磁石を用いることができる。
　なお、主磁場形成部１０２は、対向する磁極を有しない電磁石、例えば、空芯のソレノイドコイルを用いた電磁石であってもよい。その場合、キャビティ１０４は、ソレノイドコイルの内部に配置される。また、主磁場形成部１０２は永久磁石であってもよい。
　キャビティ１０４は、マイクロ波源１１０から増幅部１１２及び導波管１３４（図２）を介して供給されるマイクロ波の共振器として機能する。キャビティ１０４は、磁性材料ではない電気導体で形成されている。キャビティ１０４は、共振周波数が、マイクロ波源１１０から出力されるマイクロ波の周波数と等しくなるように形成されている。キャビティ１０４と導波管１３４との接合部は、供給されるマイクロ波の反射を抑制するために、公知のアイリスで結合されることが好ましい。
　図１に示すレーザ光源１０８は、制御部１２２により制御されて、所定のタイミングで所定の期間、所定波長のレーザ光を出力する。出力されたレーザ光は、光伝送部１３０（図２）を介してキャビティ１０４まで伝送される。キャビティ１０４内には、集光部１３２が設けられ、光伝送部１３０から放出されるレーザ光を集光して、試料１０６に照射する。レーザ光源１０８は、例えば、公知のフラッシュランプ励起色素レーザである。光伝送部１３０は、例えば光ファイバであり、集光部１３２は、例えばレンズである。
　マイクロ波源１１０は、制御部１２２により制御されて、所定のタイミングで所定の期間、所定周波数のマイクロ波を生成して出力する。マイクロ波源１１０には、公知のマイクロ波発生装置を使用することができる。ＤＮＰでは、マイクロ波パルスを試料に供給するので、マイクロ波源１１０から連続して出力されるマイクロ波から、スイッチ（図示せず）によりパルス波を生成する。
　増幅部１１２は、マイクロ波源１１０から出力されたマイクロ波を増幅して出力する。増幅部１１２は、例えば、公知の進行波管増幅器（Ｔｒａｖｅｌｉｎｇ－Ｗａｖｅ－Ｔｕｂｅ　Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、以下、ＴＷＴ増幅器ともいう）を使用する。なお、増幅部１１２の出力側に、公知のサーキュレータを配置して、試料に供給するマイクロ波パルスをモニタしてもよい。
　掃引磁場形成部１１４は、後述する掃引磁場を形成するためのものであり、例えば、コイルを使用することができる。電源部１１６は、制御部１２２による制御を受けて、掃引磁場形成部１１４に電流を供給する。掃引磁場は、共鳴周波数に幅のあるスピンの集合を励起するためのものであり、掃引磁場形成部１１４に流れる電流値を時間的に変化させることにより、磁場強度を変化、即ち磁場を掃引させる。掃引磁場の強度は、主磁場の強度よりも十分に小さい。掃引磁場方向は、主磁場と同じ方向又はその逆方向である。図２は、掃引磁場形成部１１４として公知のサドルコイルを使用する場合を示している。図２には、掃引磁場形成部１１４（サドルコイル）を構成する平行な４本の直線部分のうちの２本の直線部分を示している。図２では、主磁場方向が紙面に垂直上方であるので、２本の直線部分に逆向きの電流を供給すれば（図示していない残りの２本の直線部分に関しても同様）、試料１０６が配置された領域に、主磁場と同方向又は逆方向の掃引磁場を形成することができる。
　ＮＭＲ信号検出部１１８は、主磁場の周りに歳差運動するスピンによるＮＭＲ信号（例えば、ＦＩＤ信号）を検出するためのコイルである。ＮＭＲ信号検出部１１８を構成するコイルは、主磁場と直交する方向の磁場変化を検出することができる。ＮＭＲ分析部１２０は、制御部１２２による制御を受けて、ＮＭＲ信号検出部１１８を用いてＮＭＲ信号を測定し、公知のＮＭＲ分析を行なう。なお、ＮＭＲ信号検出部１１８の共振周波数は、コンデンサ等の調整部品（図示せず）により、主磁場の強度に応じたＮＭＲ周波数と等しくなるように調整される。
　図２を参照して、試料収容部１３６は、試料１０６を保持するためのものであり、供給されるレーザ光及びマイクロ波を透過する物質で形成されている。試料収容部１３６は、例えばガラス管である。試料収容部１３６及びＮＭＲ信号検出部１１８は、キャビティ１０４に対して変位可能に保持されることが好ましい。即ち、試料収容部１３６をキャビティ１０４の外部に移動させ、試料収容部１３６内部に試料１０６を投入することを可能にし、且つ、試料１０６が投入された試料収容部１３６をキャビティ１０４内部の所定位置に配置することができる機構を備えていることが好ましい。同様に、ＮＭＲ信号検出部１１８をキャビティ１０４の外部に移動させること、及び、ＮＭＲ信号検出部１１８をキャビティ１０４の内部の所定位置（試料１０６の周囲）に配置することができる機構を備えていることが好ましい。
　溶媒供給部１３８は、固体の試料１０６を溶解させるための溶液（溶媒）を保持するためのものである。図２では、溶媒供給部１３８としてスポイトを示している。溶媒供給部１３８（スポイト）は、保持している溶液を試料１０６に滴下して、試料１０６を含む溶液を生成する。
　（原子核スピンの高偏極化）
　以下に、図３を参照して、図１の原子核スピンの高偏極化装置１００を用いて、試料１０６の原子核スピンを高偏極化させる方法に関して説明する。
　ステップ３００において、処理対象の試料を準備する。具体的には、粉末状の安息香酸（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ）にペンタセン（Ｃ２２Ｈ１４）を少量添加し、試料１０６として試料収容部１３６に投入する。このとき、安息香酸分子の間にペンタセンが均一に分散するように攪拌することが好ましい。試料１０６が投入された試料収容部１３６にＮＭＲ信号検出部１１８をセットし、図４の（ａ）に示すように、試料１０６がキャビティ１０４の中央に位置するように、試料収容部１３６をキャビティ１０４に配置する。図４には、便宜上、掃引磁場形成部１１４、ＮＭＲ信号検出部１１８及び導波管１３４等は図示していない。
　安息香酸の量は、使用するレーザ光源の能力（出力パワー）に応じて決定することができる。強力なレーザ光を出力できるレーザ光源を使用すれば、より多量の安息香酸を使用することができる。
　ステップ３０２において、主磁場形成部１０２に通電して静磁場を形成した状態で、制御部１２２によりレーザ光源１０８、マイクロ波源１１０及び掃引磁場形成部１１４を制御して、試料１０６に対してトリプレットＤＮＰを行なう。具体的には、図５を参照して、掃引磁場形成部１１４により磁場を掃引しながら、期間Ｔ１の間、レーザ光源１０８によりレーザ光を試料１０６に照射し、それに続く期間Ｔ２の間、マイクロ波源１１０によりマイクロ波を試料１０６に照射する。なお、期間Ｔ１の間においては、磁場の掃引は任意である。
　ステップ３０４において、制御部１２２は、トリプレットＤＮＰを終了するか否かを判定する。終了と判定された場合、制御はステップ３０６に移行する。そうでなければ、期間Ｔ３が経過した後、制御はステップ３０２に戻る。これにより、図５に示したシーケンスが、期間Ｔ３を１周期として繰返される。
　トリプレットＤＮＰの終了の判定は、例えば、予め実行回数Ｎを設定しておき、レーザ光照射及びマイクロ波照射がＮ回実行されたか否かを判定することにより成され得る。また、予め実行時間ΔＴを設定しておき、最初にレーザ光照射及びマイクロ波照射を行なった時から、時間ΔＴが経過したか否かを判定することにより、トリプレットＤＮＰの終了を判定してもよい。
　図６にペンタセンのエネルギー準位を示す。ペンタセンにレーザ光を照射すると、ペンタセンの電子は、レーザ光によって励起され、基底状態Ｓ０から励起一重項状態Ｓ１へと遷移する。その後、主として、誘導放射等の光を放射して基底状態に遷移するが、それ以外に、スピン軌道相互作用（項間交差（ＩＳＣ：Ｉｎｔｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｃｒｏｓｓｉｎｇ））により励起三重項状態（Ｔ３）へと遷移する。この量子的な過程における選択則により、電子スピン分布は、２２％と大きく偏る。励起三重項状態は１００マイクロ秒程度で基底状態Ｓ０へと崩壊（遷移）するが、それまでの間にマイクロ波を照射してパルスＤＮＰを行なう。ペンタセンが磁場中にあれば、図６の右端に示したように、励起三重項状態のレベルは３つのレベルに分離するので、｜－１＞のレベルと｜０＞のレベルとのエネルギー差、又は、｜０＞のレベルと｜＋１＞のレベルとのエネルギー差に応じた周波数のマイクロ波を照射すると、電子スピンの高偏極は、交差偏極等のメカニズムにより、水素の原子核（１Ｈ）スピン（以下、水素核スピンともいう）に移される。マイクロ波を照射する時間は、１μｓ以上であることが好ましい。このとき、ペンタセンの水素核スピンが高偏極され、さらにその高偏極は、安息香酸の水素核スピンに移される。したがって、上記したように、ステップ３０２を繰返すことにより、試料１０６全体の水素核スピンを高偏極化することができる。
　トリプレットＤＮＰを終了すると判定されると、ステップ３０６において、制御部１２２は、レーザ光源１０８、マイクロ波源１１０及び電源部１１６を停止させる。
　ステップ３０８において、図４の（ｂ）に示すように、溶媒供給部１３８が保持している溶媒１５０を試料１０６に滴下して、試料１０６中の安息香酸を溶解させる。これにより、試料中の安息香酸が溶解した水溶液１５２が生成される。溶媒１５０は、例えば炭酸ナトリウム水溶液であり、その場合、水溶液１５２として安息香酸ナトリウム水溶液が生成される。なお、溶媒１５０を加熱して、常温よりも高い温度にしておいてもよい。ペンタセンは溶解しないので、フィルタ等により、容易に除去することができる。
　以上により、水素核スピンが高偏極化された安息香酸を含む水溶液（安息香酸ナトリウム水溶液）を生成することができる。この水溶液を公知のＮＭＲ分光装置及びＭＲＩ装置で使用することにより、超高感度ＮＭＲ分光及び超高感度ＭＲＩを実現することができる。安息香酸は人体に無害であり、体内で代謝されるので、人体に有害なペンタセンを含まない、安息香酸を含む水溶液は、人体を対象とするＭＲＩ検査等において安全に使用することができる。
　上記では、トリプレットＤＮＰの終了を、予め設定された繰返し回数Ｎ、又は、予め設定された実行時間ΔＴを用いて判定する場合を説明したが、これに限定されない。例えば、トリプレットＤＮＰを繰返し実行しながら、ＮＭＲ信号検出部１１８によりＮＭＲ信号を観測し、所定強度のＮＭＲ信号が観測された場合に、トリプレットＤＮＰを終了すると判定してもよい。
　上記では、安息香酸を溶解する液体を、粉末の安息香酸に滴下する場合を説明したが、これに限定されない。例えば、安息香酸を溶解する液体を、粉末の安息香酸にスプレーなどで噴霧してもよい。また、容器に収容された安息香酸を溶解する液体中に、粉末の安息香酸を投入してもよい。
　上記では、安息香酸にペンタセンを添加した試料を用いる場合を説明したが、これに限定されない。安息香酸に代えて安息香酸の誘導体を用いてもよく、ペンタセンに代えてペンタセンの誘導体を用いてもよい。即ち、「安息香酸誘導体」に「ペンタセン誘導体」を添加した試料を用いることができる。ここで、安息香酸誘導体とは、安息香酸、及び、安息香酸のベンゼン環の任意の１つ以上の水素が、ハロゲン、アルカリ金属、ヒドロキシ基、カルボキシ基、フェニル基、又はアミノ基等で置換されたものを意味する。
　また、ペンタセン誘導体とは、ペンタセン、及び、特許文献４に開示されている分子、即ち、図１４に示す化学式で表されるものを意味する。
　図１４の化学式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子（Ｈ）、重水素原子（Ｄ）、又は、酸素原子、硫黄原子及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基を表し、Ｒの少なくとも１つは、酸素原子、硫黄原子及びケイ素原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１～２０の炭化水素基である。
　上記では、安息香酸誘導体の水素核スピンを高偏極化する場合を説明したが、それ以外の核スピンを高偏極化することもできる。例えば、試料に、核スピンがゼロでない炭素１３（１３Ｃ）を含む安息香酸誘導体を使用し、ステップ３０８を実行する前に、公知の交差偏極により、水素核スピンから炭素１３核スピンに偏極を移動させれば、ステップ３０８を実行することにより、炭素１３核スピンが高偏極化された安息香酸ナトリウム水溶液を生成することができる。交差偏極により、第１核スピン及び第２核スピン（ここでは、水素核スピン及び炭素１３核スピン）の間で偏極を移動させる場合、試料１０６を含む試料収容部１３６を、主磁場形成部１０２により形成される磁場強度よりも高磁場の環境に移動させ、試料１０６に印加されている静磁場に応じて、第１核スピン及び第２核スピンのそれぞれの共鳴周波数のマイクロ波（Ｈａｒｔｍａｎｎ－Ｈａｈｎマッチング条件を満たす周波数のマイクロ波）を照射する（以下、交差偏極照射ともいう）。
　また、炭素１３以外の、核スピンがゼロでない炭素の同位体を含む安息香酸誘導体を使用してもよく、核スピンがゼロでない酸素又は窒素等の同位体を含む安息香酸誘導体を使用してもよい。例えば、酸素１７（１７Ｏ）又は窒素１５（１５Ｎ）を含む安息香酸誘導体を使用してもよい。その場合にも上記と同様に、ステップ３０８を実行する前に交差偏極により、同位体の核スピンを高偏極化させることができる。なお、これらの同位体は、安定でなく、短い半減期で崩壊するものであってもよい。
　また、ステップ３００で、安息香酸誘導体にペンタセン誘導体を添加したものに、さらに、安息香酸誘導体に可溶（安息香酸誘導体を融点以上に加熱し液化させた場合）な物質を添加したものを試料として用いてもよい。安息香酸誘導体に可溶な物質は、ゼロでない核スピンを有しており、高偏極化させる対象物質（以下、ターゲット物質ともいう）であり、例えばプロトカテク酸である。ステップ３０２でのトリプレットＤＮＰにより、ターゲット物質の水素核スピンは、安息香酸誘導体の水素核スピンと同様に高偏極化される。その後、ステップ３０８により、水素核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体及びターゲット物質を含む水溶液を生成することができる。
　また、試料は、複数種類の安息香酸誘導体を含んでいてもよい。また、試料は、複数種類のペンタセン誘導体が添加されたものであっても、複数種類のターゲット物質が添加されたものであってもよい。
　なお、試料に、核スピンがゼロでない炭素、酸素又は窒素等の同位体を含む安息香酸誘導体を使用する場合には、ステップ３０２でのトリプレットＤＮＰにより、ペンタセン誘導体の電子スピンの高偏極を、上記のように水素核スピンを介さずに、直接、安息香酸誘導体に含まれるその同位体の核スピンに移すことも可能である。例えば、炭素１３を含む安息香酸誘導体を使用する場合、ペンタセン誘導体の電子スピンの高偏極が、直接、炭素１３核スピンに移る現象も発生し得る。
　同様に、試料に、核スピンがゼロでない炭素、酸素又は窒素等の同位体を含むターゲット物質を添加した場合には、ペンタセン誘導体の電子スピンの高偏極を、直接、ターゲット物質に含まれるその同位体の核スピンに移すことも可能である。
　上記では、安息香酸誘導体を含む試料を使用する場合を説明したが、これに限定されない。本願発明者は、例えば、安息香酸誘導体と、安息香酸誘導体以外のパートナー分子とを、所定の割合で混合して生成した混合物（特に、共結晶状の多結晶試料等）は、安息香酸単体試料と同程度の高偏極化が可能であることを見出した。ここで、「パートナー分子」とは、安息香酸誘導体とは別のカルボン酸、又は、安息香酸誘導体と塩を形成する塩基等の物質を意味する。即ち、試料１０６として、そのような混合物（共結晶状の多結晶試料等）を使用することができる。例えば、安息香酸と、ニコチン酸（Ｃ５Ｈ５ＮＣＯＯＨ）又はサリチル酸（Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）ＣＯＯＨ）とを１：１（モル比）で混合して生成した共結晶状若しくは共晶状の多結晶試料、又は、アモルファス状試料を使用して、上記したようにトリプレットＤＮＰを実施した後、試料を溶解させることにより、生体内で重要な働きをする分子であるニコチン酸又はサリチル酸に含まれる水素核スピンを高偏極化することができる。
　なお、安息香酸誘導体と、安息香酸誘導体以外のパートナー分子とを混合させる割合は、１：１のモル比に限定されず、任意である。例えば、安息香酸誘導体とパートナー分子とを、１０：１から１：３の範囲のモル比で混和させたものを使用することができる。
　従来、ペンタセンを使用してニコチン酸及びサリチル酸を高偏極化することはできなかった。トリプレットＤＮＰを行なうにはまずペンタセンを溶かし込めることが最低条件である。さらに、溶かし込んだとしても、結晶構造によってはペンタセンの光特性及びスピン特性が大きくゆがめられてしまい、トリプレットＤＮＰの効率が著しく低い場合もある。ニコチン酸単体では、融解時はペンタセンを溶かし込むことができるが、凝固する際ペンタセンを析出する。サリチル酸単体では、ペンタセンを固体状態で溶かし込むことができるが、吸収効率が低くなってしまいトリプレットＤＮＰで高効率な高偏極化ができない。
　以下に、実験結果を示し、本発明の有効性を示す。図１に示した構成で実験を行なった。
　レーザ光源１０８には、フラッシュランプ励起色素レーザを用い、パルス幅１マイクロ秒（図５のＴ１が１μｓ）、波長約５９０ｎｍ、繰返し周波数５０Ｈｚ（図５のＴ３が２０ｍｓ）、光出力１０ｍＪのレーザ光を試料に照射した。主磁場形成部１０２には、０．４Ｔの静磁場を形成する電磁石を用いた。マイクロ波源１１０には、１２ＧＨｚのマイクロ波を出力するものを用いた。マイクロ波源１１０から出力される１２ＧＨｚの連続波を、スイッチでパルス化して１０マイクロ秒のパルス（図５のＴ２が１０μｓ）を生成し、ＴＷＴ増幅器でピーク電力約１０Ｗまで増幅し、キャビティ１０４に入力した。キャビティ１０４には、ＴＥ１０２モードの共振周波数が１２ＧＨｚとなるものを用いた。キャビティと導波管とはアイリスで結合し、クリティカルカップリング（無反射状態）となるように調節した。マイクロ波を照射する１０μｓの間、磁場を線形に掃引した。磁場掃引のための信号はファンクションジェネレータで発生させ、掃引磁場の振幅（磁場強度）約１０ｍＴになるようにオペアンプで増幅した信号を掃引磁場形成部１１４に入力した。
　トリプレットＤＮＰで高偏極化した後に、核スピン偏極率等をＮＭＲ信号で確認するために、ＮＭＲ分光計を含めＮＭＲ実験のための装置（ＮＭＲ信号検出部１１８及びＮＭＲ分析部１２０）を使用した。ＮＭＲ信号検出部１１８のＮＭＲコイルは外部コンデンサで１７ＭＨｚに共振させた。また、ＮＭＲ分光計を制御部１２２として使用し、マイクロ波スイッチ、ファンクションジェネレータ、及びフラッシュランプ励起色素レーザを作動させるタイミングを制御した。
　上記の条件で、粉末の安息香酸（約０．５ｍｇ）に、様々な濃度でペンタセンを添加して作製した粉末試料を用いて実験した結果を図７に示す。図７において、三角形はペンタセン濃度０．０６ｍｏｌ％、四角形はペンタセン濃度０．０４ｍｏｌ％、ひし形はペンタセン濃度０．０２ｍｏｌ％、及び、逆三角はペンタセン濃度０．０１ｍｏｌ％の試料の測定結果を表す。丸はカルボキシ基を重水素化（Ｈを重水素Ｄで置換）した安息香酸（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＤ）に、０．０４ｍｏｌ％重水素ペンタセンをドープした試料の測定結果を表す。ここで、ｍｏｌ％とは、安息香酸のモル数に対するペンタセンのモル数の割合（％）を意味する。
　図７から分かるように、ペンタセン濃度０．０４ｍｏｌ％の試料で、偏極率０．４％を達成できた。四角形、菱形、及び逆三角形のそれぞれに対応するグラフから分かるように、最終到達偏極率は、概ねペンタセン濃度に比例する。但し、ペンタセン濃度０．０６ｍｏｌ％（三角形に対応するグラフ）の試料の最終到達偏極率は、ペンタセン濃度０．０４ｍｏｌ％（四角形に対応するグラフ）の試料と同じである。これは、ペンタセン濃度０．０６ｍｏｌ％の試料では、ペンタセンが濃すぎて、試料の発熱によるスピン格子緩和の促進、又は、試料の質の低下等の原因によるものと考えられる。
　安息香酸粉末の水素核スピン格子緩和時間は４分であった。固体中ではカルボキシ基の水素はモビリティが高く、核スピン格子緩和の原因になっている。安息香酸のカルボキシ基だけを部分的重水素置換した場合の縦緩和時間Ｔ１を測定したところ５分であった。さらに、ペンタセンをも併せて重水素化した場合、約１０分間の室温下トリプレットＤＮＰで、偏極率０．８％（丸に対応するグラフ）を達成できた。
　この偏極率は、通常ＭＲＩが行なわれる磁場強度３Ｔにおける、室温での熱平衡偏極率の８１０倍であり、ＤＮＰの熱限界である６６０倍を超えている。
　実施例１と同様の構成の装置を用い、重水素化安息香酸（全てのＨを重水素Ｄで置換）、サリチル酸、及びペンタセンを１：１：０．０４（モル比）で混合して生成した粉末試料を用いて実験した結果を図８に示す。図８の縦軸は水素核スピン（１Ｈ）の偏極率を表す。使用した重水素化安息香酸には水素核スピン（１Ｈ）がないため、図８の偏極率はサリチル酸の水素核スピン（１Ｈ）の偏極率である。達成した水素核スピン偏極率は０．８％であり、混合したパートナー分子（サリチル酸）でも安息香酸単体と同程度の偏極率を得ることができた。
　実施例１と同様の構成の装置及び試料を用い、試料を高偏極化後に溶解してＮＭＲ信号を観測した。具体的には、ガラス管に粉末試料（ペンタセンを添加した安息香酸）を入れて、１０分間トリプレットＤＮＰを行なった後、１秒間隔で９°パルスを印加して磁化を測定した。そして、測定開始から約１５秒後に、約８０℃の炭酸ナトリウム水溶液（濃度１Ｍ（モーラー））を、ガラス管に注入して試料を溶解させた。
　得られたＮＭＲ信号（ＦＩＤ信号をフーリエ変換した信号）を図９に示す。ｔ＝１５（秒）までは固体状態なので双極子緩和の影響で広い幅のスペクトルであるのが、炭酸ナトリウム水溶液の注入後、液体状態特有のモーショナルナローイングによる鋭いピークへと変化している。ｔ＝１５（秒）時の信号の面積強度と、ｔ＝１６（秒）時の信号の面積強度とはほとんど変わらず、ほとんどの核スピンが偏極率を保持したまま、安息香酸が溶解していることが分かる。液体状態ではスピン格子緩和時間が数秒程度となり、その時定数で信号は速やかに減衰している。これにより、安息香酸の核スピンの高偏極が保持されることが確認された。
　実施例１と同様の構成の装置を用い、実施例１よりも高い偏極率を得ることができる試料を用いて、実験を行なった。具体的には、粉末ではなくバルクの安息香酸（約０．５ｍｇの単結晶１個）にペンタセンを添加して、試料とした。
　測定結果を図１０に示す。ペンタセン濃度は、いずれも０．０４ｍｏｌ％である。三角形に対応する２つのグラフは、いずれも粉末の安息香酸を用いた試料の測定結果を表しており、上側のグラフは、重水素化ペンタセンを部分的に重水素化された安息香酸に添加した試料の測定結果であり、下側のグラフは、ペンタセンも安息香酸も重水素化されていない試料の測定結果である。丸に対応する２つのグラフは、いずれも単結晶の安息香酸を用いた試料の測定結果を表しており、上側のグラフは、重水素化ペンタセンを部分的に重水素化された安息香酸に添加した試料の測定結果であり、下側のグラフは、ペンタセンも安息香酸も重水素化されていない試料の測定結果である。
　粉末の安息香酸では、ゼロ磁場分裂相互作用の異方性によって広いＥＳＲスペクトルとなり、三重項フラクションが非常に低いものとなるために、偏極率が高くならない。それに対して、バルクの単結晶を使用することにより、図１０の最も上側のグラフで示されているように、三重項フラクションの割合が増えたことによる効果に加えて、砕かないことにより結晶の質が良いためＴ１が長くなったことによって、偏極率２．４％を達成できた。これは、通常ＭＲＩが行なわれる磁場強度３Ｔにおける、室温での熱平衡偏極率の２５００倍である。
　バルクの単結晶は溶けるのに時間がかかってしまう。それを改善するには、例えば、複数枚の薄膜状（単結晶）に試料を成形すればよい。表面積が増えるので、高速に溶解させることができる。
　（第２の実施の形態）
　第１の実施の形態では、安息香酸誘導体の水素原子核スピンを高偏極化する場合を説明したが、第２の実施の形態では、さらに汎用的に様々な試料の原子核スピンを高偏極化する。
　本実施の形態においても、第１の実施の形態と同様に、図１に示した原子核スピンの高偏極化装置１００を使用する。本実施の形態に係る原子核スピンの高偏極化方法を図１１に示す。図１１のフローチャートは、図３のフローチャートに、ステップ３２０～３３２が追加されたものである。ステップ３００～３０８の処理は、第１の実施の形態として上記した通りであり、説明を繰返さない。以下においては、主として、新たなステップ３２０～３３２に関して説明する。
　本実施の形態では、第１の実施の形態と同様に、処理対象の試料（ペンタセン誘導体を少量添加した、粉末状の安息香酸誘導体）を準備し、トリプレットＤＮＰを実行する（ステップ３０２）。但し、試料中の安息香酸誘導体は、炭素１３を含むものである。
　その後、ステップ３２０において、交差偏極照射により、高偏極化している水素核スピンから、炭素１３核スピンに偏極を移動させる。交差偏極照射では、上記したように、印加されている静磁場に応じて、水素核スピン及び炭素１３核スピンのそれぞれの共鳴周波数のマイクロ波を照射する。
　ステップ３０８により試料を溶解させて、炭素１３核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液（具体的には、安息香酸ナトリウム水溶液）を生成した後、ステップ３２２において、現在の水溶液に、別の高偏極化させる対象物質（ターゲット物質）を追加するか否かに応じて、処理を分岐する。追加しない場合には、ステップ３２４に移行する。追加する場合には、ステップ３３０に移行する。
　ステップ３２４において、ステップ３０８により得られた水溶液（液体）を再固化させる。具体的には、例えば、図１２の（ａ）に示すように、試料収容部１３６をキャビティ１０４から取り出して液体窒素１５４に投入し、冷却する。これにより、試料収容部１３６内の安息香酸ナトリウム水溶液は凍結し、固体になる。
　ステップ３２６において、凍結している安息香酸ナトリウム水溶液に交差偏極照射を行ない、高偏極化している炭素１３核スピンから、ナトリウム核スピンに偏極を移動させる。
　ステップ３２８において、試料収容部１３６内の固化している安息香酸ナトリウム水溶液を、液化させる。具体的には、例えば、図１２の（ｂ）に示すように、試料収容部１３６をキャビティ１０４から取り出してヒータ１５６により加熱して、融解させる。これにより、高偏極化しているナトリウムイオンを含む安息香酸ナトリウム水溶液（液体）を得ることができる。
　ターゲットを追加する場合には、ステップ３３０において、ターゲット物質を、試料収容部１３６内の安息香酸ナトリウム水溶液に投入する。例えば、炭素１３を含むピルビン酸（ＣＨ３ＣＯＣＯＯＨ）を追加する。
　ステップ３３２において、ターゲットが追加された水溶液を、ステップ３２４と同様に再固化させる。これにより、安息香酸誘導体とターゲット（例えば、ピルビン酸）とが近接して固定される。固定された状態では、核スピン偏極は分子を超えて拡散（スピン拡散）するので、安息香酸誘導体の炭素１３核スピンの偏極が、ピルビン酸の炭素１３核スピンに移り、炭素１３核スピンが高偏極化されたピルビン酸が生成される。
　上記と同様に、ステップ３２８において、試料収容部１３６内の固化している、ターゲットを含む安息香酸ナトリウム水溶液を融解させる。これにより、炭素１３核スピンが高偏極化しているピルビン酸を含む水溶液を得ることができる。
　以上により、高偏極化しているナトリウムイオン、又は、炭素１３核スピンが高偏極化しているターゲットを含む水溶液を得ることができる。得られた水溶液は、ＮＭＲ分光装置又はＭＲＩ装置等において使用され得る。
　特に、ターゲット物質が、安息香酸誘導体に難溶な物質であっても、その炭素１３核スピンを高偏極化させることができる。
　上記では、粉末の安息香酸誘導体を溶解するために炭酸ナトリウム水溶液を使用する場合を説明したが、これに限定されない。例えば、リチウムイオン、又は、カリウムイオンを含むアルカリ金属炭酸塩等の弱酸遊離を引き起こす分子、又は、ｐＨを調整するための分子を含む水溶液により、粉末の安息香酸誘導体を溶解させてもよい。弱酸遊離を引き起こす分子として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウム等の炭酸塩は、弱酸の遊離により安息香酸を水に溶けやすい安息香酸塩に変換し、溶解させる。ｐＨを調整するための分子は、例えばアンモニア分子等である。その場合、ステップ３２６により、高偏極化している炭素１３核スピンから、リチウム核スピン又はカリウム核スピンに偏極を移動させることができ、高偏極化しているリチウムイオン又はカリウムイオンを含む水溶液を得ることができる。
　また、ターゲットは、ピルビン酸に限定されず、１つ以上のカルボキシ基を有するカルボン酸系化合物、アミノ基を有する化合物、糖、生体内分子、及び医薬品分子等、種々の物質をターゲットとして使用することができる。生体内分子は、例えばピルビン酸及び尿素等であるが、これらに限定されず、人及び動物を含む生体内で合成、分解等される分子であればよい。医薬品分子は、例えばカフェイン及びフルオロウラシル等であるが、これらに限定されず、人又は動物の疾病の診断、治療及び予防等のために用いられる薬品に含まれる分子であればよい。例えば、ターゲットとして、フマル酸（ジカルボン酸）、尿素、又はフルクトース等を使用し、高偏極化させることができる。それらは、従来のＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＤＮＰ法で使用されたことがある代表的なものであり、従来、ペンタセンを用いたトリプレットＤＮＰ法では高偏極化できなかったものである。
　また、核スピンがゼロでない原子を含む任意のターゲットを使用することができる。そのようなターゲットを追加した場合、水溶液の再固化（ステップ３３２）の後、融解させる（ステップ３２８）前に、ステップ３２６と同様に、交差偏極照射を行なう。照射するマイクロ波周波数を、ターゲットの核スピンがゼロでない原子に応じた共鳴周波数に設定することにより、高偏極化している炭素１３核スピンから、ターゲットに含まれる原子核スピンに偏極を移動させることができる。これにより、任意の試料の原子核スピンの高偏極化が可能である。
　上記では、炭素１３を含む安息香酸誘導体を使用し、ステップ３２０（交差偏極照射）により、水素核スピンの偏極を炭素１３核スピンに移動させる場合を説明したが、これに限定されない。ステップ３２０の処理を行なわず、水素核スピンを高偏極化させたまま、ステップ３２６（交差偏極照射）により、水素核スピンの偏極をナトリウム核スピンに移動させる、又は、ステップ３３２（スピン拡散）により、水素核スピンの偏極をターゲット（例えば、ピルビン酸）の水素核スピンに移動させてもよい。この場合、安息香酸誘導体は炭素１３を含まなくてもよい。また、核スピンがゼロでない炭素、酸素又は窒素等の同位体を含む安息香酸誘導体を使用してもよい。例えば、酸素１７又は窒素１５を含む安息香酸誘導体を使用し、ステップ３２０（交差偏極照射）により、水素核スピンの偏極を酸素１７又は窒素１５の核スピンに移動させてもよい。
　上記では、ステップ３２４又はステップ３３２において、安息香酸誘導体を含む水溶液を冷却して固化させる場合を説明したが、これに限定されない。例えば、再沈殿等の化学的な方法を用いて固化させてもよい。再沈殿された固体物質は、ステップ３２８において、化学的な方法を用いて液化することができる。
　（第３の実施の形態）
　第１の実施の形態では、単色レーザ光を照射し、導波管及びキャビティによりマイクロ波を照射する場合を説明したが、第３の実施の形態では、これらの構成を変更し、装置を小型化する。
　図１３を参照して、本実施の形態に係る原子核スピンの高偏極化装置２００は、図１の原子核スピンの高偏極化装置１００において、レーザ光源１０８、キャビティ１０４及び増幅部１１２をそれぞれフラッシュランプ２０２、誘電体共振器２０４及びＳＳＰＡ２０６で代替したものである。主磁場形成部１０２には、永久磁石を使用する。
　フラッシュランプ２０２は、極めて短時間だけ発光する公知のフラッシュランプであり、例えば、キセノンフラッシュランプ等を使用することができる。フラッシュランプから出力される光は、レーザ光のようにコヒーレントな光ではなく、非コヒーレントな光であり、その波長は所定範囲の幅を有する。誘電体共振器２０４は、誘電体を用いた公知の共振器である。図１の原子核スピンの高偏極化装置１００で用いたキャビティ（空洞共振器）は、金属壁で構成されており、電磁波が金属壁で完全反射されることにより共振する。誘電体共振器では、誘電体内の電磁波が誘電体と空気との境界で全反射されることにより共振する。ＳＳＰＡ２０６は、半導体を用いた高出力増幅器であり、公知の固体高出力増幅器（Ｓｏｌｉｄ　Ｓｔａｔｅ　Ｐｏｗｅｒ　Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）である。
　図１の原子核スピンの高偏極化装置１００では、光源に色素レーザを用いたが、レーザ光以外の光によってもトリプレットＤＮＰが可能であることが確認された。具体的には、集光した部分で光強度が１００ｍＷのフラッシュランプを用いて、パルス幅を約１０マイクロ秒、繰返し周波数を６０Ｈｚに設定して、図５に示したパルスシーケンスにより、実施例１と同様の試料に集光した光を照射してトリプレットＤＮＰ実験を行なった。その結果、０．１ｍｇの試料を色素レーザと同程度に高偏極化することに成功した。
　したがって、非常に安価で小型な光源、例えばフラッシュランプを使用しても高効率にペンタセン誘導体の電子スピンを高偏極化でき、第１及び第２の実施の形態として上記したように、ペンタセン誘導体を添加した安息香酸誘導体を始め、種々の物質の原子核スピンを高偏極化できる。
　なお、ＤＮＰは光ポンピングのように光学遷移の選択則に依るものではないので、励起光のスペクトルにも敏感ではない。実際に、主磁場及び掃引磁場等の条件を同じにして、色素レーザの波長をペンタセンの吸収効率の低い５７０ｎｍに設定してトリプレットＤＮＰを行なった結果、最終到達核スピン偏極率は、ペンタセンの吸収効率が最も高い波長５９０ｎｍを使用した場合とほぼ同じ値であった。即ち、低い吸収効率の波長でもトリプレットＤＮＰを行なうには十分であることが分かった。ペンタセンは、波長が４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲の光を吸収することができ、キセノンフラッシュランプは、これと同じ波長範囲に、総光量の三分の一を含む。したがって、キセノンフラッシュランプは、トリプレットＤＮＰを行なうのに適していると言える。なお、フラッシュランプは、４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の全範囲にわたる波長を出力するものが好ましいが、４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲の一部の範囲を出力するフラッシュランプであっても、ペンタセンを用いたトリプレットＤＮＰで使用可能である。
　したがって、ペンタセンを添加した試料に対してトリプレットＤＮＰを実施するための光源は、フラッシュランプに限定されない。４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲に含まれる波長の非コヒーレントな光を放射し、発光時間を１μｓ程度で制御可能な光源であればよく、種々の公知の光源を使用することができ、より小型の光源を採用することが可能である。例えば、ＬＥＤを光源として使用することができる。
　主磁場形成部１０２に関しては、希土類磁石等の強力な磁石材料を使用することにより、０．４Ｔ程度の磁場を永久磁石で実現することができるので、永久磁石を使用することにより、小型化できる。
　試料１０６を収容する共振器として、誘電体共振器２０４を採用することにより、共振器の小型化を実現することができる。これにより、主磁場が形成される空間を小さくすることができ、対向する磁石の極板間隔を狭くすることができる。磁場の強度は、磁極から離れると急激に減少するので、対向する磁極間隔を小さくできれば、その領域に形成される磁場強度をより大きくすることができる。したがって、同じ強度の磁場を形成する場合には、磁石をより小型化できる。
　なお、誘電体共振器２０４として、電気導体を含まないものを使用する場合には、誘電体共振器２０４の外部に掃引磁場形成部１１４を配置することができる。誘電体共振器２０４として、電気導体を含むもの（例えば、誘電体の一部に金属板が配置されたもの）を使用する場合には、図２と同様に、誘電体共振器２０４内部に掃引磁場形成部１１４を配置することが好ましい。
　誘電体共振器２０４を用いる場合、ＮＭＲ信号検出部１１８から出力されるマイクロ波の増幅器として、固体高出力増幅器（ＳＳＰＡ）を用いることができる。ＴＷＴ増幅器では電子管が使用されるのに対して、固体高出力増幅器では半導体が使用され、固体高出力増幅器はＴＷＴ増幅器よりも小型である。入力電力磁場変換効率を高効率化することにより、マイクロ波の増幅器を、ＴＷＴから、より小型な固体高出力増幅器で代替できる。
　図１３の原子核スピンの高偏極化装置２００を用いて、図３及び図１１と同様に、トリプレットＤＮＰによる原子核スピンの高偏極化方法を実施することができる。その内容は、第１及び第２の実施の形態として上記したものと同じであり、説明を繰返さない。
　上記では、誘電体共振器を使用する場合を説明したが、これに限定されない。空洞共振器よりも小型の共振器であればよく、そのような共振器を用いることにより、対向する磁極間隔を小さくできる。例えば、公知のループギャップ共振器を使用することができる。
　以上、実施の形態を説明することにより本発明を説明したが、上記した実施の形態は例示であって、本発明は上記した実施の形態のみに制限されるわけではない。本発明の範囲は、発明の詳細な説明の記載を参酌した上で、請求の範囲の各請求項によって示され、そこに記載された文言と均等の意味及び範囲内での全ての変更を含む。
　本発明によれば、試料を冷却することなく室温環境において、原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液を生成することができる。原子核スピンが高偏極化された安息香酸誘導体を含む水溶液をＮＭＲ分光装置又はＭＲＩ装置で使用することにより、超高感度な化学分析又は超高感度な代謝イメージングが可能になる。
１００、２００　　原子核スピンの高偏極化装置
１０２　　主磁場形成部
１０４　　キャビティ
１０６　　試料
１０８　　レーザ光源
１１０　　マイクロ波源
１１２　　増幅部
１１４　　掃引磁場形成部
１１６　　電源部
１１８　　ＮＭＲ信号検出部
１２０　　ＮＭＲ分析部
１２２　　制御部
１３０　　光伝送部
１３２　　集光部
１３４　　導波管
１３６　　試料収容部
１３８　　溶媒供給部
１５０　　溶媒
１５２　　水溶液
１５４　　液体窒素
１５６　　ヒータ
２０２　　フラッシュランプ
２０４　　誘電体共振器
２０６　　ＳＳＰＡ

Claims (15)

  1. 　一様な静磁場が形成された空間に配置された試料に、光を照射する光照射ステップと、
    　前記光照射ステップに続き、前記試料に掃引磁場を印加中に、前記試料にマイクロ波を照射するマイクロ波照射ステップとを含み、
    　前記試料は、固体の安息香酸誘導体にペンタセン誘導体が添加された試料であり、
    　前記光照射ステップ及び前記マイクロ波照射ステップを繰返した後、前記試料中の安息香酸誘導体を溶解させて溶液を生成する溶解ステップをさらに含む原子核スピンの高偏極化方法。
  2. 　前記試料は、安息香酸誘導体に可溶な可溶性物質がさらに添加され、
    　前記溶解ステップにおいて、前記試料中の安息香酸誘導体及び前記可溶性物質を溶解させる、請求項１に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  3. 　前記試料中のペンタセン誘導体以外の物質のうち、少なくとも１つの物質は、核スピンがゼロでない炭素、酸素及び窒素の同位体のうち、少なくとも１つの同位体を含む、請求項１に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  4. 　前記光照射ステップ及び前記マイクロ波照射ステップを繰返した後、前記溶解ステップを行なう前に、交差偏極により前記試料中のペンタセン誘導体以外の物質の水素核スピンの偏極を、前記同位体の核スピンに移動させる核スピン偏極ステップを、さらに含む、請求項３に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  5. 　前記溶解ステップにおいて、弱酸遊離を引き起こす分子又はｐＨ調整用の分子の水溶液により、前記試料中のペンタセン誘導体以外の物質を溶解させ、前記溶液を生成する、請求項１に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  6. 　前記溶液を固化させて、固体物質を生成する再固化ステップと、
    　交差偏極により、前記固体物質中の安息香酸誘導体の原子核スピンの偏極を、前記水溶液に含まれる、弱酸遊離を引き起こす前記分子又はｐＨ調整用の前記分子の原子核スピンに移動させる核スピン移動ステップと、
    　前記核スピン移動ステップの後、前記固体物質を液化させる液化ステップとを、さらに含む、請求項５に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  7. 　一様な静磁場が形成された空間に配置された試料に、光を照射する光照射ステップと、
    　前記光照射ステップに続き、前記試料に掃引磁場を印加中に、前記試料にマイクロ波を照射するマイクロ波照射ステップとを含み、
    　前記試料は、安息香酸誘導体と、安息香酸誘導体以外のパートナー分子とを混合して生成した混合物にペンタセン誘導体が添加された試料であり、
    　前記光照射ステップ及び前記マイクロ波照射ステップを繰返した後、前記試料中の安息香酸誘導体及びパートナー分子を溶解させて溶液を生成する溶解ステップをさらに含む、原子核スピンの高偏極化方法。
  8. 　前記パートナー分子は、安息香酸誘導体以外のカルボン酸、又は、安息香酸誘導体と塩を形成する塩基であり、
    　前記混合物は、共結晶状若しくは共晶状の多結晶試料、又は、アモルファス状試料である、請求項７に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  9. 　前記試料は、前記混合物に可溶な可溶性物質がさらに添加され、
    　前記溶解ステップにおいて、前記試料中の安息香酸誘導体、パートナー分子、及び可溶性物質を溶解させる、請求項７に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  10. 　前記溶解ステップにより生成された溶液に、核スピンを高偏極化させる対象である対象物質を溶解させるステップと、
    　前記対象物質が溶解された溶液を固化させて、固体物質を生成する再固化ステップと、
    　スピン拡散により、前記固体物質中の安息香酸誘導体の原子核スピンの偏極を、前記対象物質中の原子核スピンに移動させるターゲット核スピン偏極ステップと、
    　前記ターゲット核スピン偏極ステップの後、前記固体物質を液化させる液化ステップとを、さらに含む、請求項１に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  11. 　前記再固化ステップにおいて、前記対象物質が溶解された溶液を凍結させることにより前記固体物質を生成し、
    　前記液化ステップにおいて、凍結された前記固体物質を、加熱することにより液化させる、請求項１０に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  12. 　前記対象物質は、カルボン酸系化合物、アミノ基を有する化合物、糖、生体内分子、又は医薬品分子である、請求項１０に記載の原子核スピンの高偏極化方法。
  13. 　トリプレットＤＮＰにより試料中の原子核スピンを高偏極化するための装置であって、
    　静磁場を形成する磁場形成部と、
    　前記静磁場が形成された領域に配置された前記試料に光を照射する光照射部と、
    　前記静磁場が形成された領域に配置された前記試料にマイクロ波パルスを照射するマイクロ波照射部と、
    　前記光照射部及び前記マイクロ波照射部を制御する制御部と、
    　前記制御部は、前記光照射部及び前記マイクロ波照射部を制御して、トリプレットＤＮＰにより前記試料中の原子核スピンを高偏極化させ、
    　前記光照射部は、波長が４００ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲に含まれる非コヒーレントな光を出力する、原子核スピンの高偏極化装置。
  14. 　前記マイクロ波照射部は、固体高出力増幅器と、前記静磁場が形成される領域に配置された、空洞共振器とは異なる共振器とを含み、
    　前記光照射部は、前記共振器の内部に配置された前記試料に光を照射し、
    　前記マイクロ波照射部は、前記共振器の内部に配置された前記試料に、前記固体高出力増幅器によりマイクロ波パルスを増幅して照射する、請求項１３に記載の原子核スピンの高偏極化装置。
  15. 　前記共振器は、誘電体共振器又はループギャップ共振器である、請求項１４に記載の原子核スピンの高偏極化装置。
PCT/JP2018/030871 2017-08-23 2018-08-21 原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置 WO2019039477A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/641,096 US11016044B2 (en) 2017-08-23 2018-08-21 Nuclear spin hyperpolarization method and apparatus
EP18847710.3A EP3674699B1 (en) 2017-08-23 2018-08-21 Nuclear spin high polarization method and high polarization device
JP2019537640A JP6789585B2 (ja) 2017-08-23 2018-08-21 原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017160289 2017-08-23
JP2017-160289 2017-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019039477A1 true WO2019039477A1 (ja) 2019-02-28

Family

ID=65438962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/030871 WO2019039477A1 (ja) 2017-08-23 2018-08-21 原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11016044B2 (ja)
EP (1) EP3674699B1 (ja)
JP (1) JP6789585B2 (ja)
WO (1) WO2019039477A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022269618A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Beacon Mri Ltd Particles for use in hyperpolarization
WO2023224674A2 (en) * 2021-12-09 2023-11-23 The Regents Of The University Of California Rapidly enhanced spin polarization injection in an optically pumped spin ratchet

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3682044B2 (ja) 2000-11-03 2005-08-10 アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ Ｎｍｒ分析用の過分極固体物質を溶解するデバイス及びその方法
US7205764B1 (en) 2006-04-11 2007-04-17 Varian, Inc. Method and apparatus for increasing the detection sensitivity in a high resolution NMR analysis
US7351402B2 (en) 2003-08-21 2008-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Polarizing agents for dynamic nuclear polarization
JP2014502730A (ja) * 2011-01-11 2014-02-03 ブリッジ・１２・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 標的適用の磁場を利用する統合高周波発生器システム
US20160306020A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Transportable long-lived hyperpolarized samples
WO2016188557A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Universitaet Ulm Method for the hyperpolarisation of nuclear spins
JP2017015443A (ja) 2015-06-29 2017-01-19 国立研究開発法人理化学研究所 可溶性ペンタセンを用いた動的核偏極による核スピン高偏極化方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8119298A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Nycomed Imaging As Overhauser magnetic resonance imaging (ormi) method comprising ex vivo polarization of a magnetic resonance (mr) imaging agent
US20020058869A1 (en) 1999-05-19 2002-05-16 Oskar Axelsson Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials
GB0014463D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Nycomed Amersham Plc NMR Method
EP2972441B1 (en) 2013-03-14 2016-11-30 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Method for the generation of radicals for dynamic nuclear polarization and uses thereof for nmr, mrs and mri
DE102016015567A1 (de) * 2016-12-29 2018-07-05 Nvision Imaging Technologies Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Hyperpolarisierung einer Materialprobe

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3682044B2 (ja) 2000-11-03 2005-08-10 アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ Ｎｍｒ分析用の過分極固体物質を溶解するデバイス及びその方法
US7351402B2 (en) 2003-08-21 2008-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Polarizing agents for dynamic nuclear polarization
US7205764B1 (en) 2006-04-11 2007-04-17 Varian, Inc. Method and apparatus for increasing the detection sensitivity in a high resolution NMR analysis
JP2014502730A (ja) * 2011-01-11 2014-02-03 ブリッジ・１２・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 標的適用の磁場を利用する統合高周波発生器システム
US20160306020A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Transportable long-lived hyperpolarized samples
WO2016188557A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Universitaet Ulm Method for the hyperpolarisation of nuclear spins
JP2017015443A (ja) 2015-06-29 2017-01-19 国立研究開発法人理化学研究所 可溶性ペンタセンを用いた動的核偏極による核スピン高偏極化方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3674699A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP3674699A4 (en) 2020-11-25
EP3674699A1 (en) 2020-07-01
JPWO2019039477A1 (ja) 2020-07-27
US11016044B2 (en) 2021-05-25
JP6789585B2 (ja) 2020-11-25
EP3674699B1 (en) 2022-08-03
US20200191735A1 (en) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7205764B1 (en) Method and apparatus for increasing the detection sensitivity in a high resolution NMR analysis
AU752308B2 (en) Method of magnetic resonance investigation
Barnes et al. High-field dynamic nuclear polarization for solid and solution biological NMR
Mollenauer et al. Dynamics of the optical-pumping cycle of F centers in alkali halides-theory and application to detection of electron-spin and electron-nuclear-double-spin resonance in the relaxed-excited state
US20020058869A1 (en) Methods of magnetic resonance imaging (MRI) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials
Yamaguchi et al. Inelastic collisions in optically trapped ultracold metastable ytterbium
JP2009014708A (ja) 磁気センシング方法、原子磁気センサ、及び磁気共鳴イメージング装置
Arndt et al. Long electronic spin relaxation times of Cs atoms in solid 4 He
JP6789585B2 (ja) 原子核スピンの高偏極化方法及び高偏極化装置
Lumata et al. Fast dissolution dynamic nuclear polarization NMR of 13 C-enriched 89 Y-DOTA complex: experimental and theoretical considerations
Potapov et al. Dynamic nuclear polarization-enhanced 1H–13C double resonance NMR in static samples below 20 K
Scott et al. The phenomenology of optically pumped 13C NMR in diamond at 7.05 T: Room temperature polarization, orientation dependence, and the effect of defect concentration on polarization dynamics
EP3264124A1 (en) Hyperpolarization of nuclear spins using nv centers in diamond
Wakui et al. Proton polarizing system with Ar-ion laser for p⇒-RI scattering experiments
Patel et al. UV-irradiated 2-keto-(1-13C) isocaproic acid for high-performance 13C hyperpolarized MR
Levron et al. Magnetic resonance imaging of hyperpolarized Xe 129 produced by spin exchange with diode-laser pumped Cs
US20220018915A1 (en) Systems and methods for generation of hyperpolarized materials
JPH08500032A (ja) 常磁性体の溶液中の分布を表わすイメージを取得する方法
Lifshitz et al. An optically detected magnetic resonance study of Mn4+ in Cs2GeF6 and K2GeF6
Prisner Dynamic Nuclear Polarization
JP2011145297A (ja) フリーラジカルの捕捉による溶解動的核分極（ｄｎｐ）を使用したｎｍｒ分光測定またはｍｒｉ測定の方法
WO2000072031A1 (en) Methods of magnetic resonance imaging (mri) using contract agent solutions formed from the dissolution of hyperpolarised materials
WO2022092322A1 (ja) 原子核スピンの高偏極化方法、高偏極化試料の製造方法、高偏極化試料の製造装置及び高偏極化キット
WO2004092759A1 (en) Compounds generating a dynamic nuclear polarisation process
Ishikawa Hyperpolarization of 133 Cs nuclei enhanced by ion movement in a cesium salt

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18847710

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019537640

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018847710

Country of ref document: EP

Effective date: 20200323