ES2269507T3 - Procedimiento y dispositivo de disolucion de material solido hiperpolarizado para analisis de rmn. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo para disolver un material polarizado sólido, en el que dicho dispositivo comprende un criostato (2) capaz de alojar un recipiente que contiene muestras (9) para contener una muestra de material sólido que puede polarizarse, medios de polarización nuclear dinámica (3) que comprenden medios de producción de campo magnético (5), una fuente de microondas (3c), una guía de ondas (3b) y una cámara de microondas (3a) que puede ubicarse en el interior de dicho criostato (2) y adaptada para llevar a cabo la polarización de espín nuclear del material sólido que puede polarizarse en dicho recipiente que contiene muestras, caracterizado por el hecho de que dicho dispositivo también comprende medios para conducir un disolvente (11, 16; 11, 33) hacia dicho recipiente que contiene muestras (9), para disolver el material sólido polarizado mientras dicho recipiente que contiene muestras (9) está en el interior de dicho criostato y en el campo magnético intenso de dichos medios de producción de campo magnético (5).
Description
Procedimiento y dispositivo de disolución de
material solido hiperpolarizado para análisis de RMN.
La presente invención se refiere a un
dispositivo y a un procedimiento para disolver materiales
polarizados sólidos a la vez que se conserva un nivel elevado de
polarización.
La presente invención se refiere al análisis de
resonancia magnética nuclear (RMN), particularmente a la resonancia
magnética por imágenes (RMI) y a la espectroscopia de RMN de alta
resolución analítica. La RMI es una técnica de diagnóstico que ha
resultado particularmente atractiva para los médicos, ya que no es
invasiva y no supone la exposición del paciente que se estudia a
radiaciones potencialmente dañinas como los rayos X. La
espectroscopia de RMN de alta resolución analítica se utiliza
normalmente para la determinación de la estructura molecular.
La espectroscopia de RMI y RMN carece de
sensibilidad debido a la polarización normalmente muy reducida de
los espines nucleares de los materiales utilizados. Existen varias
técnicas para mejorar la polarización de los espines nucleares en la
fase sólida. Estas técnicas se conocen como técnicas de
hiperpolarización, y provocan un aumento de la sensibilidad. Sin
embargo, a fin de utilizar la señal de RMN para una visualización en
uso médico in vivo, el material polarizado tiene que llevarse
a una solución o fase líquida antes de introducirlo en el objeto de
visualización. Para una espectroscopia de RMN analítica in
vitro, también puede resultar ventajoso llevar el material
sólido polarizado a una solución. Existe un problema debido al hecho
de que el material sólido polarizado tiene que llevarse a una
solución o fase líquida y transferirse al imán de RMN con una
pérdida de polarización mínima. La solicitud de patente número WO
9935508 (que describe un dispositivo según el preámbulo de la
reivindicación 1) menciona un procedimiento para disolver material
polarizado sólido. En este procedimiento, el material polarizado se
extraía manualmente del criostato, y en aproximadamente 1 segundo se
disolvía en un óxido de deuterio a 40ºC, a la vez que se sometía a
un campo magnético de 0,4 T. Este procedimiento mejoraba la
polarización en un factor de hasta 21, en comparación con otros
procedimientos para producir una solución que contiene material
polarizado. No obstante, este procedimiento tiene la desventaja de
que, debido a que la muestra se mueve manualmente, es difícil
obtener resultados reproducibles. El objetivo de la presente
invención es proporcionar procedimientos y dispositivos para
mejorar el procedimiento para producir una solución que contiene
material polarizado del estado de la
técnica.
técnica.
Según la presente invención, al menos algunos de
los problemas presentes en el estado de la técnica se resuelven
mediante un dispositivo con las características de la parte
caracterizadora de la reivindicación independiente 1. Un
procedimiento para utilizar dicho dispositivo se define en la
reivindicación 7. Particularmente, la invención proporciona un
procedimiento y medios para llevar un material sólido polarizado
desde una unidad de polarización a una solución o fase liquida, con
una pérdida mínima de polarización. Se describen los dispositivos y
procedimientos para producir soluciones de materiales
hiperpolarizados disueltos, por ejemplo agentes de contraste o
muestras analíticas.
Otros dispositivos y procedimientos mejorados
tienen las características mencionadas en las reivindicaciones
dependientes.
Según la invención, un dispositivo de
polarización y un dispositivo disolvente están combinados en un
único instrumento, de modo que el tiempo de transporte entre la
polarización y la disolución se minimiza, y la pérdida de
polarización de la muestra también se minimiza. En una realización
especialmente preferida de la invención, la unidad de polarización
y la cámara disolvente se combinan con un espectrómetro de RMN y/o
un visualizador de RMN, de modo que el tiempo entre que la muestra
se disuelve y se analiza se minimice, y la pérdida de polarización
de la muestra también se minimice. Según la presente invención, la
polarización puede conseguirse mediante el uso de un agente de
polarización, por ejemplo un compuesto que comprenda radicales
libres orgánicos paramagnéticos. Los datos de RMN obtenidos mediante
el uso de dispositivos y procedimientos según la presente invención
podrán ser datos de visualización de RMN y/o datos de espectroscopia
de RMN.
La figura 1 muestra una vista lateral
esquemática de una realización de un dispositivo según la presente
invención;
La figura 2 muestra una vista lateral
esquemática de una realización de un dispositivo según la presente
invención; y,
La figura 3 muestra esquemáticamente una sección
a través de un dispositivo para inyectar disolvente caliente;
La figura 4 muestra una realización de un
recipiente que contiene muestras;
La figura 5 muestra esquemáticamente una vista
lateral de un dispositivo para producir materiales hiperpolarizados
por PND en conjunto con un espectrómetro de RMN;
La figura 6 muestra esquemáticamente una
realización de un circuito de medición de resonancia magnética.
En procedimientos y dispositivos según la
presente invención, se polariza una muestra sólida del material a
polarizar cuando todavía está en fase sólida, mediante polarización
nuclear dinámica, mientras se mantiene a una temperatura reducida
(por ejemplo, bajo 100 K) en un campo magnético intenso (por
ejemplo, de 1 a 25 T). Una vez el material sólido ha sido
polarizado, se lleva a una solución con una pérdida mínima de
polarización. En adelante, la expresión "unidad para material
polarizado disuelto" se considerará que significa lo siguiente:
un recipiente en el que puede almacenarse material polarizado
disuelto. La expresión "disuelto" significa que las moléculas
de una sustancia a disolver en un disolvente están distribuidas
homogéneamente en dicho disolvente.
Según la presente invención, la disolución tiene
lugar en el mismo aparato que contiene el dispositivo de
polarización.
En otra realización de la presente invención, la
solución de material polarizado se lleva a cabo y se utiliza
mientras está alojado en un dispositivo combinado de polarización,
disolución y análisis de RMN.
En otra realización de la presente invención, el
material se polariza en un aparato de polarización situado muy
próximo a un espectrómetro de RMN, el material polarizado se
disuelve en el aparato de polarización, y luego se transfiere
rápidamente a la zona de análisis del espectrómetro de RMN.
La ventaja de la invención descrita es que
proporciona medios para llevar un material sólido polarizado a una
solución con una pérdida mínima de polarización, de una manera que
se puede repetir. Esto es crucial para el uso de técnicas de
hiperpolarización en estado sólido en visualización médica y en
espectroscopia de RMN de alta resolución in vitro analítica.
En la solución, las líneas de RMN son estrechas. Esto mejora
considerablemente la relación señal/ruido y la resolución espectral,
y también proporciona ventajas técnicas, ya que la muestra no tiene
que centrifugarse, como las muestras sólidas.
En la mayoría de los materiales sólidos, el
índice de relajación (pérdida de polarización cuando se
hiperpolarizan) aumenta rápidamente en función de la intensidad de
campo inversa. Por lo tanto, es preferible que estos materiales
polarizados se mantengan en un campo magnético intenso (por ejemplo,
mayor que 0,1 T) cuando se manipulan. Se conocen otras razones por
las que se produce una pérdida de polarización, por ejemplo cambios
súbitos en la orientación del campo magnético, gradientes magnéticos
intensos, o campos de radio frecuencia, que deben evitarse en la
mayor medida. La disolución del material polarizado se puede
potenciar de distintos modos. Cuando sea posible, el material sólido
podrá estar provisto como polvo fino, a fin de permitir una
dispersión rápida y un contacto íntimo de las partículas sólidas y
el disolvente. Las partículas sólidas (o gránulos) y el disolvente
pueden agitarse vigorosamente removiéndolos, mezclándolos,
meneándolos, burbujeándolos, triturándolos, aplicándoles ondas de
sonido, calentándolos por microondas, irradiándolos mediante láser,
o utilizando cualquier otro medio que sirva para agitarlos, y
opcionalmente, calentarse. La temperatura del disolvente puede
optimizarse para el material particular, a fin de proporcionar una
disolución lo más rápida posible sin provocar una relajación
innecesaria. El índice de relajación como función de la temperatura
y del campo es único para todo el sistema de material sólido y
disolvente/solución. Por lo tanto, resulta ventajoso que la
temperatura del disolvente se optimice para una relajación mínima
del material a disolver. En general, aunque no siempre, el campo
magnético deberá ser lo más intenso posible. Esto también se aplica
a la muestra líquida durante el proceso de disolución. El T_{1}
mínimo durante el proceso aumentará generalmente con el aumento del
campo magnético.
Según la presente invención, un dispositivo para
disolver un material polarizado sólido está provisto en un sistema
de polarización nuclear dinámica (PND). Este sistema de PND
comprende un imán con una fuerza de campo magnético de 0,1 a 25 T o
superior, que está ubicado en un criostato de pérdida reducida, a
fin de obtener tiempos de conservación criogénicos óptimos. Para
campos magnéticos por encima de aproximadamente 2T, el imán puede
ser superconductor. Para campos menos intensos, podrían ser
preferibles imanes más simples. Un sistema de PND específicamente
preferido consiste en un imán superconductor diseñado para una
fuerza de campo de 2 a 25 T. El imán se ubica en un criostato de
pérdida ultra reducida, a fin de obtener un tiempo de conservación
óptimo. La homogeneidad de campo requerida depende de la muestra,
pero normalmente tendrá que ser de +/- 0,2 mT sobre el volumen de la
muestra. Esto puede obtenerse proporcionando compensadores de campo,
incluso para muestras grandes. En correspondencia, la estabilidad
del campo durante la polarización debería ser mejor que el criterio
de homogeneidad, es decir, la desviación del campo debería ser menor
que la falta de homogeneidad. El campo está diseñado para albergar
un espacio de temperatura reducida para enfriar la muestra. El
criostato de imán superconductor preferido está provisto
preferiblemente de un baño de helio bombeado, o al menos de un
espacio frío, en el orificio del imán. El baño de helio podrá estar
contenido en un tubo que esté aislado térmicamente (por ejemplo,
aislado al vacío) del depósito de helio del imán, aunque conectado
al mismo por capilaridad, a fin de permitir el llenado desde el
depósito del imán. El espacio de temperatura reducida podrá ser
simplemente un cilindro (hecho de paredes finas de acero inoxidable
o cobre, o cualquier otro material no magnético o combinaciones de
los mismos) con su extremo inferior cerrado. A fin de obtener unas
temperaturas lo más reducidas posible y el menor consumo criogénico,
el espacio de temperatura reducida está ubicado preferiblemente al
vacío, en el interior del contenedor de helio del imán
superconductor, y, preferiblemente, el cilindro de temperatura
reducida puede estar fijado térmicamente en ubicaciones apropiadas
en el orificio, por ejemplo, a la cubierta enfriada por vapor de
helio y a la cubierta enfriada por nitrógeno líquido, o similares.
El cilindro de temperatura reducida puede estar conectado
preferiblemente al contenedor de helio por capilaridad en su base.
El flujo de helio podrá controlarse mediante una válvula de aguja
regulada desde el exterior, manual o automáticamente mediante medios
informáticos o similares. El flujo de helio hacia el baño de helio
se podrá controlar mediante una válvula de aguja motorizada. El
nivel del líquido puede controlarse, por ejemplo, mediante un
medidor de resistencia de filamento de carbón Allen Bradley, y la
válvula de aguja puede controlarse manual o automáticamente, a fin
de mantener un nivel fijo. A fin de obtener temperaturas más bajas,
del orden de 1 K (^{4}He), el baño puede bombearse, y puede
establecerse la temperatura del baño a través de la presión del
vapor de helio medida, por ejemplo, mediante un transductor de
capacitancia absoluta o un elemento Pirani. Si el enfriamiento se
lleva a cabo mediante gas, se puede utilizar la medición de la
temperatura para controlar la válvula de aguja. El criógeno, por
ejemplo, helio o nitrógeno, también podría suministrarse desde un
depósito externo. También se ha considerado el uso de refrigeradores
de ciclo cerrado ("sin criógeno"), tanto para enfriamiento por
imán como para enfriamiento del espacio frío. La muestra se polariza
mediante irradiación de microondas con la frecuencia adecuada. Se
proporciona una configuración de microondas para la irradiación. La
configuración de microondas puede implementarse de varias formas.
Para frecuencias más reducidas, (por debajo de aproximadamente 200
GHz) podrá utilizarse una guía de ondas para conducir las ondas
hacia el espacio de la muestra. A frecuencias más elevadas, se
pueden emplear procedimientos cuasi-ópticos. El espacio de la
muestra está configurado preferiblemente como una estructura de
microondas resonante. La estructura de microondas está configurada
preferiblemente para permitir una colocación y un intercambio
fáciles de las muestras, y un enfriamiento eficaz de las mismas. Una
vez se ha polarizado la muestra, se disuelve mediante un dispositivo
y un procedimiento según la presente invención, tal y como se
describe a continuación.
En una realización de la presente invención,
ilustrada esquemáticamente en la figura 1, la disolución del
material hiperpolarizado en el vaso que contiene muestras 9 puede
llevarse a cabo mientras el material sigue en el interior del
dispositivo de criostato 1. Esto puede obtenerse proporcionando
medios de introducción de un disolvente. Esto se puede hacer, por
ejemplo, suministrando un gas a alta presión o fluido HP adecuados,
por ejemplo, aire, helio o un disolvente, a la válvula 23, tal y
como se muestra en líneas discontinuas en la figura 1.
Un ejemplo de un procedimiento que utiliza esta
realización de la presente invención para producir una solución de
un material sólido que ha sido polarizado en estado sólido tiene las
siguientes etapas:
- el material sólido, en forma de polvo, granos o gránulos, se introduce en el interior del vaso que contiene muestras 9, en la parte inferior del tubo de transporte de la muestra 7;
- el tubo de transporte de la muestra 7 se introduce en el interior del orificio 6, de modo que el vaso que contiene muestras 9 queda ubicado en un campo magnético con la fuerza de campo necesaria, el orificio 6 se hace hermético al vacío y se realiza una evacuación hasta su presión de funcionamiento;
- el material todavía sólido se hiperpolariza;
- la unidad para el material disuelto 15 se llena parcialmente de disolvente;
- el orificio 6 se presuriza de nuevo a presión atmosférica, y el extremo superior del tubo de entrada de helio 10 se abre;
- si el vaso que contiene muestras 9 está bajo la superficie del helio líquido en el criostato, el tubo de transporte de la muestra 7 se eleva hasta que quede por encima de la superficie del helio;
- se cierra la válvula 27 de la salida 25, y se regula la válvula 23 de modo que conecta el cuerpo 16 al suministro de gas a alta presión o líquido HP, de manera que se produce una sobrepresión en el cuerpo 16. La válvula 14 se abre. Esto hace que el disolvente tenga que ir desde el cuerpo 16 hacia el tubo de transporte de la muestra 7. Una vez se ha suministrado al tubo de transporte de la muestra 7 un volumen de disolvente suficiente o más que suficiente para disolver el material sólido, se cierra la válvula 23. El disolvente en el tubo de transporte de la muestra 7 entra en contacto con el material sólido hiperpolarizado en el vaso que contiene muestras y lo disuelve. Se pueden proporcionar medios óptimos para mezclar, remover o agitar (no mostrados) que actúen sobre el material en el vaso que contiene muestras 9, a fin de acelerar la disolución del material.
Si se desea, a fin de extraer posteriormente la
solución del material hiperpolarizado disuelto del criostato (en vez
de analizarla in situ), se abre la válvula 23 que conduce al
suministro de vacío, de modo que se produce una bajada de presión en
el cuerpo 16. Esto provoca la formación de una succión en el extremo
del tubo 11 en el tubo de transporte de la muestra 7, y un flujo de
helio desde el tubo de entrada de helio 10, a través del tubo 11,
hacia la unidad para el material disuelto 15. Este flujo de helio
succiona la solución de material hiperpolarizado a través del tubo
11 hacia el interior el cuerpo 16 de la unidad para el material
polarizado disuelto 15;
después de que el material y el disolvente han
entrado en el cuerpo 16, se cierra la válvula 23;
en esta realización, son opcionales medios para
mezclar, remover y agitar 17 en la unidad para el material disuelto,
aunque si están incluidos, podrán activarse durante un periodo
determinado para asegurar que el material sólido se disuelva
totalmente;
la solución del material hiperpolarizado puede
dispensarse a continuación a través de la salida 25, abriendo la
válvula 27.
Preferiblemente, este procedimiento está
automatizado, por ejemplo, controlado por un ordenador (no mostrado)
y accionadores controlados por ordenador (no mostrados) provistos
para activar las válvulas y los medios para mezclar, remover y
agitar.
En otra realización de la presente invención, se
puede añadir un disolvente al vaso que contiene muestras 9,
simplemente inyectando el disolvente en el extremo abierto del tubo
de transporte de la muestra 7. La solución del disolvente y el
material polarizado disuelto se puede aspirar a continuación de
cualquier forma adecuada, o bien se puede extraer a través de una
salida inyectando más disolvente o un gas o similar.
Cuando el material sólido polarizado se lleva a
una fase de solución en el interior de la unidad de polarización,
introduciendo el disolvente en la unidad de polarización según la
presente invención, el material sólido polarizado se disuelve,
mientras se mantiene en el campo magnético intenso de la unidad de
polarización, o bien cerca de la zona de campo magnético intenso del
imán. Si el material se polariza en un baño de helio (o nitrógeno),
el material se puede elevar desde el baño para escurrir el
refrigerante líquido antes de la disolución. La muestra seguiría
estando sometida a una parte significativa del campo magnético de la
unidad de polarización. El disolvente puede entonces introducirse en
el vaso que contiene muestras, y mezclarse con el material sólido
para disolver el sólido rápidamente, tras lo cual la solución puede
extraerse con una jeringa (manual o automáticamente), o mediante un
sistema de flujo, tal y como se ha descrito anteriormente, e
inyectarse en el objeto a visualizar, o simplemente analizarse
directamente mediante una solución de RMN.
Deben tenerse en cuenta varios factores cuando
el material sólido polarizado se lleva a una fase de solución en el
interior de la unidad de polarización. Tal y como se ha mencionado
anteriormente, un factor es la pérdida de calor del líquido que
entra en la unidad de polarización, ya que es importante que no se
congele cuando entra en contacto con el recipiente que contiene
muestras y el material sólido. Por lo tanto, la cantidad de
disolvente que se añada debería tener una masa y una capacidad de
calor específico tales como para poseer suficiente energía térmica
para evitar que se congele cuando está disolviendo el material
sólido. El agua es una buena elección como disolvente, debido a su
elevada capacidad de calor específico y a su elevada energía latente
de solidificación. También es una buena elección de disolvente por
razones biológicas cuando se utiliza la muestra in vivo.
Otros disolventes adecuados son soluciones biológicas tales como el
acetato de Ringer. Cuando se tiene que analizar la muestra mediante
espectroscopia de RMN o espectroscopia de RMN de alta resolución
analítica, se puede utilizar una serie de disolventes, y resulta
específicamente ventajoso el uso de agua con aditivos
anticongelantes, tales como el glicerol. Otro factor importante es
el diseño del tubo para introducir el disolvente y el diseño del
recipiente que contiene muestras. Son preferibles materiales ligeros
con una conductividad térmica y una capacidad de calor específico
reducidas, de modo que la energía calorífica perdida por el
disolvente en el tubo cuando desciende hacia el orificio, y la
energía perdida en el recipiente que contiene muestras se mantengan
en niveles mínimos. El Teflon^{TM}, poliuretano, PEEK,
Aerogel^{TM}, y Perlite^{TM} son materiales adecuados usuales.
También puede resultar útil la utilización de un tubo de doble pared
(el tubo interior podría introducirse inmediatamente antes de añadir
el disolvente). Adicionalmente, puede resultar ventajoso evacuar el
espacio entre las paredes de los tubos de doble pared. Los tubos
también pueden ser plateados o estar recubiertos con una película
aislante (por ejemplo, Mylar TM aluminizado). También puede resultar
ventajoso incluir una envoltura de cable o película de calentamiento
resistivo en el tubo, a fin de mejorar los medios para controlar la
temperatura de la muestra. Otro factor a tener en cuenta es el
material utilizado para fabricar el tubo de transporte de la muestra
y cualquier soporte de la muestra que se utilice. En este caso se
aplica el mismo criterio descrito anteriormente para la elección del
material, aunque aquí puede resultar especialmente indicado el uso
de materiales cerámicos. Por ejemplo, puede resultar útil el uso de
un material cerámico o de un material plástico espumoso que sea
poroso, hasta el punto de que el helio superfluido pueda circular
fácilmente a través de las paredes del tubo que aloja la muestra y/o
el soporte de la muestra para enfriar el material sólido, mientras
que el agua líquida u otros disolventes no pueden circular a través
de las paredes. Esto permite que el material se pueda enfriar
sumergiendo el recipiente que contiene muestras con forma de vaso o
tubo con un extremo cerrado en un baño de helio líquido, y luego
elevar el recipiente sobre la superficie de helio líquido, de modo
que el helio líquido se escurra a través de los poros del recipiente
antes de añadir el agua. A continuación de la disolución de la
muestra, la muestra tiene que ser extraída del soporte de la
muestra, en el caso de aplicaciones in vivo. Esto se puede
llevar a caso mediante los procedimientos según la presente
invención descritos anteriormente, por ejemplo mediante un sistema
de flujo, donde el líquido se bombea a través del soporte de la
muestra, mediante succión o presurización del recipiente de la
muestra, y extrayendo la solución polarizada de la unidad de
polarización hacia una unidad para el material polarizado disuelto,
por ejemplo una jeringa, de modo que esté lista para inyectarse en
un sujeto.
También se contempla proporcionar el instrumento
de RMN analítico en el mismo instrumento que la unidad de
polarización y la unidad de disolución. Esto se muestra en la figura
2, donde hay una pluralidad de bobinas de análisis
31-31'', es decir, bobinas de visualización de
resonancia magnética nuclear y/o bobinas de espectroscopia de
resonancia magnética nuclear. Las bobinas, que pueden utilizarse
para la atenuación del campo y la obtención de señal de RMN, se
pueden ubicar en posiciones conocidas en la RMN analítica de alta
resolución. En este caso, la unidad para el material polarizado
disuelto es la misma que el vaso que contiene muestras, y el tiempo
de transporte es cero segundos. Esto resulta ventajoso, ya que en
este caso no hay necesidad de desplazar la muestra fuera del campo
magnético del imán superconductor cuando se lleva a cabo el
análisis, es decir, la visualización o espectroscopia.
Adicionalmente, la temperatura de operación reducida de las bobinas
sumergidas en el helio líquido mejora su relación señal/ruido en un
factor significativo (superior a 3). Los requerimientos referentes a
la fuerza del campo podrán no ser los mismos para la polarización y
la detección de RMN, y los medios podrán estar provistos para
desplazar una muestra de una parte del imán a otra. La detección de
RMN podría llevarse a cabo de manera ventajosa en un campo más o
menos intenso que el óptimo para el proceso de PND. De este modo,
una implementación podría consistir en que la polarización de PND se
realice en gas de helio frío, en el borde inferior del imán (es
decir, en un campo menos intenso, por ejemplo, 3,35 T). De esta
manera, el campo tendría que compensarse en esta zona, a fin de
obtener la homogeneidad necesaria. Después de la polarización, la
muestra se podría elevar hacia el centro del imán (que tiene un
campo más intenso, por ejemplo, 9,4 T, y homogéneo) para la
disolución y la detección de RMN. Además, la muestra podría elevarse
hacia una ubicación intermedia para la disolución, y desplazarla
posteriormente hacia el centro del imán para la detección de
RMN.
Una posible variante de la invención consiste en
la incorporación de un soporte de muestras múltiple en el
dispositivo, de modo que se puedan polarizar varias muestras a la
vez o secuencialmente, y puedan extraerse o disolverse una a una.
También es posible el uso de un sistema en el que se disuelvan y se
analicen varias muestras de forma simultánea. Como resultará
evidente para un experto en la materia, se puede proporcionar un
soporte de muestras múltiple con muchas configuraciones posibles,
por ejemplo, utilizando un soporte de tipo carrusel o un soporte de
tipo rejilla.
También se pueden proporcionar equipos de RMN
del estado de la técnica con un dispositivo según la presente
invención, a fin de suministrar un aparato capaz de producir
materiales con una alta polarización por PND. A fin de llevar a cabo
esto, el equipo de RMN necesita estar provisto de un espacio de
temperatura reducida que esté en un campo magnético. Para conseguir
esto, cualquier imán de RMN ordinario que tenga un tamaño de
orificio con la amplitud adecuada podrá estar equipado con un
criostato de flujo e instrumentación, tal y como se describe a
continuación, a fin de permitir la producción de soluciones de
moléculas con una polarización nuclear PND mejorada. Un criostato de
flujo es una cámara aislada al vacío, que puede introducirse en el
orificio de un imán, diseñado normalmente para tener un orificio a
temperatura ambiente, permitiendo de esta manera disminuir la
temperatura del orificio mediante una corriente de un criógeno frío.
El criostato de flujo está conectado normalmente a una fuente de
criógeno externa a través de una línea de transporte, y el flujo de
criógeno hacia el criostato de flujo enfría el orificio del imán y
forma un espacio de temperatura reducida. El criostato de flujo
podrá estar equipado con medios, descritos más adelante, para
permitir la polarización de materiales sólidos por DNP, y podrá
estar equipado con instrumentación, descrita más adelante, para la
detección de señales nucleares en estado sólido y en la solución.
Cabe destacar que en los sistemas dedicados a la PND para el
análisis de RMN o la producción de agentes de visualización
hiperpolarizados, el espacio de temperatura reducida está integrado
preferiblemente en el criostato del imán.
La realización descrita anteriormente describe
un dispositivo de PND, que realiza la presente invención en una
aproximación in situ (es decir, la polarización, la
disolución y la detección de RMN se llevan a cabo con el mismo
instrumento). Esto tiene la desventaja de que los espectrómetros de
RMN existentes no se pueden reconfigurar fácilmente para una
espectroscopia de PND mejorada. A fin de superar este inconveniente,
se describirá a continuación otra realización de la presente
invención, ilustrada en la figura 5, en la que un dispositivo de PND
71 que comprende una unidad de generación de campo magnético 72, por
ejemplo un imán superconductor, un imán permanente o un electroimán
provisto de un espacio frío interno 73 en el que se puede ubicar una
muestra, y donde puede haber una unidad de generación de microondas
que consista en una fuente de microondas 74 y una disposición de
guía de ondas 75, a fin de polarizar la muestra, está dispuesto
cerca de un espectrómetro de RMN 77, pudiéndose conectar al mismo
mediante una línea de transporte 76 de material polarizado.
Opcionalmente, podrá haber otras bobinas de RMN 78 en la unidad de
PND, a fin de cuantificar la magnetización de la muestra en estado
sólido y/o en la solución. La muestra polarizada se disuelve in
situ, tal y como se ha descrito anteriormente (79 es una unidad
para el material polarizado). Existe cierta flexibilidad en la
ubicación del aparato de DNP respecto al imán de RMN. No obstante,
es preferible que haya una distancia lo más corta posible, a fin de
reducir el tiempo de desplazamiento del material polarizado disuelto
entre el dispositivo de PND y el espectrómetro de RMN. La ventaja de
esta configuración es que puede proporcionarse como una mejora para
los espectrómetros de RMN existentes. La reconfiguración del
espectrómetro de RMN para la hiperpolarización por PND es rápida y
sencilla. Los detectores de RMN existentes (detectores de flujo)
pueden combinarse fácilmente y pueden obtenerse todas las ventajas
de la presente tecnología de RMN. La muestra de líquido polarizado
debería extraerse del aparato de PND lo más rápidamente posible, y
ubicarse en la zona activa de detección de flujo para un análisis de
RMN inmediato, por lo que es necesario un control preciso del tiempo
empleado en la polarización, disolución, proceso de transporte, y
activación de la excitación/obtención de RMN, una vez que la muestra
está en el espectrómetro de RMN. Esto podrá controlarse mediante un
ordenador, a fin de asegurar que el tiempo de tránsito del líquido y
el retardo entre su llegada al espectrómetro de RMN y la activación
de la excitación/obtención de RMN sea preferiblemente más corto que
el T_{1} nuclear.
La figura 3 muestra esquemáticamente una sección
transversal a través de un dispositivo 41 de calentamiento e
inyección de disolvente adecuado para inyectar disolvente calentado
en un recipiente que contiene muestras, por ejemplo, un vaso que
contiene una muestra en un criostato. El dispositivo 41 de
calentamiento e inyección de disolvente comprende un recipiente de
presión, capaz de soportar presiones de al menos 2x10^{5} Pa (2
bares), y preferiblemente de 10^{6} Pa (10 bares), pudiendo
calentarse dicho recipiente de presión 43 mediante medios de
calentamiento, tales como una bobina de calentamiento 45 envuelta
alrededor el recipiente de presión 43, que puede conectarse mediante
un interruptor o relé 46 a un suministro de energía 47.
Preferiblemente, el recipiente de presión 43 está aislado
térmicamente, por ejemplo, mediante una camisa aislante 49 que lo
rodea. El recipiente de presión 43 está provisto de una entrada 51,
que puede conectarse mediante un conducto de entrada 53 y una
válvula de entrada 55 a un suministro de disolvente 57, y de una
salida 59, que puede conectarse mediante un conducto de salida 61 y
una válvula de salida 63 a un recipiente que contiene muestras (no
mostrado). Un dispositivo de detección de presión, tal como un
transductor de presión 65, puede conectarse a un dispositivo 41 de
calentamiento e inyección de disolvente, a fin de medir y mostrar de
forma óptima la presión en el recipiente de presión 43. El
dispositivo 41 de calentamiento e inyección de disolvente funciona
de la siguiente manera:
- con la válvula de salida 63 cerrada, la válvula de entrada 55 está abierta, a fin de permitir que una cantidad de disolvente suficiente para disolver la muestra polarizada entre en el recipiente de presión 43, y a continuación la válvula 55 se cierra; el interruptor 46 se cierra, de modo que la bobina de calentamiento 45 se conecta a la fuente de energía 47, y el disolvente en el recipiente de presión 43 se calienta; el aumento de la temperatura provoca que el disolvente comience a hervir, y esto hace que aumente la presión en el interior del recipiente de presión 43;
- cuando la presión detectada por el transductor de presión 65 ha alcanzado un valor predeterminado, por ejemplo 2x10^{5} Pa (2 bares) o 5x10^{5} Pa (5 bares), que se corresponde con la temperatura necesaria para disolver la muestra, se desconecta la fuente de energía 47, la válvula 63 se abre y el exceso de presión sobre la presión ambiente en el recipiente de presión 43 provoca que el disolvente salga rápidamente a través del conducto de salida 61 hacia el recipiente que contiene muestras, donde disuelve la muestra. Tal y como se muestra en líneas discontinuas, las válvulas 55 y 63, el transductor de presión 65, y la bobina de calentamiento 45 están conectados preferiblemente a medios de control, tales como un ordenador 67. Preferiblemente, el ordenador 67 está provisto de software para controlar el calentamiento del disolvente y el dispositivo de inyección 41, y si fuese aplicable, para controlar los medios para extraer la muestra polarizada disuelta del recipiente que contiene muestras.
Podrá ubicarse un soporte para las muestras en
una estructura de microondas adecuada en el espacio frío, a fin de
obtener una irradiación de microondas de la muestra. La estructura
de microondas puede ser una antena de cuernos o una cámara fijada al
extremo de una guía de ondas (tal y como se muestra en la figura 4)
o bien un conjunto de espejos Fabry-Perot, o
cualquier otra estructura de irradiación de microondas adecuada.
Preferiblemente, la estructura de microondas está diseñada para
actuar como una cámara de resonancia para las microondas, a fin de
aumentar la intensidad del campo de microondas en la estructura de
microondas. Para las frecuencias más reducidas (menos de
aproximadamente 200 GHZ), las guías de ondas pueden utilizarse
convenientemente para conducir la ondas a la estructura de
irradiación. La geometría y dimensiones de la guía de ondas se
seleccionan para reducir las pérdidas de microondas.
Preferiblemente, la guía de onda está diseñada para transferir la
menor cantidad de calor posible al espacio de temperatura reducida,
y puede estar hecha, por ejemplo, de paredes finas plateadas de
acero inoxidable. También podrían utilizarse guías de ondas
corrugadas. Para frecuencias más elevadas, pueden utilizarse
procedimientos cuasi-ópticos, y las microondas pueden ser guiadas
mediante lentes y espejos. Preferiblemente, la estructura de
microondas tiene aberturas para permitir un intercambio sencillo de
la muestra y un enfriamiento eficaz de la misma. Un oscilador de
microondas adecuado genera las microondas, por ejemplo, un oscilador
de diodo IMPATT, o un oscilador Gunn amplificado IMPATT, o bien un
BWO o similares. Además, el oscilador de microondas podrá formar
parte de la estructura de resonancia para irradiar la muestra. Por
lo tanto, el dispositivo activo que produce la microondas podrá
estar ubicado físicamente en el imán, cerca de la muestra, con lo
que se reducirían las pérdidas de
transmisión.
transmisión.
La figura 4 muestra una vista en perspectiva de
parte de una realización de unos medios de polarización 3, diseñados
para ubicarse en el interior del criostato de un sistema de PND.
Comprenden una cámara de microondas 3a conectada mediante una guía
de ondas 3b a una fuente de energía de microondas (no mostrada). La
cámara 3a tiene una pared exterior 3d sustancialmente cilíndrica,
una placa de extremo superior 3e y una placa de extremo inferior 3f.
La cámara 3a está hecha de un material reflector de microondas, tal
como latón. La placa de extremo superior 3e tiene una abertura
circular central 3g con un diámetro adaptado para que un vaso que
contiene muestras 9 (no mostrado) pueda pasar al interior de la
cámara 3a. Las placas de extremo superior e inferior 3e, 3f tienen
una pluralidad de cortes 3h que están cubiertos por una malla
reflectora de microondas 3i, que permite que entre helio líquido en
la cámara 3a, a la vez que evita que las microondas salgan de la
cámara 3a a través de los cortes 3h. La cámara 3a está montada en el
extremo inferior 3j de la guía de ondas 3b, y hay una ranura 3k en
la pared 3d de la cámara 3a alineada con una ranura similar 31 en el
extremo inferior 3j de la guía de ondas 3b, a fin de permitir que
las microondas pasen de la guía de ondas 3b a la cámara 3a. Las
dimensiones de las ranuras 3k, 31 están adaptadas para optimizar el
flujo de microondas a la cámara 3a. Por ejemplo, si el diámetro
interior de la cámara es de 28 mm, la altura interior es de 28 mm, y
la anchura interna de la guía de ondas es de 7 mm, las ranuras
podrán tener una altura de 5 a 10 mm y una anchura de 2 a 7 mm. El
extremo inferior 3j de la guía de ondas 3b se estrecha hacia la
parte inferior, a fin de actuar como un reflector de microondas para
aumentar la cantidad de energía de microondas transmitida al
interior de la cámara 3a. Los ángulos adecuados de estrechamiento
dependen de las dimensiones de la guía de ondas, de la frecuencia de
las microondas utilizada, y de las dimensiones de las ranuras 3k,
31, aunque pueden ser de aproximadamente 5º a 60º, y preferiblemente
de 15º a 30º. Las dimensiones de la cámara 3a, la guía de ondas 3b,
y las ranuras 3k, 31 están adaptadas de modo que la cámara 3a actúe
como una cámara de resonancia para la energía de microondas. A fin
de medir la polarización de una muestra en un vaso que contiene
muestras, la cámara puede estar provista óptimamente de una bobina
51 captadora de RMN central. Ésta puede estar formada de manera
adecuada por un cilindro 53 hecho de PTFE provisto, dependiendo de
la orientación del campo estático, de unos bobinados de cobre
helicoidales o con forma de silla de montar (no mostrados) y estar
conectada a medios de detección adecuados.
En esta realización, se coloca una muestra en un
vaso que contiene muestras 9, y el recipiente que contiene muestras
se desplaza inferiormente hacia el centro de la cámara 3a (en el
interior de la bobina captadora, si hay una bobina captadora). La
fuente de radiación de microondas se activa y se irradia la muestra.
De este modo, puede disolverse in situ en el criostato, y la
muestra polarizada disuelta puede llevarse a la unidad para el
material polarizado disuelto o a otro recipiente (por ejemplo, el
vaso que contiene muestras) en un campo magnético intenso, hasta que
sea necesario.
La placa de extremo inferior 3f de la cámara
podrá tener cualquier orificio central 3m del mismo diámetro que el
de un vaso que contiene muestras 9. Esto permite que se pueda
desplazar inferiormente el vaso que contiene muestras 9 a través de
la cámara 3a, fuera de la parte inferior de la misma. Podría
proporcionarse un recipiente para el alojamiento de muestras con una
pluralidad de vasos que contienen muestras separados verticalmente.
Estos vasos podrían tener cada uno la altura de la cámara 3a, o una
fracción de la misma. Si tienen la misma altura que la cámara 3a,
entonces se podría exponer una primera muestra en un vaso a
microondas en la cámara 3a, mientras una segunda muestra en un
segundo vaso se ubica fuera de la cámara, aunque siguiendo estando
muy cerca del campo magnético intenso. Cuando la primera muestra
está suficientemente polarizada, el recipiente para el alojamiento
de muestras puede moverse verticalmente, de modo que la segunda
muestra en el segundo vaso quede en el interior de la cámara 3a, y
la primera muestra polarizada en el primer vaso se mantenga
polarizada en el campo magnético en el exterior de la cámara 3a.
Esto puede repetirse hasta que todas las muestras se han polarizado,
luego, todas las muestras pueden disolverse a la vez utilizando un
dispositivo o pluralidad de dispositivos para extraer el material
del tubo de transporte de la muestra. Alternativamente, cada muestra
puede disolverse a su vez y almacenarse en fase líquida en su vaso
(que por lo tanto es una unidad para material polarizado disuelto)
en el campo magnético intenso en la unidad de PND o en otra unidad
para material polarizado disuelto en el campo magnético de un
dispositivo de visualización o espectrometría.
La detección de RMN resulta particularmente
conveniente en aplicaciones analíticas. Para otras aplicaciones, la
detección de RMN proporciona opcionalmente una medición de la
polarización nuclear. La bobina de detección de RMN podría tener
cualquier configuración conocida, por ejemplo, con forma de silla de
montar o de solenoide. Normalmente, la bobina (inductancia) se
regula a la frecuencia de RMN mediante un condensador, y se ajusta a
la impedancia característica del cableado. La bobina de RMN podría
regularse y ajustarse a varias frecuencias, a fin de detectar los
núcleos de interés. Los condensadores podrían estar montados cerca
de la bobina en el espacio frío. Esto permitiría obtener los valores
Q más grandes. En el caso de que no resulte práctico situar los
condensadores cerca de la bobina, podrían situarse fuera del espacio
frío y conectarse al espacio de temperatura reducida mediante una
línea de transmisión. La línea de transmisión podría ser coaxial,
con un par de cables enrollados, de línea de tira, o de cualquier
tipo de cableado adecuado. La elección será un compromiso entre la
carga de calor transmitida al espacio frío y la atenuación de la
señal. También se han contemplado varios tipos de bobinas. Éstas
podrían estar reguladas para dos frecuencias de RMN, y podrían
permitir una resonancia doble de RMN (desacoplamiento, polarización
cruzada, etc.) que se llevará a cabo tanto en estado sólido como en
fase líquida. Esto también permitiría una detección simultánea de
los núcleos de más de una especie nuclear. De este modo, el
espectrómetro debería tener varios receptores. Opcionalmente, la
señal de RMN de los distintos núcleos podría obtenerse
secuencialmente. A fin de permitir que puedan analizarse múltiples
muestras en un periodo de tiempo reducido, se podrá proporcionar un
carrusel de muestras para mover las muestras. Adicionalmente, la
disolución del material sólido podrá detectarse mediante medios
ópticos, ya que para llevar a cabo un análisis de RMN reproducible
es importante que el material que se examine esté disuelto de forma
homogénea. Esto podrá comprobarse mediante la utilización de medios
de fotodetección óptica opcionales en el interior o en el exterior
de la cámara de análisis de RMN. Dado que algunos de los núcleos de
interés podrán tener valores de T_{1} muy reducidos, puede
resultar importante obtener el análisis tan pronto como el proceso
de disolución haya finalizado. Es por lo tanto preferible contar con
medios para una excitación/detección coincidente de todos los
núcleos de interés. Si el circuito de detección de RMN se enfría, se
obtiene una mejor relación señal/ruido. Además, el enfriamiento del
amplificador de señal resulta a menudo ventajoso. En consecuencia,
el amplificador de señal podrá estar situado cerca del circuito de
detección de RMN, y preferiblemente en el espacio frío. Las bobinas
superconductoras y los detectores SQUID constituyen otros
dispositivos disponibles para mejorar la relación señal/ruido.
En la figura 6 se muestra circuitería sencilla y
económica que puede utilizarse para mediciones de polarización
sencillas. El dispositivo es un espectrómetro de resonancia
magnética por radiofrecuencia sencillo. Tal dispositivo puede
utilizarse para determinar la polarización del material de muestra
sólido antes de que se disuelva, y utiliza cualquiera de las bobinas
de detección descritas anteriormente. El circuito de RF consiste en
un VCO 81 (oscilador controlado por tensión), un acoplador
direccional 83, un híbrido de 180 grados 85, un mezclador 87, un LNA
(amplificador de bajo ruido), un filtro de paso bajo 91, una tarjeta
de ordenador para la obtención de datos 93, y bobinas 95 (que
producen un campo magnético B_{1}) de RM (o de excitación)
reguladas y ajustadas, dispuestas para proporcionar un campo casi
uniforme transversal respecto a la dirección del campo estático
B_{0} de las bobinas de campo estático 97. Las bobinas 95 están
reguladas a la frecuencia de RM, y ajustadas a la impedancia
característica de la línea de transmisión (por ejemplo, 50
\Omega). El VCO 81 (o generador de función) genera una señal de
onda continua que se divide mediante un acoplador direccional 83
(divisor) en dos señales, una va al oscilador local del mezclador 87
y la otra hacia el híbrido de 180 grados 85 que alimenta la bobina
de RM 95. Podrán utilizarse atenuadores fijos (no mostrados) para
regular los niveles de señal. El VCO 81 podría ser capaz de modular
la frecuencia en un intervalo de frecuencias suficiente para cubrir
el intervalo de espectros de interés. El índice de modulación podría
ser normalmente de 5 a 50 Hz, y la señal de modulación podría
suministrarse sincrónicamente con la obtención de la señal (señal
promediada). Preferiblemente, la obtención de la
modulación-señal y de la señal se genera desde una
tarjeta de un ordenador personal para la obtención de datos 93, y la
señal queda disponible convenientemente para otros análisis. Se
produce un cambio del coeficiente de reflexión cuando la frecuencia
pasa por la resonancia magnética. La señal de reflexión se amplifica
mediante el LNA 89, y se suministra al mezclador 87. Regulando la
longitud del cable, se puede seleccionar una señal de dispersión o
de absorción. La amplitud de banda de las bobinas de RM 95 produce
por sí misma una línea de base parabólica, que tiene que restarse de
la señal. La línea de base puede obtenerse antes de introducir la
muestra, o bien se puede incluir en una ecuación polinómica (o una
ecuación de curva definida a trozos) fuera de las zonas de señal. La
amplitud de banda de la bobina puede regularse para un rendimiento
óptimo de varias formas, por ejemplo, mediante amortiguación
resistiva, sobreacoplamiento, que produce un mejor resultado, o
preferiblemente, cargando activamente las bobinas 65 con el LNA 89.
La amplitud de banda natural de una bobina regulada a este régimen
de frecuencia es de varios cientos de Hz, lo que proporciona una
amplitud de banda insuficiente para la mayoría de aplicaciones. La
amortiguación resistiva aumenta la amplitud de banda útil hasta un
nivel aceptable. Sin embargo, esto compromete la relación
señal/ruido en función de la raíz cuadrada del aumento. Esto es
aceptable hasta cierto grado, ya que la amplitud y la
fase-ruido del VCO determinan frecuentemente la
relación señal/ruido. El campo magnético podría ser cualquiera, de
unos pocos mT a muchos T, dependiendo de la relación giromagnética
del espín y de la frecuencia del VCO 81.
Como resultará evidente para una persona
experta, en un procedimiento según la presente invención, la
presencia de un campo magnético intenso, y opcionalmente, una
temperatura del disolvente elevada/optimizada, la agitación, y una
muestra sólida fragmentada finamente, minimizan la pérdida de
polarización durante la disolución. La cantidad de polarización que
se conservará durante la disolución de cualquier material polarizado
sólido particular depende, entre otros, de los siguientes factores:
la composición del material polarizado, la forma y tamaño del
material (por ejemplo, si está en forma de gránulos, polvo,
partículas, o en forma de masa sólida) el disolvente utilizado para
disolverlo, la temperatura del disolvente, la velocidad de
disolución, o el campo magnético en el que tiene lugar la
disolución. Optimizando estos factores para cada material, la
pérdida de polarización puede resultar insignificante. Las
condiciones óptimas para disolver una muestra a la vez que se
conserva un nivel elevado de polarización se pueden encontrar
fácilmente de forma experimental. Los siguientes resultados
experimentales muestran los resultados al variar el tiempo utilizado
para disolver una muestra, permaneciendo todas las variantes
restantes sin variar: la disolución de gránulos de 1 mm de diámetro
de HP001
(1-hidroximetil-1-13C-ciclopropil)-metanol,
dopada con 15 mM de OX063, en D_{2}O a una temperatura de 360 K
durante un tiempo de 3 s en un campo magnético de 3,35 T dio como
resultado una pérdida de polarización de menos del 10%. La
disolución de la misma sustancia durante 8 s dio como resultado una
pérdida de polarización del 69%. Al disolver la misma sustancia
durante 12 s, se produjo una pérdida de polarización del 97%. Estos
resultados fueron reproducibles, y permiten estimar el grado de
pérdida de polarización durante la disolución a diferentes ritmos.
Por lo tanto, estos resultados muestran que la disolución de HP001
durante 12 segundos provoca una pérdida de polarización de menos del
99% (en realidad, del 97%), la disolución de HP001 durante 8
segundos provoca una pérdida de polarización de menos del 90% (en
realidad, de solamente el 69%) y la disolución de HP001 durante 3
segundos provoca una pérdida de polarización de menos del 10%. Una
disolución más rápida, por ejemplo mediante una mayor agitación o
una temperatura del disolvente más elevada, implica pérdidas incluso
menores de polarización entre los estados sólido y líquido.
El propósito de las realizaciones descritas
anteriormente es ilustrar la presente invención, y no limitar el
ámbito de protección reivindicado las siguientes
reivindicaciones.
Claims (12)
1. Dispositivo para disolver un material
polarizado sólido, en el que dicho dispositivo comprende un
criostato (2) capaz de alojar un recipiente que contiene muestras
(9) para contener una muestra de material sólido que puede
polarizarse, medios de polarización nuclear dinámica (3) que
comprenden medios de producción de campo magnético (5), una fuente
de microondas (3c), una guía de ondas (3b) y una cámara de
microondas (3a) que puede ubicarse en el interior de dicho criostato
(2) y adaptada para llevar a cabo la polarización de espín nuclear
del material sólido que puede polarizarse en dicho recipiente que
contiene muestras, caracterizado por el hecho de que dicho
dispositivo también comprende medios para conducir un disolvente
(11, 16; 11, 33) hacia dicho recipiente que contiene muestras (9),
para disolver el material sólido polarizado mientras dicho
recipiente que contiene muestras (9) está en el interior de dicho
criostato y en el campo magnético intenso de dichos medios de
producción de campo magnético (5).
2. Dispositivo, según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que comprende medios para
extraer y transportar el material polarizado disuelto desde el
recipiente que contiene muestras (9) hacia una unidad para el
material polarizado disuelto (15) dispuesta en el exterior de dicho
criostato (2).
3. Dispositivo, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que el recipiente que contiene muestras (9) comprende medios para
mezclar, remover o agitar.
4. Dispositivo, según las reivindicaciones 2 o
3, caracterizado por el hecho de que la unidad para el
material polarizado disuelto (15) comprende medios para mezclar,
remover o agitar.
5. Dispositivo, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que comprende bobinas de análisis de resonancia magnética nuclear
(31-31'').
6. Dispositivo, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que el recipiente que contiene muestras (9) es un soporte de
muestras múltiple, y varias muestras de material sólido que puede
polarizarse pueden polarizarse a la vez o secuencialmente.
7. Procedimiento para producir una solución que
contiene un material polarizado disuelto, que comprende las etapas
de:
- introducir el material sólido en un recipiente que contiene muestras (9) en un criostato (2) de un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores;
- polarizar dicho material en el interior de dicho criostato (2) de dicho dispositivo; y
- conducir un disolvente hacia dicho recipiente que contiene muestras y disolver dicho material polarizado en dicho recipiente que contiene muestras (9) mientras todavía está en el interior de dicho criostato (2) de dicho dispositivo.
8. Procedimiento, según la reivindicación 7,
caracterizado por la etapa en la que varias muestras
polarizadas de un material que puede polarizarse se disuelven una a
una, o por la etapa en la que varias muestras polarizadas de un
material que puede polarizarse se disuelven simultáneamente.
9. Procedimiento, según las reivindicaciones 7 o
8, caracterizado por el hecho de que la velocidad de
disolución está definida de modo que el material polarizado sólido
se disuelve en menos de 12 segundos.
10. Procedimiento, según las reivindicaciones 7
o 8, caracterizado por el hecho de que la velocidad de
disolución está definida de modo que el material polarizado sólido
se disuelve en menos de 8 segundos.
11. Procedimiento, según las reivindicaciones 7
o 8, caracterizado por el hecho de que la velocidad de
disolución está definida de modo que el material polarizado sólido
se disuelve en menos de 3 segundos.
12. Procedimiento, según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en el que posteriormente se llevan a cabo
análisis de RMN del material polarizado disuelto.
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