CN101027310B - 基团及其在dnp方法中作为顺磁化剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的基团、其在动态核极化方法中作为顺磁化剂的应用，以及一种用于含有羧基的化合物的动态核极化方法。

Description

基团及其在DNP方法中作为顺磁化剂的应用
本发明涉及新的基团、其在动态核极化方法中作为顺磁化剂的应用，以及一种用于含有羧基的化合物的动态核极化方法。
由于能够以非侵入方式得到患者身体或其部分身体的图像，并且不会将患者和医务人员暴露于例如X射线的潜在有害辐射中，核磁共振(MR)成像(MRI)成为对医师特别有吸引力的成像方法。由于较高成像质量，MRI成为软组织和器官的有利成像技术，并且其能够识别正常和病态组织，例如肿瘤和病变。
MR肿瘤成像可使用或不使用MR造影剂进行。在不使用造影剂的MR肿瘤成像中，约1-2厘米大小或更大的肿瘤将清楚显现。然而，对比度增强的MRI能够显现出更小得多的组织改变，亦即能够检测出更小得多的肿瘤，这使得对比度增强的MR成像成为早期肿瘤检测和转移灶检测的有效方法。
几种造影剂已经用于MR肿瘤成像。水溶性顺磁性金属螯合物，例如OmniscanTM(Amersham Health)的钆螯合物为广泛应用的MR造影剂。在给药到脉管系统中时由于其较低分子量，其能够迅速地分布在细胞间隙(即血液和间质)中。他们还相对迅速地被从体内清除。已经发现钆螯合物尤其能够用于提高转移灶、小肿瘤的检出率，改善肿瘤分级，后者使得能够从中枢坏死和周围水肿或肉眼可见的未涉及组织中鉴别致命肿瘤组织(充分灌注和/或损害的血脑屏障)(例如参见Claussen等人，Neuroradiology 1985；27：164-171)。
另一方面，例如超顺磁氧化铁颗粒的血液池MR造影剂将保留在脉管系统内较长时间。已证明它们在肝脏中特别有效地用于增强对比度以检测毛细血管渗透性异常，例如由于血管生成导致的肿瘤中“泄漏的”毛细血管壁。
虽然上述造影剂无可争辩的优良性质，然而其使用并不是没有任何危险。虽然顺磁性金属螯合络合物通常具有高稳定性，在给药后还是有可能在体内释放有毒的金属离子。此外，这些金属显示出较差的特异性。
WO-A-99/35508公开了使用高T1剂的超极化溶液作为MRI造影剂MR检查患者的方法。术语“超极化”指的是增强高T1剂中存在的NMR活性核的核极化，即，具有非零核自旋的核，优选13C-或15N-核。在增强NMR活化核的核极化时，这些核的激发和核自旋原态之间的粒子数差显著升高，由此MR信号放大百倍或更高。当使用超极化的富含13C-和/或15N-的高T1剂时，由于13C-和/或15N-的固有数量微不足道，因而基本上没有来自背景信号的干扰，并因此图像对比度将有利地高。已经公开了多种可能的、适于高极化并随后用作MR造影剂的高T1剂，其包括但不限于非内源性和内源性化合物，例如乙酸酯、丙酮酸酯、草酸酯或葡糖酸酯，糖类例如葡萄糖或果糖、脲、酰胺，氨基酸例如谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸、核苷酸，维生素例如抗坏血酸、青霉素衍生物和磺酰胺。此外还陈述了代谢循环例如柠檬酸循环中的中间体例如富马酸和丙酮酸为代谢活动成像优选的造影剂。
还应当强调的是由于松弛以及在给药到患者身体时稀释，超极化造影剂的信号衰减。因此，造影剂在生物体液(例如血液)中的T1值必须足够的长，以使得该造影剂能够以高超极化状态分布到患者体内的靶点。除了造影剂应具有高T1值外，实现高极化水平是非常有利的。
几种超极化技术已经公开在WO-A-99/35508中，其中一种为动态核极化(DNP)技术，其中样品的极化受到顺磁化合物(所谓的顺磁化剂或DNP剂)的影响。在DNP方法期间，能量通常以微波辐射的形式提供，其将初步激发顺磁化剂。在衰减到基态时，存在由顺磁化剂的不成对电子到样品NMR活性核的极化转移。通常，中度或高磁场和非常低的温度用于DNP方法中，例如在液氦和约1T或之上的磁场中进行DNP方法。或者，还可使用实现足够极化增强的中度磁场和任意温度。DNP技术例如公开在WO-A-98/58272和WO-A-01/96985中，两者都引用于此作为参考。
顺磁化剂在DNP方法中起决定性作用，并且其选择对实现的极化水平具有主要影响。已知的是WO-A-99/35508中表示为“OMRI造影剂”的各种顺磁化剂，例如在WO-A-99/35508、WO-A-88/10419、WO-A-90/00904、WO-A-91/12024、WO-A-93/02711或WO-A-96/39367中指出的氧基、硫基或碳基有机自由基，或磁性颗粒。
我们已经令人惊讶地发现，在含有羧基的化合物的动态核极化中使用某些基团作为顺磁化剂能够得到显著高的极化水平。
因此基于本发明的一个方面，本发明提供了用于含有一个或多个羧基的化合物的动态核极化(DNP)方法，其特征在于在所述DNP方法中式(I)基团用作顺磁化剂：
Figure G05832515920070328D000031
其中：
M表示氢或一价阳离子；并且
R1其相同或不同，表示直链或支链C1-C6烷基或基团-(CH2)n-X-R2，其中n为1、2或3；X为O或S，并且R2为直链或支链C1-C4烷基。
根据本发明的方法在要极化的化合物中产生较高的极化水平。由于这些超极化化合物可用于在体内MR研究中得到有关组织代谢状态的信息，即，它们可用于在代谢活动的体内成像中作为显影剂，在人或非人类动物体的代谢过程中起作用的化合物的超极化引起极大兴趣。例如，组织代谢状态的信息可例如用来区分健康和肿瘤组织，由此使得在代谢过程中起作用的超极化化合物可用作体内MR肿瘤成像的显影剂。
在人或非人类动物体的代谢过程中起作用的多种化合物表现出高化学反应性。由于式(I)基团对这些类型的化合物显示出非常低的反应性，我们已经发现式(I)基团在这些化合物的DNP中尤其有用。此外，已经发现在式(I)基团和待极化的化合物之间的紧密接触导致极化水平的改进。基团的溶解度相当受溶解介质pH的影响，并且我们已经发现式(I)基团在这些类型的化合物制剂特别有用的pH范围内具有良好的溶解度。特别是，在代谢过程中起作用的化合物中通常含有一个或多个羧基。发现式(I)基团对这些含有羧基的化合物稳定，并且该基团或者易于溶解在含有羧基的化合物中，或者式(I)基团和含有羧基的化合物的溶液可使用合适的溶剂或溶剂混合物容易地制备。
在一个优选实施方案中，将式(I)基团用于根据本发明的方法，其中M表示氢或生理学可接受的一价阳离子。术语“生理学可接受的阳离子”表示人或非人类动物活体可容许的阳离子。M优选表示氢或碱性阳离子、铵离子或有机胺离子，例如葡甲胺。M最优选表示氢或钠。
在另外一个优选实施方案中，将式(I)基团用于根据本发明的方法，其中R1相同，更优选为直链或支链C1-C4烷基，最优选为甲基、乙基或异丙基。
在另外一个优选实施方案中，式(I)基团用于根据本发明的方法，其中R1相同或不同，优选相同并且表示-CH2-OCH3、-CH2-OC2H5、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-SCH3、-CH2-SC2H5或-CH2-CH2-SCH3，最优选-CH2-CH2-OCH3。
在一个更优选的实施方案中，M表示氢或钠，并且R1相同并且表示-CH2-CH2-OCH3。
本发明方法中使用的基团可通过WO-A-91/12024和WO-A-96/39367中所述合成。简要来说，该基团可通过将3摩尔当量的金属单体芳基化合物与1摩尔当量的适当保护的羧酸衍生物反应以形成三聚中间体而合成。这种中间体被金属化并且随后与例如二氧化碳反应以形成三羧基三苯甲基甲醇，其进一步用强酸处理以生成三芳基甲基阳离子。然后这些阳离子被还原以形成稳定的三苯甲基基团。对于式(I)基团的合成，其中M为氢或钠并且R1相同并且表示-CH2-CH2-OCH3，分别使用以下反应方案和实施例1。
反应方案1
Figure G05832515920070328D000051
Figure G05832515920070328D000061
反应方案2
Figure G05832515920070328D000062
Figure G05832515920070328D000071
在本发明方法一个优选实施方案中，含有一个或多个羧基的化合物为内源性化合物，更优选在人或非人动物体的代谢过程起作用的化合物。
优选的含有一个或多个羧基的化合物为酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸，这些氨基酸与蛋白质代谢有关。更优选的化合物为乙酸、乙酰乙酸和羟丁酸，这些化合物与脂肪代谢有关。其它优选的化合物为与能量代谢有关的乳酸和丙酮酸，以及富马酸、琥珀酸、柠檬酸和作为柠檬酸循环中间体的苹果酸。特别优选的化合物为抗坏血酸和脂肪酸，优选棕榈酸和油酸。
本发明方法中使用的含有一个或多个羧基的化合物优选富含同位素的化合物，富含同位素表示富含非零自旋核(MR活化核)的同位素，优选15N和/或13C，更优选13C。同位素富集可包括化合物分子内一点或多点的选择性富集或所有点的均匀富集。这种富集可例如通过化学合成或生物标记实现，两种方法为本领域已知，并且可根据将要富集同位素的化合物选择。
本发明方法中使用的含有一个或多个羧基的化合物优选仅仅在分子内的一个点同位素富集，优选具有至少10％的富集，更优选至少25％的富集，更优选至少75％的富集，并且最优选至少90％的富集。理想的是，富集为100％。
本发明方法中使用的含有一个或多个羧基的化合物内同位素富集的最佳位置取决于MR活性核的松弛时间。优选化合物在具有较长T1松弛时间的位置同位素富集。优选使用在羧基碳原子、羰基碳原子或季碳原子富集13C富集化合物。如果丙酮酸根据本发明方法极化，其可能在C1位置(13C1丙酮酸)、C2位置(13C2丙酮酸)、C3位置(13C3丙酮酸)、C1和C2位置(13C12丙酮酸)、C1和C3位置(13C1，3丙酮酸)、C2和C3位置(13C2，3丙酮酸)，或C1、C2和C3位置(13C1，2，3丙酮酸)发生同位素富集；对于13C同位素富集，优选C1位置。
几种合成13C-丙酮酸的方法在现有技术中已知。简要来说，Seebach等人在Journal of Organic Chemistry 40(2)，1975，231-237中公开了一种合成路线，其依赖于S，S-缩醛形式的含羰基的起始物质的保护和激活，例如1，3-二噻烷(dithian)或2-甲基-1，3-二噻烷。二噻烷被金属化并与含甲基化合物和/或13CO2反应。通过使用该参考文献中列出的合适的同位素富集的13C组分，可能得到13C1-丙酮酸、13C2-丙酮酸或13C1，2-丙酮酸。另一不同的合成路线由乙酸开始，其首先转化为乙酰溴，然后与Cu13CN反应。得到的腈经由酰胺转化为丙酮酸(例如参见S.H.Anker等人，J.Biol.Chem.176(1948)，1333或J.E.Thirkettle，Chem Commun.(1997)，1025)。此外，13C-丙酮酸可通过质子化购自市场13C-丙酮酸钠得到，例如通过US 6,232,497中公开的方法。
在另一优选实施方案中，本发明方法中使用的含有一个或多个羧基的化合物在室温下为液体，例如丙酮酸或乳酸，并且选择式(I)基团以使其溶于液体化合物。这将导致浓缩的化合物/基团溶液，因而在混合物中无须存在其它溶剂。在本发明方法最优选的实施方案中，含有一个或多个羧基的化合物为13C-丙酮酸，优选13C1-丙酮酸，并且式(I)基团中M为氢或钠并且R1相同并且表示-CH2-CH2-OCH3。
如果本发明方法中使用的含有一个或多个羧基的化合物在室温下为固体，其可被熔化并且熔化的化合物可以与式(I)基团混合以将基团溶于熔化的化合物中。随后将溶液冷却和/或冷冻，优选通过以防止待极化的化合物结晶的方式进行。冷却/冷冻可通过本领域已知的方法进行，例如通过在液氮中冷冻溶液，或者将其简单放于DNP极化器(polariser)中，其中液氦将冷冻溶液。在另一实施方案中，所述含有一个或多个羧基的固体化合物可溶于合适的溶剂或溶剂混合物中，优选溶于本身为良好的玻璃前体并且在冷却/冷冻下的确防止结晶的溶剂。合适的玻璃前体例如为甘油、丙二醇或乙二醇。溶解的化合物然后与式(I)基团混合并将溶液冷却和/或冷冻以进行DNP方法。初步混合可通过本领域已知的几种方法促进，例如搅拌、涡流或超声处理。
DNP方法例如公开在WO-A-98/58272和WO-A-01/96895中，两者引用于此作为参考。通常，中度或高磁场和非常低的温度用于DNP方法中，例如在液氦和约1T或之上的磁场进行DNP方法。或者，还可使用实现充分的极化增强的中度磁场和任意温度。在一个优选实施方案中，DNP方法在液氦和约1T或以上的磁场进行。合适的极化单元在例如WO-A-02/37132中有描述。在一个优选实施方案中，所述极化单元包括恒温箱和极化装置，例如由诸如超导磁体的磁场产生装置环绕的中心孔中通过导波器连接到微波源的微波室。孔垂直向下延长至至少接近于超导磁体区域P的水平，其中磁场强度足够的高例如在1-25T之间，以进行13C核的极化。样品孔优选可密封并可被抽至低压，例如1毫巴级别或更低的压力。样品(即冷冻化合物/基团混合物)进料装置例如可移动样品转移管可包含在孔内部，并且该管可由孔的顶部向下插入至区域P中微波室内的位置。区域P使用液氦冷却至足以发生极化的温度，优选0.1-100K，更优选0.5-10K，最优选1-5K的级别的温度。样品进料装置优选在其上端以任意合适的方式可密封，以保持孔内部局部真空。样品保持容器，例如样品保持杯，能够可拆卸地安装在样品进料装置的下端的内部。样品保持容器优选由具有较低比热容和良好低温性能的轻质材料制成，例如KelF(聚氯三氟乙烯)或PEEK(聚醚醚酮)，并且可设计以保持一个以上样品。
样品插入到样品保持容器中，浸入到液氦并用微波辐射，优选以约94GHz的频率在200mW辐照。根据待极化化合物，极化水平例如可通过在微波辐照期间所得样品的固态13C-和/或15N-NMR信号监测。通常，在表示NMR信号对时间的图像中得到饱和曲线。因而可以确定何时到达最佳极化水平。
如果根据本发明方法极化的化合物用作MR造影剂，优选将其由固态超极化化合物转变为液态超极化化合物，或者通过在DNP方法后将其溶解在合适的溶剂中，例如生理学可忍受的含水载体，例如缓冲剂，这种溶解如WO-A-02/37132中所述；或者通过将其熔化，例如WO-A-02/36005中所述。
并且，所述基团和/或其反应产物可由液态超极化化合物中除去。用于部分、基本上或全部除去所述基团和/或其反应产物的方法为本领域公知。通常，合适的方法取决于基团和/或其反应产物的性质。在固态超极化化合物溶解时，基团可沉淀并可通过过滤容易地从液体中分离。如果不发生沉淀，基团可通过色谱分离技术除去，例如液相色谱，例如反相、直相或离子交换色谱，或通过萃取分离。
由于式(I)基团具有特征UV/可见吸收光谱，可以在其除去后使用UV/可见吸收测量作为检测其是否存在的方法。为了得到定量结果，即基团在液体中存在的浓度，光谱仪可被校准，由此液体样品在特定波长的吸收得到样品中相应的基团浓度。如果液态超极化化合物用作人或非人动物体体内MR成像的造影剂，尤其优选除去所述基团和/或其反应产物。
本发明另一方面为式(I)的新基团，
Figure G05832515920070328D000101
其中
M表示氢或一价阳离子；并且
R1其相同或不同并且表示-(CH2)n-X-R2，
其中n为1、2或3；
X为O或S；并且
R2为直链或支链C1-C4烷基。
优选的式(I)基团为其中M表示氢或一价生理学可忍受的阳离子，优选碱性阳离子、铵离子或有机胺离子的基团。另外优选的式(I)基团为其中R1相同并且表示-CH2-OCH3、-CH2-OC2H5、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-SCH3、-CH2-SC2H5或-CH2-CH2-SCH3，最优选-CH2-CH2-OCH3的基团。最优选的式(I)基团为其中M表示氢或一价生理学可忍受的阳离子，优选钠并且R1相同并且表示-CH2-CH2-OCH3的基团。
本发明又一方面为包括含有一个或多个羧基和式(I)新基团的化合物，即式(I)的基团，
Figure G05832515920070328D000111
其中
M表示氢或一价阳离子；并且
R1其相同或不同并且表示-(CH2)n-X-R2，
其中n为1、2或3；
X为O或S；并且
R2为直链或支链C1-C4烷基。
实施例
实施例1：三(8-羧基-2，2，6，6-(四(甲氧基乙基)苯并[1，2-4，5′]双-(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲基钠盐的合成
10克(70毫摩尔)三(8-羧基-2，2，6，6-(四(羟乙基)苯并[1，2-4，5′]双-(1，3)二硫杂环戊二烯-4-基)甲基钠盐(其已经根据WO-A1-98/39277的实施例7合成)，在氩气气氛下悬浮在280毫升二甲基乙酰胺中。加入氢化钠(2.75克)，然后加入甲基碘(5.2毫升)，并将略微发热的反应在34℃水浴中进行1小时。使用每种化合物相同的量重复两次加入氢化钠和甲基碘，最终加入完成后将混合物在室温下搅拌68小时然后倒入到500毫升水中。使用40毫升1M氢氧化钠(水溶液)将pH调节到13以上，并将混合物在环境温度下搅拌15小时以水解形成的甲酯。然后使用50毫升2M盐酸(水溶液)将混合物酸化到约2的pH，并使用乙酸乙酯萃取3次(500毫升和2×200毫升)。将合并的有机相使用硫酸钠干燥并蒸干。使用乙腈/水作为洗脱剂通过制备HPLC来纯化粗产物(24克)。将收集的级分蒸发以除去乙腈。剩余的水相用乙酸乙酯萃取并将有机相使用硫酸钠干燥并蒸干。向残余物中加入水(200毫升)并使用0.1M氢氧化钠(水溶液)将pH小心调节到7，在此过程中残余物缓慢溶解。中和后，将水溶液冷冻干燥。
实施例2：使用13C-丙酮酸和实施例1的基团产生超极化的13C-丙酮酸盐
通过将5.0毫克实施例1的基团溶解在13C1-丙酮酸(164微升)中制备20mM溶液。将样品混合均匀并将溶液的等分试样(41毫克)置于样品杯中，放入DNP极化器中。
样品在1.2K下在3.35T磁场中在微波辐照(93.950GHz)的DNP条件下极化。2小时后停止极化，并使用WO-A-02/37132中所述的溶解装置将样品溶解在氢氧化钠和三(羟甲基)甲胺(TRIS)的水溶液中，以提供超极化13C1-丙酮酸钠的中性溶液。溶解的样品使用13C-NMR快速分析以评价极化，得到19.0％的13C极化。
实施例3：使用13C-丙酮酸和实施例1的基团产生超极化的13C-丙酮酸盐
通过将实施例1基团(209.1毫克)溶解在13C1-丙酮酸(553毫克)和未标记的丙酮酸(10.505克)中制备15mM溶液。将样品混合均匀并将溶液的等分试样(2.015克)置于样品杯中，放入DNP极化器中。
样品在1.2K在3.35T磁场中在微波辐照(93.950GHz)的DNP条件下极化。4小时后停止极化，并使用WO-A-02/37132中所述的溶解装置将样品溶解在氢氧化钠和三(羟甲基)甲胺(TRIS)的水溶液中，以提供极化13C1-丙酮酸钠的中性溶液，在100mM TRIS缓冲溶液中具有0.5M的总丙酮酸盐浓度。将所述溶解装置与色谱柱串连连接。所述色谱柱由含有Varian提供的疏水性填充材料(Bondesil-C18，40UM Part#：12213012)组成的柱体(D＝38mm；h＝10mm)。溶解的样品加压通过选择性吸收基团的色谱柱。过滤的溶液使用13C-NMR快速分析以评价极化，得到16.5％的13C极化。随后使用UV分光光度计在469纳米分析剩余的基团浓度，并确定其在0.1μM的检测极限之下。

Claims (26)

1.用于含有一个或多个羧基的化合物的动态核极化(DNP)方法，其特征在于在所述DNP方法中式(I)基团用作顺磁化剂：
Figure FSB00000711212200011
其中：
M表示氢或一价阳离子；并且
R1其相同或不同，表示基团-(CH2)n-X-R2，其中n为1、2或3；X为O或S，并且R2为直链或支链C1-C4烷基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用M表示氢或生理可忍受的一价阳离子的式(I)基团。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用M表示氢、碱性阳离子的式(I)基团。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述碱性阳离子是钠、铵离子或/和有机胺离子。
5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用其中R1相同的式(I)基团。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于使用其中R1相同并且表示-CH2-OCH3、-CH2-OC2H5、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-SCH3、-CH2-SC2H5或-CH2-CH2-SCH3的式(I)基团。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于R1表示-CH2-CH2-OCH3。
8.根据权利要求1或2的方法，其中包括一个或多个羧基的化合物为内源性化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述内源性化合物是在人或非人动物体的代谢过程起作用的内源性化合物。
10.根据权利要求1或2的方法，其中包括一个或多个羧基的化合物为选自酸性氨基酸、乙酸、乙酰乙酸、羟丁酸、乳酸、丙酮酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸和脂肪酸的化合物。
11.根据权利要求1或2的方法，其中包括一个或多个羧基的化合物为丙酮酸。
12.根据权利要求1或2的方法，其中包括一个或多个羧基的化合物同位素富集非零自旋核。
13.根据权利要求12的方法，其中所述非零自旋核是15N和/或13C。
14.式(I)的基团，
Figure FSB00000711212200021
其中：
M表示氢或一价阳离子；并且
R1其相同或不同，表示-(CH2)n-X-R2，其中n为1、2或3；
X为O或S；并且
R2为直链或支链C1-C4烷基。
15.根据权利要求14的基团，其中M表示氢或生理可忍受的一价阳离子。
16.根据权利要求15的基团，其中所述一价阳离子是碱性阳离子、铵离子或有机胺离子。
17.根据权利要求14-16任一项的基团，其中R1相同并且表示-CH2-OCH3、-CH2-OC2H5、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-SCH3、-CH2-SC2H5或-CH2-CH2-SCH3。
18.根据权利要求17的基团，其中R1表示-CH2-CH2-OCH3。
19.根据权利要求14-16任一项的基团，其中M表示氢或生理可忍受的一价阳离子，并且R1相同并且表示-CH2-CH2-OCH3。
20.根据权利要求19的基团，其中所述一价阳离子是钠离子。
21.根据权利要求14-16任一项的基团在动态核极化方法中用作顺磁化剂的应用。
22.根据权利要求21的基团的应用，其中在所述动态核极化方法中要被极化的化合物为含有一个或多个羧基的化合物。
23.包括根据权利要求14-16任一项的基团和含有一个或多个羧基的化合物的组合物。
24.根据权利要求23的组合物，其中含有一个或多个羧基的化合物为内源性化合物。
25.根据权利要求24的组合物，其中所述内源性化合物是在人或非人动物体的代谢过程起作用的内源性化合物。
26.根据权利要求23-25任一项的组合物，其中含有一个或多个羧基的化合物选自酸性氨基酸、乙酸、乙酰乙酸、羟丁酸、乳酸、丙酮酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸和脂肪酸。
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