KR101554832B1 - 라디칼 및 동적 핵 편극화 공정에서 상자성 물질로서의 그의 용도 - Google Patents

라디칼 및 동적 핵 편극화 공정에서 상자성 물질로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 라디칼, 동적 핵 편극화 방법에서 상자성 물질로서의 그의 용도, 및 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화 방법에 관한 것이다.

Description

라디칼 및 동적 핵 편극화 공정에서 상자성 물질로서의 그의 용도 {RADICALS AND THEIR USE AS PARAMAGNETIC AGENTS IN A DYNAMIC NUCLEAR POLARISATION PROCESS}
본 발명은 신규 라디칼, 동적 핵 편극화 방법에서 상자성 물질로서의 그의 용도, 및 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화 방법에 관한 것이다.
자기 공명 (MR) 영상화 (MRI)는 비-침윤성 방식으로 환자의 신체 또는 그의 일부의 영상을 얻고, 환자 및 의료진이 X-선과 같이 잠재적으로 해로운 방사선에 노출되지 않도록 하기 때문에 의사들에게 특히 인기있는 영상화 기술이다. 그 고화질 영상 때문에 MRI는 연질 조직 및 기관에 선호되는 영상화 기술로, 이는 정상 및 질환이 생긴 조직, 예를 들어 종양 및 병소를 구별할 수 있게 한다.
MR 종양 영상화는 MR 조영제의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 조영제 없이 찍은 MR 영상에서, 크기가 약 1 내지 2 센티미터 및 그보다 큰 종양은 상당히 뚜렷하게 나타날 것이다. 그러나, 조영-증강 MRI (contrast-enhanced MRI)는 훨씬 작은 조직 변화, 즉 훨씬 작은 종양을 검출할 수 있어, 조영-증강 MR 영상화는 초기 단계 종양 검출 및 전이의 검출을 위한 강력한 도구이다.
몇몇 유형의 조영제가 MR 종양 영상화에 사용되어 왔다. 수용성 상자성 금속 킬레이트, 예를 들어 옴니스캔 (상표명; Omniscan; 아머샴 헬스 (Amersham Health))과 같은 가돌리늄 킬레이트는 MR 조영제로서 광범위하게 사용된다. 이들은 맥관 구조로 투여되는 경우, 분자량이 작기 때문에 세포외 공간 (즉, 혈액 및 간질)으로 신속하게 분포된다. 이들은 또한 신체로부터 비교적 신속하게 제거된다. 가돌리늄 킬레이트는 전이, 소종양의 검출률을 증가시키고 종양 분류를 개선시키는 데 특히 유용하다고 밝혀졌는데, 후자는 중심 괴사, 및 주변 부종 또는 거시적으로 포함되지 않는 조직으로부터 치명적 종양 조직 (혈뇌 장벽을 잘 관류시키고/시키거나 감손시킴)을 구별함으로써 가능하다 (예를 들어, 문헌 [C. Claussen et al., Neuroradiology 1985; 27: 164-171] 참조).
한편, 혈액 풀 MR 조영제, 예를 들어 초상자성 산화철 입자는 장기간 맥관구조 내에 보유된다. 이들은 간에서 조영을 증강시킬 뿐만 아니라, 모세혈관 투과성 비정상, 예를 들어 맥관형성의 결과로서 종양에서 "누출" 모세혈관 벽을 검출하는데 매우 유용하다는 것이 증명되었다.
상기 조영제의 명백하게 우수한 특성에도 불구하고, 이들의 사용에는 임의의 위험이 따를 수 있다. 상자성 금속 킬레이트 복합체는 일반적으로 지속적인 높은 안정성을 가졌지만, 투여 후 체내에서 독성 금속 이온이 방출될 수도 있다. 또한, 이러한 유형의 조영제는 불량한 특이성을 나타낸다.
제WO-A-99/35508호에는 MRI 조영제로서 고 T1 물질의 초편극화된 용액을 사용하는 환자의 MR 조사 방법이 개시되어 있다. 용어 "초편극화"는 고 T1 물질에 존재하는 NMR 활성 핵, 즉 비-제로 핵 스핀이 있는 핵, 바람직하게는 13C- 또는 15N-핵의 핵 편극화를 증강시키는 것을 의미한다. NMR 활성 핵의 핵 편극화 증강시에, 이들 핵의 여기 및 기저 핵 스핀 상태 군의 차이는 상당히 증가하고, 그로 인해 MR 신호 강도는 100 이상의 계수만큼 증폭된다. 초편극화된 13C- 및/또는 15N-농축 고 T1 물질을 사용하는 경우, 13C 및/또는 15N의 자연 존재비가 무시할 정도이므로 배경 신호로부터 실질적으로 간섭받지 않을 것이고, 따라서 영상 조영은 유리하게 높아질 것이다. 초편극화 및 후속적으로 MR 조영제로서 사용하기에 적합한 다양한 고 T1 물질이 개시되어 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 아세테이트, 피루베이트, 옥살레이트 또는 글루코네이트와 같은 비-내생(non-endogenous) 및 내생(endogenous) 화합물, 글루코스 또는 푸룩토스와 같은 당, 우레아, 아미드, 글루타메이트, 글리신, 시스테인 또는 아스파테이트와 같은 아미노산, 뉴클레오티드, 아스코르브산과 같은 비타민, 페니실린 유도체 및 술폰아미드를 비롯한 것이 있다. 푸마르산 및 피루브산과 같은 대사 회로, 예컨대 시트르산 회로에서의 중간체는 대사 활성의 영상화에 대한 바람직한 조영제이다.
초편극화된 조영제의 신호는 이완 및 -환자의 체내로 투여되면- 희석에 의해 감쇠된다는 것이 문제가 되어 왔다. 따라서, 생체액 (예를 들어, 혈액)에서 조영제의 T1 값은 물질이 환자 신체의 표적 부위에 높이 초편극화된 상태로 분포할 수 있도록 충분히 길어야 한다. 고 T1 값을 갖는 조영제와 상관없이, 높은 편극화 수준을 달성하는 것은 극히 선호된다.
몇몇 초편극화 기술이 제WO-A-99/35508호에 개시되어 있으며, 그들 중 하나가, 샘플의 편극화가 소위 상자성 물질 또는 DNP 물질로 지칭되는 상자성 화합물에 의해 영향을 받는 동적 핵 편극화 (DNP) 기술이다. DNP 공정 동안, 정상적으로는 마이크로파 방사선의 형태인 에너지가 제공되며, 이는 초기에 상자성 물질을 여기시킬 것이다. 기저 상태로 감쇠됨과 동시에, 상자성 물질의 쌍을 이루지 않은 전자로부터 샘플의 NMR 활성 핵으로 편극화가 이동된다. 일반적으로, 중간 또는 높은 자기장 및 매우 낮은 온도가 DNP 공정에서 사용되는데, 예를 들어 액체 헬륨 및 약 1 T 또는 그 이상의 자기장에서 DNP 공정을 수행한다. 별법으로, 중간 자기장 및 충분한 편극화 증강을 달성할 수 있는 임의의 온도가 사용될 수 있다. DNP 기술은 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는, 제WO-A-98/58272호 및 제WO-A-01/96895호에 기술되어 있다.
상자성 물질은 DNP 공정에서 중대한 역할을 하고, 그 선택은 달성된 편극화 수준에 주요한 영향을 미친다. 다양한 상자성 물질-제WO-A-99/35508호에서 "OMRI 조영제"로 나타남-이 공지되어 있으며, 그 예로는 제WO-A-99/35508호, 제WO-A-88/10419호, 제WO-A-90/00904호, 제WO-A-91/12024호, 제WO-A-93/02711호 또는 제WO-A-96/39367호에 언급된 산소-기재, 황-기재 또는 탄소-기재 유기 유리 라디칼 또는 자기 입자가 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화에서 상자성 물질로서 특정 라디칼의 사용은 현저하게 높은 편극화 수준을 얻게 한다는 것을 밝혀냈다.
따라서 한 측면에서 보면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 라디칼이 동적 핵 편극화 (DNP) 공정에서 상자성 물질로 사용되는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화 (DNP) 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112014021738370-pat00001
식 중,
M은 수소 또는 1가의 양이온을 나타내고;
R1은 동일하거나 상이하며 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬기 또는 -(CH2)n-X-R2기를 나타내고; 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, X는 O 또는 S이고, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬기이다.
본 발명에 따른 방법은 편극화될 화합물에서 높은 편극화 수준을 유도한다. 인간 및 인간 이외의 동물의 신체 내의 대사 과정에서 소정의 역할을 하는 화합물의 초편극화는 큰 관심의 대상인데, 이는 이러한 초편극화될 화합물이 생체내 MR 조사에서 조직의 대사 상태에 대한 정보를 얻기 위해 사용될 수 있으며, 다시 말해 이들이 대사 활성의 생체내 MR 영상화에 대한 영상화 물질로서 잠재적으로 유용하기 때문이다. 조직의 대사 상태에 대한 정보는, 예를 들어 건강한 조직과 종양 조직을 구별하는 데 사용될 수 있고, 따라서 대사 과정에서 소정의 역할을 하는 초편극화될 화합물이 생체내 MR 종양 영상화에 대한 영상화 물질로서 잠재적으로 유용하게 된다.
인간 또는 인간 이외의 동물의 신체 내의 대사 과정에서 소정의 역할을 하는 다수의 화합물은 높은 화학 반응성을 나타낸다. 본 발명자들은 화학식 (I)의 라디칼이 이러한 유형의 화합물에 대해 매우 낮은 반응성을 나타내므로, 화학식 (I)의 라디칼이 그러한 화합물의 DNP에 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 화학식 (I)의 라디칼과 편극화될 화합물 사이의 친밀 접촉이 편극화 수준의 향상을 유도한다는 것을 발견하였다. 라디칼의 용해도는 용해 매질에서 pH에 따라 상당히 확장되며, 화학식 (I)의 라디칼이 이러한 유형의 화합물을 제제화하는 데 특히 유용한 pH 범위에서 우수한 용해도를 갖는다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 대사 과정에서 소정의 역할을 하는 화합물은 주로 하나 이상의 카르복실기를 포함한다. 화학식 (I)의 라디칼은 카르복실기를 포함하는 화합물에 대해 안정한 것으로 밝혀졌고, 라디칼은 카르복실기를 포함하는 화합물 또는 화학식 (I)의 라디칼 용액에 용이하게 용해되고, 카르복실기를 포함하는 화합물은 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, M은 수소 또는 생리적으로 허용되는 1가의 양이온을 나타내는 화학식 (I)의 라디칼이 본 발명에 따른 방법에서 사용된다. 용어 "생리적으로 허용되는 양이온"은 인간 또는 인간 이외의 동물의 살아있는 신체에 의해 허용되는 양이온을 나타낸다. 바람직하게는, M은 수소 또는 알칼리 양이온, 암모늄 이온 또는 유기 아민 이온, 예를 들어 메글루민을 나타낸다. 가장 바람직하게는, M은 수소 또는 나트륨을 나타낸다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1은 동일하고, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬기, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화학식 (I)의 라디칼이 본 발명에 따른 방법에서 사용된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1은 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 동일하며 -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5 또는 -CH2-CH2-SCH3, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 화학식 (I)의 라디칼이 본 발명에 따른 방법에서 사용된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, M은 수소 또는 나트륨을 나타내고, R1은 동일하며 -CH2-CH2-OCH3을 나타낸다.
본 발명의 방법에서 사용되는 라디칼은 제WO-A-91/12024 및 제WO-A-96/39367호에 상세하게 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 간략하게는, 라디칼은 금속화된 단량체 아릴 화합물의 3몰 당량을 적당하게 보호된 카르복실산 유도체의 1몰 당량과 반응시켜 삼량체 중간체를 형성함으로써 합성될 수 있다. 이 중간체를 금속화시키고, 후속적으로 예를 들어, 이산화탄소와 반응시켜 트리-카르복실 트리틸 카비놀을 형성하고, 추가 단계에서 이를 강산으로 처리하여 트리아릴메틸 양이온을 생성한다. 이어서, 이 양이온을 환원시켜 안정한 트리틸 라디칼을 형성한다. M은 수소 또는 나트륨이고, R1은 동일하며 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 화학식 (I)의 라디칼의 합성을 위해, 하기 반응식 및 실시예 1이 각각 이용될 수 있다.
[반응식 1]
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본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물은 내생 화합물, 더욱 바람직하게는 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체 내의 대사 과정에서 소정의 역할을 하는 화합물이다.
하나 이상의 카르복실기를 포함하는 바람직한 화합물은, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산이고, 이들 아미노산은 단백질 대사에 관여한다. 또한 바람직한 화합물은 아세트산, 아세토아세트산 및 히드록시부티르산이고, 이들 산은 지질 대사에 관여한다. 다른 바람직한 화합물은 에너지 대사에 관여하는 락트산 및 피루브산, 및 시트르산 회로 중간체인 푸마르산, 숙신산, 시트르산 및 말산이다. 추가로 바람직한 화합물은 아스코르브산 및 지방산, 바람직하게는 팔미트산 및 올레산이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물은 바람직하게는 동위원소 농축 화합물이며, 여기서 동위원소 농축은 비-제로 스핀 핵 (MR 활성 핵), 바람직하게는 15N 및/또는 13C, 더욱 바람직하게는 13C의 동위원소 농축이다. 동위원소 농축은 화합물 분자 내에서 하나 이상의 부위의 선택적 농축 또는 모든 부위의 균일한 농축을 포함할 수 있다. 농축은, 예를 들어 화학적 합성 또는 생물학적 표지화에 의해 달성될 수 있으며, 두 방법 모두 당업계에 공지되어 있고, 적합한 방법은 동위원소 농축될 화합물에 따라 다르게 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물은 분자의 오직 한 위치에서 동위원소가 농축되며, 바람직하게는 10％ 이상, 더욱 적합하게는 25％ 이상, 더욱 바람직하게는 75％ 이상, 가장 바람직하게는 90％ 이상 농축된다. 이상적으로는 농축은 100％이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물에서 동위원소 농축에 대한 최적의 위치는 MR 활성 핵의 이완 시간에 따라 달라진다. 바람직하게는, 화합물은 긴 T1 이완 시간을 갖는 위치에서 동위원소 농축된다. 카르복실-C-원자, 카르보닐-C-원자 또는 4차 C-원자에서 농축된 13C-농축 화합물이 사용되는 것이 바람직하다. 피루브산이 본 발명의 방법에 따라 편극화되는 경우, C1-위치 (13C1-피루브산), C2-위치 (13C2-피루브산), C3-위치 (13C3-피루브산), C1- 및 C2-위치 (13C1 ,2-피루브산), C1- 및 C3-위치 (13C1 ,3-피루브산), C2- 및 C3-위치 (13C2,3-피루브산) 또는 C1-, C2- 및 C3-위치 (13C1 ,2,3-피루브산)에서 동위원소 농축될 수 있으며; C1-위치가 13C 동위원소 농축에 바람직하다.
13C-피루브산의 합성을 위한 몇몇 방법이 당업계에 공지되어 있다. 간략하게, 시바흐 (Seebach) 등의 문헌 [Journal of Organic Chemistry 40(2), 1975, 231 -237]에는 S,S-아세탈, 예를 들어 1,3-디티안 또는 2-메틸-1,3-디티안인 카르보닐-함유 출발 물질의 보호 및 활성화에 따라 달라지는 합성 경로가 기술되어 있다. 디티안은 금속화되고, 메틸-함유 화합물 및/또는 13CO2와 반응한다. 이 문헌에 개략된 바와 같이 적절한 동위원소 농축된 13C-성분을 사용함으로써 13C1-피루브산, 13C2-피루브산 또는 13C1 ,2-피루브산을 얻을 수 있다. 다른 합성 경로는 아세트산으로부터 출발하며, 우선 아세틸 브로마이드로 전환된 후, Cu13CN과 반응한다. 이와 같이 수득한 니트릴은 아미드를 통해 피루브산으로 전환된다 (예를 들어, 문헌 [S. H. Anker et al., J. Biol. Chem. 176 (1948), 1333] 또는 [J. E. Thirkettle, Chem Commun. (1997), 1025] 참조). 또한, 13C-피루브산은, 예를 들어 미국 특허 제6,232,497호에 기재된 방법에 의해 시판되는 나트륨 13C-피루베이트에 양자를 부가함으로써 얻을 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물은 실온에서 액체 (예를 들어, 피루브산 또는 락트산)이고, 화학식 (I)의 라디칼은 액체 화합물 중에 용해되도록 선택된다. 이는 혼합물에 추가 용매가 존재할 필요없이 농축 화합물/라디칼 용액을 형성할 것이다. 본 발명의 방법의 가장 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물은 13C-피루브산, 바람직하게는 13C1-피루브산이고, 화학식 (I)의 라디칼은 M이 수소 또는 나트륨이고, R1이 동일하며 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 라디칼이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물이 실온에서 고체인 경우, 그것은 용융될 수 있고, 이어서 용융된 화합물은 화학식 (I)의 라디칼과 혼합하여 용융된 화합물에 라디칼이 용해될 수 있다. 후속적으로, 용액을 냉각시키고/시키거나 냉동시키고, 이는 바람직하게는 편극화될 화합물이 결정화되는 것을 방지하는 방식으로 한다. 냉각/냉동은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 용액을 액체 질소에서 냉동시키거나, 액체 헬륨이 용액을 냉동시키도록 함으로써 그것을 단순히 DNP 편극기에 놓는 방법에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 고체 화합물은 적당한 용매 또는 용매 혼합물에, 바람직하게는 우수한 유리 형성자이며, 냉각/냉동되면서 결정화되는 것을 방지하는 용매에 용해될 수 있다. 적당한 유리 형성자는 예를 들어 글리세롤, 프로판디올 또는 글리콜이다. 용해된 화합물은 이어서 화학식 (I)의 라디칼과 혼합되고, 용액은 DNP 공정을 위해 냉각되고/되거나 냉동된다. 친밀 혼합은 당업계에 공지된 몇 가지 수단, 예컨대 교반, 볼텍싱 또는 음파처리에 의해 추가로 촉진될 수 있다.
DNP 기술은, 예를 들어 제WO-A-98/58272호 및 제WO-A-01/96895호에 기재되어 있으며, 둘 다 본원에 참고로 포함된다. 일반적으로, 중간 또는 높은 자기장 및 매우 낮은 온도가 DNP 공정에서 사용되는데, 예를 들어 액체 헬륨, 및 약 1 T 또는 그 이상의 자기장에서 DNP 공정을 수행한다. 별법으로, 중간 자기장 및 충분한 편극화 증강을 달성하는 임의의 온도가 이용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, DNP 공정은 액체 헬륨 및 약 1 T 또는 그 이상의 자기장에서 수행된다. 적합한 편극화 단위는, 예를 들어 제WO-A-02/37132호에 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 편극화 단위는 크리오스태트 및 편극화 수단, 예를 들어 자기장 생성 수단 (예컨대, 초전도 자석)에 의해 둘러싸인 중심 보어 (bore) 내의 마이크로파 공급원에 도파관에 의해 연결된 마이크로파 챔버를 포함한다. 보어는 13C 핵의 편극이 일어나게 하기 위해 자기장 강도가 충분히 높은, 예를 들어 1 내지 25 T인 초전도 자석 근처의 영역 P의 수준 이상까지 수직적으로 아래로 연장된다. 샘플 보어는 바람직하게는 밀봉가능하고, 낮은 압력, 예를 들어 1 mbar 또는 그 미만의 압력까지 배기될 수 있다. 샘플 (즉, 냉동된 화합물/라디칼 혼합물) 도입 수단, 예컨대 제거가능한 샘플 수송 튜브가 보어 내에 함유될 수 있고, 이 튜브는 보어의 상부에서 영역 P의 마이크로파 챔버 내의 위치로 아래로 삽입될 수 있다. 영역 P는 액체 헬륨에 의해 편극화가 일어나기에 충분한 낮은 온도, 바람직하게는 0.1 내지 100 K, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 K, 가장 바람직하게는 1 내지 5 K의 온도로 냉각된다. 샘플 도입 수단은 바람직하게는 상부 말단에서 적당한 임의의 방식으로 밀봉되어 보어에서 부분 진공이 보유된다. 샘플-보유 용기, 예컨대 샘플-보유 컵은 샘플 도입 수단의 하부 말단 내부에 제거가능하게 장착될 수 있다. 샘플-보유 용기는 바람직하게는 낮은 비열용량 및 우수한 극저온 특성을 갖는 경량 물질, 예를 들어 KeIF (폴리클로로트리플루오로에틸렌) 또는 PEEK (폴리에테르에테르케톤)으로 제조되고, 하나 이상의 샘플을 보유할 수 있도록 고안될 수 있다.
액체 헬륨에 침지되고, 바람직하게는 200 mW에서 진동수 약 94 GHz인 마이크로파로 방사된 샘플-보유 용기에 샘플을 삽입한다. 편극화 수준은, 예를 들어 마이크로파 방사 동안 편극화될 화합물에 따라 달라지는 샘플의 고체 상태 13C- 및/또는 15N-NMR 신호를 얻음으로써 모니터링할 수 있다. 일반적으로, 포화 곡선은 NMR 신호 대 시간을 나타내는 그래프로 얻는다. 따라서, 최적 편극화 수준에 도달하는 때를 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 편극화된 화합물이 MR 영상화 물질로 사용되는 경우, 바람직하게는 DNP 공정 후에 적합한 용매, 예를 들어 완충액과 같은 생리학적으로 허용되는 수성 담체에서, 예를 들어 제WO-A-02/37132호에 기재된 바와 같이 용해되거나, 또는 예를 들어 제WO-A-02/36005호에 기재된 바와 같이 용융됨으로써 고체 초편극화된 화합물에서 액체 초편극화된 화합물로 바뀐다.
또한, 라디칼 및/또는 그의 반응 생성물은 액체 초편극화된 화합물로부터 제거될 수 있다. 라디칼 및/또는 그의 반응 생성물을 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 제거하기 위해 사용할 수 있는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 적용할 수 있는 방법은 라디칼 및/또는 그의 반응 생성물의 성질에 따라 달라진다. 고체 초편극화된 화합물을 용해시킬 때, 라디칼이 침전될 수 있고, 이는 여과에 의해 액체로부터 용이하게 분리될 수 있다. 침전이 생기지 않는 경우, 라디칼은 크로마토그래피 분리 기술, 예를 들어 액체상 크로마토그래피, 예를 들면 역상 또는 순상 크로마토그래피, 또는 이온 교환 크로마토그래피, 또는 추출에 의해 제거될 수 있다.
화학식 (I)의 라디칼이 특징적인 UV/가시광선 흡수 스펙트럼을 갖기 때문에, 제거 후에 액체에 존재하는 것을 확인하는 방법으로 UV/가시광선 흡수 측정을 이용할 수 있다. 정량적 결과, 즉 액체에 존재하는 라디칼의 농도를 얻기 위해, 광학 분광계는 특정 파장 형태에서 액체 샘플의 흡수가 샘플에서 상응하는 라디칼 농도를 수득하는 방식으로 조정될 수 있다. 라디칼 및/또는 그의 반응 생성물의 제거는 액체 초편극화된 화합물이 인간 또는 인간 이외의 동물의 신체의 생체내 MR 영상화에 대한 조영제로 사용되는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면은 신규한 하기 화학식 (I)의 라디칼이다.
<화학식 I>
Figure 112014021738370-pat00006
식 중,
M은 수소 또는 1가의 양이온을 나타내고;
R1은 동일하거나 상이하며, -(CH2)n-X-R2를 나타내고;
여기서 n은 1, 2 또는 3이고,
X는 O 또는 S이고,
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬기이다.
화학식 (I)의 바람직한 라디칼은 M이 수소 또는 생리학적으로 허용되는 1가 양이온, 바람직하게는 알칼리 양이온, 암모늄 이온 또는 유기 아민 이온을 나타내는 라디칼이다. 추가로 화학식 (I)의 바람직한 라디칼은 R1이 동일하며, -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5 또는 -CH2-CH2-SCH3, 가장 바람직하게는 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 라디칼이다. 화학식 (I)의 가장 바람직한 라디칼은 M이 수소 또는 생리학적으로 허용되는 1가 양이온, 바람직하게는 나트륨을 나타내고, R1이 동일하며 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 라디칼이다.
본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물 및 신규한 하기 화학식 (I)의 라디칼을 포함하는 조성물이다.
<화학식 I>
Figure 112014021738370-pat00007
식 중,
M은 수소 또는 1가의 양이온을 나타내고;
R1은 동일하거나 상이하며 -(CH2)n-X-R2를 나타내고;
여기서 n은 1, 2 또는 3이고,
X는 O 또는 S이고,
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬기이다.
본 발명자들은 놀랍게도 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화에서 상자성 물질로서 특정 라디칼의 사용은 현저하게 높은 편극화 수준을 얻게 한다는 것을 밝혀냈다.
실시예 1 : 트리스(8- 카르복시 -2,2,6,6-( 테트라(메톡시에틸)벤조 -[1,2-4,5']비스-(1,3) 디티올 -4-일) 메틸 나트륨염의 합성
제W0-A1-98/39277호의 실시예 7에 따라 합성된 트리스(8-카르복시-2,2,6,6-(테트라(히드록시에틸)벤조-[1,2-4,5']비스(1,3)-디티올-4-일)메틸 나트륨염 10 g (70 mmol)을 아르곤 대기 하에 디메틸아세트아미드 280 ml에 현탁시켰다. 수소화나트륨 (2.75 g)에 이어 메틸 요오다이드 (5.2 ml)를 첨가하고, 약간 발열되는 반응을 34℃의 수조에서 60분 동안 진행되도록 두었다. 수소화나트륨 및 메틸 요오다이드의 첨가를 각각 화합물의 동일한 양으로 2회 반복하고, 최종 첨가 후에 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반한 후, 물 500 ml에 부었다. 1 M NaOH (수성) 40 ml를 첨가하여 pH 13 초과로 pH를 조정하고, 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하여 형성된 메틸 에스테르를 가수분해시켰다. 이어서, 혼합물을 2 M HCl (수성) 50 ml를 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출 (500 ml 및 2 x 200 ml)하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 조 생성물 (24 g)을 용리액으로 아세토니트릴/물을 사용한 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 나머지 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 물 (200 ml)을 잔류물에 첨가하고, 0.1 M NaOH (수성)를 조심스럽게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 이 공정 동안 잔류물을 서서히 용해시켰다. 중화 후, 수용액을 냉동 건조시켰다.
실시예 2: 13 C- 피루브산 및 실시예 1의 라디칼을 사용하여 초편극화된 13 C- 피루베이트의 제조
13C1-피루브산 (164 ㎕) 중에 실시예 1의 라디칼 5.0 mg을 용해시킴으로써 20 mM 용액을 제조하였다. 샘플을 균질 혼합하고, 용액의 분취량 (41 mg)을 샘플 컵에 담고, DNP 편극화기에 삽입하였다.
샘플을 마이크로파 (93.950 GHz)로 방사 하에 3.35 T 자기장의 1.2 K에서 DNP 조건 하에 편극화시켰다. 2시간 후, 편극화를 중지시키고, 샘플을 수산화나트륨 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스)의 수용액 중에서 제WO-A-02/37132호에 따른 용해 장치를 사용하여 용해시켜 초편극화된 나트륨 13C1-피루베이트의 중성 용액을 생성하였다. 용해된 샘플을 13C-NMR로 신속하게 분석하여 편극화를 평가하고, 19.0％ 13C 편극화를 얻었다.
실시예 3: 13 C- 피루브산 및 실시예 1의 라디칼을 사용하여 초편극화된 13 C- 피루베이트의 제조
13C1-피루브산 (553 mg)과 표지되지 않은 피루브산 (10.505 g)의 혼합물 중에 실시예 1의 라디칼 (209.1 mg)을 용해시킴으로써 15 mM 용액을 제조하였다. 샘플을 균질 혼합하고, 용액의 분취량 (2.015 g)을 샘플 컵에 담고, DNP 편극화기에 삽입하였다.
샘플을 마이크로파 (93.950 GHz)로 방사 하에 3.35 T 자기장의 1.2 K에서 DNP 조건 하에 편극화시켰다. 4시간 후, 편극화를 중지시키고, 샘플을 수산화나트륨 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스)의 수용액 중에서 제WO-A-02/37132호에 따른 용해 장치를 사용하여 용해시켜 100 mM 트리스 완충액 중 총 피루베이트 농도가 0.5 M인 초편극화된 나트륨 13C1-피루베이트의 중성 용액을 생성하였다. 상기 용해 장치에 연속하여, 크로마토그래피 컬럼을 연결하였다. 컬럼은 바리안 (Varian)사에서 공급되는 소수성 팩킹 물질 (본데실 (Bondesil)-C18, 40UM 파트 번호:12213012)을 함유하는 카트리지 (D = 38 mm; h = 10 mm)로 구성된다. 용해된 샘플을 라디칼을 선택적으로 흡착하는 컬럼에 통과시킨다. 여과된 용액을 13C-NMR로 신속하게 분석하여 편극화를 평가하고, 16.5％ 13C 편극화를 얻었다. 잔류 라디칼 농도를 후속적으로 469 nm에서 UV 분광광도계로 분석하고, 검출 제한을 0.1 μM 미만으로 결정하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (I)의 라디칼을 포함하는, 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 화합물의 동적 핵 편극화용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112014021738370-pat00008

    식 중,
    M은 수소 또는 1가의 양이온(one equivalent of a cation)을 나타내고;
    R1은 동일하거나 상이하며 -(CH2)n-X-R2를 나타내고;
    여기서 n은 1, 2 또는 3이고,
    X는 O 또는 S이고,
    R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, M이 수소 또는 생리학적으로 허용되는 1가 양이온을 나타내는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, M이 알칼리 양이온, 암모늄 이온 또는 유기 아민 이온을 나타내는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 동일하며 -CH2-OCH3, -CH2-OC2H5, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-SCH3, -CH2-SC2H5 또는 -CH2-CH2-SCH3을 나타내는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 동일하며 -CH2-CH2-OCH3을 나타내는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, M이 수소 또는 생리학적으로 허용되는 1가 양이온을 나타내고, R1은 동일하며 -CH2-CH2-OCH3를 나타내는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 1가 양이온이 나트륨 양이온인 조성물.
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