JP2010148513A - Gdf−8に対する中和抗体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】成長分化因子8(GDF−8)に対する新規の抗体(特にヒト抗体)および抗体フラグメント(in vitroおよび/またはin vivoでGDF−8活性を阻害するものが含まれる)を開示する。筋肉もしくは骨の変性障害またはインスリン代謝障害の診断、防止、または治療方法も開示する。Myo29、Myo28、およびMyo22と呼ばれる新規のヒト抗GDF−8抗体およびこれ由来の抗体および抗原結合フラグメントも提供する。本発明の抗体は、多数の有用な特性を有する。
【選択図】なし
Description
技術分野は、成長分化因子8(GDF−8)に対する抗体(特にヒト抗体)および抗体フラグメント(詳細には、in vitroおよび/またはin vivoでGDF−8活性を阻害するもの)に関する。分野は、さらに、筋肉もしくは骨の変性障害またはインスリン代謝障害の診断、予防、または治療方法に関する。
ミオスタチンとしても公知の成長分化因子8(GDF−8)は、分泌タンパク質であり、構造的に関連する成長因子の形質転換成長因子β(TGF−β)スーパーファミリー(その全てが生理学的に重要な成長調節特性および形態形成特性を有する)のメンバ−である(Kingsley et al.(1994)Genes Dev.,8:133−146;Hoodless et al.(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235−272)。TGF−βと同様に、 ヒトGDF−8は、375アミノ酸長前駆体タンパク質として合成される。前駆体GDF−8タンパク質は、ホモ二量体を形成する。プロセシング時に、アミノ末端プロペプチドは、Arg−266で切断される。「潜伏期関連ペプチド(latency−associated peptide)」(LAP)として公知の切断されたプロペプチドは、ホモ二量体への非共有結合を保持し、それにより複合体を不活化することができる(Miyazono et al.(1988)J.Biol.Chem.,263:6407−6415;Wakefield et al.(1988)J.Biol.Chem.,263:7646−7654;Brown et al.(1990)Growth Factors,3:35−43;およびThies et al.(2001)Growth Factors,18:251−259)。成熟GDF−8とプロペプチドとの複合体は、一般に、「小潜在複合体(small−latent complex)」と呼ばれる(Gentry et al.(1990)Biochemistry,29:6851−6857;Derynck et al.(1995)Nature,316:701−705;およびMassague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12:597−641)。成熟GDF−8に結合してその生物活性を阻害する他のタンパク質も公知である。このような阻害タンパク質には、フォリスタチンおよびフォリスタチン関連タンパク質が含まれる(Gamer et al.(1999)Dev.Biol.,208:222−232)。
本発明の1つの目的は、筋肉および/または骨関連障害のための安全且つ有効な治療方法を提供することである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
実質的に配列番号n(nは2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48である)に記載のアミノ酸配列を含む単離抗体において、前記抗体がGDF−8またはBMP−11と特異的に結合することができる、単離抗体。
(項目2)
配列番号n(nは、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48である)のアミノ酸配列を含む、項目1に記載の抗体。
(項目3)
前記抗体が、ATCC受託番号PTA−4741、PTA−4740、またはPTA−4739のE.coliによって発現するscFvフラグメントである、項目1に記載の抗体。
(項目4)
前記抗体が、配列番号54に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質と特異的に結合することができる、項目1に記載の抗体。
(項目5)
互いに独立して少なくとも(a)配列番号54のN末端由来の第2のアミノ酸がメチオニンであるか、(b)N末端由来の第3のアミノ酸がセリンであるか、(c)N末端由来の第5のアミノ酸がイソロイシンである、項目4に記載の抗体。
(項目6)
前記抗体がヒトである、項目1に記載の抗体。
(項目7)
前記抗体がIgG 1 またはIgG 4 である、項目1に記載の抗体。
(項目8)
前記抗体のアミノ酸配列が、エフェクター機能を減少または変化させるように修飾された、項目1に記載の抗体。
(項目9)
前記アミノ酸配列が、配列番号53のアミノ酸117またはアミノ酸120に対応する残基で修飾された、項目8に記載の抗体。
(項目10)
前記抗体がIgG 1λ またはIgG 1κ である、項目1に記載の抗体。
(項目11)
項目1に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
(項目12)
有効用量の項目11に記載の薬学的組成物と投与する工程を含む、治療方法。
(項目13)
前記薬学的組成物を、筋肉障害、神経筋障害、および骨変性障害から選択される障害の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記薬学的組成物を、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋萎縮症、組織萎縮症、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋消耗症候群、および筋萎縮性側索硬化症から選択される障害の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記薬学的組成物をデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記薬学的組成物を、肥満症および脂肪組織障害から選択される障害の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的組成物を、X症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、および2型糖尿病から選択される障害の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記薬学的組成物を、2型糖尿病の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記薬学的組成物を、肥満症の治療または防止が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目20)
前記薬学的組成物を、損傷した筋肉の修復が必要な哺乳動物に投与する、項目12に記載の方法。
(項目21)
前記損傷した筋肉が心筋である、項目21に記載の方法。
(項目22)
前記損傷した筋肉が横隔膜である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記抗体を、1μg/kg〜150mg/kg、1μg/kg〜100mg/kg、1μg/kg〜50mg/kg、1μg/kg〜20mg/kg、1μg/kg〜10mg/kg、1μg/kg〜1mg/kg、10μg/kg〜1mg/kg、10μg/kg〜100μg/kg、100μg〜1mg/kg、および500μg/kg〜1mg/kgから選択される有効用量で投与する、項目12に記載の方法。
(項目24)
項目1に記載の抗体をコードする単離核酸。
(項目25)
項目24に記載の核酸を含む、発現ベクター。
(項目26)
項目25に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目27)
前記宿主細胞が、ATCC受託番号PTA−4741、PTA−4740、またはPTA−4739のE.coliである、項目26に記載の宿主細胞。
(項目28)
前記核酸が、配列番号n(nは、1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、または29である)のヌクレオチド配列を含む、項目24に記載の核酸。
(項目29)
GDF−8と特異的に反応する抗体の作製方法において、
(a)置換すべきCDR3を含むかCDR3コード領域を欠く可変ドメインをコードする核酸の出発レパートリーを得る工程と
(b)可変ドメインをコードする核酸の産物レパートリーを得るために前記レパートリー中のCDR3領域にドナ−核酸が挿入されるように前記レパートリーと実質的に配列番号n(nは31〜48の整数である)に記載のアミノ酸配列をコードするドナ−核酸とを組み合わせる工程と
(c)前記産物レパートリーの核酸を発現する工程と、
(d)GDF−8に特異的な特異的抗原結合フラグメントを選択する工程と、
(e)前記特異的抗原結合フラグメントまたは前記結合フラグメントをコードする核酸を回収する工程とを含む、方法。
(項目30)
項目29に記載の方法によって産生された抗体。
(項目31)
(a)項目1に記載の抗体およびGDF−8を含む第1の結合混合物を調製する工程と、
(b)該第1の混合物中の該抗体と該GDF−8との間の結合量を測定する工程と、
(c)抗体、GDF−8、試験化合物を含む第2の結合混合物を調製する工程と、
(d)該第2の混合物中の該抗体と該GDF−8との間の結合量を測定する工程とを含む、GDF−8のインヒビターの同定方法。
(項目32)
治療有効量の項目1に記載の抗体を哺乳動物に投与し、それにより筋肉の強度または量が増大する工程を含む、筋肉の強度または量を増大させる方法。
(項目33)
前記抗体が、GDF−8のActRIIBへの結合を阻害することができる、GDF−8に対する単離抗体。
(項目34)
実質的に配列番号n(nは、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48である)に記載のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目35)
配列番号n(nは、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、または48である)に記載のアミノ酸配列を含む、項目33に記載の抗体。
(項目36)
治療有効量の項目33に記載の抗体を哺乳動物に投与し、それにより筋肉の強度が増大する工程を含む、筋肉の強度を増大させる方法。
(項目37)
前記抗体が、BMP−11と特異的に結合することができる、項目33に記載の抗体。
(項目38)
ATCC受託番号PTA−4741、PTA−4740、またはPTA−4739のE.coliを培養する工程と、抗体を回収する工程を含む、抗体の作製方法。
(項目39)
Myo29、Myo28、またはMyo22のsvFvをコードする核酸を免疫グロブリンのFc部分をコードする核酸と融合する工程と、細胞中で前記融合核酸を発現させる工程とをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
生殖系列化(germlining)する工程を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
項目40に記載の方法を使用して作製された抗体。
(項目42)
配列番号54に記載のアミノ酸配列によって特徴づけられたエピトープと特異的に結合することができる抗体。
(項目43)
哺乳動物の筋肉、骨、またはグルコースホメオスタシスの少なくとも1つの障害の治療または防止のための薬物の調製のための項目1〜項目10、項目31、項目34、項目35、項目36、項目38、項目41、および項目42のいずれか1項に記載の抗体の使用。
(項目44)
前記哺乳動物がヒトである、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記障害が神経筋障害である、項目43に記載の使用。
(項目46)
前記障害が、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋萎縮症、組織萎縮症、手根管症候群、鬱血性閉塞性肺疾患、サルコペニア、悪液質、筋消耗症候群、または筋萎縮性側索硬化症である、項目43に記載の使用。
(項目47)
前記障害が肥満症または脂肪組織障害である、項目43に記載の使用。
(項目48)
前記障害がX症候群、グルコース寛容減損、外傷誘導性インスリン抵抗性、または2型糖尿病である、項目43に記載の使用。
(項目49)
(a)筋肉損傷の修復、(b)筋肉の量または強度の増大、および(c)哺乳動物におけるグルコース耐性の増大の少なくとも1つのための薬物の調製のための項目1〜項目10、項目31、項目34、項目35、項目36、項目38、項目41、および項目42のいずれか1項に記載の抗体の使用。
(項目50)
前記(a)の損傷した筋肉が、心筋または横隔膜である、項目49に記載の使用。
(項目51)
前記抗体を、1μg/kg〜150mg/kg、1μg/kg〜100mg/kg、1μg/kg〜50mg/kg、1μg/kg〜20mg/kg、1μg/kg〜10mg/kg、1μg/kg〜1mg/kg、10μg/kg〜1mg/kg、10μg/kg〜100μg/kg、100μg〜1mg/kg、および500μg/kg〜1mg/kgから選択される有効用量で投与する、項目46〜51のいずれか1項に記載の使用。
上記の一般的説明および以下の詳細な説明の両方は例示および説明のみを目的とし、特許請求の範囲のように本発明を制限しないと理解すべきである。
(1.定義)
本明細書中で使用される、用語「抗体」は、免疫グロブリンまたはその一部をいい、その供給源、起源となる種、産生方法、および特徴と無関係に抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを含む。非限定的な例として、用語「抗体」には、ヒト、オランウータン、マウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、およびニワトリの抗体が含まれる。この用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体、非特異性抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体、およびCDRグラフティング抗体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の目的のために、他で記載しない限り、Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAbなどの抗体フラグメントおよび抗原結合機能を保持した他の抗体フラグメントも含まれる。
al.,Cold Spring Harbor Laboratory,1988を参照のこと。
et al.(1994)Genes Dev.,8:133−146;Hoodless et al.(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235−72)。TGF−βスーパーファミリーには、骨形態形成タンパク質(BMP)、アクチビン、インヒビン、ミューラー阻害物質、グリア由来の神経栄養因子、以前として増加している成長分化因子(GDF)(GDF−8(ミオスタチン)など)が含まれる。多数のこのようなタンパク質は、構造的および/または機能的にGDF−8と関連する。例えば、GDF−11としても公知のヒトBMP−11は、アミノ酸レベルでGDF−8と90%同一である(Gamer et al.(1999)Dev.Biol.208,222−232;Nakshima et al.(1999)Mech.Dev.,80:185−189)。
A.ヒト抗体Myo28、Myo29、およびMyo22
本開示は、GDF−8に対する新規の抗体およびその抗原結合フラグメントを提供する。このような抗体の非限定的な実施形態を、Myo29、Myo28、およびMyo22と呼ぶ。これらの例示的実施形態を、ヒトIgG1抗体の形態で提供する。
al.(1990)J.Mol.Biol.,215:403−410に記載のBasic Local Alignment Tool(BLAST)、Needleman
et al.(1970)J.Mol.Biol.,48:444−453のアルゴリズム、またはMeyers et al.(1988)Comput.Appl.Biosci.,4:11−17のアルゴリズムなど)によって同一率を決定する。
免疫グロブリンとしても公知のインタクトな抗体は、典型的には、それぞれ約25kDaの2つの軽鎖(L)およびそれぞれ約50kDaの2つの重鎖(H)から構成される四量体のグリコシル化タンパク質である。λおよびκと呼ばれる2つの軽鎖型が抗体中で見いだされる。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンを以下の5つの主なクラス(A、D、E、G、およびM)に割り当てることができ、これらのいくつかをサブクラス(イソ型)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2)にさらに分類することができる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元高次構造は当該分野で周知である。抗体構造の概説については、Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,eds.Harlow et al.,1988を参照のこと。簡単に述べれば、各軽鎖は、N末端可変(V)ドメイン(VL)および定常(C)ドメイン(CL)から構成される。各重鎖は、N末端Vドメイン、3つまたは4つのCドメイン、およびヒンジ領域から構成される。VHドメインに最も近いCHドメインを、CH1と命名する。VHおよびVLドメインは、超可変配列(相補性決定領域、CDR)の3つの領域のための足場を形成するフレームワーク領域(FR1、FR2、FR3、およびFR4)と呼ばれる比較的保存された配列の4つの領域からなる。CDRは、抗原との特異的相互作用を担うほとんどの残基を含む。CDRを、CDR1、CDR2、およびCDR3という。したがって、重鎖上のCDR構成要素を、H1、H2、およびH3といい、軽鎖上のCDR構成要素を、L1、L2、L3という。CDR3は、抗体結合部位内の分子多様性の最も巨大な供給源である。例えば、H3は、2アミノ酸残基ほどの短さであり得るか、26個より長くあり得る。最も小さな抗原結合フラグメントは、VHおよびVLドメインからなるFvである。Fabフラグメント(Fragment antigen binding)は、定常領域間のジスルフィド結合によって共有結合したVH−CH1およびVL−CLドメインからなる。宿主細胞中で同時発現した場合にFv中の非共有結合したVHドメインとVLドメインとが解離する傾向を克服するために、可動性があり且つ適切な長さのポリペプチドによりVHのC末端がVLのN末端と結合するかVLのC末端がVHのN末端と結合するいわゆる単鎖(sc)Fvフラグメント(scFv)を構築することができる。最も一般的に使用されているリンカーは、15残基の(Gly4Ser)3ペプチドであったが、他のリンカーも当該分野で公知である。
本発明のさらなる態様は、GDF−8に特異的な抗体抗原結合ドメインを得る方法を提供する。当業者は、本発明の抗体が表1に記載のVHおよびVLの特異的配列に限定されず、抗原結合能力を保持するこれらの配列の変異型も含まれることを認識する。このような変異型は、当該分野で公知の技術を使用して提供した配列に由来し得る。FRまたはCDRのいずれかのアミノ酸を、置換、欠失、または付加することができる。通常、抗体の安定性を改良して免疫原性を減少させるようにフレームワーク領域の変化をデザインする一方で、通常、抗体のその標的に対する親和性を増大させるようにCDRの変化をデザインする。このような親和性が増大する変化を、典型的に、CDR領域の変更および抗体の試験によって経験的に決定する。このような変更を、Antibody Engineering,2nd.ed.,ed.Borrebaeck,Oxford University Press,1995に記載の方法にしたがって行うことができる。
(a)置換すべきCDR3を含むかCDR3コード領域を欠くVHドメインをコードする核酸の出発レパートリーを得る工程と、
(b)VHドメインをコードする核酸の産物レパートリーを得るためにレパートリー中のCDR3領域にドナー核酸が挿入されるように前記レパートリーと実質的に本明細書中に記載のVHCDR3(すなわち、H3)のアミノ酸配列をコードするドナー核酸とを組み合わせる工程と、
(c)前記産物レパートリーの核酸を発現する工程と、
(d)GDF−8に特異的な特異的抗原結合フラグメントを選択する工程と、
(e)前記特異的抗原結合フラグメントまたはこれをコードする核酸を回収する工程とを含む。
本発明は、さらに、本発明の抗体または結合フラグメントをコードする単離核酸を提供する。本発明の核酸は、DNAまたはRNAを含むことができ、且つ全体または部分的に合成であり得る。本明細書中に記載のヌクレオチド配列の基準は、特定の配列を有するDNA分子を含み、且つ、他で特記しない限り、TがUに置換された特定の配列を有するRNA分子を含む。
非生殖系列化scFvのMyo29、Myo28、またはMyo22をコードするファージミドベクターpCANTAB6でそれぞれ形質転換したE.coli培養物を、2002年10月2日にAmerican Tissue Culture Collection(ATCC)にそれぞれ受託番号PTA−4741、PTA−4740、およびPTA−4739で寄託した。寄託機関の住所は、10801 University Blvd,Manassas,VA 20110,U.S.A.である。
本発明の抗体は、ヒトまたは動物の種々の内科的疾患の予防、診断、または治療に有用である。抗体を使用して、GDF−8または関連タンパク質に関連する1つまたは複数の活性を阻害または減少させることができる。より好ましくは、抗体は、抗体に結合していないGDF−8と比較して1つまたは複数のGDF−8活性を阻害または減少させることができる。一定の実施形態では、1つまたは複数の本発明に開示の抗体と結合した場合、GDF−8活性は、1つまたは複数の本発明に開示の抗体に結合していない成熟GDF−8タンパク質と比較して、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60、62、64、66、68、70、72、72、76、78、80、82、84、86、または88%、より好ましくは少なくとも90、91、92、93、または94%、さらにより好ましくは少なくとも95%〜100%阻害される。GDF−8活性の阻害を、Thies et
al.(Growth Factors(2001)18:251−259)に記載され、且つ実施例2および9に例示のpGL3(CAGA)12レポーター遺伝子アッセイ(RGA)または実施例3および6に例示のActRIIB受容体アッセイで測定することができる。
本発明は、本発明に開示の抗体を含む組成物を提供する。このような組成物は、薬学的使用および患者への投与に適切であり得る。組成物は、典型的には、1つまたは複数の本発明の抗体および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書中で使用される、句「薬学的に許容可能な賦形剤」には、薬学的投与に適合する任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗生物質および抗真菌薬、ならびに等張化剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような溶剤および薬剤の使用は当該分野で周知である。組成物は、補足的、付加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物も含み得る。薬学的組成物を、投与説明書とともにコンテナ、パック、またディスペンサーに含めることもできる。
組換えヒトGDF−8タンパク質(成熟GDF−8およびGDF−8プロペプチド)を発現する選択細胞株由来の馴化培地をpH6.5に酸性化し、80×50mmPOROS(商標)SP陽イオン交換カラムと縦に並べた80×50mmPOROS(商標)HQ陰イオン交換カラムにアプライした(PerSeptive Biosystems,Foster City,CA)。通過物(flow through)をpH5.0に調整し、75×20mmPOROS(商標)SP陽イオン交換カラム(PerSeptive
Biosystems)にアプライし、NaCl勾配を使用して溶離した。SDS−PAGEによって確認したGDF−8潜在複合体を含む画分をプールし、トリフルオロ酢酸(TFA)でpH2〜3に酸性化し、粘度を低下させるために0.1%TFAで200mlにした。次いで、プールを、60×21.2mmのガードカラム(Phenomenex,Torrance,CA)を取りつけた250×21.2mmのC5カラム(Phenomenex)にアプライし、TFA/アセトニトリル勾配を使用して溶離し、GDF−8プロペプチドから成熟GDF−8を分離した。アセトニトリルを除去するために成熟GDF−8を含むプール画分を凍結乾燥によって濃縮し、20mlの0.1%TFAを添加した。次いで、サンプルを、分離を補助するために60℃に加熱した250×10mmのC5カラム(Phenomenex)にアプライした。もはやさらに分離することができなくなるまでこれを繰り返した。次いで、成熟GDF−8を含む画分をプールし、40%アセトニトリルで増量し(bring up)、60×21.2のガードカラムを取りつけた600×21.2のBioSep(商標)S−3000サイズ排除カラム(Phenomenex)にアプライした。精製成熟GDF−8を含む画分をプールし、その後の実験での使用のために濃縮した。
GDF−8の活性を証明するために、ルシフェラーゼを発現するレポーターベクターpGL3(CAGA)12を使用してレポーター遺伝子アッセイ(RGA)を開発した。CAGA配列は、TGF−β誘導性遺伝子PAI−1のプロモーター内のTGF−β応答配列であることが以前に報告されていた(Denner et al.(1998)EMBO J.,17:3091−3100)。
GDF−8潜在複合体を、1モルのGDF−8複合体に対して20モルのEZ結合スルホ−NHS−ビオチン(Pierce,Rockford,Illinois,Cat.No.21217)の比で氷上で2時間ビオチン化した。0.5%TFAを使用したpHの低下によって反応を停止させ、複合体をC4 Jupiter 250×4.6mmカラム(Phenomenex)におけるクロマトグラフィに供してGDF−8プロペプチドから成熟GDF−8を分離した。TFA/CH3CN勾配を使用して溶離したビオチン化成熟GDF−8画分をプールし、濃縮し、MicroBCA(商標)タンパク質アッセイ試薬キット(Pierce,Rockford,IL,Cat.No.23235)によって定量した。
記載の1.38×1010個のライブラリー(Vaughan et al.(1996)Nature Biotech.,14:309−314)の拡大バ−ジョンであるscFvファージミドライブラリーを使用して、GDF−8に特異的な抗体を選択した。可溶性GDF−8タンパク質(10μg/mlを含む50mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6))でマイクロタイタープレートのウェルを4℃で一晩コートした。ウェルをPBSで洗浄し、MPBS(3%Marvel(商標)脱脂粉乳を含むPBS)にて37℃で2時間ブロッキングした。精製したファージ(1012形質導入単位(tu))を含む100lの3%MPBSをブロッキングしたウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルをPBST(0.1%v/vのTween(商標)20を含むPBS)で10回洗浄し、次いでPBSで10回洗浄した。結合したファージ粒子を、100μlの100mMトリエチルアミンにて室温で10分間溶離し、その直後に50μlの1M Tris−HCl(pH7.4)で中和した。溶離したファージを使用して、指数関数的に成長した10mlのE.coli TG1に感染させた。感染細胞を、2TYブロス中で静置にて37℃で30分間およびその後曝気しながら37℃で30分間成長させ、2TYAGプレート上に画線し、30℃で一晩インキュベートした。コロニーをプレートから10mのl2TYブロスに掻き取り、−70℃での保存のために15%グリセロールを添加した。
ビオチン化GDF−8タンパク質(bioGDF−8)を使用して、可溶性選択(soluble selections)を行った。1μg/mlの濃度でbioGDF−8を使用した。実施例4に記載するように、scFvライブラリーを使用した。精製scFvファージ(1012tu)を100μlの3%MPBSで30分間ブロッキングし、ビオチン化抗体を添加し、室温で1時間インキュベートした。ファージ/抗原を、1mlの3%MPBS中にて37℃で1時間ブロッキングした50μlのDynal(商標)M280ストレプトアビジン磁性ビーズに添加し、室温でさらに15分間インキュベートした。磁性ラックを使用してビーズを補足し、0.1%(v/v)Tween(商標)20を含む1mlの3%MPBSで4回洗浄し、PBSで3回洗浄した。最後のPBSでの洗浄後、ビーズを100μlのPBS中で再懸濁し、5mlの指数関数的に成長したE.coli TG−1細胞を感染させるのに使用した。細胞およびファージを、37℃で1時間(静置で30分間および250rpmで震盪しながら30分間)インキュベートし、2TYAGプレートに広げた。プレートを30℃で一晩インキュベートし、翌日にコロニーを視覚化した。産生されたコロニーをプレートから掻き取り、上記のようにファージをレスキューした。上記のように第2ラウンドの可溶性選択を行った。
実施例4および5に記載のようにして得た産生コロニーを、100μlの2TYAGを含む96ウェルプレートに採取した。指数関数的に成長した培養物への1mMのIPTGの添加および30℃で一晩のインキュベーションによってscFv産生を誘導した。本質的に実施例3に記載のように、粗scFv含有培養物上清を、bioGDF−8のActRIIBへの結合を阻害する能力についてスクリーニングした。bioGDF−8の結合をユウロピウム標識ストレプトアビジンで検出し、時間分解蛍光アッセイ(TRF)でDELFIA(商標)試薬キット(PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)を使用するという点でアッセイをわずかに修正した。無関係のクローンを超える結合シグナルの阻害を示す正のクローンを採取し、活性を確認するためにアッセイした。
抗体の特異性を決定するために、GDF−8および無関係のタンパク質に対するActRIIBスクリーニング由来の正のクローンについてファージELISAを行った。ファージミドを含む各E.coliコロニーを、ウェルあたり100μlの2TYAG培地を含む96ウェルプレートに接種した。M13K07ヘルパーファージを、10の感染多重度(moi)の指数関数的に成長した培養物に添加し、プレートを37℃でさらに1時間インキュベートした。プレートを、ベンチトップ遠心分離機にて2000rpmで10分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを100μlの2TYAKに再懸濁し、震盪しながら30℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートを2000rpmで10分間遠心分離し、各ウェル由来の100μlのファージ含有上清を新鮮な96ウェルプレートに移した。ファージサンプルを、ELISA前に最終濃度3%のMPBSにて室温で1時間ブロッキングした。
中和scFv E.coliクローンを2TYAGプレートに画線し、30℃で一晩インキュベートした。scFvクローン由来のVHおよびVL領域を増幅するために、これらのプレート由来の三連のコロニーをpCANTAB6ベクター配列オリゴを使用して配列決定した。Myo29、Myo28、およびMyo22のIgGの作製に使用したscFvフラグメントのDNA配列を、それぞれ配列番号13、配列番号7、および配列番号1に示す。
図3Aは、実施例3に記載のActRIIB結合アッセイにおいてMyo29の10ng/mlのビオチン化GDF−8とのプレインキュベーションにより、0.2〜0.4nMのIC50にてActRIIBへのGDF−8結合が阻害されることを示す。同様に図3Bでは、Myo29は同一のIC50でのActRIIBへのビオチン化BMP−11結合を阻害した。
抗体の正確なエピトープをマッピングするために、配列番号49に記載の成熟GDF−8の全配列を示す48の重複する13残基のペプチドを、スポット合成技術を使用してセルロースペーパー上で直接合成した(Molina et al.(1996)Peptide Research,9:151−155;Frank et al.(1992)Tetrahedron,48:9217−9232)。ペプチドの重複は11アミノ酸であった。このアレイでは、システインの存在によって生じる化学的な複雑さを減少させるために、システイン残基をセリンに置換した。ポリエチレングリコールで修飾したセルロースメンブレンおよびFmoc保護アミノ酸を、Abimed(Lagenfeld,Germany)から購入した。以前に記載のように、β−アラニンスペーサーのカップリングによってメンブレン上でアレイを定義し、ペプチドを標準的なDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)/HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)カップリング化学を使用して合成した(Molina et al.(1996)Peptide Research,9:151−155;Frank et al.(1992)Tetrahedron,48:9217−9232)。
成熟GDF−8およびGDF−8複合体へのMyo29およびMyo28の結合を評価するために、免疫沈降研究を行った。GDF−8を発現するCHO細胞を、35S−メチオニンおよび35S−システインで標識した。GDF−8タンパク質(成熟GDF−8および潜在複合体)を含む100μlのこれらの細胞由来の馴化培地を、20μg/mlのMyo29またはMyo28と4℃で1時間インキュベートした。プロテインA−セファロ−ス(商標)を添加し、4℃で一晩インキュベートした。免疫沈降物を回収し、還元サンプル緩衝液中に再懸濁し、SDS−PAGEで分析した。ゲルを固定し、オ−トラジオグラフィ増強溶液で増強し、乾燥させ、オ−トラジグラム(autorad)を現像した。図7は、Myo29およびMyo28は成熟GDF−8、GDF−8潜在複合体、および非プロセシングGDF−8を免疫沈殿させることができることを示す。ウェスタンブロッティングによって決定したところ、両抗体は、非還元条件下でGDF−8二量体と結合する。
単回静脈内(IV)または腹腔内(IP)投与後のC57B6/SCIDマウスにおける1mg/kgの用量でのMyo29の薬物動態学(PK)を評価した。上記用量での非標識および125I標識Myo29の混合物を動物に投与し、血清中の125I放射能および注射用量の比活性に基づいて血清濃度を決定した。図8は、IVまたはIPのいずれかで投与したMyo29の時間に体する血清濃度のプロットを示す。
Myo29がin vivoでGDF−8活性を遮断するかどうかを決定するために、成体SCIDマウスにおいてMyo29を試験した。SCIDマウスは、重症複合型免疫不全を罹患しているので、Myo29などのヒト抗体の注射後に免疫反応を起こさない。筋肉量は、Myo29で処置したマウスのGDF−8活性の指標として使用した。
GDF−8のインヒビター(例えば、阻害抗体など)は、2型糖尿病、耐糖能障害、代謝症候群(例えば、X症候群)、外傷によるインスリン抵抗性(例えば、火傷または窒素不均衡)、および脂肪組織障害(例えば、肥満症)などの代謝障害の治療に有用である。本発明の抗GDF−8抗体を使用して、疾患を発症している被験体または確立された代謝疾患を有する被験体を治療する。
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