JP2010142246A - 新規連鎖球菌抗原 - Google Patents
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- C07K14/315—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
- C07K14/3156—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci from Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus)
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Abstract
治療および/または予防用ワクチン成分として有用な肺炎連鎖球菌病原の新規タンパク質抗原を提供すること。
【解決手段】
配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される配列を有する第二のポリペプチドに少なくとも70%または少なくとも95%の同一性を有するポリペプチドをエンコードする単離体ポリヌクレオチドを提供することにより、上記課題を解決する。
【選択図】図1
Description
さらに他の側面においては、本発明のポリヌクレオチドがエンコードする新規のポリペプチドが提供される。
さらなる態様において、該キメラ・ポリペプチドは2ないし4個のポリペプチドを含んでなる。
さらなる態様において、該キメラ・ポリペプチドは2ないし3個のポリペプチドを含んでなる。
さらなる態様において、該キメラ・ポリペプチドは2個のポリペプチドを含んでなる。
A−(B)m−(C)n−D (I)
ただし、
mは0または1である;
nは0または1である;
Aは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Bは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Cは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;および
Dは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
で示されるキメラ・ポリペプチドが提供される。
Aは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Bは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Cは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;および
Dは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される。
Aは配列番号10、58、60、62、64、67、68、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Bは配列番号10、58、60、62、64、67、68、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Cは配列番号10、58、60、62、64、67、68、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;および
Dは配列番号10、58、60、62、64、67、68、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される。
さらなる態様において、Aは配列番号10、58、62、64、67、68、74、77であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号58であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号62であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号67であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号68であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号74であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Aは配列番号77であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号10であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号58であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号67であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号68であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号74であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Bは配列番号77であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号10であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号58であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号62であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号67であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号68であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号74であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Cは配列番号77であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号10であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号58であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号62であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号67であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号68であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号74であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、Dは配列番号77であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、nは0である。
さらなる態様において、mおよびnは0である。
さらなる態様において、mおよびnは0であり、Aは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体であり、Bは配列番号62であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、mおよびnは0であり、Aは配列番号62であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体であり、Bは配列番号64であるか、またはそのフラグメント、類似体または誘導体である。
さらなる態様において、本発明によるポリペプチドまたはキメラ・ポリペプチドは抗原性である。
さらなる態様において、本発明によるポリペプチドまたはキメラ・ポリペプチドは個体に免疫応答を誘発し得る。
さらなる態様において、本発明はまた上記定義の本発明ポリペプチドまたはキメラ・ポリペプチドに対し結合特異性を有する抗体を生成させ得るポリペプチドに関する。
さらに包含されるポリペプチドは、該ポリペプチドの生物学的または薬理学的性質を変える他の化合物が融合しているもの、すなわち、半減期を増大させるポリエチレングリコール(PEG)、精製をし易くするリーダーまたは分泌アミノ酸配列、プレプロ−およびプロ−配列、および(多)糖類の融合したものである。
本出願にて使用する場合、“個体”という用語は哺乳動物を包含する。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号7に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号9に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号11に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号15に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号3に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号12に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号13に示したポリヌクレオチドである。
さらなる態様において、ポリヌクレオチドは本発明のポリペプチドをエンコードする配列番号76に示したポリヌクレオチドである。
本発明はまた本出願に記載したポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドをも包含する。
a)患者から生物サンプルを入手すること;
b)本発明の連鎖球菌ポリペプチドと反応し得る抗体またはそのフラグメントを該生物サンプルとインキュベートし、混合物を形成すること;そして
c)連鎖球菌の存在を示す特異的に結合した混合物中の抗体またはフラグメントを検出すること。
a)患者から生物サンプルを入手すること;
b)1種以上の本発明連鎖球菌ポリペプチドまたはそのフラグメントを該生物サンプルとインキュベートし、混合物を形成すること;そして
c)連鎖球菌に特異的な抗体の存在を示す特異的に結合した混合物中の抗原またはフラグメントを検出すること。
a)患者から生物サンプルを入手すること;
b)本発明ポリペプチドまたはそのフラグメントをエンコードするDNA配列をもつ1種以上のDNAプローブを該生物サンプルとインキュベートし、混合物を形成すること;そして
c)連鎖球菌の存在を示す特異的に結合した混合物中のDNAプローブを検出すること。
a)本発明のポリペプチドと反応し得る抗体またはそのフラグメントを検出可能なラベルで標識すること;
b)標識した抗体または標識したフラグメントを該患者に投与すること;および
c)連鎖球菌の存在を示す特異的に結合した患者における標識抗体または標識フラグメントを検出すること。
本実施例では肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)遺伝子のクローニングについて説明する。
肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)遺伝子BVH−3(配列番号1)のコーディング領域および肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)遺伝子BVH−28(配列番号5)のコーディング領域は、血清型6肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)株SP64のゲノムDNAから、制限部位BglII(AGATCT)およびXbaI(TCTAGA)の付加用塩基エクステンションを含むオリゴ体を用い、PCR(DNAサーマル・サイクラー・ジーンアンプPCRシステム2400、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)、サンホセ(San Jose)、CA)により増幅した。PCR産物はキアクイック(QIAquick)ゲル抽出キット(キアゲン(QIAgen)、チャッツウオース(Chatsworth)、CA)を用いてアガロースゲルから精製し、BglII−XbaI(ファルマシア(Pharmacia)カナダ・インク、バイデフルフ(Baie d'Urfe)、カナダ)で消化し、フェノール/クロロホルムで抽出し、エタノールで沈殿させた。スーパーリンカーベクターpSL301(インビトロゲン(Invitrogen)、サンジエゴ、CA)をBglIIとXbaIで消化し、キアクイック(QIAquick)ゲル抽出キット(キアゲン(QIAgen)、チャッツウオース(Chatsworth)、CA)を用いてアガロースゲルから精製した。BglII−XbaIゲノムDNAフラグメントをBglII−XbaI pSL301ベクターに連結した。連結した生成物をシマニス(Simanis)の方法(Hanahan, D. DNAクローニング、D.M. Glover (ed), pp. 109-134)に従い、大腸菌株DH5a[f80 lacZ DM15 endA1recA1 hsdR17(rK−mK+)supE44 thi−11− gyrA96 relA1 D(lacZYA−argF)U169](ギブコ(Gibco)BRL、ゲイサースバーグ(Gaithersburg)、MD)に形質転換した。BVH−3またはBVH−28のいずれかの遺伝子を含む組換えpSL301プラスミド(rpSL301)をキアゲン(QIAgen)キット(チャッツウオース(Chatsworth)、CA)により精製し、DNA挿入片はヌクレオチド配列分析(タック・ダイ・デオキシ・ターミネーター・サイクル配列決定キット、ABI、フォスター・シティ、CA)により確認した。組換えrpSL301(rpSL301)を制限酵素BglII(AGATCT)およびXhoI(CTCGAG)により消化した。DNAフラグメントBglII−XhoIはキアクイック(QIAquick)ゲル抽出キット(キアゲン(QIAgen)、チャッツウオース(Chatsworth)、CA)を用いて精製した。チオレドキシン−Hisタグ配列を含むpET−32c(+)発現ベクター(ノバゲン(Novagen)、マジソン、WI)をBamHI(GGATCC)およびXhoIで消化し、ゲルはキアクイック(QIAquick)ゲル抽出キット(キアゲン(QIAgen)、チャッツウオース(Chatsworth)、CA)を用いて抽出した。BglII−XhoIDNAフラグメントをBamHI−XhoIpET−32c(+)ベクターに連結してチオレドキシン−Hisタグ−BVH−3またはチオレドキシン−Hisタグ−BVH−28融合タンパク質用のコーディング配列を創製した。連結した生成物をシマニス(Simanis)の方法(Hanahan, D. DNAクローニング、1985、D.M. Glover (ed), pp. 109-135)に従い、大腸菌株DH5a[f80 lacZ DM15 endA1recA1 hsdR17(rK−mK+)supE44 thi−11− gyrA96 relA1 D(lacZYA−argF)U169](ギブコ(Gibco)BRL、ゲイサースバーグ(Gaithersburg)、MD)に形質転換した。組換えpET−32c(+)プラスミドはキアゲン(QIAgen)キット(チャッツウオース(Chatsworth)、CA)により精製し、チオレドキシン−HisタグとDNA挿入片の融合部位でのヌクレオチド配列はDNA配列決定法(タック・ダイ・デオキシ・ターミネーター・サイクル配列決定キット、ABI、フォスター・シティ、CA)により証明した。
本実施例ではCMVプラスミドpCMV−GHにおける肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)タンパク質遺伝子のクローニングについて説明する。
肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)タンパク質のDNAコーディング領域をヒト成長ホルモン(hGH)遺伝子の下流位相に挿入した;該hGH遺伝子はプラスミドベクターpCMV−GHのサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの転写制御下にあった(Tang et al., Nature, 1992, 356: 152)。CMVプロモーターは大腸菌細胞内では機能しないプラスミドとするが、真核細胞内プラスミドの管轄下では活性である。該ベクターはアンピシリン耐性遺伝子をも併合していた。
本実施例では肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)抗原に対する免疫応答を引出すためにDNAを使用することについて説明する。
メスBALB/cマウス(チャールズ・リバー(Charles River)、セントコンスタント(St-Constant)、ケベック、カナダ)8匹を1群とし、BVH−3、BVH−11またはBVH−28遺伝子を含む組換えpCMV−GH100μgにより、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)発現プラスミドpCMV−GH−GM−CSF(テキサス大学(ダラス、テキサス)生化学部門、ジョンストン(Dr. Stephen A. Johnston)研究室)50μgの存在下、2−ないし3−週間間隔で50μlを3回筋肉注射し、免疫した。対照として、一群のマウスにはpCMV−GH−GM−CSF50μgの存在下、pCMV−GHを100μg注射した。血液サンプルは各免疫化に先立ち、また3回目の注射7日後に眼窩から採取し、血清抗体応答はコーティング抗原としてチオレドキシン−His・Tag−肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)融合タンパク質を用い、ELISAにより測定した。BVH−3、BVH−11またはBVH−28肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)タンパク質をエンコードする組換えプラスミドpCMV−GHによるDNA免疫化は、それぞれの組換えタンパク質に対し反応する抗体を誘発した。吸光度値がバックグランド値の0.1以上であった最大血清希釈と定義される相互の抗体価は、4×103以上であった。
本実施例では組換え肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)タンパク質の産生と精製につき説明する。
配列番号1、配列番号3または配列番号5に相当するBVH−3、BVH−11またはBVH−28遺伝子を含む組換えpETプラスミドをエレクトロポレーション(ジーン・パルサーII装置、バイオ−ラッド(BIO−RAD)ラボ、ミッシソウガ(Mississauga)、カナダ)により大腸菌株AD494(DE3)(Dara−leu7697 DlacX74 DphoA PvuII phoR DmalF3 F'[lac+(lacIq)pro]trxB::Kan)(ノバゲン(Novagen)、マジソン、WI)に形質転換した。本大腸菌株では、融合タンパク質の発現を制御するT7プロモーターがT7RNAポリメラーゼ(1DE3プロファージ上に存在)により特異的に認識されるが、該ポリメラーゼの遺伝子はイソプロピル−β−d−チオ−ガラクトピラノシド(IPTG)により誘導し得るlacプロモーターの制御下にある。形質転換体AD494(DE3)/rpETは、1ml当たりアンピシリン(シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich)カナダ株式会社、オークビル(Oakville)、カナダ)100μgを含むLBブロス(ペプトン10g/L、酵母エキス5g/L、NaCl10g/L)中で、A600が0.6の値に達するまで、250rpmの攪拌下に37℃で増殖させた。チオレドキシン−His・Tag−BVH−3、チオレドキシン−His・Tag−BVH−11またはチオレドキシン−His・Tag−BVH−28融合タンパク質の産生を誘導するために、最終濃度1mMのIPTGの存在下にさらに2時間培養した。培養物100mlから誘導された細胞は遠心によりペレットとし、−70℃で凍結した。
本実施例では免疫化による致死性連鎖球菌感染症に対するマウスの防御について説明する。
メスBALB/cマウス(チャールス・リバー)8匹の群につき、キルA(QuilA)アジュバント(セダーレーン(Cedarlane)ラボラトリー株式会社、ホーンバイ、カナダ)15μgの存在下にアフィニティ精製チオレドキシン−His・Tag−BVH−3融合タンパク質により、または対照としてPBS中キルA(QuilA)アジュバントのみにより、3週間間隔で3回皮下注射免疫した。血液サンプルは各免疫化に先立ち1日目、22日目および43日目、また3回目の注射7日後(50日目)に眼窩洞から採取した。1週間後、マウスに3型肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)株WU2約106CFUをチャレンジした。肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)植菌サンプルをチョコレート寒天平板上に塗付し、CFUを決定し、チャレンジ用量を確認した。チャレンジ後14日間と14日目に死亡例を記録し、生存マウスは犠牲にして、その血液サンプルは肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)菌体の存在について試験した。生存データを表1に示す。
表1:組換えBVH−3タンパク質が介在する防御
本実施例では、多様な肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)株からのBVH−3およびBVH−11遺伝子のクローニング、およびこれら遺伝子の分子保存性について記載する。
BVH−3またはBVH−11の異なる領域に及ぶDNAプローブにより、種々の肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)単離体からの染色体DNAを分析した結果、BVH−3遺伝子のコピーが1種とBVH−11遺伝子のコピーが2種存在することが明らかになった。BVH−11遺伝子のコピー2種は一致せず、これらの遺伝子を任意にBVH−11(配列番号12;ヌクレオチド45〜2567にORF)およびBVH−11−2(配列番号13;ヌクレオチド114〜2630にORF)と命名した。
本実施例は、BVH−3およびBVH−11遺伝子の部分の相同性を示す。
BVH−3およびBVH−11遺伝子に由来するDNAプローブによる分子分析は、BVH−3およびBVH−11に関連があることを指摘した。ドットブロットハイブリダイゼーション試験において、BHV−3またはBVH−11遺伝子配列のいずれかからなるDNAプローブが、BVH−3およびBVH−11遺伝子の両方にハイブリダイズし、故に、このことは、BVH−3およびBVH−11遺伝子が、相同配列を持つことを指摘している。配列の比較によって、該ORFおよびタンパク質は、それぞれ43および33%の同一性を有することが明らかとなった。より詳しい試験によって、BVH−3におけるアミノ酸1ないし225におよびBVH−11における1ないし228に対応する領域は、DNAおよびタンパク質レベルで、それぞれ73および75%の同一性を有することが明らかとなった。これに対し、BVH−3からのアミノ酸226ないし1039およびBVH−11からのアミノ酸229ないし840に対応する3’領域は、DNAおよびタンパク質レベルで、それぞれ34および22%の同一性しかなかった。そしてBVH−3およびBVH−11遺伝子の5’末端は、高度に保存された配列を含むようであり、一方、該遺伝子の残りの部分は、高度に分岐していた。これらの結果は、BHV−3およびBVH−11が、保存領域に存在する配列によって仲介される類似の機能を有しており、一方、BVH−3およびBVH−11特異的機能が、分岐領域における配列によって媒介されているようであることを示唆している。
本実施例は、切断BVH−3、BVH−11およびBVH−11−2遺伝子の、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるクローニング、および切断BVH−3およびBVH−11分子の発現を記載する。
遺伝子フラグメントを、改変されたオリゴヌクレオチドの組を使用してPCRによって増幅し、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)株 SP64からのBVH−3(配列番号1および配列番号11)、BVH−11(配列番号3および配列番号12)またはBVH−11−2(配列番号13)遺伝子に渡るフラグメントを増幅した。各プライマーは、5’末端に制限エンドヌクレアーゼ部位を有し、それによって消化されたプラスミドベクターへの増幅産物の、方向性のインフレームのクローニングが可能となった(表2および3)。PCR増幅産物を制限エンドヌクレアーゼによって消化し、pSL301(実施例1参照)、pCMV−GH(実施例2参照)またはpET(Novagen, Madison, WI)発現ベクターのいずれかの線形化されたプラスミド(同様に消化され、または矛盾しない粘着末端を生じる酵素で消化された)にライゲートした。組み換えpSL301および組み換えpCMV−GHプラスミドを、pET発現ベクターにおけるインフレームのクローニングのために、制限酵素で消化した。クローンを、切断BVH−3またはBVH−11分子の発現のために、E. coli BL21(λDE3)またはAD494(λDE3)へ導入する前に、最初に、E. coli DH5αにおいて安定化した。
本実施例は、モノクローナル抗体(Mabs)の単離およびBVH−3、BVH−11およびBVH−11−2タンパク質エピトープを特徴付けるMabsの使用を記載する。
メスのBALB/cマウス(Charles River)を、15μgのQuilアジュバント(Cedarlane Lanboratories Ltd, Hornby, Canada)の存在下、肺炎連鎖球菌(肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)) 株 SP64からの、BVH−3、BVH−11またはBVH−11−2遺伝子産物によって皮下に免疫化した。1セットのマウス(融合実験1)を第1日および第14日に25μgのアフィニティー精製チオレドキシン−His・Tag−BVH−3M融合タンパク質で免疫化した。マウスの第二の群(融合実験2)を、25μgのアフィニティー精製チオレドキシン−His・Tag−BVH−11Mで3週間間隔で3回免疫化した。マウスの第3の群(融合実験3)を、25μgのアフィニティー精製チオレドキシンHis・Tag−BVH−11−2M融合タンパク質で第1日および第15日に免疫化した。
本実施例は、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)によるBVH−3およびBVH−11遺伝子産物の同時発現を示す。
標準的ウェスタンブロット法を、BVH−3およびBVH−11遺伝子のどちらが肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)において発現されたか調査するために使用した。肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)株 SP64およびSP63を、チョコレートアガープレート上で、終夜37℃で5%のCO2中で成長させ、バクテリアをPBS中に懸濁し、56℃20分で熱で殺した。抗体の調製のために、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)の懸濁を、SDSおよび2−メルカプトエタノールを含む試料バッファーで、100℃で5分間処理した。肺炎球菌性タンパク質抗体を、Laemmli[Nature, 227, pp. 680-685(1970)]の方法に従って、SDS−PAGE電気泳動によって分離した。SDS−PAGEの後、該タンパク質を、ゲルからニトロセルロースペーパーに、Towbin[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, pp. 4350-4354(1979)]の方法によって電気泳動的に移し、マウス抗血清またはモノクローナル抗体で探索した。
本実施例は、組み換えBVH−3またはBVH−11遺伝子産物でワクチン注射された、マウスの実験的な感染における、付与された防御を記載する。
7または8匹のメスのBALB/cマウス(Charles River)の群を、アフィニティー精製チオレドキシン−His・Tag−BVH−3M融合タンパク質、アフィニティー精製チオレドキシン−His・Tag−BVH−11M融合タンパク質または、コントロールとして、PBS中のQuilAアジュバント単独のいずれかで3週間間隔で3回皮下に免疫化した。
本実施例は、BVH−11のカルボキシル末端領域へのC’末端での融合におけるBVH−3のカルボキシル末端に対応するキメラ・ポリペプチドをエンコードするキメラ遺伝子のクローニングおよび発現並びにキメラ・ポリペプチドによるワクチン接種の後に観察された付加的な防御を記載した。
BVH−3およびBVH−11は、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)に同時に存在する、血清的に別の分子であることは、前記で記載した研究から明白である。マウスの免疫学的研究は、両方のタンパク質が、よいワクチン候補であることを指摘している。これらのタンパク質は、血清型に関係なく、すべての肺炎球菌に対して防御を提供する可能性を有する。二つのタンパク質は、エピトープおよび配列を共有するとしても、それらは、異なる性質を有し、異なる生物学的機能を提供し得る。故に、二つのタンパク質に対する免疫化は、それぞれによって個別に分け与えられるものよりもより高いレベルの防御を提供し得る。これを試験するために、全長または切断BVH−3およびBVH−11を組み合わせまたは結合して投与するいくつかの達成方法が、探求されることができる。ここに、我々は、BVH−3−BVH−11融合遺伝子の遺伝子操作およびNEW12と称するタンパク質 (それぞれ配列番号76および配列番号58)、並びにNEW12タンパク質のワクチンとしての可能な使用を記載する。
本実施例は、S.pneumoniaeのほかの連鎖球菌種における付加的なBVH−3およびBVH−11関連配列の同定を示す。
BVH−3、BVH−11およびBVH−11−2は、共通配列を共に有する関連するタンパク質のファミリーであることを前記で示した。相同性の探索を、これらの遺伝子の保存領域からのヌクレオチド配列で実施し、FASTAを使用して、GenBankおよびEMBL配列と比較した。最も有意な相同性が、B群連鎖球菌またはGBSとも称されるS. agalactiaeにおける未知の機能の算出された92kDaのタンパク質(配列番号81)をコードする2.469kbの遺伝子との間に観察された。これらの遺伝子をBVH−71と命名した。GBSのものと99.2%の同一性および99.5%の類似性を示すタンパク質も、A群連鎖球菌またはGASとも称されるS. pyogenesにおいて同定した(配列番号83)。BVH−71配列の5’領域(配列番号80および配列番号82)は、ヌクレオチド1ないし717におよび、それぞれBVH−3(ヌクレオチド1ないし675)およびBVH−11(ヌクレオチド1ないし684)遺伝子の保存領域と58および60%の同一性を示した。
これらの結果は、BVH−71、BVH−3およびBVH−11タンパク質が、同様の機能を共有していることを指摘している。我々の結果は、BVH−71タンパク質を、抗連鎖球菌のタンパク質ワクチン構成成分として使用できることも示唆している。さらなる実施態様において、BVH−71タンパク質を、抗GASまたは抗GBSワクチンのタンパク質ワクチン構成成分として使用できる。
Claims (32)
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される配列を有する第二のポリペプチドに少なくとも70%の同一性を有するポリペプチドをエンコードする単離体ポリヌクレオチド。
- 当該ポリヌクレオチドが該第二のポリペプチドに少なくとも95%の同一性を有するポリペプチドをエンコードする請求項1記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される配列を有するポリペプチドに対し結合特異性を有する抗体を生成し得るポリペプチドをエンコードする単離体ポリヌクレオチド。
- 請求項1記載のポリヌクレオチドに相補的である単離体ポリヌクレオチド。
- 請求項3記載のポリヌクレオチドに相補的である単離体ポリヌクレオチド。
- 当該ポリヌクレオチドがDNAである請求項1記載のポリヌクレオチド。
- 当該ポリヌクレオチドがDNAである請求項3記載のポリヌクレオチド。
- 当該ポリヌクレオチドがRNAである請求項1記載のポリヌクレオチド。
- 当該ポリヌクレオチドがRNAである請求項3記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクターであって、当該DNAが発現制御領域に操作可能に結合しているベクター。
- 請求項3記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクターであって、当該DNAが発現制御領域に操作可能に結合しているベクター。
- 請求項10記載のベクターを移入した宿主細胞。
- 請求項11記載のベクターを移入した宿主細胞。
- ポリペプチドの製造法であって、当該ポリペプチドの発現に適した条件下に請求項12記載の宿主細胞を培養することを特徴とする方法。
- ポリペプチドの製造法であって、当該ポリペプチドの発現に適した条件下に請求項13記載の宿主細胞を培養することを特徴とする方法。
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択されるアミノ酸配列を有する第二のポリペプチドに少なくとも70%の同一性を有する単離体ポリペプチド。
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される配列を有する第二のポリペプチドに対し結合特異性を有する抗体を生成し得る単離体ポリペプチド。
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択されるアミノ酸配列を有する単離体ポリペプチド。
- 請求項18記載のポリペプチドであって、そのN−末端Met残基が欠失している単離体ポリペプチド。
- 請求項18記載のポリペプチドであって、その分泌アミノ酸残基が欠失している単離体ポリペプチド。
- 配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83から選択される1種またはそれ以上のポリペプチド、またはそのフラグメント、類似体または誘導体を含んでなるキメラ・ポリペプチドであって、該ポリペプチドまたはそのフラグメント、類似体または誘導体がキメラ・ポリペプチドを形成するように結合しているキメラ・ポリペプチド。
- 配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77から選択される1種またはそれ以上のポリペプチド、またはそのフラグメント、類似体または誘導体を含んでなるキメラ・ポリペプチドであって、該ポリペプチドまたはそのフラグメント、類似体または誘導体がキメラ・ポリペプチドを形成するように結合しているキメラ・ポリペプチド。
- 式(I):
A−(B)m−(C)n−D (I)
ただし、
mは0または1である;
nは0または1である;
Aは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Bは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Cは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;および
Dは配列番号2、4、6、8、10、14、16、55〜75、77〜79、81、83またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
で示されるキメラ・ポリペプチド。 - 式(I):
A−(B)m−(C)n−D (I)
ただし、
mは0または1である;
nは0または1である;
Aは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Bは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
Cは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;および
Dは配列番号10、58、60、62、64、67、68、69、72、74、77またはそのフラグメント、類似体または誘導体から選択される;
で示されるキメラ・ポリペプチド。 - 請求項16ないし24のいずれかに記載のポリペプチドおよび医薬的に許容し得る担体、賦形剤またはアジュバントを含んでなるワクチン組成物。
- 髄膜炎、中耳炎、菌血症または肺炎の感染に罹患する可能性のある個体における髄膜炎、中耳炎、菌血症または肺炎の治療的または予防的処置方法であって、請求項25に記載の組成物の治療量または予防量を当該個体に投与することを特徴とする方法。
- 連鎖球菌感染に罹患する可能性のある個体における連鎖球菌による細菌感染の治療的または予防的処置方法であって、請求項25に記載の組成物の治療量または予防量を当該個体に投与することを特徴とする方法。
- 当該個体が哺乳動物である請求項26に記載の方法。
- 当該個体がヒトである請求項27に記載の方法。
- 当該細菌感染が肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)、A群連鎖球菌(化膿菌、pyogenes)、B群連鎖球菌(GBSまたはアガラクチエ、agalactiae)、ディスガラクチエ(dysgalactiae)、ユベリス(uberis)、ノカルディア(nocardia)またはスタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)である請求項22に記載の方法。
- 当該細菌感染が肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)によるものである請求項26に記載の方法。
- 連鎖球菌感染症に罹患する可能性のあるまたは感染している動物において、該組成物の治療量または予防量を当該動物に投与することを含んでなる連鎖球菌感染症の予防的または治療的処置のための請求項25記載のワクチン組成物の使用。
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