KR101170203B1 - 신규한 스트렙토코커스 항원 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스트렙토코커스 단백질 및 이들을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 상기 단백질은 항원성이고 그러므로 동물에서의 스트렙토코커스 감염의 예방 또는 질병을 위한 유용한 백신 성분이다. 또한, 본 발명은 스트렙토코커스 박테리아 감염을 감지하는 진단 검정법 뿐 아니라, 단백질 항원을 제조하는 재조합 방법에 관한 것이다.
Figure R1020087008264
스트렙토코커스, 항원, 백신, 재조합 단백질, 폴리뉴클레오타이드

Description

신규한 스트렙토코커스 항원{Novel Streptococcus antigens}
본 발명은 항원에 관한 것으로, 좀 더 자세하게는 치료 및/또는 예방을 위한 백신 성분으로 유용한 스트렙토코커스 뉴모니애(streptococcus pneumoniae) 병원균(pathogen)의 단백질 항원에 관한 것이다.
S. 뉴모니애는 사람 특히 유아, 노인 및 면역력이 떨어진 사람에게 주요한 발병 요인이다. 상기 병원균은 전세계적으로 높은 발병율 및 사망율을 갖는 균혈증 (bacteraemia) /패혈증(septicaemia), 폐렴(pneumonia), 뇌막염(meningitis) 등의 침입성 질병의 환자로 부터 자주 검출된다. 심지어 적절한 항생제 치료가 병행되어도, 폐렴 구균(peumococcal)의 감염은 여전히 높은 사망율을 나타낸다. 비록 항미생물성 약물의 출현이 전반적인 폐렴 구균성 질병으로 인한 사망율을 감소시켰다 하더라도 저항성을 갖는 폐렴 구균성 미생물의 존재는 오늘날 세계적으로 주요 문제가 되고 있다. 효과적인 폐렴 구균 백신은 S. 뉴모니애로 인한 발병율 및 사망율에 주요 효과를 가져야 한다. 또한, 상기 백신은 유아와 어린이의 중이염(otitis media)을 막는데에도 잠재적으로 유용하다.
폐렴 구균 백신을 개발하기 위한 노력은 일반적으로 폐렴 구균 외피 다당류 에 면역 반응을 유발하는 것으로 집약될 수 있다. 80개 이상의 폐렴 구균 외피 혈청형(serotype)이 항원적으로 차이점을 가진다는 사실은 알려져왔다. 현재 입수 가능한 폐렴 구균 백신은 가장 빈번하게 질병을 유발하는 23 외피 다당류를 포함하는데, 몇몇 외피 다당류의 낮은 면역 유발력, 및 혈청형의 다양성 및 시간에 따른 혈청형 분포의 차이, 위치 영역 및 연령 그룹과 관련된 중요한 단점들을 가지고 있다. 특히, 모든 혈청형에 대하여 어린이들을 보호하기 위한 기존의 백신 및 현재 개발중인 외피 융합 백신은 효과가 낮아 다른 S. 뉴모니애 성분의 조사를 측정하였다. 비록 외피 다당류의 면역 유발능이 향상될 수 있다하더라도, 혈청형 특이성은 여전히 다당류-원류 백신의 주요 한계점일 것이다. 항원적으로 공통된 면역 유발 폐렴 구균 단백질 항원 단독 또는 부가적인 성분과 결합된 형태로의 사용은 단백질-원류의 폐렴 구균 백신의 효과 상승 가능성을 제공한다.
1998년 5월 7일자에 "스트렙토코커스 뉴모니애 항원 및 백신" 의 명칭으로 공개된 PCT 공개 번호 제WO98/18930호는 항원성을 갖는다고 주장된 특정 폴리펩타이드에 대하여 기술하고 있다. 그러나, 상기 폴리펩타이드의 생물학적 활성은 보고되지 않았다.
따라서, 스트렙토코커스 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신 성분으로써 사용될 수 있는 스트렙토코커스 항원에 대한 요구는 충족되지 않은 상태로 남아있는 실정이다.
본 발명은 스트렙토코커스 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 백신 성분으로써 사용될 수 있는 스트렙토코커스 항원의 제공을 목적으로 한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70%의 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 발현 조절 영역에 조작적으로 결합된 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 상기 벡터로 형질전환된 숙주 세포 및 발현에 적합한 조건 하에서 상기 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 폴리펩타이드의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되는 신규한 폴리펩타이드를 제공한다.
BVH-71, BVH-3 및 BVH-11 단백질이 동일한 기능을 공유할 수 있다. 또한, 본 발명자들의 결과는 BVH-71 단백질이 항-스트렙토코커스의 단백질 백신 성분으로 사용될 수 있다는 것을 시사한다. 좀 더 구체적으로, 상기 BVH-71 단백질은 항-GAS 또는 항-GBS 백신의 단백질 백신 성분으로 사용될 수 있다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴 리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 8, 10, 16, 55, 56, 57, 58, 59, 64, 65, 66, 78 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 8, 10, 16, 55, 56, 57, 59, 64, 65, 66, 78 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 4, 14, 58, 60, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 4, 14, 60, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴 클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 55 내지 75, 77, 78, 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 55 내지 75, 77, 78, 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 14, 16 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도 체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 4 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 14 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 16 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 60 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 69 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 72 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
*한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 제2의 폴리펩타이드와 적어도 70% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 분리형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
*한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2, 4, 10, 14, 16 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 2 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 4 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 14 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 16 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 55 내지 75, 77, 78, 79 또는 이 들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 10, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
한가지 관점에서, 본 발명은 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체 서열을 포함하는 아미노산 서열로 특정되는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 또한 본 출원에 기술된 하나 또는 그 이상의 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체를 포함하는 키메라성 폴리펩타이드에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 또한 본 출원의 도면에 정의된 하나 또는 그 이상의 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체를 포함하는 키메라성 폴리펩타이드에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 또한 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택되고; 키메라성 폴리펩타이드를 형성하기 위해 연결된 상기 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 제공된 둘 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 키메라성 폴리펩타이드에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택되고; 키메라성 폴리펩타이드를 형성하기 위해 연결된 상기 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 제공된 둘 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택되고; 키메라성 폴리펩타이드를 형성하기 위해 연결된 상기 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 제공된 둘 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 서열번호 10, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택되고; 키메라성 폴리펩타이드를 형성하기 위해 연결된 폴리펩타이드 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 제공된 둘 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 2 내지 5개의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 2 내지 4개의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
*좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 2 내지 3개의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 상기 키메라성 폴리펩타이드는 2개의 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 하기 구조식 1로 표시되는 키메라성 폴리펩타이드를 제공한다.
(구조식 1)
Figure 112008024696706-pat00001
상기 구조식 1에 있어서, m은 0 또는 1, n은 0 또는 1,
*A는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
B는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
C는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체; 및
D는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체 서열로 부터 선택된다.
좀 더 구체적으로,
A는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
B는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
C는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체; 및
D는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 69, 72, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체 서열로 부터 선택된다.
좀 더 구체적으로,
A는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
B는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체;
C는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체; 및
D는 서열번호 10, 58, 60, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편 또는 유사체 또는 유도체 서열로 부터 선택된다.
일실시예에 있어서, 본 발명의 키메라성 폴리펩타이드는 하기 실시예에 존재하는 폴리펩타이드를 단독 또는 결합체로 포함한다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 10, 58, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 10 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이 다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, A는 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 10, 58, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 10 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이 다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, B는 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 10, 58, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 10 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이 다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, C는 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 10, 58, 62, 64, 67, 68, 74, 77 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 10 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 58 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이 다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 67 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 68 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 74 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, D는 서열번호 77 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, m은 0이다.
좀 더 구체적으로, n은 0이다.
좀 더 구체적으로, m 및 n은 0이다.
좀 더 구체적으로, m 및 n은 0이고, A는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이고, B는 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
좀 더 구체적으로, m 및 n은 0이고, A는 서열번호 62 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이고, B는 서열번호 64 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체이다.
본 발명의 견지에서, 폴리펩타이드를 코딩하는 모든 뉴클레오타이드 및 키메라성 폴리펩타이드는 본 발명의 범주내에 있다.
좀 더 구체적으로, 본 발명에 부합하는 상기 폴리펩타이드 또는 키메라성 폴리펩타이드는 항원이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명에 부합하는 상기 폴리펩타이드 또는 키메라성 폴리펩타이드는 개개인에 면역 반응을 도출시킬 수 있다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 또한, 상기에 정의된 본 발명의 상기 폴리펩타이드 또는 키메라성 폴리펩타이드에 결합 특이성을 갖는 항체를 생성할 수 있는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
"결합 특이성을 가지는" 항체는 선택된 폴리펩타이드를 인식하고 결합하나 생물학적 샘플 내의 다른 물질들과는 연속적으로 인식하고 결합하지 않는, 자연적으로 선택된 펩타이드를 포함하는 항체이다. 특이적 결합은 선택된 폴리펩타이드가 항원으로 사용된 ELISA 검정을 수행하여 측정될 수 있다.
다르게 정의되지 않았다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명 해당 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 공개 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌들은 모두 참고문헌으로 포함된다. 상충되는 경우 본 명세서의 정의에 따른다. 부가적으로 성가 물질, 방법, 및 실시예들은 단지 기술하기 위한 목적일 뿐 본 발명의 내용을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에 사용된 본 발명의 폴리펩타이드의 "절편", "유도체" 또는 "유사체"는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 공통되거나 또는 공통되지 않은 아미노산 잔기(바람직하게는 공통된)로 치환되고, 정상이거나 변성된 폴리펩타이드를 포함한다. 일실시예에 있어서, 본 발명 폴리펩타이드의 유도체 및 유사체는 도면에 기술된 서열 또는 이들의 절편과 약 70%의 동일성을 가질 것이다. 즉, 상기 잔 기의 70%는 동일하다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 75% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 80% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 85% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 90% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 95% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 폴리펩타이드는 99% 이상의 유사성을 가질 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명 폴리펩타이드의 유도체 및 유사체는 치환, 변성 또는 결실된 아미노산 잔기가 약 20개 이하, 바람직하게는 10개 미만일 것이다. 바람직한 치환은 공통된 잔기 즉, 소수성(hydrophobicity), 사이즈, 극성, 또는 기능기 등의 물리 화학적 특성을 공유하는 치환된 잔기로 당업 분야에서 알려진 것이다.
본 발명의 견지에 있어서, 본 발명의 풀리펩타이드는 폴리펩타이드 및 키메라성 폴리펩타이드를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 폴리펩타이드의 생물학적 또는 약학적 특성을 변화시키는 다른 화합물, 예를 들어 반수명(half-life)을 증가시키는 PEG(polyethylene glycol); 정제를 용이하게 하기 위한 리더 또는 보조 아미노산 서열; 프리프로(prepro-) 및 프로(pro-) 서열; 및 (다)당류가 결합된 폴리펩타이드를 포함한다.
또한, 아미노산 영역이 다형적인 것으로 판명될 경우, 좀 더 효과적으로 다른 스트렙토코커스 균주의 다른 항원결정기와 유사한 하나 또는 그 이상의 특정 아미노산을 다양화하는 것이 바람직하다.
게다가, 본 발명의 폴리펩타이드는 안전성을 제공하고, 지지체 또는 다른 물 질과의 연결 또는 결합을 위한 소수성을 증가시키기 위하여 말단 -NH2 아실화(acylation; 예를 들어 암모니아 또는 메틸 아민을 사용한 아세틸화, 또는 티오글리콜산 아미드화(thioglycolic acid amidation), 말단 카르보시(carbosy) 아미드화)에 의해 변성될 수 있다.
또한, 본 발명에서 숙고된 것은 상기 폴리펩타이드 절편, 유사체 및 유도체의 이종 및 동종 폴리펩타이드 다합체(multimer)이다. 상기 중합체는 예를들어 아비딘/바이오틴, 글루테르알데히드(gluteraldehyde) 또는 디메틸 수퍼이미데이트 (dimethyl superimidate) 등의 크로스-링커(cross-linker)와 크로스-링크된 하나 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 포함한다. 상기 중합체는 또한, 둘 또는 그 이상의 직렬 또는 전회된 연속적인 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하며, 재조합 DNA 기술에 의하여 제조된 다전사적 mRNAs로부터 제조된다. 바람직하게는 본 발명 폴리펩타이드의 절편, 유사체 또는 유도체는 적어도 하나의 항원성 유발 영역 즉, 적어도 하나의 항원 결정기를 포함할 것이다.
항원성 유발중합체(즉, 합성 다합체)를 형성하기 위하여, 비샬로아세틸기(bishaloacetyl group), 니트로아릴할라이드(nitroarylhalides) 또는 그 유사체을 가지며, 상기 반응물이 티오기(thio group)에 특이적인 폴리펩타이드가 사용될 수 있다.
그러므로, 상기 다른 펩타이드의 두 머켑토 기(mercapto group) 사이의 결합은 단일 결합이거나 또는 적어도 둘, 일반적으로는 적어도 네 개, 그리고 16개를 넘지 않는 결합 그룹으로 구성되나, 일반적으로 탄소수 약 14개를 넘지는 않는다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 폴리펩타이드 절편, 유사체 및 유도체는 출발 잔기로서 메티오닌(Met)을 포함하지는 않는다. 바람직하게 폴리펩타이드는 리더 또는 보조 서열(신호 서열)을 포함하지는 않을 것이다. 본 발명 폴리펩타이드의 신호 부분은 공지의 분자 생물학적 기술에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 중요한 상기 폴리펩타이드는 스트렙토코커스 배양으로부터 분리될 수 있으며, 성숙 단백질(mature protein)의 초기 잔기 및 성숙 폴리펩타이드의 서열을 결정하기 위하여 연속적으로 서열 분석될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명은 약학적으로 적합한 운반 희석제 또는 애주번트(adjuvant)로 이루어진 첨가물에 본 발명의 하나 또는 그 이상의 스트렙토코커스 폴리펩타이드를 포함하는 백신 조성물을 제공한다. 적절한 애주번트는 오일 즉, 프루이드의 완전 또는 불완전 애주번트(Freund's complete or incomplete adjuvant); 염 즉, AlK(SO4)2, AlNa(SO4)2, AlNH4(SO4)2, 실리카(silica), 카올린(kaolin), 탄소 폴리뉴클레오타이드 즉, 폴리 IC 및 폴리 AU이 포함된다. 바람직한 애주번트는 퀼A(QuilA) 및 Al하이드로겔(Alhydrogel). 본 발명의 백신은 주사제, 급격한 주입, 상인두 흡수(nasopharyngeal absorption), 피부 흡수(dermoabsorption)에 의해 비경구 투여될 수 있으며 또는 구강 또는 경구 투여 될 수 있다. 또한, 약학적으로 적합한 운반체는 파상풍 톡소이드(tetanus toxoid)를 포함한다.
본 발명의 백신 조성은 본 발명의 참고 문헌에 포함된 P. R. Murray (P. R. Murray, Ed, in chief, E.J. Baron, M.A. Pfaller, F.C. Tenover 및 R.H. Yolken.; Manual of Clinical Microbiology, ASM Press, Washington, D.C. sixth edition, 1995, 1482p)에 의해 기술된 바와 같이 스트렙토코커스 감염 및/또는 스트렙토코커스 감염의 치료 또는 예방에 의해 매개되는 질병 및 증상에 사용된다. 일 실시예에서 본 발명의 백신 조성물은 뇌막염, 중이염, 균혈증 또는 폐렴의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 일 실시예에서 본 발명의 백신 조성물은 스트렙토코커스 감염의 치료 또는 예방 및/또는 스트렙토코커스 특히, 스타필로코커스 유레우스(S. aureus) 뿐 아니라, S. 뉴모니애, 그룹 A 스트렙토코커스(streptococcus; pyogenes), 그룹 B 스트렙토코커스(GBS 또는 agalactiae), 디스갈락티애(dysgalactiae), 우베리스(uberis), 노카르디아(nocardia) 감염에 의해 매개되는 질병 및 증상의 치료 또는 예방을 위한 목적으로 사용된다. 좀 더 구체적으로, 상기 스트렙토코커스는 S. 뉴모니애이다.
특정 실시예에 있어서, 백신은 유아, 노인 및 면역력이 결핍된 개체 등과 같이 스트렙토코커스 감염의 위험성이 있는 개체에게 투여될 수 있다.
본 발명에서 "개체"라는 용어는 포유류를 의미하며 좀 더 구체적으로 상기 포유류는 사람이다.
*백신 조성은 바람직하게는 약 0.001 내지 100 ㎍/㎏(항원/체중), 좀 더 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎍/㎏(항원/체중), 가장 바람직하게는 0.1 내지 1 ㎍/㎏ (항원/체중)의 투여량으로 면역을 위해 투여시기 마다 약 1내지 6주의 간격을 두고 1 내지 3번 투여된다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 55 내지 75, 77 내지 79, 81, 83 또는 이들의 절편, 유사체 또는 유도체로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 특정되는 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 ORF를 포함하고, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 76, 80, 82로 표시되는 것이다. 도면에 기재된 상기 폴리뉴클레오타이드 서열이 본 발명의 폴리펩타이드를 여전히 코딩하는 코돈을 변성시킴으로써 변경될 수 있다는 사실은 고려되어야 한다. 또한, 본 발명은 서열들 사이에서 50%의 동일성을 갖는 본 명세서 상에서 전술된 폴리뉴클레오타이드 서열(또는 이들에 상보적인 서열)에 혼성화된 폴리뉴클레오타이드를 더욱 제공한다. 일 실시예에서 서열들 사이의 동일성은 적어도 70%이다. 일 실시예에서 서열들 사이의 동일성은 적어도 75%이다. 일 실시예에서 서열들 사이의 동일성은 적어도 80%이다. 일 실시예에서 서열들 사이의 동일성은 적어도 85%이다. 일 실시예에서 서열들 사이의 동일성은 적어도 90%이다. 좀 더 구체적으로 폴리뉴클레오타이드는 적어도 95%의 동일성을 갖는 엄격한 조건(stringent conditions)하에서 혼성화가 가능하다. 좀 더 구체적으로는 동일성은 97% 이상이다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하 는 서열번호 1, 3, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 76, 80, 82로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 3, 9, 11, 12, 13, 15, 76, 80, 82로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 3, 9, 11, 12, 13, 15, 76로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 3, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 76로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 7, 9, 11, 15, 76로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 9, 11, 15, 76로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하고, ORF를 포함하는 서열번호 1, 7, 9, 11로 표시된다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 9로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 11로 표시되며, 본 발명 의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 15로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 3, 12, 13, 76으로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 3으로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 12로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 13으로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
좀 더 구체적으로, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 76으로 표시되며, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩한다.
당업자에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이, 상기 폴리뉴클레오타이드는 DNA 및 RNA 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 출원 명세서 상에 기술된 상기 폴리뉴클레오타이드에 상보적인 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체는 DNA 면역 실험에 사용될 수 있다. 즉, 상기 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 절편, 유사체 또는 유도체는 생체내에서 항원성 폴리펩타이드를 제조함으로써 단사(injection)상에 복제가 가능하고 발현가능한 벡터에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드는 진핵세포에서 기능을 하는 CMV 프로모터의 조절하에 플라스미드 벡터로 삽입될 수 있다. 바람직하게 상기 벡터는 근육간 주사로 투여된다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명은 숙주세포에서 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 발현하고 상기 발현된 폴리펩타이드 산물을 회수하는 재조합 기술에 의한 본 발명의 폴리펩타이드를 제조하는 공정을 제공한다. 또한, 상기 폴리펩타이드는 공지의 합성 화학 기술(synthetic chemical techniques) 즉, 전장 폴리펩타이드를 제조하기 위하여 접합된 올리고펩타이드의 용액상 또는 고체상 합성에 따라 제조될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 수득 및 정량 방법은 Sambrook 등에 의한 참고 문헌들을 따랐다(Sambrook 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed, Cold Spring Harbor, N. Y., 1989; Current Protocols in Molecular Biology, Edited by Ausubel F.M. 등, John Wiley 및 Sons, Inc. 뉴욕; PCR Cloning Protocols, Molecular Cloning to Genetic Engineering, Edited by White B.A., Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, P.490; Protein Purification, Principles and Practices, Scopes R.K., Springer-Verlag, New York, 3rd Edition, 1993, 380 페이지; Current Protocols in Immunology, Edited by Coligan J. E. 등, John Wiley & Sons Inc., New York)
재조합체 생산을 위하여, 숙주 세포는 상기 폴리펩타이드를 코딩하는 벡터로 형질전환되었으며, 그 다음으로 프로모터를 활성화시키기에 적합하도록 변형된 영 양 배지상에서 배양하였고, 형질전환체를 선별하거나 또는 유전자를 증폭한다.
적합한 벡터는 선택된 숙주내에서 생존 및 복제가 가능한 것이며, 염색체성, 비-염색체성 및 합성 DNA 서열 예를 들어 박테리아 플라스미드, 파지(phage) DNA, 베큘로바이러스(baculovirus), 효모 플라스미드, 플라스미드와 파지 DNA의 결합에 의해 유도된 벡터를 포함한다. 상기 폴리펩타이드 서열은 제한효소를 이용하여 벡터의 적절한 자리에 삽입될 수 있는데, 즉, 프로모터, 리보솜 결합 부위(공통 영역 또는 Shine-Dalgarno 서열), 및 선택적으로 작동인자(operator; 조절 요소)를 포함하는 발현 조절 영역에 조작적으로 연결된다. 주어진 숙주 및 공지의 분자생물학적 원리에 따라 제조된 벡터에 적합한 발현 조절 영역의 개체적 성분을 선택할 수 있다(Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Current Protocols in Molecular Biology, Edited by Ausubel F.M. 등, John Wiley and Sons. Inc. New York incorporated herein by reference). 적합한 프로모터는 LTR 또는 SV40 프로모터, E. Coli lac, tac 또는 trp 프로모터 및 파지 람다(lambda) PL 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게 벡터는 선별 마커 즉, 앰피실린(ampicilin) 저항 유전자 뿐 아니라 복제 기점(origin)을 포함할 것이다. 적합한 박테리아 벡터는 pET, pQE70, pQE60, pQE-9, pbs, pD10 파지 스크립트(phagescript), psiX174, pbluescript SK, pbsks, pNH8A, pNH16a, pNH18A, pNH46A, ptrc99a, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 및 진핵세포용 벡터인 pBlueBacIII, pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1, pSG, pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL를 포함한다. 숙주 세포는 박테리아 즉, E. Coli, 바실러스 썹틸리스(Bacillus subtilis), 스트렙토마이세스(Streptomyces); 진균(fungal), 즉 아스파질러스 니거(Aspergillus niger), 아스파질러스 니둘린(Aspergillus nidulins); 효모 즉, 사카로마이세스(Saccharomyces) 또는 진핵세포 즉, CHO, COS 일 수 있다.
배양을 통한 폴리펩타이드의 발현시, 세포는 전형적으로 원심분리에 의해 수확된 다음 물리적 또는 화학적 수단(발현된 폴리펩타이드가 배지로 분비되지 않았을 경우)에 의해 분쇄되었고, 결과적인 조추출물(crude extract)은 중요한 상기 폴리펩타이드를 보유하고 있다. 배양 배지 또는 분쇄액(lysate)으로부터 상기 폴리펩타이드의 정제는 폴리펩타이드의 특성에 따라 공지의 기술 즉, 황산 암모늄 (ammonium sulfate) 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 인산셀룰로오즈(phosphocellulose) 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피(hydrophobic interaction chromatography), 수산화 인회석(hydroxylapatite) 크로마토그래피 및 렉틴(lectin) 크로마토그래피에 의해 얻어질 수 있다. 최종 정제는 HPLC를 사용하여 얻을 수 있다.
상기 폴리펩타이드는 리더 또는 분비 서열을 가지거나 또는 가지지 않은 상태로 발현된다. 전자의 경우 상기 리더 서열은 전사 후 공정에 의해 제거될 수 있으며(본 명세서에 참고문헌으로 기재된 미국특허 제4,431,739호, 미국특허 제4,425,437호, 및 미국특허 제4,338,397호 참조) 또는, 발현된 폴리펩타이드를 정제하기 위한 연속적인 공정을 통해 화학적으로 제거될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명의 상기 스트렙토코커스 폴리펩타이드는 스트렙토코커스 특히 S. 뉴모니애 감염의 진단 테스트 시에 사용될 수 있다. 생물학적 시료에 있는 스트렙토코커스 미생물을 진단하기 위해서 여러가지 진단 방법이 가능한데, 예를들어 하기의 과정이 수행될 수 있다:
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
b) 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 스트렙토코커스 폴리펩타이드에 반응하는 항체 또는 이의 절편을 배양하여 혼합물을 만드는 단계; 및
c) 상기 혼합물 내에 특이적으로 결합된 항체 또는 결합 절편이 있는지를 확인하여 스트렙토코커스의 존재를 확인하는 단계.
또한, 상기 항체를 포함하고 있거나 포함하고 있다고 추정된 생물학적 시료에서 스트렙토코커스 항원에 특이적인 항체의 감지를 위한 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다:
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
b) 상기 생물학적 샘플과 하나 또는 그 이상의 본 발명의 스트렙토코커스 폴리펩타이드 또는 이의 절편을 배양하여 혼합물을 만드는 단계; 및
c) 상기 혼합물 내에 특이적으로 결합된 항원 또는 결합 절편이 있는지를 확인하여 스트렙토코커스에 특이적인 항체의 존재를 확인하는 단계.
당업자는 상기 진단 테스트가 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay), 방사면역분석시험(radioimmunoassay) 또는 유액 응집시험(latex agglutination assay) 등을 포함하는 면역적 방법을 다양한 형태로 수행될 수 있음을 인지할 것이 고, 필수적으로 상기 단백질에 특이적인 항체가 미생물 내에 존재하는 지를 결정한다.
또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 코딩하는 DNA 서열은 해당 박테리아를 함유하고 있다고 추정되는 생물학적 시료에 스트렙토코커스의 존재 유무를 감지하기 위하여 사용되는 DNA 소식자를 디자인하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 감지 방법은
a) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
b) 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 폴리펩타이드 또는 이의 절편을 코딩하는 DNA 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 DNA 소식자를 배양하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
c) 스트렙토코커스 박테리아의 존재를 감지하기 위하여 상기 혼합물 내에 특이적으로 결합한 DNA 소식자를 감지하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 DNA 소식자는 스트렙토코커스 감염을 진단하는 방법으로서 예를들어 PCR을 사용하여 순환하는 스트렙토코커스 즉, 샘플 내 S. 뉴모니애 핵산을 감지하는데 사용될 수 있다. 상기 소식자는 전통적인 방법으로 합성될 수 있으며, 고체상에서 고정되거나 또는 식별 가능한 라벨로 라벨링될 수 있다. 본 발명을 위한 바람직한 DNA 소식자는 본 발명의 스트렙토코커스 뉴모니애 폴리펩타이드의 적어도 6개 지속적인 뉴클레오타이드에 상보적인 서열을 갖는 올리고머이다.
환자의 스트렙토코커스를 감지하는 다른 진단 방법은
a) 감지 가능한 라벨로 상기 발명의 폴리펩타이드 또는 이의 절편과 반응하는 항체를 라벨링하는 단계;
b) 라벨링된 항체 또는 라벨링된 절편을 환자에 투여하는 단계; 및
c) 환자에서 특이적으로 결합된 라벨링된 항체 또는 라벨링된 절편을 감지하여 스트렙토코커스의 존재를 감지하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 관점은, 본 발명의 스트렙토코커스 폴리펩타이드를 진단을 위한 특이적인 항체의 제조를 위한 면역원 및 특히, 스트렙토코커스 감염의 치료를 위해 사용하는 용도에 관한 것이다.
적합한 항체는 적절한 스크리닝 방법 예를 들어, 테스트 모델에 있어서 스트렙토코커스 감염에 대하여 수동적으로 방어하는 특정 항체의 능력을 측정함으로써 결정될 수 있다. 동물모델의 일실시예는 본 명세서의 실시예에 기술된 마우스 모델이다. 상기 항체는 전체 항체 또는 이의 항원-결합 절편이 될 수 있고, 어떠한 면역글로블린(immunoglobulin) 종류도 가능하다. 상기 항체 또는 절편은 동물 기원, 상세하게는 포유류 기원 및 좀 더 상세하게는 설치류(murine), 랫트 또는 사람 기원이다. 상기 항체 또는 절편은 자연 항체 또는 이의 절편 또는 원한다면 재조합 항체 또는 항체 절편이다. 상기의 재조합 항체 또는 항체 절편 용어는 분자 생물학적 기술을 이용하여 제조된 항체 또는 항체 절편을 의미한다. 상기 항체 또는 항체 절편은 폴리클로날 또는 바람직하게는 모노클로날이다. 상기 항체 또는 항체 절편은 스트렙토코커스 뉴모니애 폴리펩타이드와 관련되는 항원결정기의 수에 특이적이나, 바람직하게는 하나이다.
범주를 제한하지 않으면서, 또한 본 발명은 BVH-3, BVH-11, BVH-11-2, BVH-28 및 BVH-71로 지정된 새로운 항원에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 BVH-3, BVH-11, BVH-11-2, BVH-28 및 BVH-71로 지정된 새로운 항원의 절편을 포함하는 절단된 폴리펩타이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 BVH-3, BVH-11, BVH-11-2, BVH-28 및 BVH-71로 지정된 새로운 항원의 절편을 포함하는 키메라성 폴리펩타이드에 관한 것이다. 본 발명의 항원들 사이의 관계는 요약하여 하기 참고표에 기재하였다.
참고표
종류 뉴클레오타이드 서열번호 폴리펩타이드 서열번호
BVH-3
BVH-3 1, 11 2
BVH-3A 7 8
BVH-3B 9 10
BVH-3 SP63 15 16
BVH-3M 55
BVH-3AD 56
L-BVH-3AD 57
New12 76 58
BVH-3 59
New1 64
New2 65
New3 66
New15 78
BVH-11
BVH-11 3, 12 4
BVH-11-2 13 14
BVH-11M 60
BVH-11A 61
BVH-11B(New13) 62
BVH-11C 63
New4 67
New5 68
New6 69
New7 70
New8 71
New9 72
BVH-11-2M 73
New10 74
New11 75
New12 76 58
New14 77
New16 79
BVH-28
BVH-28 5 6
BVH-71
GBS 80 81
GAS 82 83
실시예 1
본 실시예는 S. 뉴모니애 유전자의 클로닝에 관하여 기술한다.
서열번호 1로 표시되는 S. 뉴모니애 유전자 BVH-3의 코딩 영역 및 서열번호 5로 표시되는 S. 뉴모니애 유전자 BVH-28의 코딩 영역은 제한효소 위치 Bgl II (AGATCT) 및 Xba I (TCTAGA)의 추가를 위해 첨가된 염기를 함유한 올리고를 사용하여 혈청군 6 S. 뉴모니애 균주 SP64의 게노믹 DNA로부터 PCR(DNA Thermal Cycler GeneAmp PCR system 2400 Perkin Elmer, Scan Jose, CA)을 통해 확장되었다. PCR 산물은 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 아가로오즈 젤로부터 정제되었고, Bgl II-Xba I(Pharmacia Canada Inc, Baie d'Urfe Canada)로 절단되었고, 페놀: 클로로포름으로 추출되고 에탄올로 침전시켰다. 수퍼링커 벡터 pSL301(Invitrogen, San Diego, CA)은 Bgl II 및 Xba I으로 절단되었고, 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 아가로오즈 겔로부터 정제하였다. 상기 Bgl II-Xba I 게노믹 DNA 절편은 Bgl II-Xba I pSL301 벡터에 접합되었다. 상기 접합된 산물은 Simanis (Hanahan, D. DNA Cloning, 1985, D.M. Glover (ed). pp. 109-135)의 방법에 따라 E. Coli 균주 DH5a [f80 lacZ DM15 endA1 recA1 hsdR17 (rK- mK+) supE44 thi-11- gyrA96 relA1 D(lacZYA-argF) U169] (Gibco BRL, Gaithersburg, MD)로 형질전환되었다. BVH-3 또는 BVH-28 유전자를 포함하는 재조합 pSL301 플라스미드(rpSL301)는 QIAgen 키트(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제되었고, DNA 삽입물은 뉴클레오타이드 서열 분석(Taq Dye Deoxy Terminator Cycle Sequencing kit, ABI, Foster City, CA)에 의해 확인되었다. 재조합 rpSL301(rpSL301)은 제한효소 Bgl II (AGATCT) 및 Xho I (CTCGAG)로 절단하였다. 절단된 DNA 절편 Bgl II-Xho I은 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA))를 사용하여 정제되었다. 티오레독 신(thioredoxin)-His 표지(tag) 서열을 함유하고 있는 pET-32c(+) 발현 벡터(Novagen, Madison, WI)는 Bam HI (GGATCC) 및 Xho I으로 절단하였고, 겔은 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 추출하였다. 상기 Bgl II-Xho I DNA 절편은 티오레독신-His 표지-BVH-3 또는 티오레독신-His 표지-BVH-28 융합 단백질의 코딩 서열을 제조하기 위하여 pET-32c(+) 벡터의 Bam HI-Xho I 부위에 접합시켰다. 상기 접합된 결과물은 Simanis (Hanahan, D. DNA Cloning, 1985, D.M. Glover (ed). pp. 109-135)의 방법에 따라 E. Coli 균주 DH5a [f80 lacZ DM15 endA1 recA1 hsdR17 (rK- mK+) supE44 thi-11- gyrA96 relA1 D(lacZYA-argF) U169] (Gibco BRL, Gaithersburg, MD)로 형질전환되었다. 재조합 pET-32c(+) 플라스미드는 QIAgen 키트(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제되었고, 티오레독신-His 표지 및 DNA 삽입물의 융합 부분의 뉴클레오타이드 서열은 DNA 서열분석(Taq Dye Deoxy Terminator Cycle Sequencing kit, ABI, Foster City, CA)에 의해 확인되었다.
실시예 2
본 실시예는 CMV 플라스미드 pCMV-GH에서 S. 뉴모니애 단백질 유전자의 클로닝에 관한 것이다.
S. 뉴모니애 단백질의 DNA 코딩 영역은 플라스미드 벡터 pCMV-GH(Tang 등, Nature, 1992, 356: 152)에 있는 CMV(cytomegalavirus) 프로모터의 전사적 조절하에 있는 hGH(human growth hormone)의 하류(downstream)에 삽입되었다. 상기 CMV 프로모터는 E. Coli 세포에서 비기능적인 플라스미드이나, 진핵 세포에 플라스미드를 처리하였을 경우 활성을 갖는다. 또한, 상기 벡터는 엠피실린 저항 유전자를 포함한다.
서열번호 1로 표시되는 BVH-3 유전자의 코딩 영역 및 서열번호 5로 표시되는 BVH-28 유전자는 제한 효소 Bgl II (AGATCT) 및 Xba I (TCTAGA)를 사용하여 rpSL301로부터 얻었다(실시예 1 참조). 상기 절단된 결과물은 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제되었다. 융합 단백질을 제조하기 위하여 사람 성장 호르몬을 포함하는 상기 pCMV-GH 벡터(Laboratory of Dr. Stephen A. Johnston, Department of Biochemistry, The University of Texas, Dallas, Texas)는 Bgl II 및 Xba I으로 절단하였고, 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 아가로오즈 겔로부터 정제하였다. 상기 Bgl II-Xba I DNA 절편은 Bgl II-Xba I 으로 절단된 pCMV-GH 벡터에 접합시켜 CMV 프로모터에 의해 조절되는 hGH-BVH-3 또는 hGH-BVH-28 융합 단백질을 제조하였다. 상기 접합된 결과물은 Simanis (Hanahan, D. DNA Cloning, 1985, D.M. Glover (ed). pp. 109-135)의 방법에 따라 E. Coli 균주 DH5a [f80 lacZ DM15 endA1 recA1 hsdR17 (rK- mK+) supE44 thi-11- gyrA96 relA1 D(lacZYA-argF) U169] (Gibco BRL, Gaithersburg, MD)로 형질전환되었다. 상기 재조합 pCMV 플라스미드는 QIAgen 키트(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제되었다.
서열번호 3으로 표시되는 BVH-11 유전자의 코딩 영역은 제한효소 위치 Bgl II (AGATCT) 및 Hind III (AAGCTT)의 추가에 의한 첨가된 염기를 함유한 올리고를 사용하여 혈청군 6 S. 뉴모니애 균주 SP64의 게노믹 DNA로부터 PCR(DNA Thermal Cycler GeneAmp PCR system 2400 Perkin Elmer, Scan Jose, CA)을 통해 확장되었다. PCR 산물은 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 아가로오즈 젤로부터 정제되었고, 제한 효소들(Pharmacia Canada Inc, Baie d'Urfe Canada)로 절단되었고, 페놀: 클로로포름으로 추출되고 에탄올로 침전시켰다. 상기 pCMV-GH 벡터(laboratory of Dr. Stephen A. Johnston, Department of Biochemistry, The University of Texas, Dallas, Texas)는 Bgl II 및 Hind III로 절단되고, 키트(QIAquick gel extraction kit; QIAgen(Chatsworth, CA)를 사용하여 아가로오즈 겔로부터 정제하였다. 상기 Bgl II-Hind III DNA 절편은 Bgl II-Hind III pCMV-GH 벡터에 접합되어 CMV 프로모터의 조절을 받는 hGH-BVH-11 융합 단백질을 제조하였다. 상기 접합된 산물은 Simanis (Hanahan, D. DNA Cloning, 1985, D.M. Glover (ed). pp. 109-135)의 방법에 따라 E. Coli 균주 DH5a [f80 lacZ DM15 endA1 recA1 hsdR17 (rK- mK+) supE44 thi-11- gyrA96 relA1 D(lacZYA-argF) U169] (Gibco BRL, Gaithersburg, MD)로 형질전환되었다.
상기 재조합 pCMV 플라스미드는 QIAgen 키트(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제되었고, DNA 삽입물의 뉴클레오타이드 서열은 서열 분석으로 확인하였다.
실시예 3
본 실시예는 S. 뉴모니애 항원에 면역 반응을 일으키는 DNA의 용도에 관한 것이다.
암컷 BALB/c 마우스(Charles River, St-Constant, Quebec, Canada) 8마리 그룹은 과립백혈구-대식세포 콜로니-촉진 인자 (GM-CSF; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)-발현 플라스미드 pCMV-GH-GM-CSF(Laboratory of Dr. Stephen A. Johnston, Department of Biochemistry, The University of Texas, Dallas, Texas) 50 ㎍과 함께 BVH-3, BVH-11 또는 BVH-28 유전자를 코딩하는 재조합 pCMV-GH 100 ㎍을 2주 또는 3주의 간격으로 50 ㎕씩 세 번에 근육주사하여 면역시켰다. 대조군으로는 pCMV-GH-GM-CSF 50 ㎍과 함께 pCMV-GH 100 ㎍을 주사한 마우스 그룹을 사용하였다. 혈액 샘플은 각 면역 전 및 세 번째 주사 다음 7일 후에 안구로부터 얻었으며, 혈청 항체 반응은 코팅 항원으로 티오레독신-His 표지-S. 뉴모니애 융합 단백질을 사용한 ELISA로 결정되었다. BVH-3, BVH-11 또는 BVH-28 S. 뉴모니애 단백질을 코딩하는 재조합 플라스미드 pCMV-GH를 사용한 DNA 면역 반응은 각각의 재조합 단백질에 대해 반응하는 항체를 유발한다. 상기 상호작용을 나타내는 항체의 타이터(titer)는 흡수 수치가 배경 수치보다 0.1 이상이 되도록 높은 혈청 희석 방법으로 정의한 결과 4×103 이상이다.
실시예 4
본 실시예는 재조합 S. 뉴모니애 단백질의 제조 및 정제에 관한 것이다.
각각 서열번호 1, 서열번호 3 또는 서열번호 5로 표시되는 BVH-3, BVH-11 또는 BVH-28 유전자를 포함하는 상기 재조합 pET 플라스미드는 전기천공법(Gene Pulser II apparatus, BIO-RAD Labs, Mississauga, Canada)을 사용하여 E. Coli 균주 AD494 (DE3)(Dara- leu7697 DlacX74 DphoA PvuII phoR DmalF3 F'[lac+(lacIq) pro] trxB: :Kan)(Novagen, Madison, WI)으로 각각 형질전환 되었다. 상기 E. Coli 균주에 있어서, T7 RNA 폴리머라아제(1DE3 프로파지 상에 존재)에 의해 특이적으로 인식되는 상기 융합 단백질의 발현을 조절하는 T7 프로모터는 IPTG(isopropyl-β-d-thio-galactopyranoside)에 의해 증폭되는 lac 프로모터에 의해 조절된다. 상기 형질전환체 AD494(DE3)/rpET는 ㎖당 엠피실린(Sigma-Aldrich Canada Ltd., Oakville, Canada) 100 ㎍이 포함된 LB 배지(peptone 10 g/L, 효모 추출물 5 g/L, NaCl 10 g/L) 상에 250 rpm으로 흔들어 주면서 37℃에서 A600 값이 0.6이 될 때까지 배양하였다. 티오레독신-His 표지-BVH-3, 티오레독신-His 표지-BVH-11 또는 티오레독신-His 표지-BVH-28 융합 단백질의 생산을 증폭시키기 위하여, 상기 세포에 최종농도 1 mM로 IPTG를 첨가하고 추가적으로 2시간동안 배양하였다. 100 ㎖의 배지에서 증폭된 세포는 원심분리에 의해 분리되어, -70℃에서 냉동시켰다.
IPTG로 증폭된 AD494(DE3)/rpET의 가용성 세포질 부분로 부터 상기 융합 단백질의 정제는 His 결합 금속 킬레이트 레진 상에 이동되는 2가 양이온(Ni2 +)에 결합되는 His 표지 서열(6개의 연속되는 히스티딘 레진)의 특성을 윈리로 하는 친화 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 간략하게는, IPTG에 의해 증폭된 100 ㎖의 배 지로부터 얻은 응집된 세포는 PBS(Phosphate buffered saline) : 500 mM NaCl pH 7.1 용액에 재현탁되었고, 초음파 분쇄한 다음 끼꺼기를 제거하기 위하여 20,000 × g에서 20분 동안 회전시켰다. 상기 상층액은 여과시켰으며(0.22 ㎛ 기공크기 막), 미리 충전되고 킬레이트화 되어 사용할 준비가 되어있는 HiTrap(R)(Pharmacia Biotech, Baie d'Urfe Canada) 1 ㎖ 상에 충진시켰다. 상기 티오레독신-His 표지-S. 뉴모니애 융합 단백질은 1M 이미다졸(imidazole)-500 mM NaCl-PBS(pH 7.1) 용액으로 용출되었다. 상기 샘플의 염 및 이미다졸은 PBS로 4℃에서 투석(dialysis)하여 제거하였다. E. Coli의 수용성 부분으로부터 얻어진 융합 단백질의 양은 MicroBCA(Pierce, Rockford, Illinois)로 측정되었다.
실시예 5
본 실시예는 면역에 의한 마우스의 치명적 폐렴 구균 감염에 따른 보호능에 대하여 기술한다.
암컷 BALB/c 마우스(Charles River) 8마리 그룹은 QuilA 애주번트(Cedarlane Laboratories Ltd, Hornby, Canada) 15 ㎍이 첨가된 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-3 융합 단백질 25 ㎍을 3주 간격으로 3번 피하주사하여 면역시켰다. 대조군으로는 PBS 상의 QuilA 애주번트 만을 투여한 군을 사용하였다. 혈액 샘플은 각 면역화 과정 1일, 22일, 43일 전 및 3차 주사후 7일(50일째) 후에 안구 동(orbital sinus)으로부터 채취하였다. 일주일 후에 상기 마우스는 타입 3 S. 뉴모니애 균주 WU2를 대략 106 CFU 투여하였다. 상기 S. 뉴모니애 투여 접종의 샘플은 CFU를 결정 하고, 투여량을 결정하기 위하여 초콜렛 아가 플레이트상에 도말하였다. 사망은 14일 동안 기록되었으며, 투여 후 14일째에 생존하는 마우스는 사망시켰고, 혈액 샘플내 S. 뉴모니애 미생물의 존재 여부를 테스트하였다. 상기 생존 데이터는 하기 표 1에 나타내었다.
투여전 혈청은 표준적인 면역검정법으로 S. 뉴모니애와 반응하는 항체의 존재 유무가 분석되었다. ELISA 및 면역블럿 분석은 E. Coli 내에 제조된 재조합 S. 뉴모니애 단백질과의 면역 반응이 재조합 및 자연의 폐렴 구균 단백질 모두와 반응하는 항체를 도출하였음을 나타내었다.
재조합 BVH-3 단백질로 인한 보호능
면역원 투여 14일 후의 생존 마우스 수: 사망 마우스 수 평균 사망일
BVH-3 8:0 14일 이상
없음 0:8 1
BVH-3 재조합 단백질로 면역된 마우스는 감염에 대해 살아남은 반면, 애주번트만 단독으로 투여한 대조군 마우스는 모두 사망하였다. 마우스 두 그룹 사이의 현저한 생존율 차이를 나타내었다(p〈0.0001, log rank test for nonparametric analysis of survival curves; P=0.0002, Fisher's exact test). 생존한 마우스로 부터 얻은 모든 혈구 배양(hemoculture) 결과 투여 14일 후에 음성으로 나타났다.
실시예 6
본 실시예는 다양한 S. 뉴모니애 균주로부터 BVH-3 및 BVH-11 유전자의 클로닝 및 상기 유전자들의 분자적 공통성에 관한 것이다.
BVH -3 또는 BVH -11의 다른 영역 DNA 소식자로 분리된 다양한 S. 뉴모니애 염색체 DNA의 분자적 분석은 하나의 BVH -3 유전자 카피 및 두 개의 BVH -11 카피가 존재함을 드러낸다. 상기 두 개의 BVH-11 유전자 카피는 동일하지 않고 및 상기 유전자는 임의로 BVH -11(서열번호 12; 뉴클레오타이드 114 내지 2630의 ORF) 및 BVH-11-2(서열번호 13; 뉴클레오타이드 114 내지 2630의 ORF)로 지정하였다
BVH-3 및 BVH-11 코딩 영역의 첫번째 아미노산은 또한 신호 서열로도 알려진 리더 서열의 특성을 가진다. 리포프로테인(lipoprotein) 변경/과정 부분의 상기 컨센서스(consensus) 신호 펩티다아제 절개 사이트 L-X-X-C는 상기 서열내에 존재한다. S. 뉴모니애 SP64의 성숙 BVH-3, BVH-11 및 BVH-11-2 단백질은 각각 1019, 821 및 819개의 아미노산을 갖는다. 성숙 BVH-3을 위한 S. 뉴모니애 유전자 코딩 영역인 BVH-3M(뉴클레오타이드 1837-4896; 서열번호 11), BVH-11M(뉴클레오타이드 102-2567; 서열번호 12) 및 BVH-11-2M(뉴클레오타이드 171-2630; 서열번호 13)은 6 또는 7 S. 뉴모니애 균주의 게노믹 DNA를 사용한 PCR로 확장하였다(DNA Thermal Cycler GeneAmp PCR system 2400 Perkin Elmer, San Jose, CA). 혈청형 6 S. 뉴모니애 SP64 및 혈청형 9 SP63 진단 분리체(the laboratoire de la sante publique du quebec, Sainte-Anne-de-Bellevue; 혈청형 4 균주 JNR.7/87(Andrew Camilli, Tufts University School of Medicine, Boston; type 2 균주 D39의 비피낭성(nonencapsulate) 유도체, Rx1 균주 및 유형 3 균주 A66 및 WU2(David E. Briles, University of Alabama, Birmingham) 및 유형 3 진단적 분리체 P4241(centre cenytr de recherche en infectiologie du centre hospitalier de l'universite Laval, Sainte-Foy)은 각각의 공여자로부터 얻었다. 추가적인 제한 효소 부분을 위한 염기 부분을 함유하고 있는 올리고뉴클레오타이드 프라이머 OCRR479-OCRR480의 세트; HAMJ160-OCRR488 및 HAMJ160-HAMJ186은 각각 BVH -3, BVH -11 및 BVH -11-2 유전자의 증폭을 위해 사용하였다. 단, 예외로 SP64 균주의 BVH-11 유전자는 HAMJ487 및 OCRR488로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 확장되었다. 사용한 프라이머 서열은 하기 표 2a, b 및 c에 표시하였다. PCR 결과물은 QIAgen(chatsworth, CA)의 키트(QIAquick gel extraction kit)를 사용하여 아가로오즈 겔로부터 정제하였고, BglII-XbaI 또는 BglII-HindIII(pharmacia Canada Inc, Baie d'Urfe, Canada)로 절단하였다. 절단물은 QIAgen(chatsworth, CA) 키트(QIAquick PCR purification kit)를 사용하여 세척하였다. 상기 PCR 결과물은 BglII-XbaI 또는 BglII-HindIII pSL301 벡터에 접합시켰다. 상기 접합된 결과물은 Simanis (Hanahan, D. DNA Cloning, 1985, D.M. Glover (ed). pp. 109-135)의 방법에 따라 E. Coli 균주 DH5a [φ80 lacZ DM15 endA1 recA1 hsdR17 (rK- mK+) supE44 thi-1λ- gyrA96 relA1 Δ(lacZYA-argF) U169] (Gibco BRL, Gaithersburg, MD)로 형질전환되었다. BVH-3, BVH-11 또는 BVH11-2를 포함하는 재조합 pSL301 플라스미드(rpSL301)은 QIAgen 키트(Chatsworth, CA)를 사용하여 정제하였고, DNA 삽입부분은 서열분석하였다(Taq Dye Deoxy Terminator Cycle Sequencing kit, ABI, Foster City, CA). 도 11a, b, c 및 d 및 12는 각각 BVH-3 및 BVH-11의 추론된 아미노산 서열로부터 얻은 공통 서열(consensus sequence)에 관해 도시하고 있다. BVH-3 단백질 서열의 비교 결과 모든 균주의 서열에서 99 내지 100%의 동일성을 나타내었으나, 단 예외로 혈청군 9 SP63 균주의 BVH-3(서열번호 15 및 서열번호 16)는 S. 뉴모니애 SP64의 BVH-3' 단백질 서열의 잔기 244 내지 420에 상응하는 177개 아미노산 부분이 결실되어 있다. 부가적인 혈청군 9 균주의 서열 분석 결과 BVH-3 분자가 4 균주를 제외한 균주 3에 동일한 결실을 가지고 있는 것을 확인하였으며, 따라서, 3 균주는 S. 뉴모니애 혈청군 9 클론의 멤버이다.
13 BVH-11 뉴클레오타이드 서열은 7 S. 뉴모니애 균주와 비교하였으며, 상기 뉴클레오타이드 서열이 매우 유사함을 확인할 수 있었다. 미리 예측된 BVH-11 단백질 서열 다합체 배열의 컴퓨터 분석(MacVector, Clustal W 1.4) 결과 상기 서열이 834 아미노산 길이에 있어서, 75% 동일성 및 82%의 유사성을 나타내었다. 복합 배열(Pairwise alignment)은 80 내지 100% 동일성을 나타낸다(도 13 참조). 상기 서열은 전체적 부분에서 높은 유사성을 나타낸다. 상기 단백질의 주요 서열에 있어서의 다양성은 거의 단백질 C-말단 부분의 마지막 125 아미노산을 제한한다. 상기 영역은 하나의 도메인을 구성한다. 상기 도메인의 유사성 검사 결과 두 그룹의 서열로 이루어져 있음을 확인하였다. 도 13의 첫번째 9 서열은 제1 그룹에 속하고, 마지막 4 서열은 다른 그룹에 속한다. 상기 도메인 서열 13 단백질을 비교하였고(MacVector, Clustal W 1.4), 동일성 수치는 39% 이었다. 동일 그룹에 속하는 서열을 비교하였을 경우 92% 이상까지 증가된 동일 수치를 나타내었다.
*실시예 7
본 실시예는 BVH -3 및 BVH -11 유전자의 유사 부분에 관한 것이다.
BVH -3 및 BVH -11 유전자 유래의 DNA 소식자를 사용한 분석 결과 BVH -3 및 BVH-11이 연과되어 있음을 확인하였다. 닷 블럿 혼성화(dot blot hydridization) 결과, BVH -3 또는 BVH -11 유전자 서열을 포함하는 DNA 소식자는 양쪽에 모두 혼성화되었고, 따라서 BVH -3 및 BVH -11 유전자가 유사 서열을 공유하고 있음을 확인하였다. 서열의 비교 결과 ORFs 및 단백질이 각각 43% 및 33%가 동일함을 확인하였다. 유사성 검사 결과는 BVH-3에서 아미노산 1 내지 225및 BVH-11에서 1 내지 228에 해당하는 영역이 각각 DNA 및 단백질 수준에 있어서, 73% 및 75%로 동일함을 확인하였다. 반대로 BVH-3 아미노산 226 내지 1039 및 BVH-11 아미노산 229-840에 상응하는 3' 영역은 DNA 및 단백질 수준에서 각각 단지 34% 및 22%만이 동일한하였다. 따라서, BVH-3 및 BVH-11 유전자의 5' 말단은 높은 비율의 공통 서열을 함유하고 있는 반면 상기 유전자들의 나머지 부분은 매우 다르다. 전술한 결과는 BVH-3 및 BVH-11이 공통 영역에 존재하는 서열에 의해 매개되는 동일한 기능을 공유할 수 있으며, 반면 BVH-3 및 BVH-11의 특이적 기능은 다른 영역에 존재하는 서열에 의해 매개될 수 있다는 것을 추측하게 한다.
실시예 8
본 실시예는 PCR을 통한 BVH-3, BVH-11 및 BVH-11-2 유전자의 클로닝 및 절단된 BVH-3 및 BVH-11 물질의 발현에 관해 기술한다.
유전자 절편은 S. 뉴모니애 균주 SP64 유래의 서열번호 1 및 서열번호 11로 표시되는 BVH-3, 서열번호 3 및 12로 표시되는 BVH-11 또는 서열번호 13으로 표시되는 BVH-11-2를 포괄하는 절편을 증폭하기 위하여 제작된 한쌍의 올리고뉴클레오타이드를 사용한 PCR로 확장되었다. 상기 프라이머 각각은 5' 말단에 제한 엔도뉴클라아제(endonuclease) 부위를 가지고 있으며, 따라서 절단된 플라스미드 벡터로 상기 증폭된 산물의 프레임내 방향성 클로닝을 가능하게 한다(표 2a, b 및 c, 및 표 3 참조). PCR-증폭된 산물은 제한 엔도뉴클레아제로 절단되었고, 동일한 효소로 절단되거나 상보적인 점착 말단(cohesive end)를 생성하는 효소로 절단된 선형화된 플라스미드 pSL301(실시예 1 참조), pCMV-GH(실시예 2 참조) 또는 pET(Novagen, Madison, WI) 발현 벡터에 접합시킨다. 재조합 pSL301 및 재조합 pCMV-GH 플라스미드는 pET 발현 벡터에 프레임내 삽입 클로닝을 위하여 제한 효소로 절단하였다. 클론은 절단된 BVH-3 또는 BVH-11 물질의 발현을 위해 E. Coli BL21(λDE3) 또는 AD494(λDE3)로 삽입하기 전에 E. Coli DH5α에 안정화시켰다. 결과적인 플라스미드 구조물 각각은 뉴클레오타이드 서열분석으로 확인하였다. 상기 재조합 단백질은 N-말단에 티오레독신 및 His 표지 또는 C-말단에 His 표지를 가진 상태로 발현된다. 상기 발현된 재조합 단백질은 His-결합 금속 킬레이트화 레진(QIAgen, Chatsworth, CA)을 사용하여 초음파 분쇄된 IPTG-증폭 E. Coli 배양물의 원심분리로 얻어진 상층액 부분에서 정제되었다. 상기 유전자 결과물은 하기 표 3에 표시되었다. 신호 서열을 포함하는 N-말단 영역 유전자 결과물은 지질화된 단백질 또는 리포 단백질(L-단백질)로 지정되었다. 신호 서열이 결핍된 N-말단 영역에 상응하는 유전자 결과물은 신호 서열이 없는(w/o ss) 단백질로 명명되었다.
Figure 112008024696706-pat00002
Figure 112008024696706-pat00003
Figure 112008024696706-pat00004
Figure 112008024696706-pat00005
실시예 9
본 실시예는 모노클로날 항체(Mabs)의 분리 및 BVH-3, BVH-11 및 BVH-11-2 단백질 항원결정기를 특정짓는 모노클로날 항체의 용도에 관해 기술한다.
암컷 BALB/c 마우스(Charles River)는 QuilA 애주번트(Cedarlane Laboratories Ltd, Hornby, Canada) 15 ㎍을 첨가하고 S. 뉴모니애 균주 SP64로부터 BVH-3, BVH-11 또는 BVH-11-2 유전자 결과물과 함께 피하주사하여 면역시켰다. 마우스 제1군(융합 실험 1)은 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-3M 융합 단백질 25 ㎍을 1일 및 14일에 면역시켰다. 마우스 제2군(융합 실험 2)은 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-11M 융합 단백질 25 ㎍을 3주 간격으로 3번 면역시켰다. 제3군(융합 실험 3)은 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-11-2M 융합 단백질 25 ㎍을 1일 및 15일에 면역시켰다. 제4군(융합 실험 4)은 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-11B 융합 단백질 25 ㎍을 1일에 면역시키고 PBS에 녹인 재조합 BVH-11B를 16일 및 37일에 정맥주사하여 추가면역시켰다. 융합 3시간 또는 4시간 전에 PBS에 현탁된 각 항원 25 ㎍을 정맥주사하였다. 하이브리도마(hybridoma)는 J. Hamel 등에 의해 기술된 바와 같이 비분비 SP2/0 골수종(myeloma) 세포와 비장 세포를 융합하여 제조하였다(J. Hamel 등, J. Med. Microbiol., 23, pp163-170 (1987)). 하이브리도마의 배양 상층액은 J. Hamel 등에 의해 기술된 방법에 따라 정제된 재조합 단백질 또는 가열하여 비활성화시킨 S. 뉴모니애 세포의 상층액으로 코팅된 플레이트를 사용하여 ELISA를 수행함으로써 1차적으로 탐색하였다. 다양한 항원을 사용한 ELISA 활성 측정에 근거하여 선택된 양성 하이브리도마는 제한적인 희석법에 의해 클론화되었고, 불린다음 냉동 보관하였다.
상기 하이브리도마는 모노클로날 항체에 의해 인식된 항원 결정기를 특정하기 위하여 BVH-3 및 BVH-11 유전자 결과물에 대해 ELISA 또는 웨스턴 면역블러팅으로 시험되었다. BVH-3 및 BVH-11는 양쪽 단백질의 활성을 나타내는(표 4 참조) 6개 모노클로날 항체(H3-1-F9, H3-1-D4, H3-1-H12, H11-1-E7, H11-1-H10 및 H11-1.1-G11)와 같은 항원 결정기를 공유하였다. S. 뉴모니애 SP64 유래의 BVH-11 및 BVH-11-2 물질은 BVH-11 및 BVH-11-2, 재조합 단백질과 반응하는 모노클로날 항체(표 5참조)와 BVH-3 상에 존재하지 않는 항원결정기를 공유한다.
Figure 112008024696706-pat00006
Figure 112008024696706-pat00007
a상기 표에 기재된 모노클로날 항체는 재조합 BVH-3 분자와는 반응하지 않는다.
상기 표 4 및 표 5에 나타난 모노클로날 항체의 면역 반응성 연구로부터 얻어진 결과는 각각의 유전자 서열로부터 얻은 단백질 서열과 일치하였다. 실제로 BVH-3 및 BVH-11 분자와 상호작용하는 모노클로날 항체는 공통 영역에 상응하는 BVH-3C 단백질을 인식하며, BVH-11 및 BVH-11-2 특이적 모노클로날 항체는 상기 분자들의 가변 부분에 위치하는 헝워결정기와 반응한다. BVH-3 및 BVH-11, 및 BVH-11 및 BVH-11-2는 모노클로날 항체와 그들의 반응성에 의해 구별된다.
실시예 10
*본 실시예는 S. 뉴모니애로부터 얻은 BVH-3 및 BVH-11 유전자의 동시적 발현에 관해 기술한다.
BVH -3 및 BVH -11 유전자가 S. 뉴모니애에서 발현되는 지의 여부를 조사하기 위하여 표준적인 웨스턴 블럿 기술이 사용되었다. S. 뉴모니애 균주 SP64 및 SP63은 쵸콜릿 아가 플레이트상에서 5% CO2 37℃에서 밤새도록 배양하였고, 박테리아는 PBS에 현탁하였으며, 20분간 56℃에서 가열하여 비활성화시켰다. 항원을 준비하기 위하여 S. 뉴모니애의 현탁액은 100℃에서 5분간 SDS 및 2-머켑토에탄올(2-mercaptoethanol)이 담겨있는 샘플 버퍼로 처리하였다. 폐렴구균성 단백질 항원은 Laemmli의 방법(Laemmli, Nature, 227, pp. 680-685, 1970)에 따라 SDS-PAGE 전기영동으로 분석하였다. SDS-PAGE 수행 후, Towbin의 방법(Towbin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, pp.4350-4354, 1979)에 따라, 상기 단백질을 겔에서 니트로셀룰로오즈 막으로 전기영동으로 전이시키고, 마우스 항혈청 또는 모노클로날 항체로 조사하였다. 항체에 반응하는 항원을 감지하기 위해서 접합된-항-마우스 면역글로블린 및 유색 물질을 사용하는 간접적인 효소-면역 검정을 수행하였다. 항혈청이 재조합 BVH-3를 증가시킬 시점은 S. 뉴모니애 SP64 항원에 대하여 측정되었는데, 분자량이 127 kDa 및 99 kDa인 선명한 두 개의 반응 밴드가 나타난다. 동일한 분자량을 갖는 밴드는 또한, 모노클로날 항체 H3-1-F9, H3-1-D4, H3-1-H12, H11-1-E7, H11-1-H10 및 H11-1.1-G11가 면역적인 소식자로서 개별적으로 사용될 때 감지된다. 반대로 BVH-3 분자에 특이적인 모노클로날 항체는 127 kDa 밴드만을 감지하고, BVH-11에 특이적인 모노클로날 항체는 99 kDa 밴드만을 감지하며, 따라서 127 및 99 kDa 밴드가 각각 BVH-3 및 BVH-11와 동일함을 확인할 수 있었다. 상기 연구는 BVH-3 및 BVH-11 단백질이 동시에 S. 뉴모니애에 존재한다는 증거를 제공한다. 게다가, 상기 결과는 BVH-3 및 BVH-11가 양쪽 단백질에 공통적인 항원 결정기 및 공통적인 단백질을 배제하는 항원 결정기 모두를 소유하고 있다는 이전의 관찰과도 부합된다. S. 뉴모니애 SP64에서, 성숙 BVH-3, BVH-11 및 BVH-11-2는 각각 1019, 821 및 819 아미노산의 단백질이며, 각각 112.5 kDa, 92.4 kDa 및 91.7 kDa의 예측된 분자량을 가지는 단백질이다. 비록, 서열로부터 유추된 분자량과 SDS-PAGE 상에서 측정된 분자량이 일치하지 않아도, BVH-3은 매우 높은 분자량을 가지므로 BVH-11과 구별될 수 있다. 게다가 S. 뉴모니애 균주 SP63 유래의 BVH-3 분자는 127 kDa인 SP64 균주의 BVH-3과 비교하여 SDS-PAGE 상에서 정확히 112 kDa의 분자량을 가진다. 상기 데이타는 S. 뉴모니애 균주 SP63 유래의 BVH-3에서 177 아미노산 부분이 결실된 것과 일치한다.
실시예 11
본 실시예는 재조합 BVH -3 또는 BVH -11 유전자 결과물 백신이 투여된 마우스를 실험적으로 감염시킨 후 나타나는 보호능에 관한 것이다.
7마리 또는 8마리로 이루어진 암컷 BALB/c 마우스(Charles River) 그룹은 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-3M 융합 단백질, 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-11M 융합 단백질, 또는 대조군으로 PBS에 녹인 QuilA 애주번트를 단독으로 사용하여 3주 간격으로 3번 피하주사하여 면역시켰다. 3번째 면역 후 12 내지 14일 후에, 상기 마우스는 S. 뉴모니애 WU2 균주를 정맥주사하거나 또는 p4241 균주를 비강 투여하였다. 상기 S. 뉴모니애 투여 접종의 샘플은 CFU를 결정하고 투여량을 검증하기 위하여 쵸콜릿 아가 플레이트에 도말하였다. 투여량은 약 106 CFU이었다. 사망은 14일 동안 기록되었으며, 투여 14일 후에 살아남은 마우스는 사망시킨 다음 S. 뉴모니애 미생물의 존재 여부를 혈액 샘플로 테스트하였다. 상기 생존율 데이타는 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
독성이 있는 S. 뉴모니애 WU2의 실험적 감염 후 재조합 BVH-3M 및 BVH-11M 단백질에 의해 유도되는 보호 효과
실험 면역원 생존수:사망수a 평균 생존일
1 BVH-3M
없음		 8:0
0:8		 14일 이상
1일
2 BVH-3M
없음		 8:0
0:8		 14일 이상
1일
a생존 마우스의 수 : 투여 후 14일에 죽은 마우스 수
독성이 있는 S. 뉴모니애 P4241의 실험적 감염 후 재조합 BVH-3M 및 BVH-11M 단백질에 의해 유도되는 보호 효과
실험 면역원 생존수:사망수a 평균 생존일
1 BVH-3M
없음		 6:1
1:7		 14일 이상
4.5일
2 BVH-3M
BVH-11M
없음		 8:0
8:0
0:8		 14일 이상
14일 이상
1일
a생존 마우스의 수 : 투여 후 14일에 죽은 마우스 수
재조합 BVH-3M 또는 BVH-11M 단백질로 면역된 모든 마우스는 WU2의 감염에 대해서 생존한 반면 애주번트를 투여한 대조군 마우스는 모두 사망하였다. 재조합 BVH-3M 또는 BVH-11M 단백질로 면역된 한 마리를 제외한 모든 마우스는 P4241의 감염에 대하여 생존한 반면 애주번트를 투여한 대조군 마우스는 한 마리만이 생존하였다. 생존한 마우스로 부터 얻은 모든 혈액 배양 결과 투여 14일 후에 음성으로 나타났다. 상기 결과는 BVH-3M 및 BVH-11M 모두가 마우스에 보호적인 항-폐렴 구균 면역 반응을 도출한다는 것을 명백하게 나타낸다. 상기 단백질이 S. 뉴모니애 분리체들 사이에서 매우 높게 공통적이라는 사실은 보편적인 백신 유력 물질로서 BVH-3 및 BVH-11의 효능을 강조하는 것이다. 실제로, 혈청군 6 S. 뉴모니애 균주 SP64로부터 얻은 상기 BVH-3 및 BVH-11 단백질은 다른 외피 혈청형의 균주에 의한 폐렴 구균 감염에 대하여 보호능을 나타낸다.
이상적으로, 폐렴 구균 질병을 막을 수 있는 백신은 뇌막염, 중이염, 박테리아 및 폐렴을 막을 수 있다. BVH-3 및 BVH-11은 치명적인 구조적- 및 폐렴 감염 모델에 대해 보호 효과를 가지며, 사람에게 있어서, BVH-3 및 BVH-11-단백질 기본의 백신은 외피 혈청형에 독립적으로 모든 S. 뉴모니애에 의해 실질적으로 유발된 질병의 광범위한 스펙트럼의 경우를 감소시킬 수 있다.
표 6 및 7의 데이터는 BVH-3 및 BVH-11 모두가 S. 뉴모니애의 보호-유발 물질이라는 것을 명백하게 나타낸다. 그러나, 알려지지는 않았지만 상기 보호 효과는 BVH-3 및 BVH-11 분자 상에 공유되지 않는 특이적 서열에 의해 매개될 수 있다. 암컷 BALB/c 마우스(Charles River) 군은 QuilA 애주번트(Cedarlane Laboratories Ltd, Hornby, Canada) 15 ㎍과 함께 친화 정제된 티오레독신-His 표지-BVH-3AD, -BVH-3B 또는 -BVH-3C 융합 단백질을 3주 간격으로 3번 피하주사하여 면역시켰다. 대조군 마우스는 PBS상에 있는 QuilA 애주번트 또는 QuilA와 함께 친화정제된 티오레독신-His 표지 또는 티오레독신-His 표지-융합 단백질(His-Thio)로 면역시켰다.
일련의 절단된 단백질 NEW4, NEW5, NEW6, NEW7, NEW8, NEW9, NEW10, NEW11, NEW14 및 BVH-11B의 보호능을 결정하기 위하여 암컷 BALB/c 마우스(Charles River)는 QuilA 애주번트 15 ㎍과 함께 친화 정제된 His 표지 융합 단백질 25 ㎍ 으로 3주 간격으로 2번 피하주사하여 면역시켰다. 마지막 면역 후 10 내지 14일 후, 상기 마우스에 독성 S. 뉴모니애를 접종하였다. 본 발명자들에 의한 결과가 지적하는 바와 같이, BVH-3 분자의 아미노산 512-1039로 이루어지는 절단된 BVH-3 분자인 BVH-3B는 마우스 독성 균주 WU2 및 P4241에 대한 보호능을 나타내었다. 동일하게 각각 BVH-11 분자의 아미노산 354-840, 286-840 및 286-713으로 이루어진 BVH-11 분자의 절단형인 BVH-11B, NEW4 및 NEW5 분자는 정맥주사된 WU2 및 비강 투여된 P4241에 대해 보호능을 나타내었다. 또한, BVH-11-2 분자의 아미노산 272-838 및 아미노산 227-699로 이루어지는 NEW10 및 NEW14의 백신화는 폐렴구균 균주로 인한 사망에 대하여 보호능을 유발하였다. 상기 결과는 각각 S. 뉴모니애 SP64 BVH-11 및 BVH-11-2 단백질 서열 상의 아미노산 286-713 및 272-699에 걸쳐있는 428개의 아미노산을 포함하는 영역이 보호능을 갖는 항원결정기를 포함한다는 사실을 나타낸다. 상기 영역은 13개 BVH-11 단백질 서열들과 전체적으로는 91% 동일성 및 94% 유사성을 가지며 높은 비율의 공통서열을 갖는다.
Figure 112008024696706-pat00008
a생존한 마우스의 수 : 투여 14일 후 사망한 마우스의 수
bWU2 투여량은 105 CFU
c14일 이상 생존한 마우스는 평균 값의 결정을 위해 생존 기간을 14일로 정하였다.
실시예 12
본 실시예는 BVH-11의 카르복시 말단 영역 C' 말단에 융합된 BVH-3 카르복시 말단 영역에 상응하는 키메라성 폴리펩타이드를 코딩하는 키메라성 유전자의 클로닝 및 발현, 및 상기 키메라성 폴리펩타이드의 백신화 이후에 관찰된 부가적인 보호능에 관하여 기술한다.
전술한 연구에 따르면 BVH-3 및 BVH-11은 혈청군적으로 다른 분자이고, S. 뉴모니애 상에 동시에 존재하는 것이 명확하다. 마우스의 면역학적 연구 결과는 상기 두 단백질이 모두 좋은 백신 후보 물질이라는 것을 드러낸다. 이들 단백질은 혈청형에 관계없이 모든 폐렴구균에 대하여 보호능을 제공하는 잠재력을 가지고 있다. 심지어 상기 두 단백질이 항원 결정기 및 서열을 공유하여도, 상기 두 단백질은 다른 특성을 가지며 다른 생물학적 기능을 할 수 있다. 따라서, 상기 두 단백질의 면역은 각각 개별적인 면역에 의해 생성되는 것보다 높은 수준의 보호능을 제공할 수 있다. 이를 시험하기 위하여 전장 또는 절단된 BVH-3 및 BVH-11를 복합 또는 융합의 형태로 투여하는 여러 방법으로 실험하였다. 본 발명자들은 본 명세서에서 New-12라 명명된 BVH-3-BVH-11(서열번호 76 및 58로 각각 표시됨) 융합 유전자의 유전공학 및 상기 New-12 단백질의 백신으로서의 잠재적 용도에 관해 기술한다.
유전자의 3' 말단에 상응하는 BVH -3 및 BVH -11 유전자 절편은 각각 S. 뉴모니애 균주 SP64 BVH -3 및 BVH -11 유전자의 뉴클레오타이드 1414 내지 3117(서열번호 1) 및 뉴클레오타이드 1060 내지 2520 (서열번호 3) 부분의 절편은 증폭하기 위하여 제작된 여러쌍의 올리고뉴클레오타이드를 사용한 PCR로 증폭하였다. 사용한 프라이머 HAMJ278 및 HAMJ279; HAMJ282 및 HAMJ283은 5' 말단에 제한 엔도뉴클레아제를 가지며, 따라서 절단된 pET21b(+) 플라스미드 벡터에 증폭된 결과물의 방향성 원프레임 클로닝이 가능하다. PCR-증폭된 결과물은 제한효소로 절단되었고, 동일한 효소로 절단되어 선형화된 플라스미드 pET21b(+) 벡터에 접합시켰다. 결과적인 플라스미드 구조물은 뉴클레오타이드 서열 분석으로 확인되었다. NdeI-Hind III BVH-3 PCR 결과물을 포함하는 상기 재조합 pET21b(+) 플라스미드는 BVH -11 유전자 절편을 포함하는 재조합 pET21(+) 벡터로부터 얻은 Hind III-Not I DNA 절편의 프레임 내 클로닝을 위해 제한 효소 Hind III 및 Not I으로 절단되었다. 클론은 키메라성 폐렴 구균의 단백질 분자의 발현을 위해 E. Coli BL21(λDE3)로 삽입되기 전에 우선 E. Coli DH5α에서 안정화되었다. NEW12라 명명된 상기 재조합 키메라성 폴리펩타이드는 His 표지를 가지고 C-말단 융합의 형태로 발현된다. 상기 발현된 재조합 NEW12 단백질은 초음파 분쇄된 IPTG-증폭 E. Coli 배양액을 원심분리함으로써 얻어진 상층액 부분으로부터 His-결합 금속 킬레이트화 레진(QIAgen, Chatsworth, CA)을 사용하여 정제되었다.
전술한 내용과 동일한 과정에 따르면, 다른 키메라성 폴리펩타이드를 제조하는 것이 가능한데, 그 결과로는 New1 및 New4, New1 및 New5, New1 및 New10, 또는 New1 및 New14의 동시 발현이 가능하다. 상기 제조물은 New1 상류(upstream) 또는 New4, New5, New10, BVH-11B 또는 New14의 하류(downstream)를 포함할 수 있다. BVH-3, BVH-11 또는 BVH-11-2 각 유전자의 두 개 이상의 절편의 동시발현의 결과를 위해 다른 키메라성 폴리펩타이드의 제작도 가능하다.
8마리의 암컷 BALB/c 마우스(Charles River)의 그룹은 QuilA 애주번트 15 ㎍과 친화 정제된 His 표지-융합 NEW1, BVH-11B 또는 NEW12 단백질 25 ㎍을 3주 간격으로 3번 피하주사하여 면역시켰다. 마지막 면역 후 10일 내지 14일 후, 상기 마우스에 독성 S. 뉴모니애를 투여하였다. 전술한 바와 같이, 각각 BVH-3 단백질의 아미노산 472에서 1039 및 BVH-11 단백질 아미노산 354-840으로 구성되는 NEW1 및 BVH-11B 분자는 방어적인 면역 반응 도출능이 있는 단백질의 부분과 상응한다. 키메라성 폴리펩타이드가 개별적인 대응물에 대해 보여지는 효과와 비교하여 보호능을 현저하게 향상시키는 지를 결정하기 위하여 투여량은 보호능이 New1 및 BVH-11B 분자에서 기대되지 않는 수준으로 조정되었다. 흥미롭게도, 상기 키메라성 New12 단백질은 마우스에 독성을 나타내는 균주 WU2 및 P4241에 대한 보호능을 도출한다. New 12로 면역된 8마리의 마우스 중 7마리는 투여 후 10일 이후에도 여전히 생존하였으며, New 1, BVH-11B, BVH-3M 또는 애주번트 단독으로 면역된 32 마우스 중 28마리는 투여 후 5일까지 사망하였다. 따라서, NEW12를 사용한 마우스의 백신은 WU2 투여에 대하여 높은 수준의 보호능을 제공하였다. 상기 결과는 키메라성 폴리펩타이드 및 가능하게는 BVH -3 및 BVH -11 유전자 결과물을 결합한 면역은 BVH -3 또는 BVH-11 항원 단독 처리에 의해 얻어지는 것보다 부가적인 보호능을 제공한다.
Figure 112008024696706-pat00009
실시예 13
본 실시예는 S. 뉴모니애 이외에 스트렙토코커스 종에 있어서 추가적인 BVH-3 및 BVH-11 관련 서열의 동정에 관하여 기술한다.
BVH-3, BVH-11 및 BVH-11-2이 공통의 서열을 공유하는 관련 단백질의 과라는 것은 이미 전술한 바 있다. 상기 유전자들의 공통적인 영역 뉴클레오타이드 서열을 가지고 동일성 조사를 수행하였으며, 진뱅크(GenBank) 및 FASTA를 이용하여 EMBL 서열과 비교하였다. 가장 현저한 유사성은 그룹 B 스트렙토코커스 또는 GBS라 명명되는 S. 아갈락티애의 알려지지 않는 기능을 가진 계산된 서열번호 81로 표시되는 92-kDa 단백질에 해당하는 2.469 kb 유전자 코딩 부분에서 관찰되었다. 상기 유전자는 BVH-71이라 명명하였다. GBS 단백질과 99.2% 동일성 및 99.5% 유사성을 나타내는 단백질은 또한 그룹 A 스트렙토코커스 또는 GAS라 명명되는 S. 피오젠(S. pyogenes)에서 동정되었다(서열번호 83). 서열번호 80 및 82로 표시되는 뉴클레오타이드 1 내지 717를 포함하는 BVH-71 서열의 5' 영역은 BVH-3(뉴클레오타이드 1 내지 675) 및 BVH-11(뉴클레오타이드 1 내지 684)의 공통 영역과는 각각 58% 및 60% 동일성을 나타내었다. 상기 GBS 및 GAS BVH-71 ORF의 전사된 서열의 첫번째 239 아미노산은 BVH-3 및 BVH-11의 첫번째 225 및 228 아미노산에 각각 51% 및 54% 동일하다. 또한, 구조적 동일성에 있어서, 스트렙토코커스 BVH-3, BVH-11 및 BVH-71 단백질은 또한, 항원성 항원 결정기를 공유한다. 97 kDa 밴드는 BVH-3 및 BVH-11의 공통된 영역에 반응하는 모노클로날 항체 H11-1.1-G11를 사용하여 수행한 GAS 또는 GBS 전체 세포에 대한 웨스턴 블럿상에 나타났다. 동일하게, GAS 및 GBS 재조합 BVH-71 단백질은 웨스턴 면역 블럿 분석상에 감지되었다.
도 1은 서열번호 1로 표시되는 BVH-3 유전자의 DNA 서열이다.
도 2는 서열번호 2로 표시되는 BVH-3 단백질의 아미노산 서열이다.
도 3은 서열번호 3으로 표시되는 BVH-11 유전자의 DNA 서열이다.
도 4는 서열번호 4로 표시되는 BVH-11 단백질의 아미노산 서열이다.
도 5는 서열번호 5로 표시되는 BVH-28 유전자의 DNA 서열이다.
도 6은 서열번호 6으로 표시되는 BVH-28 단백질의 아미노산 서열이다.
도 7은 BVH-3의 5' 말단에 상응하는 서열번호 7로 표시되는 BVH-3A 유전자의 DNA 서열이다.
도 8은 서열번호 8로 표시되는 BVH-3A 단백질의 아미노산 서열이다.
도 9는 BVH-3의 3' 말단에 상응하는 서열번호 9로 표시되는 BVH-3B 유전자의 DNA 서열이다.
도 10은 서열번호 10으로 표시되는 BVH-3B 단백질의 아미노산 서열이다.
도 11a, b, c 및 d는 맥벡터 서열 분석 소프트웨어(버전 6.5; MacVector sequence analysis software)의 Clustal W 프로그램을 사용하여 WU2, RX1, JNR. 7/87, SP64, P4241 및 A66 S. 뉴모니애 균주의 BVH-3 ORF(Open Reading Frame)의 예측된 아미노산 서열을 비교한 것이다. 비교 결과 * 로 표시되는 공통 부분, . 로 표시되는 동일 부분 및 유사한 아미노산 잔기가 존재한다.
도 12a, b, c 및 d는 맥벡터 서열 분석 소프트웨어(버전 6.5)의 Clustal W 프로그램을 사용하여 WU2, RX1, JNR. 7/87, SP64, P4241 및 A66 및 SP63 S. 뉴모 니애 균주의 BVH-11 ORF의 예측 아미노산 서열을 비교한 것이다. 비교 결과 * 로 표시되는 공통 부분, . 로 표시되는 동일 부분 및 유사한 아미노산 잔기가 존재한다.
도 13은 다양한 S. 뉴모니애 균주의 BVH-11 단백질의 예상된 아미노산 서열을 비교한 것이다. 동일성(I) 및 유사성(S)의 정도는 맥벡터 서열 분석 소프트웨어(버전 6.5)을 사용하여 결정되었다.
도 14a 및 b는 서열번호 11로 표시되는 완전한 BVH-3 유전자(뉴클레오타이드 1777 내지 4896의 ORF)를 포함하는 DNA 서열이다.
도 15는 서열번호 12로 표시되는 완전한 BVH-11 유전자(뉴클레오타이드 45 내지 2567의 ORF)를 포함하는 DNA 서열이다.
도 16은 서열번호 13으로 표시되는 완전한 BVH-11-2 유전자(뉴클레오타이드 114 내지 2630의 ORF)를 포함하는 DNA 서열이다.
도 17은 서열번호 14로 표시되는 BVH-11-2 단백질의 아미노산 서열이다.
도 18은 서열번호 15로 표시되는 SP63 BVH-3 유전자의 DNA 서열이다.
도 19는 서열번호 16으로 표시되는 SP63 BVH-3 단백질의 아미노산 서열이다.
도 20은 서열번호 55로 표시되는 BVH-3M 단백질의 아미노산 서열이다.
도 21은 서열번호 56으로 표시되는 BVH-3AD 단백질의 아미노산 서열이다.
도 22는 서열번호 57로 표시되는 L-BVH-3-AD 단백질의 아미노산 서열이다.
도 23은 서열번호 58로 표시되는 NEW12 단백질의 아미노산 서열이다.
도 24는 서열번호 59로 표시되는 BVH-3C 단백질의 아미노산 서열이다.
도 25는 서열번호 60으로 표시되는 BVH-11M 단백질의 아미노산 서열이다.
도 26은 서열번호 61로 표시되는 BVH-11A 단백질의 아미노산 서열이다.
도 27은 서열번호 62로 표시되는 BVH-11B(New13으로도 명명) 단백질의 아미노산 서열이다.
도 28은 서열번호 63으로 표시되는 BVH-11C 단백질의 아미노산 서열이다.
도 29는 서열번호 64로 표시되는 New1 단백질의 아미노산 서열이다.
도 30은 서열번호 65로 표시되는 New2 단백질의 아미노산 서열이다.
도 31은 서열번호 66으로 표시되는 New3 단백질의 아미노산 서열이다.
도 32는 서열번호 67로 표시되는 New4 단백질의 아미노산 서열이다.
도 33은 서열번호 68로 표시되는 New5 단백질의 아미노산 서열이다.
도 34는 서열번호 69로 표시되는 New6 단백질의 아미노산 서열이다.
도 35는 서열번호 70로 표시되는 New7 단백질의 아미노산 서열이다.
도 36은 서열번호 71로 표시되는 New8 단백질의 아미노산 서열이다.
도 37은 서열번호 72로 표시되는 New9 단백질의 아미노산 서열이다.
도 38은 서열번호 73으로 표시되는 BVH-11-2M 단백질의 아미노산 서열이다.
도 39는 서열번호 74로 표시되는 New10 단백질의 아미노산 서열이다.
도 40은 서열번호 75로 표시되는 New11 단백질의 아미노산 서열이다.
도 41a 및 b은 서열번호 76으로 표시되는 New12 유전자의 DNA 서열이다.
도 42는 서열번호 77로 표시되는 New14 단백질의 아미노산 서열이다.
도 43은 서열번호 78로 표시되는 New15 단백질의 아미노산 서열이다.
도 44는 서열번호 79로 표시되는 New16 단백질의 아미노산 서열이다.
도 45는 서열번호 80으로 표시되는 GBS BVH-71 유전자의 DNA 서열이다.
도 46은 서열번호 81로 표시되는 GBS BVH-71 단백질의 아미노산 서열이다.
도 47은 서열번호 82로 표시되는 GAS BVH-71 유전자의 DNA 서열이다.
도 48은 서열번호 83으로 표시되는 GAS BVH-71 단백질의 아미노산 서열이다.
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<211> 1039 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 2 Met Lys Phe Ser Lys Lys Tyr Ile Ala Ala Gly Ser Ala Val Ile Val 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu 20 25 30 Asn Lys Asp Asn Asn Arg Val Ser Tyr Val Asp Gly Ser Gln Ser Ser 35 40 45 Gln Lys Ser Glu Asn Leu Thr Pro Asp Gln Val Ser Gln Lys Glu Gly 50 55 60 Ile Gln Ala Glu Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val 65 70 75 80 Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr 85 90 95 Asp Ala Leu Phe Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln 100 105 110 Leu Lys Asp Ala Asp Ile Val Asn Glu Val Lys Gly Gly Tyr Ile Ile 115 120 125 Lys Val Asp Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala 130 135 140 Asp Asn Val Arg Thr Lys Asp Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His 145 150 155 160 Val Lys Asp Asn Glu Lys Val Asn Ser Asn Val Ala Val Ala Arg Ser 165 170 175 Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asn Asp Gly Tyr Val Phe Asn Pro Ala Asp 180 185 190 Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asn Ala Tyr Ile Val Pro 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Arg Val Ser 610 615 620 Phe Ser Phe Pro Pro Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Asn Met Leu 625 630 635 640 Val Lys Leu Ile Thr Pro Asp Gly Lys Val Leu Glu Lys Val Ser Gly 645 650 655 Lys Val Phe Gly Glu Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn Phe Glu Leu Asp 660 665 670 Gln Pro Tyr Leu Pro Gly Gln Thr Phe Lys Tyr Thr Ile Ala Ser Lys 675 680 685 Asp Tyr Pro Glu Val Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr Ser 690 695 700 Leu Ala Tyr Lys Met Ala Ser Gln Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His Ala 705 710 715 720 Gly Asp Thr Tyr Leu Arg Val Asn Pro Gln Phe Ala Val Pro Lys Gly 725 730 735 Thr Asp Ala Leu Val Arg Val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala Tyr 740 745 750 Leu Glu Asn Asn Tyr Lys Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro Lys 755 760 765 Leu Asn Gln Gly Thr Thr Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro Val Thr 770 775 780 Phe Met Ala Asn Ala Tyr Leu Asp Asn Gln Ser Thr Tyr Ile Val Glu 785 790 795 800 Val Pro Ile Leu Glu Lys Glu Asn Gln Thr Asp Lys Pro Ser Ile Leu 805 810 815 Pro Gln Phe Lys Arg Asn Lys Ala Gln Glu Asn Ser Lys Leu Asp Glu 820 825 830 Lys Val Glu Glu Pro Lys Thr Ser Glu Lys Val Glu Lys Glu Lys Leu 835 840 845 Ser Glu Thr Gly Asn Ser Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu Val Pro 850 855 860 Thr Val Asp Pro Val Gln Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser Tyr 865 870 875 880 Gly Met Lys Leu Glu Asn Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu 885 890 895 Leu Tyr Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp Phe 900 905 910 Thr Gly Glu Ala Pro Gln Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu Asn 915 920 925 Gly Lys Val Ser Thr Gly Thr Val Glu Asn Gln Pro Thr Glu Asn Lys 930 935 940 Pro Ala Asp Ser Leu Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys Pro 945 950 955 960 Glu Asn Ser Thr Asp Asn Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val Gly 965 970 975 Ser Asp Pro Met Leu Asp Pro Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Asp 980 985 990 Pro Val Gln Glu Lys Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu Gly 995 1000 1005 Leu Asp Ser Val Ile Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg Leu 1010 1015 1020 Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe 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atc atc agt gaa gag ctc ctc atg aaa gat ccg aat tat cag ttg 336 Ala Ile Ile Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln Leu 100 105 110 aag gat tca gac att gtc aat gaa atc aag ggt ggt tat gtc att aag 384 Lys Asp Ser Asp Ile Val Asn Glu Ile Lys Gly Gly Tyr Val Ile Lys 115 120 125 gta aac ggt aaa tac tat gtt tac ctt aag gat gca gct cat gcg gat 432 Val Asn Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala Asp 130 135 140 aat gtc cgt aca aaa gaa gaa atc aat cgg caa aaa caa gaa cat agt 480 Asn Val Arg Thr Lys Glu Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His Ser 145 150 155 160 cag cat cgt gaa gga ggg act tca gca aac gat ggt gcg gta gcc ttt 528 Gln His Arg Glu Gly Gly Thr Ser Ala Asn Asp Gly Ala Val Ala Phe 165 170 175 gca cgt tca cag gga cgc tac acc aca gat gat ggt tat atc ttc aat 576 Ala Arg Ser Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Asn 180 185 190 gca tct gat atc atc gaa gat acg ggc gat gcc tat atc gtt cct cat 624 Ala Ser Asp Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asp Ala Tyr Ile Val Pro His 195 200 205 gga gat cat tac cat tac att cct aag aat gag tta tca gct agc gag 672 Gly Asp His Tyr His Tyr Ile Pro Lys Asn Glu Leu Ser Ala Ser Glu 210 215 220 ttg gct gct gca gaa gcc ttc cta tct ggt cgg gaa aat ctg tca aat 720 Leu Ala Ala Ala Glu Ala Phe Leu Ser Gly Arg Glu Asn Leu Ser Asn 225 230 235 240 tta aga acc tat cgc cga caa aat agc gat aac act cca aga aca aac 768 Leu Arg Thr Tyr Arg Arg Gln Asn Ser Asp Asn Thr Pro Arg Thr Asn 245 250 255 tgg gta cct tct gta agc aat cca gga act aca aat act aac aca agc 816 Trp Val Pro Ser Val Ser Asn Pro Gly Thr Thr Asn Thr Asn Thr Ser 260 265 270 aac aac agc aac act aac agt caa gca agt caa agt aat gac att gat 864 Asn Asn Ser Asn Thr Asn Ser Gln Ala Ser Gln Ser Asn Asp Ile Asp 275 280 285 agt ctc ttg aaa cag ctc tac aaa ctg cct ttg agt caa cgc cat gta 912 Ser Leu Leu Lys Gln Leu Tyr Lys Leu Pro Leu Ser Gln Arg His Val 290 295 300 gaa tct gat ggc ctt att ttc gac cca gcg caa atc aca agt cga acc 960 Glu Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser Arg Thr 305 310 315 320 gcc aga ggt gta gct gtc cct cat ggt aac cat tac cac ttt atc cct 1008 Ala Arg Gly Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe Ile Pro 325 330 335 tat gaa caa atg tct gaa ttg gaa aaa cga att gct cgt att att ccc 1056 Tyr Glu Gln Met Ser Glu Leu Glu Lys Arg Ile Ala Arg Ile Ile Pro 340 345 350 ctt cgt tat cgt tca aac cat tgg gta cca gat tca aga cca gaa gaa 1104 Leu Arg Tyr Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro Glu Glu 355 360 365 cca agt cca caa ccg act cca gaa cct agt cca agt ccg caa cct gca 1152 Pro Ser Pro Gln Pro Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Pro Gln Pro Ala 370 375 380 cca aat cct caa cca gct cca agc aat cca att gat gag aaa ttg gtc 1200 Pro Asn Pro Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys Leu Val 385 390 395 400 aaa gaa gct gtt cga aaa gta ggc gat ggt tat gtc ttt gag gag aat 1248 Lys Glu Ala Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu Glu Asn 405 410 415 gga gtt tct cgt tat atc cca gcc aag aat ctt tca gca gaa aca gca 1296 Gly Val Ser Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asn Leu Ser Ala Glu Thr Ala 420 425 430 gca ggc att gat agc aaa ctg gcc aag cag gaa agt tta tct cat aag 1344 Ala Gly Ile Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser His Lys 435 440 445 cta gga gct aag aaa act gac ctc cca tct agt gat cga gaa ttt tac 1392 Leu Gly Ala Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu Phe Tyr 450 455 460 aat aag gct tat gac tta cta gca aga att cac caa gat tta ctt gat 1440 Asn Lys Ala Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu Leu Asp 465 470 475 480 aat aaa ggt cga caa gtt gat ttt gag gct ttg gat aac ctg ttg gaa 1488 Asn Lys Gly Arg Gln Val Asp Phe Glu Ala Leu Asp Asn Leu Leu Glu 485 490 495 cga ctc aag gat gtc tca agt gat aaa gtc aag tta gtg gat gat att 1536 Arg Leu Lys Asp Val Ser Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp Asp Ile 500 505 510 ctt gcc ttc tta gct ccg att cgt cat cca gaa cgt tta gga aaa cca 1584 Leu Ala Phe Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly Lys Pro 515 520 525 aat gcg caa att acc tac act gat gat gag att caa gta gcc aag ttg 1632 Asn Ala Gln Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala Lys Leu 530 535 540 gca ggc aag tac aca aca gaa gac ggt tat atc ttt gat cct cgt gat 1680 Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro Arg Asp 545 550 555 560 ata acc agt gat gag ggg gat gcc tat gta act cca cat atg acc cat 1728 Ile Thr Ser Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met Thr His 565 570 575 agc cac tgg att aaa aaa gat agt ttg tct gaa gct gag aga gcg gca 1776 Ser His Trp Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala 580 585 590 gcc cag gct tat gct aaa gag aaa ggt ttg acc cct cct tcg aca gac 1824 Ala Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp 595 600 605 cat cag gat tca gga aat act gag gca aaa gga gca gaa gct atc tac 1872 His Gln Asp Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala Ile Tyr 610 615 620 aac cgc gtg aaa gca gct aag aag gtg cca ctt gat cgt atg cct tac 1920 Asn Arg Val Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met Pro Tyr 625 630 635 640 aat ctt caa tat act gta gaa gtc aaa aac ggt agt tta atc ata cct 1968 Asn Leu Gln Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile Ile Pro 645 650 655 cat tat gac cat tac cat aac atc aaa ttt gag tgg ttt gac gaa ggc 2016 His Tyr Asp His Tyr His Asn Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp Glu Gly 660 665 670 ctt tat gag gca cct aag ggg tat act ctt gag gat ctt ttg gcg act 2064 Leu Tyr Glu Ala Pro Lys Gly Tyr Thr Leu Glu Asp Leu Leu Ala Thr 675 680 685 gtc aag tac tat gtc gaa cat cca aac gaa cgt ccg cat tca gat aat 2112 Val Lys Tyr Tyr Val Glu His Pro Asn Glu Arg Pro His Ser Asp Asn 690 695 700 ggt ttt ggt aac gct agc gac cat gtt caa aga aac aaa aat ggt caa 2160 Gly Phe Gly Asn Ala Ser Asp His Val Gln Arg Asn Lys Asn Gly Gln 705 710 715 720 gct gat acc aat caa acg gaa aaa cca agc gag gag aaa cct cag aca 2208 Ala Asp Thr Asn Gln Thr Glu Lys Pro Ser Glu Glu Lys Pro Gln Thr 725 730 735 gaa aaa cct gag gaa gaa acc cct cga gaa gag aaa cca caa agc gag 2256 Glu Lys Pro Glu Glu Glu Thr Pro Arg Glu Glu Lys Pro Gln Ser Glu 740 745 750 aaa cca gag tct cca aaa cca aca gag gaa cca gaa gaa gaa tca cca 2304 Lys Pro Glu Ser Pro Lys Pro Thr Glu Glu Pro Glu Glu Glu Ser Pro 755 760 765 gag gaa tca gaa gaa cct cag gtc gag act gaa aag gtt gaa gaa aaa 2352 Glu Glu Ser Glu Glu Pro Gln Val Glu Thr Glu Lys Val Glu Glu Lys 770 775 780 ctg aga gag gct gaa gat tta ctt gga aaa atc cag gat cca att atc 2400 Leu Arg Glu Ala Glu Asp Leu Leu Gly Lys Ile Gln Asp Pro Ile Ile 785 790 795 800 aag tcc aat gcc aaa gag act ctc aca gga tta aaa aat aat tta cta 2448 Lys Ser Asn Ala Lys Glu Thr Leu Thr Gly Leu Lys Asn Asn Leu Leu 805 810 815 ttt ggc acc cag gac aac aat act att atg gca gaa gct gaa aaa cta 2496 Phe Gly Thr Gln Asp Asn Asn Thr Ile Met Ala Glu Ala Glu Lys Leu 820 825 830 ttg gct tta tta aag gag agt aag taa 2523 Leu Ala Leu Leu Lys Glu Ser Lys 835 840 <210> 4 <211> 840 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 4 Met Lys Ile Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Gly Ser Val Ala Thr Leu Val 1 5 10 15 Leu Ser Val Cys Ala Tyr Glu Leu Gly Leu His Gln Ala Gln Thr Val 20 25 30 Lys Glu Asn Asn Arg Val 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Asp Asn Thr Pro Arg Thr Asn 245 250 255 Trp Val Pro Ser Val Ser Asn Pro Gly Thr Thr Asn Thr Asn Thr Ser 260 265 270 Asn Asn Ser Asn Thr Asn Ser Gln Ala Ser Gln Ser Asn Asp Ile Asp 275 280 285 Ser Leu Leu Lys Gln Leu Tyr Lys Leu Pro Leu Ser Gln Arg His Val 290 295 300 Glu Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser Arg Thr 305 310 315 320 Ala Arg Gly Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe Ile Pro 325 330 335 Tyr Glu Gln Met Ser Glu Leu Glu Lys Arg Ile Ala Arg Ile Ile Pro 340 345 350 Leu Arg Tyr Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro Glu Glu 355 360 365 Pro Ser Pro Gln Pro Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Pro Gln Pro Ala 370 375 380 Pro Asn Pro Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys Leu Val 385 390 395 400 Lys Glu Ala Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu Glu Asn 405 410 415 Gly Val Ser Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asn Leu Ser Ala Glu Thr Ala 420 425 430 Ala Gly Ile Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser His Lys 435 440 445 Leu Gly Ala Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu Phe Tyr 450 455 460 Asn Lys Ala Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu Leu Asp 465 470 475 480 Asn Lys Gly Arg Gln Val Asp Phe Glu Ala Leu Asp Asn Leu Leu Glu 485 490 495 Arg Leu Lys Asp Val Ser Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp Asp Ile 500 505 510 Leu Ala Phe Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly Lys Pro 515 520 525 Asn Ala Gln Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala Lys Leu 530 535 540 Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro Arg Asp 545 550 555 560 Ile Thr Ser Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met Thr His 565 570 575 Ser His Trp Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala 580 585 590 Ala Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp 595 600 605 His Gln Asp Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala Ile Tyr 610 615 620 Asn Arg Val Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met Pro Tyr 625 630 635 640 Asn Leu Gln Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile Ile Pro 645 650 655 His Tyr Asp His Tyr His Asn Ile Lys Phe 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48 Met Glu Asn Ile Asp Met Phe Lys Ser Asn His Glu Arg Arg Met Arg 1 5 10 15 tat tcc att cgt aaa ttt agt gta gga gta gct agc gta gct gtt gcc 96 Tyr Ser Ile Arg Lys Phe Ser Val Gly Val Ala Ser Val Ala Val Ala 20 25 30 agt ctt ttt atg gga agt gtt gta cat gcg aca gag aaa gag gga agt 144 Ser Leu Phe Met Gly Ser Val Val His Ala Thr Glu Lys Glu Gly Ser 35 40 45 acc caa gca gcc act tct ttt aat agg gga aat gga agt cag gca gaa 192 Thr Gln Ala Ala Thr Ser Phe Asn Arg Gly Asn Gly Ser Gln Ala Glu 50 55 60 caa cgt gga gaa ctc gat tta gaa cga gat aag gca atg aaa gcg gtc 240 Gln Arg Gly Glu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Lys Ala Met Lys Ala Val 65 70 75 80 agt gaa tat gta gga aaa atg gtg aga gat gcc tat gta aaa tca gat 288 Ser Glu Tyr Val Gly Lys Met Val Arg Asp Ala Tyr Val Lys Ser Asp 85 90 95 aga aaa cga cat aaa aat act gta gct cta gtt aac cag ttg gga aac 336 Arg Lys Arg His Lys Asn Thr Val Ala Leu Val Asn Gln Leu Gly Asn 100 105 110 att aag aac agg tat ttg aat gaa ata gtt cat tca acc tca aaa agc 384 Ile Lys Asn Arg Tyr Leu Asn Glu Ile Val His Ser Thr Ser Lys Ser 115 120 125 caa cta cag gaa ctg atg atg aag agt caa tca gaa gta gat gaa gct 432 Gln Leu Gln Glu Leu Met Met Lys Ser Gln Ser Glu Val Asp Glu Ala 130 135 140 gtg tct aaa ttt gaa aag gac tca ttt tct tcg tca agt tca gga tcc 480 Val Ser Lys Phe Glu Lys Asp Ser Phe Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser 145 150 155 160 tcc act aaa cca gaa act ccg cag ccg gaa aat cca gag cat caa aaa 528 Ser Thr Lys Pro Glu Thr Pro Gln Pro Glu Asn Pro Glu His Gln Lys 165 170 175 cca aca act cca tct ccg gat acc aaa cca agc cct caa cca gaa ggc 576 Pro Thr Thr Pro Ser Pro Asp Thr Lys Pro Ser Pro Gln Pro Glu Gly 180 185 190 aag aaa cca agc gta cca gac att aat cag gaa aaa gaa aaa gct aag 624 Lys Lys Pro Ser Val Pro Asp Ile Asn Gln Glu Lys Glu Lys Ala Lys 195 200 205 ctt gct gta gta acc tac atg agc aag att tta gat gat ata caa aaa 672 Leu Ala Val Val Thr Tyr Met Ser Lys Ile Leu Asp Asp Ile Gln Lys 210 215 220 cat cat ctg cag aaa gaa aaa cat cgt cag att gtt gct ctt att aag 720 His His Leu Gln Lys Glu Lys His Arg Gln Ile Val Ala Leu Ile Lys 225 230 235 240 gag ctt gat gag ctt aaa aag caa gct ctt tct gaa att gat aat gta 768 Glu Leu Asp Glu Leu Lys Lys Gln Ala Leu Ser Glu Ile Asp Asn Val 245 250 255 aat acc aaa gta gaa att gaa aat aca gtc cac aag ata ttt gca gac 816 Asn Thr Lys Val Glu Ile Glu Asn Thr Val His Lys Ile Phe Ala Asp 260 265 270 atg gat gca gtt gtg act aaa ttc aaa aaa ggc tta act cag gac aca 864 Met Asp Ala Val Val Thr Lys Phe Lys Lys Gly Leu Thr Gln Asp Thr 275 280 285 cca aaa gaa cca ggt aac aaa aaa cca tct gct cca aaa cca ggt atg 912 Pro Lys Glu Pro Gly Asn Lys Lys Pro Ser Ala Pro Lys Pro Gly Met 290 295 300 caa cca agt cct caa cca gag gtt aaa ccg cag ctg gaa aaa cca aaa 960 Gln Pro Ser Pro Gln Pro Glu Val Lys Pro Gln Leu Glu Lys Pro Lys 305 310 315 320 cca gag gtt aaa ccg caa cca gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg 1008 Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro 325 330 335 cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa aaa cca 1056 Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro 340 345 350 aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa 1104 Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys 355 360 365 ccg cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa aaa 1152 Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys 370 375 380 cca aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag gtt 1200 Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val 385 390 395 400 aaa ccg cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa 1248 Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu 405 410 415 aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg cag ccg gaa aaa cca aaa cca gag 1296 Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu 420 425 430 gtt aaa ccg caa cca gaa aaa cca aaa cca gag gtt aaa ccg caa cca 1344 Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro 435 440 445 gaa aaa cca aaa cca gat aat agc aag cca caa gca gat gat aag aag 1392 Glu Lys Pro Lys Pro Asp Asn Ser Lys Pro Gln Ala Asp Asp Lys Lys 450 455 460 cca tca act aca aat aat tta agc aag gac aag caa cct tct aac caa 1440 Pro Ser Thr Thr Asn Asn Leu Ser Lys Asp Lys Gln Pro Ser Asn Gln 465 470 475 480 gct tca aca aac gaa aaa gca aca aat aaa ccg aag aag tca ttg cca 1488 Ala Ser Thr Asn Glu Lys Ala Thr Asn Lys Pro Lys Lys Ser Leu Pro 485 490 495 tca act gga tct att tca aat cta gca ctt gaa att gca ggt ctt ctt 1536 Ser Thr Gly Ser Ile Ser Asn Leu Ala Leu Glu Ile Ala Gly Leu Leu 500 505 510 acc ttg gcg ggg gca acc att ctt gct aag aaa aga atg aaa ta 1580 Thr Leu Ala Gly Ala Thr Ile Leu Ala Lys Lys Arg Met Lys 515 520 525 g 1581 <210> 6 <211> 526 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 6 Met Glu Asn Ile Asp Met Phe Lys Ser Asn His Glu Arg Arg Met Arg 1 5 10 15 Tyr Ser Ile Arg Lys Phe Ser Val Gly Val Ala Ser Val Ala Val Ala 20 25 30 Ser Leu Phe Met Gly Ser Val Val His Ala Thr Glu Lys Glu Gly Ser 35 40 45 Thr Gln Ala Ala Thr Ser Phe Asn Arg Gly Asn Gly Ser Gln Ala Glu 50 55 60 Gln Arg Gly Glu Leu Asp Leu Glu Arg Asp Lys Ala Met Lys Ala Val 65 70 75 80 Ser Glu Tyr Val Gly Lys Met Val Arg Asp Ala Tyr Val Lys Ser Asp 85 90 95 Arg Lys Arg His Lys Asn Thr Val Ala Leu Val Asn Gln Leu Gly Asn 100 105 110 Ile Lys Asn Arg Tyr Leu Asn Glu Ile Val His Ser Thr Ser Lys Ser 115 120 125 Gln Leu Gln Glu Leu Met Met Lys Ser Gln Ser Glu Val Asp Glu Ala 130 135 140 Val Ser Lys Phe Glu Lys Asp Ser Phe Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser 145 150 155 160 Ser Thr Lys Pro Glu Thr Pro Gln Pro Glu Asn Pro Glu His Gln Lys 165 170 175 Pro Thr Thr Pro Ser Pro Asp Thr Lys Pro Ser Pro Gln Pro Glu Gly 180 185 190 Lys Lys Pro Ser Val Pro Asp Ile Asn Gln Glu Lys Glu Lys Ala Lys 195 200 205 Leu Ala Val Val Thr Tyr Met Ser Lys Ile Leu Asp Asp Ile Gln Lys 210 215 220 His His Leu Gln Lys Glu Lys His Arg Gln Ile Val Ala Leu Ile Lys 225 230 235 240 Glu Leu Asp Glu Leu Lys Lys Gln Ala Leu Ser Glu Ile Asp Asn Val 245 250 255 Asn Thr Lys Val Glu Ile Glu Asn Thr Val His Lys Ile Phe Ala Asp 260 265 270 Met Asp Ala Val Val Thr Lys Phe Lys Lys Gly Leu Thr Gln Asp Thr 275 280 285 Pro Lys Glu Pro Gly Asn Lys Lys Pro Ser Ala Pro Lys Pro Gly Met 290 295 300 Gln Pro Ser Pro Gln Pro Glu Val Lys Pro Gln Leu Glu Lys Pro Lys 305 310 315 320 Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro 325 330 335 Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro 340 345 350 Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys 355 360 365 Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys 370 375 380 Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val 385 390 395 400 Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu 405 410 415 Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu 420 425 430 Val Lys Pro Gln Pro Glu Lys Pro Lys Pro Glu Val Lys Pro Gln Pro 435 440 445 Glu Lys Pro Lys Pro Asp Asn Ser Lys Pro Gln Ala Asp Asp Lys Lys 450 455 460 Pro Ser Thr Thr Asn Asn Leu Ser Lys Asp Lys Gln Pro Ser Asn Gln 465 470 475 480 Ala Ser Thr Asn Glu Lys Ala Thr Asn Lys Pro Lys Lys Ser Leu Pro 485 490 495 Ser Thr Gly Ser Ile Ser Asn Leu Ala Leu Glu Ile Ala Gly Leu Leu 500 505 510 Thr Leu Ala Gly Ala Thr Ile Leu Ala Lys Lys Arg Met Lys 515 520 525 <210> 7 <211> 1455 <212> DNA <213> S. pneumoniae <220> <221> CDS <222> (1)..(1452) <400> 7 atg aaa ttt agt aaa aaa tat ata gca gct gga tca gct gtt atc gta 48 Met Lys Phe Ser Lys Lys Tyr Ile Ala Ala Gly Ser Ala Val Ile Val 1 5 10 15 tcc ttg agt cta tgt gcc tat gca cta aac cag cat cgt tcg cag gaa 96 Ser Leu Ser Leu Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu 20 25 30 aat aag gac aat aat cgt gtc tct tat gtg gat ggc agc cag tca agt 144 Asn Lys Asp Asn Asn Arg Val Ser Tyr Val Asp Gly Ser Gln Ser Ser 35 40 45 cag aaa agt gaa aac ttg aca cca gac cag gtt agc cag aaa gaa gga 192 Gln Lys Ser Glu Asn Leu Thr Pro Asp Gln Val Ser Gln Lys Glu Gly 50 55 60 att cag gct gag caa att gta atc aaa att aca gat cag ggc tat gta 240 Ile Gln Ala Glu Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val 65 70 75 80 acg tca cac ggt gac cac tat cat tac tat aat ggg aaa gtt cct tat 288 Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr 85 90 95 gat gcc ctc ttt agt gaa gaa ctc ttg atg aag gat cca aac tat caa 336 Asp Ala Leu Phe Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln 100 105 110 ctt aaa gac gct gat att gtc aat gaa gtc aag ggt ggt tat atc atc 384 Leu Lys Asp Ala Asp Ile Val Asn Glu Val Lys Gly Gly Tyr Ile Ile 115 120 125 aag gtc gat gga aaa tat tat gtc tac ctg aaa gat gca gct cat gct 432 Lys Val Asp Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala 130 135 140 gat aat gtt cga act aaa gat gaa atc aat cgt caa aaa caa gaa cat 480 Asp Asn Val Arg Thr Lys Asp Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His 145 150 155 160 gtc aaa gat aat gag aag gtt aac tct aat gtt gct gta gca agg tct 528 Val Lys Asp Asn Glu Lys Val Asn Ser Asn Val Ala Val Ala Arg Ser 165 170 175 cag gga cga tat acg aca aat gat ggt tat gtc ttt aat cca gct gat 576 Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asn Asp Gly Tyr Val Phe Asn Pro Ala Asp 180 185 190 att atc gaa gat acg ggt aat gct tat atc gtt cct cat gga ggt cac 624 Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asn Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Gly His 195 200 205 tat cac tac att ccc aaa agc gat tta tct gct agt gaa tta gca gca 672 Tyr His Tyr Ile Pro Lys Ser Asp Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala 210 215 220 gct aaa gca cat ctg gct gga aaa aat atg caa ccg agt cag tta agc 720 Ala Lys Ala His Leu Ala Gly Lys Asn Met Gln Pro Ser Gln Leu Ser 225 230 235 240 tat tct tca aca gct agt gac aat aac acg caa tct gta gca aaa gga 768 Tyr Ser Ser Thr Ala Ser Asp Asn Asn Thr Gln Ser Val Ala Lys Gly 245 250 255 tca act agc aag cca gca aat aaa tct gaa aat ctc cag agt ctt ttg 816 Ser Thr Ser Lys Pro Ala Asn Lys Ser Glu Asn Leu Gln Ser Leu Leu 260 265 270 aag gaa ctc tat gat tca cct agc gcc caa cgt tac agt gaa tca gat 864 Lys Glu Leu Tyr Asp Ser Pro Ser Ala Gln Arg Tyr Ser Glu Ser Asp 275 280 285 ggc ctg gtc ttt gac cct gct aag att atc agt cgt aca cca aat gga 912 Gly Leu Val Phe Asp Pro Ala Lys Ile Ile Ser Arg Thr Pro Asn Gly 290 295 300 gtt gcg att ccg cat ggc gac cat tac cac ttt att cct tac agc aag 960 Val Ala Ile Pro His Gly Asp His Tyr His Phe Ile Pro Tyr Ser Lys 305 310 315 320 ctt tct gct tta gaa gaa aag att gcc aga atg gtg cct atc agt gga 1008 Leu Ser Ala Leu Glu Glu Lys Ile Ala Arg Met Val Pro Ile Ser Gly 325 330 335 act ggt tct aca gtt tct aca aat gca aaa cct aat gaa gta gtg tct 1056 Thr Gly Ser Thr Val Ser Thr Asn Ala Lys Pro Asn Glu Val Val Ser 340 345 350 agt cta ggc agt ctt tca agc aat cct tct tct tta acg aca agt aag 1104 Ser Leu Gly Ser Leu Ser Ser Asn Pro Ser Ser Leu Thr Thr Ser Lys 355 360 365 gag ctc tct tca gca tct gat ggt tat att ttt aat cca aaa gat atc 1152 Glu Leu Ser Ser Ala Ser Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Pro Lys Asp Ile 370 375 380 gtt gaa gaa acg gct aca gct tat att gta aga cat ggt gat cat ttc 1200 Val Glu Glu Thr Ala Thr Ala Tyr Ile Val Arg His Gly Asp His Phe 385 390 395 400 cat tac att cca aaa tca aat caa att ggg caa ccg act ctt cca aac 1248 His Tyr Ile Pro Lys Ser Asn Gln Ile Gly Gln Pro Thr Leu Pro Asn 405 410 415 aat agt cta gca aca cct tct cca tct ctt cca atc aat cca gga act 1296 Asn Ser Leu Ala Thr Pro Ser Pro Ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr 420 425 430 tca cat gag aaa cat gaa gaa gat gga tac gga ttt gat gct aat cgt 1344 Ser His Glu Lys His Glu Glu Asp Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg 435 440 445 att atc gct gaa gat gaa tca ggt ttt gtc atg agt cac gga gac cac 1392 Ile Ile Ala Glu Asp Glu Ser Gly Phe Val Met Ser His Gly Asp His 450 455 460 aat cat tat ttc ttc aag aag gac ttg aca gaa gag caa att aag gtg 1440 Asn His Tyr Phe Phe Lys Lys Asp Leu Thr Glu Glu Gln Ile Lys Val 465 470 475 480 cgc aaa aac att tag 1455 Arg Lys Asn Ile <210> 8 <211> 484 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 8 Met Lys Phe Ser Lys Lys Tyr Ile Ala Ala Gly Ser Ala Val Ile Val 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu 20 25 30 Asn Lys Asp Asn Asn Arg Val Ser Tyr Val Asp Gly Ser Gln Ser Ser 35 40 45 Gln Lys Ser Glu Asn Leu Thr Pro Asp Gln Val Ser Gln Lys Glu Gly 50 55 60 Ile Gln Ala Glu Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val 65 70 75 80 Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr 85 90 95 Asp Ala Leu Phe Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln 100 105 110 Leu Lys Asp Ala Asp Ile Val Asn Glu Val Lys Gly Gly Tyr Ile Ile 115 120 125 Lys Val Asp Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala 130 135 140 Asp Asn Val Arg Thr Lys Asp Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His 145 150 155 160 Val Lys Asp Asn Glu Lys Val Asn Ser Asn Val Ala Val Ala Arg Ser 165 170 175 Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asn Asp Gly Tyr Val Phe Asn Pro Ala Asp 180 185 190 Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asn Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Gly His 195 200 205 Tyr His Tyr Ile Pro Lys Ser Asp Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala 210 215 220 Ala Lys Ala His Leu Ala Gly Lys Asn Met Gln Pro Ser Gln Leu Ser 225 230 235 240 Tyr Ser Ser Thr Ala Ser Asp Asn Asn Thr Gln Ser Val Ala Lys Gly 245 250 255 Ser Thr Ser Lys Pro Ala Asn Lys Ser Glu Asn Leu Gln Ser Leu Leu 260 265 270 Lys Glu Leu Tyr Asp Ser Pro Ser Ala Gln Arg Tyr Ser Glu Ser Asp 275 280 285 Gly Leu Val Phe Asp Pro Ala Lys Ile Ile Ser Arg Thr Pro Asn Gly 290 295 300 Val Ala Ile Pro His Gly Asp His Tyr His Phe Ile Pro Tyr Ser Lys 305 310 315 320 Leu Ser Ala Leu Glu Glu Lys Ile Ala Arg Met Val Pro Ile Ser Gly 325 330 335 Thr Gly Ser Thr Val Ser Thr Asn Ala Lys Pro Asn Glu Val Val Ser 340 345 350 Ser Leu Gly Ser Leu Ser Ser Asn Pro Ser Ser Leu Thr Thr Ser Lys 355 360 365 Glu Leu Ser Ser Ala Ser Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Pro Lys Asp Ile 370 375 380 Val Glu Glu Thr Ala Thr Ala Tyr Ile Val Arg His Gly Asp His Phe 385 390 395 400 His Tyr Ile Pro Lys Ser Asn Gln Ile Gly Gln Pro Thr Leu Pro Asn 405 410 415 Asn Ser Leu Ala Thr Pro Ser Pro Ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr 420 425 430 Ser His Glu Lys His Glu Glu Asp Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg 435 440 445 Ile Ile Ala Glu Asp Glu Ser Gly Phe Val Met Ser His Gly Asp His 450 455 460 Asn His Tyr Phe Phe Lys Lys Asp Leu Thr Glu Glu Gln Ile Lys Val 465 470 475 480 Arg Lys Asn Ile <210> 9 <211> 1587 <212> DNA <213> S pneumoniae <220> <221> CDS <222> (1)..(1584) <400> 9 atg aaa gat tta gat aaa aaa atc gaa gaa aaa att gct ggc att atg 48 Met Lys Asp Leu Asp Lys Lys Ile Glu Glu Lys Ile Ala Gly Ile Met 1 5 10 15 aaa caa tat ggt gtc aaa cgt gaa agt att gtc gtg aat aaa gaa aaa 96 Lys Gln Tyr Gly Val Lys Arg Glu Ser Ile Val Val Asn Lys Glu Lys 20 25 30 aat gcg att att tat ccg cat gga gat cac cat cat gca gat ccg att 144 Asn Ala Ile Ile Tyr Pro His Gly Asp His His His Ala Asp Pro Ile 35 40 45 gat gaa cat aaa ccg gtt gga att ggt cat tct cac agt aac tat gaa 192 Asp Glu His Lys Pro Val Gly Ile Gly His Ser His Ser Asn Tyr Glu 50 55 60 ctg ttt aaa ccc gaa gaa gga gtt gct aaa aaa gaa ggg aat aaa gtt 240 Leu Phe Lys Pro Glu Glu Gly Val Ala Lys Lys Glu Gly Asn Lys Val 65 70 75 80 tat act gga gaa gaa tta acg aat gtt gtt aat ttg tta aaa aat agt 288 Tyr Thr Gly Glu Glu Leu Thr Asn Val Val Asn Leu Leu Lys Asn Ser 85 90 95 acg ttt aat aat caa aac ttt act cta gcc aat ggt caa aaa cgc gtt 336 Thr Phe Asn Asn Gln Asn Phe Thr Leu Ala Asn Gly Gln Lys Arg Val 100 105 110 tct ttt agt ttt ccg cct gaa ttg gag aaa aaa tta ggt atc aat atg 384 Ser Phe Ser Phe Pro Pro Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Asn Met 115 120 125 cta gta aaa tta ata aca cca gat gga aaa gta ttg gag aaa gta tct 432 Leu Val Lys Leu Ile Thr Pro Asp Gly Lys Val Leu Glu Lys Val Ser 130 135 140 ggt aaa gta ttt gga gaa gga gta ggg aat att gca aac ttt gaa tta 480 Gly Lys Val Phe Gly Glu Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn Phe Glu Leu 145 150 155 160 gat caa cct tat tta cca gga caa aca ttt aag tat act atc gct tca 528 Asp Gln Pro Tyr Leu Pro Gly Gln Thr Phe Lys Tyr Thr Ile Ala Ser 165 170 175 aaa gat tat cca gaa gta agt tat gat ggt aca ttt aca gtt cca acc 576 Lys Asp Tyr Pro Glu Val Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr 180 185 190 tct tta gct tac aaa atg gcc agt caa acg att ttc tat cct ttc cat 624 Ser Leu Ala Tyr Lys Met Ala Ser Gln Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His 195 200 205 gca ggg gat act tat tta aga gtg aac cct caa ttt gca gtg cct aaa 672 Ala Gly Asp Thr Tyr Leu Arg Val Asn Pro Gln Phe Ala Val Pro Lys 210 215 220 gga act gat gct tta gtc aga gtg ttt gat gaa ttt cat gga aat gct 720 Gly Thr Asp Ala Leu Val Arg Val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala 225 230 235 240 tat tta gaa aat aac tat aaa gtt ggt gaa atc aaa tta ccg att ccg 768 Tyr Leu Glu Asn Asn Tyr Lys Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro 245 250 255 aaa tta aac caa gga aca acc aga acg gcc gga aat aaa att cct gta 816 Lys Leu Asn Gln Gly Thr Thr Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro Val 260 265 270 acc ttc atg gca aat gct tat ttg gac aat caa tcg act tat att gtg 864 Thr Phe Met Ala Asn Ala Tyr Leu Asp Asn Gln Ser Thr Tyr Ile Val 275 280 285 gaa gta cct atc ttg gaa aaa gaa aat caa act gat aaa cca agt att 912 Glu Val Pro Ile Leu Glu Lys Glu Asn Gln Thr Asp Lys Pro Ser Ile 290 295 300 cta cca caa ttt aaa agg aat aaa gca caa gaa aac tca aaa ctt gat 960 Leu Pro Gln Phe Lys Arg Asn Lys Ala Gln Glu Asn Ser Lys Leu Asp 305 310 315 320 gaa aag gta gaa gaa cca aag act agt gag aag gta gaa aaa gaa aaa 1008 Glu Lys Val Glu Glu Pro Lys Thr Ser Glu Lys Val Glu Lys Glu Lys 325 330 335 ctt tct gaa act ggg aat agt act agt aat tca acg tta gaa gaa gtt 1056 Leu Ser Glu Thr Gly Asn Ser Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu Val 340 345 350 cct aca gtg gat cct gta caa gaa aaa gta gca aaa ttt gct gaa agt 1104 Pro Thr Val Asp Pro Val Gln Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser 355 360 365 tat ggg atg aag cta gaa aat gtc ttg ttt aat atg gac gga aca att 1152 Tyr Gly Met Lys Leu Glu Asn Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile 370 375 380 gaa tta tat tta cca tca gga gaa gtc att aaa aag aat atg gca gat 1200 Glu Leu Tyr Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp 385 390 395 400 ttt aca gga gaa gca cct caa gga aat ggt gaa aat aaa cca tct gaa 1248 Phe Thr Gly Glu Ala Pro Gln Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu 405 410 415 aat gga aaa gta tct act gga aca gtt gag aac caa cca aca gaa aat 1296 Asn Gly Lys Val Ser Thr Gly Thr Val Glu Asn Gln Pro Thr Glu Asn 420 425 430 aaa cca gca gat tct tta cca gag gca cca aac gaa aaa cct gta aaa 1344 Lys Pro Ala Asp Ser Leu Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys 435 440 445 cca gaa aac tca acg gat aat gga atg ttg aat cca gaa ggg aat gtg 1392 Pro Glu Asn Ser Thr Asp Asn Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val 450 455 460 ggg agt gac cct atg tta gat cca gca tta gag gaa gct cca gca gta 1440 Gly Ser Asp Pro Met Leu Asp Pro Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val 465 470 475 480 gat cct gta caa gaa aaa tta gaa aaa ttt aca gct agt tac gga tta 1488 Asp Pro Val Gln Glu Lys Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu 485 490 495 ggc tta gat agt gtt ata ttc aat atg gat gga acg att gaa tta aga 1536 Gly Leu Asp Ser Val Ile Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg 500 505 510 ttg cca agt gga gaa gtg ata aaa aag aat tta tct gat ttc ata gcg 1584 Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala 515 520 525 taa 1587 <210> 10 <211> 528 <212> PRT <213> S pneumoniae <400> 10 Met Lys Asp Leu Asp Lys Lys Ile Glu Glu Lys Ile Ala Gly Ile Met 1 5 10 15 Lys Gln Tyr Gly Val Lys Arg Glu Ser Ile Val Val Asn Lys Glu Lys 20 25 30 Asn Ala Ile Ile Tyr Pro His Gly Asp His His His Ala Asp Pro Ile 35 40 45 Asp Glu His Lys Pro Val Gly Ile Gly His Ser His Ser Asn Tyr Glu 50 55 60 Leu Phe Lys Pro Glu Glu Gly Val Ala Lys Lys Glu Gly Asn Lys Val 65 70 75 80 Tyr Thr Gly Glu Glu Leu Thr Asn Val Val Asn Leu Leu Lys Asn Ser 85 90 95 Thr Phe Asn Asn Gln Asn Phe Thr Leu Ala Asn Gly Gln Lys Arg Val 100 105 110 Ser Phe Ser Phe Pro Pro Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Asn Met 115 120 125 Leu Val Lys Leu Ile Thr Pro Asp Gly Lys Val Leu Glu Lys Val Ser 130 135 140 Gly Lys Val Phe Gly Glu Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn Phe Glu Leu 145 150 155 160 Asp Gln Pro Tyr Leu Pro Gly Gln Thr Phe Lys Tyr Thr Ile Ala Ser 165 170 175 Lys Asp Tyr Pro Glu Val Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr 180 185 190 Ser Leu Ala Tyr Lys Met Ala Ser Gln Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His 195 200 205 Ala Gly Asp Thr Tyr Leu Arg Val Asn Pro Gln Phe Ala Val Pro Lys 210 215 220 Gly Thr Asp Ala Leu Val Arg Val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala 225 230 235 240 Tyr Leu Glu Asn Asn Tyr Lys Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro 245 250 255 Lys Leu Asn Gln Gly Thr Thr Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro Val 260 265 270 Thr Phe Met Ala Asn Ala Tyr Leu Asp Asn Gln Ser Thr Tyr Ile Val 275 280 285 Glu Val Pro Ile Leu Glu Lys Glu Asn Gln Thr Asp Lys Pro Ser Ile 290 295 300 Leu Pro Gln Phe Lys Arg Asn Lys Ala Gln Glu Asn Ser Lys Leu Asp 305 310 315 320 Glu Lys Val Glu Glu Pro Lys Thr Ser Glu Lys Val Glu Lys Glu Lys 325 330 335 Leu Ser Glu Thr Gly Asn Ser Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu Val 340 345 350 Pro Thr Val Asp Pro Val Gln Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser 355 360 365 Tyr Gly Met Lys Leu Glu Asn Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile 370 375 380 Glu Leu Tyr Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp 385 390 395 400 Phe Thr Gly Glu Ala Pro Gln Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu 405 410 415 Asn Gly Lys Val Ser Thr Gly Thr Val Glu Asn Gln Pro Thr Glu Asn 420 425 430 Lys Pro Ala Asp Ser Leu Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys 435 440 445 Pro Glu Asn Ser Thr Asp Asn Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val 450 455 460 Gly Ser Asp Pro Met Leu Asp Pro Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val 465 470 475 480 Asp Pro Val Gln Glu Lys Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu 485 490 495 Gly Leu Asp Ser Val Ile Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg 500 505 510 Leu Pro Ser Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Leu Ser Asp Phe Ile Ala 515 520 525 <210> 11 <211> 5048 <212> DNA <213> S. pneumoniae <400> 11 aattccttgt cgggtaagtt ccgacccgca cgaaaggcgt aatgatttgg gcactgtctc 60 aacgagagac tcggtgaaat tttagtacct gtgaagatgc aggttacccg cgacaggacg 120 gaaagacccc atggagcttt actgcagttt gatattgagt gtctgtacca catgtacagg 180 ataggtagga gtctaagaga tcgggacgcc agtttcgaag gagacgctgt tgggatacta 240 cccttgtgtt atggccactc taacccagat aggtgatccc tatcggagac agtgtctgac 300 gggcagtttg actggggcgg tcgcctccta aaaggtaacg gaggcgccca 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agagggtcag cggttcgatc ccgttaactc ccaaaggtcc cgtagtgtag cggttatcac 1260 gtcgccctgt cacggcgaag atcgcgggtt cgattcccgt cgggaccgtt taaggtaacg 1320 caagttattt tagactcgtt agctcagttg gtagagcaat tgacttttaa tcaatgggtc 1380 actggttcga gcccagtacg ggtcatatat gcgggtttgg cggaattcta atctctttga 1440 aatcatcttc tctcactttc caaaactcta ttacctctta ttataccaca tttcaatctt 1500 caacttccca gtaatataag cacctctggc gaaagaagtt tcaatgtcct aaagtaataa 1560 gtgaatccaa ttcaggaact ccaagaacaa aagaaacatc tggtgtcaca agtattggat 1620 ggcacagagt cacgtggtag tctgacccta gcagaaattt taaatagtaa actatttact 1680 ggttaattaa atggttaaat aaccggttta gaaaactatt taataaagta aaagaagttg 1740 agaaaaaact tcatcattta ttgaaatgag ggatttatga aatttagtaa aaaatatata 1800 gcagctggat cagctgttat cgtatccttg agtctatgtg cctatgcact aaaccagcat 1860 cgttcgcagg aaaataagga caataatcgt gtctcttatg tggatggcag ccagtcaagt 1920 cagaaaagtg aaaacttgac accagaccag gttagccaga aagaaggaat tcaggctgag 1980 caaattgtaa tcaaaattac agatcagggc tatgtaacgt cacacggtga ccactatcat 2040 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gagctctctt cagcatctga tggttatatt tttaatccaa aagatatcgt tgaagaaacg 2940 gctacagctt atattgtaag acatggtgat catttccatt acattccaaa atcaaatcaa 3000 attgggcaac cgactcttcc aaacaatagt ctagcaacac cttctccatc tcttccaatc 3060 aatccaggaa cttcacatga gaaacatgaa gaagatggat acggatttga tgctaatcgt 3120 attatcgctg aagatgaatc aggttttgtc atgagtcacg gagaccacaa tcattatttc 3180 ttcaagaagg acttgacaga agagcaaatt aaggctgcgc aaaaacattt agaggaagtt 3240 aaaactagtc ataatggatt agattctttg tcatctcatg aacaggatta tccaggtaat 3300 gccaaagaaa tgaaagattt agataaaaaa atcgaagaaa aaattgctgg cattatgaaa 3360 caatatggtg tcaaacgtga aagtattgtc gtgaataaag aaaaaaatgc gattatttat 3420 ccgcatggag atcaccatca tgcagatccg attgatgaac ataaaccggt tggaattggt 3480 cattctcaca gtaactatga actgtttaaa cccgaagaag gagttgctaa aaaagaaggg 3540 aataaagttt atactggaga agaattaacg aatgttgtta atttgttaaa aaatagtacg 3600 tttaataatc aaaactttac tctagccaat ggtcaaaaac gcgtttcttt tagttttccg 3660 cctgaattgg agaaaaaatt aggtatcaat atgctagtaa aattaataac accagatgga 3720 aaagtattgg agaaagtatc tggtaaagta tttggagaag gagtagggaa tattgcaaac 3780 tttgaattag atcaacctta tttaccagga caaacattta agtatactat cgcttcaaaa 3840 gattatccag aagtaagtta tgatggtaca tttacagttc caacctcttt agcttacaaa 3900 atggccagtc aaacgatttt ctatcctttc catgcagggg atacttattt aagagtgaac 3960 cctcaatttg cagtgcctaa aggaactgat gctttagtca gagtgtttga tgaatttcat 4020 ggaaatgctt atttagaaaa taactataaa gttggtgaaa tcaaattacc gattccgaaa 4080 ttaaaccaag gaacaaccag aacggccgga aataaaattc ctgtaacctt catggcaaat 4140 gcttatttgg acaatcaatc gacttatatt gtggaagtac ctatcttgga aaaagaaaat 4200 caaactgata aaccaagtat tctaccacaa tttaaaagga ataaagcaca agaaaactca 4260 aaacttgatg aaaaggtaga agaaccaaag actagtgaga aggtagaaaa agaaaaactt 4320 tctgaaactg ggaatagtac tagtaattca acgttagaag aagttcctac agtggatcct 4380 gtacaagaaa aagtagcaaa atttgctgaa agttatggga tgaagctaga aaatgtcttg 4440 tttaatatgg acggaacaat tgaattatat ttaccatcag gagaagtcat taaaaagaat 4500 atggcagatt ttacaggaga agcacctcaa ggaaatggtg aaaataaacc atctgaaaat 4560 ggaaaagtat ctactggaac agttgagaac caaccaacag aaaataaacc agcagattct 4620 ttaccagagg caccaaacga aaaacctgta aaaccagaaa actcaacgga taatggaatg 4680 ttgaatccag aagggaatgt ggggagtgac cctatgttag atccagcatt agaggaagct 4740 ccagcagtag atcctgtaca agaaaaatta gaaaaattta cagctagtta cggattaggc 4800 ttagatagtg ttatattcaa tatggatgga acgattgaat taagattgcc aagtggagaa 4860 gtgataaaaa agaatttatc tgatttcata gcgtaaggaa tagcagtaga aaaagtctga 4920 atcaaaaatg aagttctctc aaaagttaga aataaaactc tgactttggg agaatttcat 4980 tttattatta atatataaaa tttcttgaca tacaacttaa aaagaggtgg aatatttact 5040 agttaatt 5048 <210> 12 <211> 2647 <212> DNA <213> S. pneumoniae <400> 12 cagagatctt agtgaatcaa atatacttaa gaaaagagga aagaatgaaa atcaataaaa 60 aatatctagc tgggtcagta gctacacttg ttttaagtgt ctgtgcttat gaactaggtt 120 tgcatcaagc tcaaactgta aaagaaaata atcgtgtttc ctatatagat ggaaaacaag 180 cgacgcaaaa aacggagaat ttgactcctg atgaggttag caagcgtgaa ggaatcaacg 240 ccgaacaaat cgtcatcaag attacggatc aaggttatgt gacctctcat ggagaccatt 300 atcattacta taatggcaag gtcccttatg atgccatcat cagtgaagag ctcctcatga 360 aagatccgaa ttatcagttg aaggattcag acattgtcaa tgaaatcaag ggtggttatg 420 tcattaaggt aaacggtaaa tactatgttt accttaagga tgcagctcat gcggataatg 480 tccgtacaaa agaagaaatc aatcggcaaa aacaagaaca tagtcagcat cgtgaaggag 540 ggacttcagc aaacgatggt gcggtagcct ttgcacgttc acagggacgc tacaccacag 600 atgatggtta tatcttcaat gcatctgata tcatcgaaga tacgggcgat gcctatatcg 660 ttcctcatgg agatcattac cattacattc ctaagaatga gttatcagct agcgagttgg 720 ctgctgcaga agccttccta tctggtcggg aaaatctgtc aaatttaaga acctatcgcc 780 gacaaaatag cgataacact ccaagaacaa actgggtacc ttctgtaagc aatccaggaa 840 ctacaaatac taacacaagc aacaacagca acactaacag tcaagcaagt caaagtaatg 900 acattgatag tctcttgaaa cagctctaca aactgccttt gagtcaacgc catgtagaat 960 ctgatggcct tattttcgac ccagcgcaaa tcacaagtcg aaccgccaga ggtgtagctg 1020 tccctcatgg taaccattac cactttatcc cttatgaaca aatgtctgaa ttggaaaaac 1080 gaattgctcg tattattccc cttcgttatc gttcaaacca ttgggtacca gattcaagac 1140 cagaagaacc aagtccacaa ccgactccag aacctagtcc aagtccgcaa cctgcaccaa 1200 atcctcaacc agctccaagc aatccaattg atgagaaatt ggtcaaagaa gctgttcgaa 1260 aagtaggcga tggttatgtc tttgaggaga atggagtttc tcgttatatc ccagccaaga 1320 atctttcagc agaaacagca gcaggcattg atagcaaact ggccaagcag gaaagtttat 1380 ctcataagct aggagctaag aaaactgacc tcccatctag tgatcgagaa ttttacaata 1440 aggcttatga cttactagca agaattcacc aagatttact tgataataaa ggtcgacaag 1500 ttgattttga ggctttggat aacctgttgg aacgactcaa ggatgtctca agtgataaag 1560 tcaagttagt ggatgatatt cttgccttct tagctccgat tcgtcatcca gaacgtttag 1620 gaaaaccaaa tgcgcaaatt acctacactg atgatgagat tcaagtagcc aagttggcag 1680 gcaagtacac aacagaagac ggttatatct ttgatcctcg tgatataacc agtgatgagg 1740 gggatgccta tgtaactcca catatgaccc atagccactg gattaaaaaa gatagtttgt 1800 ctgaagctga gagagcggca gcccaggctt atgctaaaga gaaaggtttg acccctcctt 1860 cgacagacca tcaggattca ggaaatactg aggcaaaagg agcagaagct atctacaacc 1920 gcgtgaaagc agctaagaag gtgccacttg atcgtatgcc ttacaatctt caatatactg 1980 tagaagtcaa aaacggtagt ttaatcatac ctcattatga ccattaccat aacatcaaat 2040 ttgagtggtt tgacgaaggc ctttatgagg cacctaaggg gtatactctt gaggatcttt 2100 tggcgactgt caagtactat gtcgaacatc caaacgaacg tccgcattca gataatggtt 2160 ttggtaacgc tagcgaccat gttcaaagaa acaaaaatgg tcaagctgat accaatcaaa 2220 cggaaaaacc aagcgaggag aaacctcaga cagaaaaacc tgaggaagaa acccctcgag 2280 aagagaaacc acaaagcgag aaaccagagt ctccaaaacc aacagaggaa ccagaagaag 2340 aatcaccaga ggaatcagaa gaacctcagg tcgagactga aaaggttgaa gaaaaactga 2400 gagaggctga agatttactt ggaaaaatcc aggatccaat tatcaagtcc aatgccaaag 2460 agactctcac aggattaaaa aataatttac tatttggcac ccaggacaac aatactatta 2520 tggcagaagc tgaaaaacta ttggctttat taaaggagag taagtaaagg tagcagcatt 2580 ttctaactcc taaaaacagg ataggagaac gggaaaacga aaaatgagag cagaatgtga 2640 gttctag 2647 <210> 13 <211> 2639 <212> DNA <213> S. pneumoniae <220> <221> CDS <222> (114)..(2627) <400> 13 gggtcttaaa actctgaatc ctttagaggc agacccacaa aatgacaaga cctatttaga 60 aaatctggaa gaaaatatga gtgttctagc agaagaatta aagtgaggaa aga 113 atg aaa atc aat aaa aaa tat cta gca ggt tca gtg gca gtc ctt gcc 161 Met Lys Ile Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Gly Ser Val Ala Val Leu Ala 1 5 10 15 cta agt gtt tgt tcc tat gaa ctt ggt cgt cac caa gct ggt cag gtt 209 Leu Ser Val Cys Ser Tyr Glu Leu Gly Arg His Gln Ala Gly Gln Val 20 25 30 aag aaa gag tct aat cga gtt tct tat ata gat ggt gat cag gct ggt 257 Lys Lys Glu Ser Asn Arg Val Ser Tyr Ile Asp Gly Asp Gln Ala Gly 35 40 45 caa aag gca gaa aat ttg aca cca gat gaa gtc agt aag aga gag ggg 305 Gln Lys Ala Glu Asn Leu Thr Pro Asp Glu Val Ser Lys Arg Glu Gly 50 55 60 atc aac gcc gaa caa att gtt atc aag att acg gat caa ggt tat gtg 353 Ile Asn Ala Glu Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val 65 70 75 80 acc tct cat gga gac cat tat cat tac tat aat ggc aag gtt cct tat 401 Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr 85 90 95 gat gcc atc atc agt gaa gaa ctt ctc atg aaa gat ccg aat tat cag 449 Asp Ala Ile Ile Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln 100 105 110 ttg aag gat tca gac att gtc aat gaa atc aag ggt ggc tat gtg att 497 Leu Lys Asp Ser Asp Ile Val Asn Glu Ile Lys Gly Gly Tyr Val Ile 115 120 125 aag gta gac gga aaa tac tat gtt tac ctt aaa gat gcg gcc cat gcg 545 Lys Val Asp Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala 130 135 140 gac aat att cgg aca aaa gaa gag att aaa cgt cag aag cag gaa cac 593 Asp Asn Ile Arg Thr Lys Glu Glu Ile Lys Arg Gln Lys Gln Glu His 145 150 155 160 agt cat aat cat aac tca aga gca gat aat gct gtt gct gca gcc aga 641 Ser His Asn His Asn Ser Arg Ala Asp Asn Ala Val Ala Ala Ala Arg 165 170 175 gcc caa gga cgt tat aca acg gat gat ggg tat atc ttc aat gca tct 689 Ala Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Ala Ser 180 185 190 gat atc att gag gac acg ggt gat gct tat atc gtt cct cac ggc gac 737 Asp Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asp Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Asp 195 200 205 cat tac cat tac att cct aag aat gag tta tca gct agc gag tta gct 785 His Tyr His Tyr Ile Pro Lys Asn Glu Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala 210 215 220 gct gca gaa gcc tat tgg aat ggg aag cag gga tct cgt cct tct tca 833 Ala Ala Glu Ala Tyr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Ser Arg Pro Ser Ser 225 230 235 240 agt tct agt tat aat gca aat cca gtt caa cca aga ttg tca gag aac 881 Ser Ser Ser Tyr Asn Ala Asn Pro Val Gln Pro Arg Leu Ser Glu Asn 245 250 255 cac aat ctg act gtc act cca act tat cat caa aat caa ggg gaa aac 929 His Asn Leu Thr Val Thr Pro Thr Tyr His Gln Asn Gln Gly Glu Asn 260 265 270 att tca agc ctt tta cgt gaa ttg tat gct aaa ccc tta tca gaa cgc 977 Ile Ser Ser Leu Leu Arg Glu Leu Tyr Ala Lys Pro Leu Ser Glu Arg 275 280 285 cat gta gaa tct gat ggc ctt att ttc gac cca gcg caa atc aca agt 1025 His Val Glu Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser 290 295 300 cga acc gcc aga ggt gta gct gtc cct cat ggt aac cat tac cac ttt 1073 Arg Thr Ala Arg Gly Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe 305 310 315 320 atc cct tat gaa caa atg tct gaa ttg gaa aaa cga att gct cgt att 1121 Ile Pro Tyr Glu Gln Met Ser Glu Leu Glu Lys Arg Ile Ala Arg Ile 325 330 335 att ccc ctt cgt tat cgt tca aac cat tgg gta cca gat tca aga cca 1169 Ile Pro Leu Arg Tyr Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro 340 345 350 gaa caa cca agt cca caa tcg act ccg gaa cct agt cca agt ctg caa 1217 Glu Gln Pro Ser Pro Gln Ser Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Leu Gln 355 360 365 cct gca cca aat cct caa cca gct cca agc aat cca att gat gag aaa 1265 Pro Ala Pro Asn Pro Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys 370 375 380 ttg gtc aaa gaa gct gtt cga aaa gta ggc gat ggt tat gtc ttt gag 1313 Leu Val Lys Glu Ala Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu 385 390 395 400 gag aat gga gtt tct cgt tat atc cca gcc aag gat ctt tca gca gaa 1361 Glu Asn Gly Val Ser Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asp Leu Ser Ala Glu 405 410 415 aca gca gca ggc att gat agc aaa ctg gcc aag cag gaa agt tta tct 1409 Thr Ala Ala Gly Ile Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser 420 425 430 cat aag cta gga gct aag aaa act gac ctc cca tct agt gat cga gaa 1457 His Lys Leu Gly Ala Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu 435 440 445 ttt tac aat aag gct tat gac tta cta gca aga att cac caa gat tta 1505 Phe Tyr Asn Lys Ala Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu 450 455 460 ctt gat aat aaa ggt cga caa gtt gat ttt gag gtt ttg gat aac ctg 1553 Leu Asp Asn Lys Gly Arg Gln Val Asp Phe Glu Val Leu Asp Asn Leu 465 470 475 480 ttg gaa cga ctc aag gat gtc tca agt gat aaa gtc aag tta gtg gat 1601 Leu Glu Arg Leu Lys Asp Val Ser Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp 485 490 495 gat att ctt gcc ttc tta gct ccg att cgt cat cca gaa cgt tta gga 1649 Asp Ile Leu Ala Phe Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly 500 505 510 aaa cca aat gcg caa att acc tac act gat gat gag att caa gta gcc 1697 Lys Pro Asn Ala Gln Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala 515 520 525 aag ttg gca ggc aag tac aca aca gaa gac ggt tat atc ttt gat cct 1745 Lys Leu Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro 530 535 540 cgt gat ata acc agt gat gag ggg gat gcc tat gta act cca cat atg 1793 Arg Asp Ile Thr Ser Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met 545 550 555 560 acc cat agc cac tgg att aaa aaa gat agt ttg tct gaa gct gag aga 1841 Thr His Ser His Trp Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg 565 570 575 gcg gca gcc cag gct tat gct aaa gag aaa ggt ttg acc cct cct tcg 1889 Ala Ala Ala Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser 580 585 590 aca gac cac cag gat tca gga aat act gag gca aaa gga gca gaa gct 1937 Thr Asp His Gln Asp Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala 595 600 605 atc tac aac cgc gtg aaa gca gct aag aag gtg cca ctt gat cgt atg 1985 Ile Tyr Asn Arg Val Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met 610 615 620 cct tac aat ctt caa tat act gta gaa gtc aaa aac ggt agt tta atc 2033 Pro Tyr Asn Leu Gln Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile 625 630 635 640 ata cct cat tat gac cat tac cat aac atc aaa ttt gag tgg ttt gac 2081 Ile Pro His Tyr Asp His Tyr His Asn Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp 645 650 655 gaa ggc ctt tat gag gca cct aag ggg tat agt ctt gag gat ctt ttg 2129 Glu Gly Leu Tyr Glu Ala Pro Lys Gly Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Leu 660 665 670 gcg act gtc aag tac tat gtc gaa cat cca aac gaa cgt ccg cat tca 2177 Ala Thr Val Lys Tyr Tyr Val Glu His Pro Asn Glu Arg Pro His Ser 675 680 685 gat aat ggt ttt ggt aac gct agt gac cat gtt cgt aaa aat aag gca 2225 Asp Asn Gly Phe Gly Asn Ala Ser Asp His Val Arg Lys Asn Lys Ala 690 695 700 gac caa gat agt aaa cct gat gaa gat aag gaa cat gat gaa gta agt 2273 Asp Gln Asp Ser Lys Pro Asp Glu Asp Lys Glu His Asp Glu Val Ser 705 710 715 720 gag cca act cac cct gaa tct gat gaa aaa gag aat cac gct ggt tta 2321 Glu Pro Thr His Pro Glu Ser Asp Glu Lys Glu Asn His Ala Gly Leu 725 730 735 aat cct tca gca gat aat ctt tat aaa cca agc act gat acg gaa gag 2369 Asn Pro Ser Ala Asp Asn Leu Tyr Lys Pro Ser Thr Asp Thr Glu Glu 740 745 750 aca gag gaa gaa gct gaa gat acc aca gat gag gct gaa att cct caa 2417 Thr Glu Glu Glu Ala Glu Asp Thr Thr Asp Glu Ala Glu Ile Pro Gln 755 760 765 gta gag aat tct gtt att aac gct aag ata gca gat gcg gag gcc ttg 2465 Val Glu Asn Ser Val Ile Asn Ala Lys Ile Ala Asp Ala Glu Ala Leu 770 775 780 cta gaa aaa gta aca gat cct agt att aga caa aat gct atg gag aca 2513 Leu Glu Lys Val Thr Asp Pro Ser Ile Arg Gln Asn Ala Met Glu Thr 785 790 795 800 ttg act ggt cta aaa agt agt ctt ctt ctc gga acg aaa gat aat aac 2561 Leu Thr Gly Leu Lys Ser Ser Leu Leu Leu Gly Thr Lys Asp Asn Asn 805 810 815 act att tca gca gaa gta gat agt ctc ttg gct ttg tta aaa gaa agt 2609 Thr Ile Ser Ala Glu Val Asp Ser Leu Leu Ala Leu Leu Lys Glu Ser 820 825 830 caa ccg gct cct ata cag tag taaaatgaa 2639 Gln Pro Ala Pro Ile Gln 835 <210> 14 <211> 838 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 14 Met Lys Ile Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Gly Ser Val Ala Val Leu Ala 1 5 10 15 Leu Ser Val Cys Ser Tyr Glu Leu Gly Arg His Gln Ala Gly Gln Val 20 25 30 Lys Lys Glu Ser Asn Arg Val Ser Tyr Ile Asp Gly Asp Gln Ala Gly 35 40 45 Gln Lys Ala Glu Asn Leu Thr Pro Asp Glu Val Ser Lys Arg Glu Gly 50 55 60 Ile Asn Ala Glu Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val 65 70 75 80 Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr 85 90 95 Asp Ala Ile Ile Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln 100 105 110 Leu Lys Asp Ser Asp Ile Val Asn Glu Ile Lys Gly Gly Tyr Val Ile 115 120 125 Lys Val Asp Gly Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala 130 135 140 Asp Asn Ile Arg Thr Lys Glu Glu Ile Lys Arg Gln Lys Gln Glu His 145 150 155 160 Ser His Asn His Asn Ser Arg Ala Asp Asn Ala Val Ala Ala Ala Arg 165 170 175 Ala Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Ala Ser 180 185 190 Asp Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asp Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Asp 195 200 205 His Tyr His Tyr Ile Pro Lys Asn Glu Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala 210 215 220 Ala Ala Glu Ala Tyr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Ser Arg Pro Ser Ser 225 230 235 240 Ser Ser Ser Tyr Asn Ala Asn Pro Val Gln Pro Arg Leu Ser Glu Asn 245 250 255 His Asn Leu Thr Val Thr Pro Thr Tyr His Gln Asn Gln Gly Glu Asn 260 265 270 Ile Ser Ser Leu Leu Arg Glu Leu Tyr Ala Lys Pro Leu Ser Glu Arg 275 280 285 His Val Glu Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser 290 295 300 Arg Thr Ala Arg Gly Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe 305 310 315 320 Ile Pro Tyr Glu Gln Met Ser Glu Leu Glu Lys Arg Ile Ala Arg Ile 325 330 335 Ile Pro Leu Arg Tyr Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro 340 345 350 Glu Gln Pro Ser Pro Gln Ser Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Leu Gln 355 360 365 Pro Ala Pro Asn Pro Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys 370 375 380 Leu Val Lys Glu Ala Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu 385 390 395 400 Glu Asn Gly Val Ser Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asp Leu Ser Ala Glu 405 410 415 Thr Ala Ala Gly Ile Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser 420 425 430 His Lys Leu Gly Ala Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu 435 440 445 Phe Tyr Asn Lys Ala Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu 450 455 460 Leu Asp Asn Lys Gly Arg Gln Val Asp Phe Glu Val Leu Asp Asn Leu 465 470 475 480 Leu Glu Arg Leu Lys Asp Val Ser Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp 485 490 495 Asp Ile Leu Ala Phe Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly 500 505 510 Lys Pro Asn Ala Gln Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala 515 520 525 Lys Leu Ala Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro 530 535 540 Arg Asp Ile Thr Ser Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met 545 550 555 560 Thr His Ser His Trp Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg 565 570 575 Ala Ala Ala Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser 580 585 590 Thr Asp His Gln Asp Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala 595 600 605 Ile Tyr Asn Arg Val Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met 610 615 620 Pro Tyr Asn Leu Gln Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile 625 630 635 640 Ile Pro His Tyr Asp His Tyr His Asn Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp 645 650 655 Glu Gly Leu Tyr Glu Ala Pro Lys Gly Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Leu 660 665 670 Ala Thr Val Lys Tyr Tyr Val Glu His Pro Asn Glu Arg Pro His Ser 675 680 685 Asp Asn Gly Phe Gly Asn Ala Ser Asp His Val Arg Lys Asn Lys Ala 690 695 700 Asp Gln Asp Ser Lys Pro Asp Glu Asp Lys Glu His Asp Glu Val Ser 705 710 715 720 Glu Pro Thr His Pro Glu Ser Asp Glu Lys Glu Asn His Ala Gly Leu 725 730 735 Asn Pro Ser Ala Asp Asn Leu Tyr Lys Pro Ser Thr Asp Thr Glu Glu 740 745 750 Thr Glu Glu Glu Ala Glu Asp Thr Thr Asp Glu Ala Glu Ile Pro Gln 755 760 765 Val Glu Asn Ser Val Ile Asn Ala Lys Ile Ala Asp Ala Glu Ala Leu 770 775 780 Leu Glu Lys Val Thr Asp Pro Ser Ile Arg Gln Asn Ala Met Glu Thr 785 790 795 800 Leu Thr Gly Leu Lys Ser Ser Leu Leu Leu Gly Thr Lys Asp Asn Asn 805 810 815 Thr Ile Ser Ala Glu Val Asp Ser Leu Leu Ala Leu Leu Lys Glu Ser 820 825 830 Gln Pro Ala Pro Ile Gln 835 <210> 15 <211> 2528 <212> DNA <213> S. pneumoniae <220> <221> CDS <222> (1)..(2520) <400> 15 tgt gcc tat gca cta aac cag cat cgt tcg cag gaa aat aag gac aat 48 Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu Asn Lys Asp Asn 1 5 10 15 aat cgt gtc tct tat gtg gat ggc agc cag tca agt cag aaa agt gaa 96 Asn Arg Val Ser Tyr Val Asp Gly Ser Gln Ser Ser Gln Lys Ser Glu 20 25 30 aac ttg aca cca gac cag gtt agc cag aaa gaa gga att cag gct gag 144 Asn Leu Thr Pro Asp Gln Val Ser Gln Lys Glu Gly Ile Gln Ala Glu 35 40 45 caa att gta atc aaa att aca gat cag ggc tat gta acg tca cac ggt 192 Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val Thr Ser His Gly 50 55 60 gat cac tat cat tac tat aat ggg aaa gtt cct tat gat gcc ctc ttt 240 Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr Asp Ala Leu Phe 65 70 75 80 agt gaa gaa ctc ttg atg aag gat cca aac tat caa ctt aaa gac gct 288 Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln Leu Lys Asp Ala 85 90 95 gat att gtc aat gaa gtc aag ggt ggt tat atc atc aag gtc gat gga 336 Asp Ile Val Asn Glu Val Lys Gly Gly Tyr Ile Ile Lys Val Asp Gly 100 105 110 aaa tat tat gtc tac ctg aaa gat gca gct cat gct gat aat gtt cga 384 Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala Asp Asn Val Arg 115 120 125 act aaa gat gaa atc aat cgt caa aaa caa gaa cat gtc aaa gat aat 432 Thr Lys Asp Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His Val Lys Asp Asn 130 135 140 gag aag gtt aac tct aat gtt gct gta gca agg tct cag gga cga tat 480 Glu Lys Val Asn Ser Asn Val Ala Val Ala Arg Ser Gln Gly Arg Tyr 145 150 155 160 acg aca aat gat ggt tat gtc ttt aat cca gct gat att atc gaa gat 528 Thr Thr Asn Asp Gly Tyr Val Phe Asn Pro Ala Asp Ile Ile Glu Asp 165 170 175 acg ggt aat gct tat atc gtt cct cat gga ggt cac tat cac tac att 576 Thr Gly Asn Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Gly His Tyr His Tyr Ile 180 185 190 ccc aaa agc gat tta tct gct agt gaa tta gca gca gct aaa gca cat 624 Pro Lys Ser Asp Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala Ala Lys Ala His 195 200 205 ctg gct gga aaa aat atg caa ccg agt cag tta agc tat tct tca aca 672 Leu Ala Gly Lys Asn Met Gln Pro Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Ser Thr 210 215 220 cct tct cca tct ctt cca atc aat cca gga act tca cat gag aaa cat 720 Pro Ser Pro Ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr Ser His Glu Lys His 225 230 235 240 gaa gaa gat gga tac gga ttt gat gct aat cgt att atc gct gaa gat 768 Glu Glu Asp Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg Ile Ile Ala Glu Asp 245 250 255 gaa tca ggt ttt gtc atg agt cac gga gac cac aat cat tat ttc ttc 816 Glu Ser Gly Phe Val Met Ser His Gly Asp His Asn His Tyr Phe Phe 260 265 270 aag aag gac ttg aca gaa gag caa att aag gct gcg caa aaa cat tta 864 Lys Lys Asp Leu Thr Glu Glu Gln Ile Lys Ala Ala Gln Lys His Leu 275 280 285 gag gaa gtt aaa act agt cat aat gga tta gat tct ttg tca tct cat 912 Glu Glu Val Lys Thr Ser His Asn Gly Leu Asp Ser Leu Ser Ser His 290 295 300 gaa cag gat tat cca agt aat gcc aaa gaa atg aaa gat tta gat aaa 960 Glu Gln Asp Tyr Pro Ser Asn Ala Lys Glu Met Lys Asp Leu Asp Lys 305 310 315 320 aaa atc gaa gaa aaa att gct ggc att atg aaa caa tat ggt gtc aaa 1008 Lys Ile Glu Glu Lys Ile Ala Gly Ile Met Lys Gln Tyr Gly Val Lys 325 330 335 cgt gaa agt att gtc gtg aat aaa gaa aaa aat gcg att att tat ccg 1056 Arg Glu Ser Ile Val Val Asn Lys Glu Lys Asn Ala Ile Ile Tyr Pro 340 345 350 cat gga gat cac cat cat gca gat ccg att gat gaa cat aaa ccg gtt 1104 His Gly Asp His His His Ala Asp Pro Ile Asp Glu His Lys Pro Val 355 360 365 gga att ggt cat tct cac agt aac tat gaa ctg ttt aaa ccc gaa gaa 1152 Gly Ile Gly His Ser His Ser Asn Tyr Glu Leu Phe Lys Pro Glu Glu 370 375 380 gga gtt gct aaa aaa gaa ggg aat aaa gtt tat act gga gaa gaa tta 1200 Gly Val Ala Lys Lys Glu Gly Asn Lys Val Tyr Thr Gly Glu Glu Leu 385 390 395 400 acg aat gtt gtt aat ttg tta aaa aat agt acg ttt aat aat caa aac 1248 Thr Asn Val Val Asn Leu Leu Lys Asn Ser Thr Phe Asn Asn Gln Asn 405 410 415 ttt act cta gcc aat ggt caa aaa cgc gtt tct ttt agt ttt ccg cct 1296 Phe Thr Leu Ala Asn Gly Gln Lys Arg Val Ser Phe Ser Phe Pro Pro 420 425 430 gaa ttg gag aaa aaa tta ggt atc aat atg cta gta aaa tta ata aca 1344 Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Asn Met Leu Val Lys Leu Ile Thr 435 440 445 cca gat gga aaa gta ttg gag aaa gta tct ggt aaa gta ttt gga gaa 1392 Pro Asp Gly Lys Val Leu Glu Lys Val Ser Gly Lys Val Phe Gly Glu 450 455 460 gga gta ggg aat att gca aac ttt gaa tta gat caa cct tat tta cca 1440 Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn Phe Glu Leu Asp Gln Pro Tyr Leu Pro 465 470 475 480 gga caa aca ttt aag tat act atc gct tca aaa gat tat cca gaa gta 1488 Gly Gln Thr Phe Lys Tyr Thr Ile Ala Ser Lys Asp Tyr Pro Glu Val 485 490 495 agt tat gat ggt aca ttt aca gtt cca acc tct tta gct tac aaa atg 1536 Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr Ser Leu Ala Tyr Lys Met 500 505 510 gcc agt caa acg att ttc tat cct ttc cat gca ggg gat act tat tta 1584 Ala Ser Gln Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His Ala Gly Asp Thr Tyr Leu 515 520 525 aga gtg aac cct caa ttt gca gtg cct aaa gga act gat gct tta gtc 1632 Arg Val Asn Pro Gln Phe Ala Val Pro Lys Gly Thr Asp Ala Leu Val 530 535 540 aga gtg ttt gat gaa ttt cat gga aat gct tat tta gaa aat aac tat 1680 Arg Val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala Tyr Leu Glu Asn Asn Tyr 545 550 555 560 aaa gtt ggt gaa atc aaa tta ccg att ccg aaa tta aac caa gga aca 1728 Lys Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro Lys Leu Asn Gln Gly Thr 565 570 575 acc aga acg gcc gga aat aaa att cct gta acc ttc atg gca aat gct 1776 Thr Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro Val Thr Phe Met Ala Asn Ala 580 585 590 tat ttg gac aat caa tcg act tat att gtg gaa gta cct atc ttg gaa 1824 Tyr Leu Asp Asn Gln Ser Thr Tyr Ile Val Glu Val Pro Ile Leu Glu 595 600 605 aaa gaa aat caa act gat aaa cca agt att cta cca caa ttt aaa agg 1872 Lys Glu Asn Gln Thr Asp Lys Pro Ser Ile Leu Pro Gln Phe Lys Arg 610 615 620 aat aaa gca caa gaa aac tca aaa ctt gat gaa aag gta gaa gaa cca 1920 Asn Lys Ala Gln Glu Asn Ser Lys Leu Asp Glu Lys Val Glu Glu Pro 625 630 635 640 aag act agt gag aag gta gaa aaa gaa aaa ctt tct gaa act ggg aat 1968 Lys Thr Ser Glu Lys Val Glu Lys Glu Lys Leu Ser Glu Thr Gly Asn 645 650 655 agt act agt aat tca acg tta gaa gaa gtt cct aca gtg gat cct gta 2016 Ser Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr Val Asp Pro Val 660 665 670 caa gaa aaa gta gca aaa ttt gct gaa agt tat ggg atg aag cta gaa 2064 Gln Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser Tyr Gly Met Lys Leu Glu 675 680 685 aat gtc ttg ttt aat atg gac gga aca att gaa tta tat tta cca tcg 2112 Asn Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro Ser 690 695 700 gga gaa gtc att aaa aag aat atg gca gat ttt aca gga gaa gca cct 2160 Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp Phe Thr Gly Glu Ala Pro 705 710 715 720 caa gga aat ggt gaa aat aaa cca tct gaa aat gga aaa gta tct act 2208 Gln Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu Asn Gly Lys Val Ser Thr 725 730 735 gga aca gtt gag aac caa cca aca gaa aat aaa cca gca gat tct tta 2256 Gly Thr Val Glu Asn Gln Pro Thr Glu Asn Lys Pro Ala Asp Ser Leu 740 745 750 cca gag gca cca aac gaa aaa cct gta aaa cca gaa aac tca acg gat 2304 Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys Pro Glu Asn Ser Thr Asp 755 760 765 aat gga atg ttg aat cca gaa ggg aat gtg ggg agt gac cct atg tta 2352 Asn Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val Gly Ser Asp Pro Met Leu 770 775 780 gat tca gca tta gag gaa gct cca gca gta gat cct gta caa gaa aaa 2400 Asp Ser Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Asp Pro Val Gln Glu Lys 785 790 795 800 tta gaa aaa ttt aca gct agt tac gga tta ggc tta gat agt gtt ata 2448 Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu Gly Leu Asp Ser Val Ile 805 810 815 ttc aat atg gat gga acg att gaa tta aga ttg cca agt gga gaa gtg 2496 Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg Leu Pro Ser Gly Glu Val 820 825 830 ata aaa aag aat tta ttg atc tca tagcgtaa 2528 Ile Lys Lys Asn Leu Leu Ile Ser 835 840 <210> 16 <211> 840 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 16 Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu Asn Lys Asp Asn 1 5 10 15 Asn Arg Val Ser Tyr Val Asp Gly Ser Gln Ser Ser Gln Lys Ser Glu 20 25 30 Asn Leu Thr Pro Asp Gln Val Ser Gln Lys Glu Gly Ile Gln Ala Glu 35 40 45 Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val Thr Ser His Gly 50 55 60 Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr Asp Ala Leu Phe 65 70 75 80 Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln Leu Lys Asp Ala 85 90 95 Asp Ile Val Asn Glu Val Lys Gly Gly Tyr Ile Ile Lys Val Asp Gly 100 105 110 Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala Asp Asn Val Arg 115 120 125 Thr Lys Asp Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His Val Lys Asp Asn 130 135 140 Glu Lys Val Asn Ser Asn Val Ala Val Ala Arg Ser Gln Gly Arg Tyr 145 150 155 160 Thr Thr Asn Asp Gly Tyr Val Phe Asn Pro Ala Asp Ile Ile Glu Asp 165 170 175 Thr Gly Asn Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Gly His Tyr His Tyr Ile 180 185 190 Pro Lys Ser Asp Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala Ala Lys Ala His 195 200 205 Leu Ala Gly Lys Asn Met Gln Pro Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Ser Thr 210 215 220 Pro Ser Pro Ser Leu Pro Ile Asn Pro Gly Thr Ser His Glu Lys His 225 230 235 240 Glu Glu Asp Gly Tyr Gly Phe Asp Ala Asn Arg Ile Ile Ala Glu Asp 245 250 255 Glu Ser Gly Phe Val Met Ser His Gly Asp His Asn His Tyr Phe Phe 260 265 270 Lys Lys Asp Leu Thr Glu Glu Gln Ile Lys Ala Ala Gln Lys His Leu 275 280 285 Glu Glu Val Lys Thr Ser His Asn Gly Leu Asp Ser Leu Ser Ser His 290 295 300 Glu Gln Asp Tyr Pro Ser Asn Ala Lys Glu Met Lys Asp Leu Asp Lys 305 310 315 320 Lys Ile Glu Glu Lys Ile Ala Gly Ile Met Lys Gln Tyr Gly Val Lys 325 330 335 Arg Glu Ser Ile Val Val Asn Lys Glu Lys Asn Ala Ile Ile Tyr Pro 340 345 350 His Gly Asp His His His Ala Asp Pro Ile Asp Glu His Lys Pro Val 355 360 365 Gly Ile Gly His Ser His Ser Asn Tyr Glu Leu Phe Lys Pro Glu Glu 370 375 380 Gly Val Ala Lys Lys Glu Gly Asn Lys Val Tyr Thr Gly Glu Glu Leu 385 390 395 400 Thr Asn Val Val Asn Leu Leu Lys Asn Ser Thr Phe Asn Asn Gln Asn 405 410 415 Phe Thr Leu Ala Asn Gly Gln Lys Arg Val Ser Phe Ser Phe Pro Pro 420 425 430 Glu Leu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Asn Met Leu Val Lys Leu Ile Thr 435 440 445 Pro Asp Gly Lys Val Leu Glu Lys Val Ser Gly Lys Val Phe Gly Glu 450 455 460 Gly Val Gly Asn Ile Ala Asn Phe Glu Leu Asp Gln Pro Tyr Leu Pro 465 470 475 480 Gly Gln Thr Phe Lys Tyr Thr Ile Ala Ser Lys Asp Tyr Pro Glu Val 485 490 495 Ser Tyr Asp Gly Thr Phe Thr Val Pro Thr Ser Leu Ala Tyr Lys Met 500 505 510 Ala Ser Gln Thr Ile Phe Tyr Pro Phe His Ala Gly Asp Thr Tyr Leu 515 520 525 Arg Val Asn Pro Gln Phe Ala Val Pro Lys Gly Thr Asp Ala Leu Val 530 535 540 Arg Val Phe Asp Glu Phe His Gly Asn Ala Tyr Leu Glu Asn Asn Tyr 545 550 555 560 Lys Val Gly Glu Ile Lys Leu Pro Ile Pro Lys Leu Asn Gln Gly Thr 565 570 575 Thr Arg Thr Ala Gly Asn Lys Ile Pro Val Thr Phe Met Ala Asn Ala 580 585 590 Tyr Leu Asp Asn Gln Ser Thr Tyr Ile Val Glu Val Pro Ile Leu Glu 595 600 605 Lys Glu Asn Gln Thr Asp Lys Pro Ser Ile Leu Pro Gln Phe Lys Arg 610 615 620 Asn Lys Ala Gln Glu Asn Ser Lys Leu Asp Glu Lys Val Glu Glu Pro 625 630 635 640 Lys Thr Ser Glu Lys Val Glu Lys Glu Lys Leu Ser Glu Thr Gly Asn 645 650 655 Ser Thr Ser Asn Ser Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr Val Asp Pro Val 660 665 670 Gln Glu Lys Val Ala Lys Phe Ala Glu Ser Tyr Gly Met Lys Leu Glu 675 680 685 Asn Val Leu Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Tyr Leu Pro Ser 690 695 700 Gly Glu Val Ile Lys Lys Asn Met Ala Asp Phe Thr Gly Glu Ala Pro 705 710 715 720 Gln Gly Asn Gly Glu Asn Lys Pro Ser Glu Asn Gly Lys Val Ser Thr 725 730 735 Gly Thr Val Glu Asn Gln Pro Thr Glu Asn Lys Pro Ala Asp Ser Leu 740 745 750 Pro Glu Ala Pro Asn Glu Lys Pro Val Lys Pro Glu Asn Ser Thr Asp 755 760 765 Asn Gly Met Leu Asn Pro Glu Gly Asn Val Gly Ser Asp Pro Met Leu 770 775 780 Asp Ser Ala Leu Glu Glu Ala Pro Ala Val Asp Pro Val Gln Glu Lys 785 790 795 800 Leu Glu Lys Phe Thr Ala Ser Tyr Gly Leu Gly Leu Asp Ser Val Ile 805 810 815 Phe Asn Met Asp Gly Thr Ile Glu Leu Arg Leu Pro Ser Gly Glu Val 820 825 830 Ile Lys Lys Asn Leu Leu Ile Ser 835 840 <210> 17 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 17 cagtagatct gtgcctatgc actaaac 27 <210> 18 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 18 gatctctaga ctactgctat tccttacgct atg 33 <210> 19 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 19 atcactcgag cattacctgg ataatcctgt 30 <210> 20 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 20 ctgctaagct tatgaaagat ttagat 26 <210> 21 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 21 gatactcgag ctgctattcc ttac 24 <210> 22 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 22 gaatctcgag ttaagctgct gctaattc 28 <210> 23 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 23 gacgctcgag cgctatgaaa tcagataaat tc 32 <210> 24 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 24 gacgctcgag ggcattacct ggataatcct gttcatg 37 <210> 25 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 25 cagtagatct cttcatcatt tattgaaaag agg 33 <210> 26 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 26 ttatttcttc catatggact tgacagaaga gcaaattaag 40 <210> 27 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 27 cgccaagctt cgctatgaaa tcagataaat tc 32 <210> 28 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 28 cgccaagctt ttccacaata taagtcgatt gatt 34 <210> 29 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 29 ttatttcttc catatggaag tacctatctt ggaaaaagaa 40 <210> 30 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 30 ttatttcttc catatggtgc ctatgcacta aaccagc 37 <210> 31 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 31 ataagaatgc ggccgcttcc acaatataag tcgattgatt 40 <210> 32 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 32 cagtagatct gtgcttatga actaggtttg c 31 <210> 33 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 33 gatcaagctt gctgctacct ttacttactc tc 32 <210> 34 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 34 ctgagatatc cgttatcgtt caaacc 26 <210> 35 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 35 ctgcaagctt ttaaagggga ataatacg 28 <210> 36 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 36 cagtagatct gcagaagcct tcctatctg 29 <210> 37 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 37 tcgccaagct tcgttatcgt tcaaaccatt ggg 33 <210> 38 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 38 ataagaatgc ggccgcctta ctctccttta ataaagccaa tagtt 45 <210> 39 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 39 catgccatgg acattgatag tctcttgaaa cagc 34 <210> 40 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 40 cgccaagctt cttactctcc tttaataaag ccaatag 37 <210> 41 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 41 cgacaagctt aacatggtcg ctagcgttac c 31 <210> 42 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 42 cataccatgg gcctttatga ggcacctaag 30 <210> 43 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 43 cgacaagctt aagtaaatct tcagcctctc tcag 34 <210> 44 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 44 gataccatgg ctagcgacca tgttcaaaga a 31 <210> 45 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 45 cgccaagctt atcatccact aacttgactt tatcac 36 <210> 46 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 46 cataccatgg atattcttgc cttcttagct ccg 33 <210> 47 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 47 catgccatgg tgcttatgaa ctaggtttgc 30 <210> 48 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 48 cgccaagctt tagcgttacc aaaaccatta tc 32 <210> 49 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 49 gtattagatc tgttcctatg aacttggtcg tcacca 36 <210> 50 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 50 cgcctctaga ctactgtata ggagccgg 28 <210> 51 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 51 catgccatgg aaaacatttc aagcctttta cgtg 34 <210> 52 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 52 cgacaagctt ctgtatagga gccggttgac tttc 34 <210> 53 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 53 catgccatgg ttcgtaaaaa taaggcagac caag 34 <210> 54 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR oligonucleotide primer <400> 54 catgccatgg aagcctattg gaatgggaag 30 <210> 55 <211> 1019 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 55 Cys Ala Tyr Ala Leu Asn Gln His Arg Ser Gln Glu Asn Lys Asp Asn 1 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ccctcaattt 780 gcagtgccta aaggaactga tgctttagtc agagtgtttg atgaatttca tggaaatgct 840 tatttagaaa ataactataa agttggtgaa atcaaattac cgattccgaa attaaaccaa 900 ggaacaacca gaacggccgg aaataaaatt cctgtaacct tcatggcaaa tgcttatttg 960 gacaatcaat cgacttatat tgtggaagta cctatcttgg aaaaagaaaa tcaaactgat 1020 aaaccaagta ttctaccaca atttaaaagg aataaagcac aagaaaactc aaaacttgat 1080 gaaaaggtag aagaaccaaa gactagtgag aaggtagaaa aagaaaaact ttctgaaact 1140 gggaatagta ctagtaattc aacgttagaa gaagttccta cagtggatcc tgtacaagaa 1200 aaagtagcaa aatttgctga aagttatggg atgaagctag aaaatgtctt gtttaatatg 1260 gacggaacaa ttgaattata tttaccatca ggagaagtca ttaaaaagaa tatggcagat 1320 tttacaggag aagcacctca aggaaatggt gaaaataaac catctgaaaa tggaaaagta 1380 tctactggaa cagttgagaa ccaaccaaca gaaaataaac cagcagattc tttaccagag 1440 gcaccaaacg aaaaacctgt aaaaccagaa aactcaacgg ataatggaat gttgaatcca 1500 gaagggaatg tggggagtga ccctatgtta gatccagcat tagaggaagc tccagcagta 1560 gatcctgtac aagaaaaatt agaaaaattt acagctagtt acggattagg cttagatagt 1620 gttatattca atatggatgg aacgattgaa ttaagattgc caagtggaga agtgataaaa 1680 aagaatttat ctgatttcat agcgaagctt cgttatcgtt caaaccattg ggtaccagat 1740 tcaagaccag aagaaccaag tccacaaccg actccagaac ctagtccaag tccgcaacct 1800 gcaccaaatc ctcaaccagc tccaagcaat ccaattgatg agaaattggt caaagaagct 1860 gttcgaaaag taggcgatgg ttatgtcttt gaggagaatg gagtttctcg ttatatccca 1920 gccaagaatc tttcagcaga aacagcagca ggcattgata gcaaactggc caagcaggaa 1980 agtttatctc ataagctagg agctaagaaa actgacctcc catctagtga tcgagaattt 2040 tacaataagg cttatgactt actagcaaga attcaccaag atttacttga taataaaggt 2100 cgacaagttg attttgaggc tttggataac ctgttggaac gactcaagga tgtctcaagt 2160 gataaagtca agttagtgga tgatattctt gccttcttag ctccgattcg tcatccagaa 2220 cgtttaggaa aaccaaatgc gcaaattacc tacactgatg atgagattca agtagccaag 2280 ttggcaggca agtacacaac agaagacggt tatatctttg atcctcgtga tataaccagt 2340 gatgaggggg atgcctatgt aactccacat atgacccata gccactggat taaaaaagat 2400 agtttgtctg aagctgagag agcggcagcc caggcttatg ctaaagagaa aggtttgacc 2460 cctccttcga cagaccatca ggattcagga aatactgagg caaaaggagc agaagctatc 2520 tacaaccgcg tgaaagcagc taagaaggtg ccacttgatc gtatgcctta caatcttcaa 2580 tatactgtag aagtcaaaaa cggtagttta atcatacctc attatgacca ttaccataac 2640 atcaaatttg agtggtttga cgaaggcctt tatgaggcac ctaaggggta tactcttgag 2700 gatcttttgg cgactgtcaa gtactatgtc gaacatccaa acgaacgtcc gcattcagat 2760 aatggttttg gtaacgctag cgaccatgtt caaagaaaca aaaatggtca agctgatacc 2820 aatcaaacgg aaaaaccaag cgaggagaaa cctcagacag aaaaacctga ggaagaaacc 2880 cctcgagaag agaaaccaca aagcgagaaa ccagagtctc caaaaccaac agaggaacca 2940 gaagaagaat caccagagga atcagaagaa cctcaggtcg agactgaaaa ggttgaagaa 3000 aaactgagag aggctgaaga tttacttgga aaaatccagg atccaattat caagtccaat 3060 gccaaagaga ctctcacagg attaaaaaat aatttactat ttggcaccca ggacaacaat 3120 actattatgg cagaagctga aaaactattg gctttattaa aggagagtaa g 3171 <210> 77 <211> 473 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 77 Glu Ala Tyr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ser 1 5 10 15 Ser Tyr Asn Ala Asn Pro 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gccaagtgaa gccagtaaag aagaaaaaga atcagatgac 2280 tttatagaca gtttaccaga ctatggtcta gatagagcaa ccctagaaga tcatatcaat 2340 caattagcac aaaaagctaa tatcgatcct aagtatctca ttttccaacc agaaggtgtc 2400 caattttata ataaaaatgg tgaattggta acttatgata tcaagacact tcaacaaata 2460 aacccttaa 2469 <210> 81 <211> 823 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 81 Val Lys Lys Thr Tyr Gly Tyr Ile Gly Ser Val Ala Ala Ile Leu Leu 1 5 10 15 Ala Thr His Ile Gly Ser Tyr Gln Leu Gly Lys His His Met Gly Leu 20 25 30 Ala Thr Lys Asp Asn Gln Ile Ala Tyr Ile Asp Asp Ser Lys Gly Lys 35 40 45 Ala Lys Ala Pro Lys Thr Asn Lys Thr Met Asp Gln Ile Ser Ala Glu 50 55 60 Glu Gly Ile Ser Ala Glu Gln Ile Val Val Lys Ile Thr Asp Gln Gly 65 70 75 80 Tyr Val Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Phe Tyr Asn Gly Lys Val 85 90 95 Pro Tyr Asp Ala Ile Ile Ser Glu Glu Leu Leu Met Thr Asp Pro Asn 100 105 110 Tyr Arg Phe Lys Gln Ser Asp Val Ile Asn Glu Ile Leu Asp Gly Tyr 115 120 125 Val Ile Lys Val Asn Gly Asn Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Pro Gly Ser 130 135 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atactacaga cgatggctat 600 atttttagtc cgacagatat cattgatgat ttaggagacg cttatttagt acctcatggt 660 aatcactatc attatattcc taaaaaagat ttgtctccaa gtgagctagc tgctgcacaa 720 gcttactgga gtcaaaaaca aggtcgaggt gctagaccgt ctgattaccg cccgacacca 780 gccccaggtc gtaggaaagc tccaattcct gatgtgacgc ctaaccctgg acaaggtcat 840 cagccagata acggtggcta tcatccagcg cctcctaggc caaatgatgc gtcacaaaac 900 aaacaccaaa gagatgagtt taaaggaaaa acctttaagg aacttttaga tcaactacac 960 cgtcttgatt tgaaataccg tcatgtggaa gaagatgggt tgatttttga accgactcaa 1020 gtgatcaaat caaacgcttt tgggtatgtg gtgcctcatg gagatcatta tcatattatc 1080 ccaagaagtc agttatcacc tcttgaaatg gaattagcag atcgatactt agccggtcaa 1140 actgaggaca atgattcagg ttcagatcac tcaaaaccat cagataaaga agtgacacat 1200 acctttcttg gtcatcgcat caaagcttac ggaaaaggct tagatggtaa accatatgat 1260 acgagtgatg cttatgtttt tagtaaagaa tccattcatt cagtggataa atcaggagtt 1320 acagctaaac acggagatca tttccactat ataggatttg gagaacttga acaatatgag 1380 ttggatgagg tcgctaactg ggtgaaagca aaaggtcaag ctgatgagct 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agaatcagat 2280 gactttatag acagtttacc agactatggt ctagatagag caaccctaga agatcatatc 2340 aatcaattag cacaaaaagc taatatcgat cctaagtatc tcattttcca accagaaggt 2400 gtccaatttt ataataaaaa tggtgaatta gtaacttatg atatcaagac gcttcaacaa 2460 ataaaccctt aa 2472 <210> 83 <211> 824 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 83 Val Lys Lys Thr Tyr Gly Tyr Ile Gly Ser Val Ala Ala Ile Leu Leu 1 5 10 15 Ala Thr His Ile Gly Ser Tyr Gln Leu Gly Lys His His Met Gly Leu 20 25 30 Ala Thr Lys Asp Asn Gln Ile Ala Tyr Ile Asp Asp Ser Lys Gly Lys 35 40 45 Ala Lys Ala Pro Lys Thr Asn Lys Thr Met Asp Gln Ile Ser Ala Glu 50 55 60 Glu Gly Ile Ser Ala Glu Gln Ile Val Val Lys Ile Thr Asp Gln Gly 65 70 75 80 Tyr Val Thr Ser His Gly Asp His Tyr His Phe Tyr Asn Gly Lys Val 85 90 95 Pro Tyr Asp Ala Ile Ile Ser Glu Glu Leu Leu Met Thr Asp Pro Asn 100 105 110 Tyr His Phe Lys Gln Ser Asp Val Ile Asn Glu Ile Leu Asp Gly Tyr 115 120 125 Val Ile Lys Val Asn Gly Asn Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Pro Gly Ser 130 135 140 Lys Arg Lys Asn Ile Arg 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515 520 525 Ala Tyr Val Thr Pro His Met Thr His Ser His Trp Ile Lys Lys Asp 530 535 540 Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala Ala Gln Ala Tyr Ala Lys Glu 545 550 555 560 Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp His Gln Asp Ser Gly Asn Thr 565 570 575 Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala Ile Tyr Asn Arg Val Lys Ala Ala Lys 580 585 590 Lys Val Pro Leu Asp Arg Met Pro Tyr Asn Leu Gln Tyr Thr Val Glu 595 600 605 Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile Ile Pro His Tyr Asp His Tyr His Asn 610 615 620 Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp Glu Gly Leu Tyr Glu Ala Pro Lys Gly 625 630 635 640 Tyr Ser Leu Glu Asp Leu Leu Ala Thr Val Lys Tyr Tyr Val Glu His 645 650 655 Pro Asn Glu Arg Pro His Ser Asp Asn Gly Phe Gly Asn Ala Ser Asp 660 665 670 His Val Gln Arg Asn Lys Asn Gly Gln Ala Asp Thr Asn Gln Thr Glu 675 680 685 Lys Pro Asn Glu Glu Lys Pro Gln Thr Glu Lys Pro Glu Glu Glu Thr 690 695 700 Pro Arg Glu Glu Lys Pro Gln Ser Glu Lys Pro Glu Ser Pro Lys Pro 705 710 715 720 Thr Glu Glu Pro Glu Glu Glu Ser Pro Glu Glu Ser Pro Glu Glu Ser 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Arg Thr Lys Glu Glu Ile Lys Arg Gln Lys Gln Glu Arg Ser His Asn 130 135 140 His Asn Ser Arg Ala Asp Asn Ala Val Ala Ala Ala Arg Ala Gln Gly 145 150 155 160 Arg Tyr Thr Thr Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Ala Ser Asp Ile Ile 165 170 175 Glu Asp Thr Gly Asp Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Asn His Phe His 180 185 190 Tyr Ile Pro Lys Ser Asp Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala Ala Gln 195 200 205 Ala Tyr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ser Ser 210 215 220 His Asn Ala Asn Pro Ala Gln Pro Arg Leu Ser Glu Asn His Asn Leu 225 230 235 240 Thr Val Thr Pro Thr Tyr His Gln Asn Gln Gly Glu Asn Ile Ser Ser 245 250 255 Leu Leu Arg Glu Leu Tyr Ala Lys Pro Leu Ser Glu Arg His Val Glu 260 265 270 Ser Asp Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser Arg Thr Ala 275 280 285 Arg Gly Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe Ile Pro Tyr 290 295 300 Ser Gln Met Ser Glu Leu Glu Glu Arg Ile Ala Arg Ile Ile Pro Leu 305 310 315 320 Arg Tyr Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro Glu Gln Pro 325 330 335 Ser Pro Gln Ser Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Pro Gln Ser Ala Pro 340 345 350 Asn Pro Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys Leu Val Lys 355 360 365 Glu Val Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu Lys Asn Gly 370 375 380 Val Ser Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asn Leu Ser Ala Glu Thr Ala Ala 385 390 395 400 Gly Ile Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser His Lys Leu 405 410 415 Gly Ala Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu Phe Tyr Asn 420 425 430 Lys Ala Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu Leu Asp Asn 435 440 445 Lys Gly Arg Gln Val Asp Phe Glu Ala Leu Asp Asn Leu Leu Glu Arg 450 455 460 Leu Glu Asp Val Pro Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp Asp Ile Leu 465 470 475 480 Ala Phe Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly Lys Pro Asn 485 490 495 Ala Gln Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala Lys Leu Ala 500 505 510 Gly Lys Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro Arg Asp Ile 515 520 525 Thr Ser Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met Thr His Ser 530 535 540 His Trp Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala Ala 545 550 555 560 Gln Ala Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp His 565 570 575 Gln Asp Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala Ile Tyr Asn 580 585 590 Arg Val Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met Pro Tyr Asn 595 600 605 Leu Gln Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile Ile Pro His 610 615 620 Tyr Asp His Tyr His Asn Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp Glu Gly Leu 625 630 635 640 Tyr Glu Ala Pro Lys Gly Tyr Thr Leu Glu Asp Leu Leu Ala Thr Val 645 650 655 Lys Tyr Tyr Val Glu His Pro Asn Glu Arg Pro His Ser Asp Asn Gly 660 665 670 Phe Gly Asn Ala Ser Asp His Val Gln Arg Asn Lys Asn Gly Gln Ala 675 680 685 Asp Thr Asn Gln Thr Glu Lys Pro Ser Glu Glu Lys Pro Gln Thr Glu 690 695 700 Lys Pro Glu Glu Glu Thr Pro Arg Glu Glu Lys Pro Gln Ser Glu Lys 705 710 715 720 Pro Glu Ser Pro Lys Pro Thr Glu Glu Pro Glu Glu Glu Ser Pro Glu 725 730 735 Glu Ser Glu Glu Pro Gln Val Glu Thr Glu Lys Val Glu Glu Lys Leu 740 745 750 Arg Glu Ala Glu Asp Leu Leu Gly Lys Ile Gln Asp Pro Ile Ile Lys 755 760 765 Ser Asn Ala Lys Glu Thr Leu Thr Gly Leu Lys Asn Asn Leu Leu Phe 770 775 780 Gly Thr Gln Asp Asn Asn Thr Ile Met Ala Glu Ala Glu Lys Leu Leu 785 790 795 800 Ala Leu Leu Lys Glu Ser Lys 805 <210> 102 <211> 821 <212> PRT <213> S. pneumoniae <400> 102 Cys Ala Tyr Glu Leu Gly Leu His Gln Ala Gln Thr Val Lys Glu Asn 1 5 10 15 Asn Arg Val Ser Tyr Ile Asp Gly Lys Gln Ala Thr Gln Lys Thr Glu 20 25 30 Asn Leu Thr Pro Asp Glu Val Ser Lys Arg Glu Gly Ile Asn Ala Glu 35 40 45 Gln Ile Val Ile Lys Ile Thr Asp Gln Gly Tyr Val Thr Ser His Gly 50 55 60 Asp His Tyr His Tyr Tyr Asn Gly Lys Val Pro Tyr Asp Ala Ile Ile 65 70 75 80 Ser Glu Glu Leu Leu Met Lys Asp Pro Asn Tyr Gln Leu Lys Asp Ser 85 90 95 Asp Ile Val Asn Glu Ile Lys Gly Gly Tyr Val Ile Lys Val Asn Gly 100 105 110 Lys Tyr Tyr Val Tyr Leu Lys Asp Ala Ala His Ala Asp Asn Val Arg 115 120 125 Thr Lys Glu Glu Ile Asn Arg Gln Lys Gln Glu His Ser Gln His Arg 130 135 140 Glu Gly Gly Thr Ser Ala Asn Asp Gly Ala Val Ala Phe Ala Arg Ser 145 150 155 160 Gln Gly Arg Tyr Thr Thr Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Asn Ala Ser Asp 165 170 175 Ile Ile Glu Asp Thr Gly Asp Ala Tyr Ile Val Pro His Gly Asp His 180 185 190 Tyr His Tyr Ile Pro Lys Asn Glu Leu Ser Ala Ser Glu Leu Ala Ala 195 200 205 Ala Glu Ala Phe Leu Ser Gly Arg Glu Asn Leu Ser Asn Leu Arg Thr 210 215 220 Tyr Arg Arg Gln Asn Ser Asp Asn Thr Pro Arg Thr Asn Trp Val Pro 225 230 235 240 Ser Val Ser Asn Pro Gly Thr Thr Asn Thr Asn Thr Ser Asn Asn Ser 245 250 255 Asn Thr Asn Ser Gln Ala Ser Gln Ser Asn Asp Ile Asp Ser Leu Leu 260 265 270 Lys Gln Leu Tyr Lys Leu Pro Leu Ser Gln Arg His Val Glu Ser Asp 275 280 285 Gly Leu Ile Phe Asp Pro Ala Gln Ile Thr Ser Arg Thr Ala Arg Gly 290 295 300 Val Ala Val Pro His Gly Asn His Tyr His Phe Ile Pro Tyr Glu Gln 305 310 315 320 Met Ser Glu Leu Glu Lys Arg Ile Ala Arg Ile Ile Pro Leu Arg Tyr 325 330 335 Arg Ser Asn His Trp Val Pro Asp Ser Arg Pro Glu Glu Pro Ser Pro 340 345 350 Gln Pro Thr Pro Glu Pro Ser Pro Ser Pro Gln Pro Ala Pro Asn Pro 355 360 365 Gln Pro Ala Pro Ser Asn Pro Ile Asp Glu Lys Leu Val Lys Glu Ala 370 375 380 Val Arg Lys Val Gly Asp Gly Tyr Val Phe Glu Glu Asn Gly Val Ser 385 390 395 400 Arg Tyr Ile Pro Ala Lys Asn Leu Ser Ala Glu Thr Ala Ala Gly Ile 405 410 415 Asp Ser Lys Leu Ala Lys Gln Glu Ser Leu Ser His Lys Leu Gly Ala 420 425 430 Lys Lys Thr Asp Leu Pro Ser Ser Asp Arg Glu Phe Tyr Asn Lys Ala 435 440 445 Tyr Asp Leu Leu Ala Arg Ile His Gln Asp Leu Leu Asp Asn Lys Gly 450 455 460 Arg Gln Val Asp Phe Glu Ala Leu Asp Asn Leu Leu Glu Arg Leu Lys 465 470 475 480 Asp Val Ser Ser Asp Lys Val Lys Leu Val Asp Asp Ile Leu Ala Phe 485 490 495 Leu Ala Pro Ile Arg His Pro Glu Arg Leu Gly Lys Pro Asn Ala Gln 500 505 510 Ile Thr Tyr Thr Asp Asp Glu Ile Gln Val Ala Lys Leu Ala Gly Lys 515 520 525 Tyr Thr Thr Glu Asp Gly Tyr Ile Phe Asp Pro Arg Asp Ile Thr Ser 530 535 540 Asp Glu Gly Asp Ala Tyr Val Thr Pro His Met Thr His Ser His Trp 545 550 555 560 Ile Lys Lys Asp Ser Leu Ser Glu Ala Glu Arg Ala Ala Ala Gln Ala 565 570 575 Tyr Ala Lys Glu Lys Gly Leu Thr Pro Pro Ser Thr Asp His Gln Asp 580 585 590 Ser Gly Asn Thr Glu Ala Lys Gly Ala Glu Ala Ile Tyr Asn Arg Val 595 600 605 Lys Ala Ala Lys Lys Val Pro Leu Asp Arg Met Pro Tyr Asn Leu Gln 610 615 620 Tyr Thr Val Glu Val Lys Asn Gly Ser Leu Ile Ile Pro His Tyr Asp 625 630 635 640 His Tyr His Asn Ile Lys Phe Glu Trp Phe Asp Glu Gly Leu Tyr Glu 645 650 655 Ala Pro Lys Gly Tyr Thr Leu Glu Asp Leu Leu Ala Thr Val Lys Tyr 660 665 670 Tyr Val Glu His Pro Asn Glu Arg Pro His Ser Asp Asn Gly Phe Gly 675 680 685 Asn Ala Ser Asp His Val Gln Arg Asn Lys Asn Gly Gln Ala Asp Thr 690 695 700 Asn Gln Thr Glu Lys Pro Ser Glu Glu Lys Pro Gln Thr Glu Lys Pro 705 710 715 720 Glu Glu Glu Thr Pro Arg Glu Glu Lys Pro Gln Ser Glu Lys Pro Glu 725 730 735 Ser Pro Lys Pro Thr Glu Glu Pro Glu Glu Glu Ser Pro Glu Glu Ser 740 745 750 Glu Glu Pro Gln Val Glu Thr Glu Lys Val Glu Glu Lys Leu Arg Glu 755 760 765 Ala Glu Asp Leu Leu Gly Lys Ile Gln Asp Pro Ile Ile Lys Ser Asn 770 775 780 Ala Lys Glu Thr Leu Thr Gly Leu Lys Asn Asn Leu Leu Phe Gly Thr 785 790 795 800 Gln Asp Asn Asn Thr Ile Met Ala Glu Ala Glu Lys Leu Leu Ala Leu 805 810 815 Leu Lys Glu Ser Lys 820

Claims (42)

  1. 서열번호 3 또는 서열번호 13에 나타난 뉴클레오타이드 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 4 또는 서열번호 14에 나타난 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체를 유도할 수 있는 스트렙토코커스 뉴모니애 폴리펩타이드를 코딩하는 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오타이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암호화된 스트렙토코커스 폴리펩타이드는 개체에서 항-스트렙토코커스 면역 반응을 유도할 수 있는 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오타이드.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항-스트렙토코커스 반응은 항-스트렙토코커스 뉴모니애 면역 반응인 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오타이드.
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  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 DNA인 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오타이드.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 RNA인 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오타이드.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드에 상보적인 폴리뉴클레오타이드.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터로서, 상기 폴리뉴클레오타이드가 발현 조절 영역에 조작적으로 연결되는 것을 특징으로 하는 벡터.
  10. 제9항에 따른 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
  11. 제10항에 있어서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포인 것을 특징으로 하는 숙주 세포.
  12. 프로모터를 포함하는 발현 조절 영역을 활성화하기 위해 변형된 영양 배지에서 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 폴리펩타이드의 발현에 적합한 조건 하에서 제10항에 따른 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는 스트렙토코커스 폴리펩타이드의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 숙주 세포는 박테리아 세포인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 제조 방법.
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