JP2010088439A - インターナライジング抗cd74抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】B細胞悪性腫瘍などのB細胞疾患、細胞がCD74と反応性がある他の悪性腫瘍、および自己免疫疾患の治療および診断のために有用な、CD74と結合するヒト化、キメラおよびヒト抗CD74抗体、CD74抗体融合タンパク質、免疫複合体、ワクチンおよび二重特異性、腫瘍組織適合性複合体(MHC)クラスII不変鎖(Ii決定基)、前記疾患の治療および診断方法。
【選択図】図7
Description
本発明は、ヒト化、キメラおよびヒト抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または少なくとも一種のCD74抗体、特にモノクローナル抗体(mAb)を含んでなる抗体融合タンパク質、ヒト化、キメラおよびヒト抗CD74 mAbまたはそのフラグメントの治療および診断複合体、ならびにB細胞リンパ腫および白血病、細胞がCD74抗原に関して陽性であるリンパ腫および白血病以外の悪性腫瘍、および種々の自己免疫疾患および免疫不全症を、これらのヒト化、キメラおよびヒト抗CD74 mAbまたはそのフラグメントを用いて治療および診断する方法に関する。本発明は、抗CD74 mAbまたはそのフラグメントの少なくとも一方の腕と、病原性生物、癌細胞、寄生虫または感染性病原体などの有害なものに対して多重特異性のmAbの少なくとも一方の腕とを含んでなる多価かつ/または多重特異性抗CD74 mAbまたはそのフラグメントに関する。本発明はさらに、抗原ペプチドに結合された抗CD74 mAbまたはそのフラグメントに関する。このヒト化、キメラおよびヒト抗CD74 mAb、そのフラグメントおよびその複合体は単独で投与してもよいし、多様式治療計画の一部として投与してもよい。本発明はヒト化、キメラおよびヒト抗CD74抗体をコードするDNA配列、ならびに多価かつ/または多重特性抗CD74 mAbおよびそのフラグメント、その治療用複合体、診断用複合体および抗原複合体、そのDNA配列を含むベクターおよび宿主細胞、ならびにヒト化、キメラおよびヒト抗CD74抗体を作製する方法に関する。
免疫療法の主要な目標の一つは腫瘍細胞または感染性生物に対して患者の免疫系を協調させることである。癌療法に関しては、患者の免疫系を腫瘍細胞へ向けることが対象となる。非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性リンパ球性白血病は、なお癌の死亡率に大きく影響しているB細胞悪性腫瘍である。種々の形態の処置に対するこれら悪性腫瘍の応答は複合型である。
本発明は、ヒト化、キメラおよびヒト抗CD74 mAb、そのフラグメント、および抗体融合タンパク質、ならびに単独で、または他の裸の抗体および多様式治療計画の一部としての抗体治療用複合体をはじめとする他の治療薬との複合体としての、またはそれらと組み合わせて投与される、哺乳類被験体、ヒトおよび家庭内動物の治療に有用なその治療用および診断用複合体を提供する。B細胞悪性腫瘍、その他のCD74陽性悪性腫瘍および自己免疫疾患の治療および診断方法が開示される。
以下の説明において、多数の専門用語が使用されており、以下、本発明の理解を容易にするために定義を示す。
モノクローナル抗体(MAb)は特定の抗原に対する抗体の均質な集団であり、その抗体はただ一種の抗原結合部位を含んでなり、抗原決定基上のただ一つのエピトープに結合する。特定の抗原に対する齧歯類モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法により得ることができる。例えば、Kohler and Milstein, Nature 256:495(1975), and Coligan et al.(eds.), CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, VOL. 1, pages 2.5.1-2.6.7(John Wiley & Sons 1991)[以下「Coligan」]を参照されたい。要するに、マウスに抗原を含む組成物を注射し、血清サンプルを採取して抗体産生を確認し、脾臓を摘出してBリンパ球を採取し、そのBリンパ球と骨髄腫細胞を融合させてハイブリドーマを作製し、そのハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養して、その抗体をハイブリドーマ培養物から単離することによりモノクローナル抗体を得ることができる。
特定のエピトープを認識する抗体フラグメントは、公知の技術により作製し得る。抗体フラグメントは、F(ab')2、Fab'、Fab、Fv、sFvなどの抗体の抗原結合部分である。他の抗体フラグメントとしては、限定されるものではないが、抗体分子のペプシン消化により作製できるF(ab)'2フラグメント、およびF(ab')2フラグメントのジスルフィド結合を還元することにより作製できるFab'フラグメントが挙げられる。あるいは、所望の特異性を有するモノクローナルFab’フラグメントの迅速で容易な同定を可能にするFab’発現ライブラリーを構築することができる(Huse et al., 1989, Science, 246:1274-1281)。本発明は抗体および抗体フラグメントを包含する。
単鎖Fv分子(scFv)は、VLドメインおよびVHドメインを含んでなる。このVLおよびVHドメインは組み合わさって標的結合部位を形成している。これらの二つのドメインはペプチドリンカー(L)によりさらに共有結合されている。scFv分子は、VLドメインがscFv分子のN末端部である場合、VL−L−VH、またはVHドメインがscFv分子のN末端部である場合、VH−L−VLと表される。scFv分子の作製方法、および好適なペプチドリンカーの設計方法は、米国特許第4,704,692号、同第4,946,778号、R. Raag and M. Whitlow,"Single Chain Fvs."FASEB Vol 9:73-80(1995)およびR. E. Bird and B. W. Walker,"Single Chain Antibody Variable Regions,"TIBTECH, Vol 9:132-137(1991)を参照されたい。これらの参照文献は引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明の抗CD74 mAbはCD74抗原に対して特異性を有する特定のマウスCDRを含む。本発明の抗CD74 mAbはヒト化、キメラまたはヒトmAbであり、それらはマウス抗CD74 mAbであるマウスLL1mAbのCDRのアミノ酸を含む。ヒト化抗CD74モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメントは、アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域のCDRを含んでなる。さらに、このヒト化抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる、ヒト化mAbのH鎖可変領域を含んでなる。さらに、このヒト化mAbはCD74に対する特異性を実質的に保持しており、すなわち、Bリンパ球、単球および組織球、ならびにB細胞リンパ腫および白血病、ならびに骨髄腫細胞などの細胞の表面上に存在するクラスII MHC不変鎖IiはこれらのmAb、そのフラグメントまたはmAb複合体の 迅速なインターナリゼーションと異化作用をもたらす。
組み合わせ療法で使用するための本明細書に記載の抗CD74抗体、ならびに異なる特異性を有する他の抗体はまた、多重特異性抗体(CD74エピトープまたは抗原に対して少なくとも一つの結合部位、およびCD74上の別のエピトープまたは別の抗原に対して少なくとも一つの結合部位を含んでなる)、ならびに多価抗体(同じエピトープまたは抗原に対して複数の結合部位を含んでなる)としても作製することができ、あるいは抗体は多価および多重特異性の双方とすることもできる。
本発明による抗CD74抗体はまた、ダイアボディーとも呼ばれる、機能性二重特異性単鎖抗体(bscAb)の調製に使用でき、組換え法により哺乳類細胞中で作製できる。例えば、引用することにより本明細書の一部とされる、Mack et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 92:7021-7025,1995を参照されたい。例えば、bscAbは組換え法によりグリシン−セリンリンカーを介して二つの単鎖Fvフラグメントを結合することで作製する。問題の二つの抗体のVL鎖(VL)およびVH鎖(VH)ドメインは、標準的PCR法により単離される。次に、それぞれのハイブリドーマから得られたcDNAのVLおよびVHは二段階の融合PCRにおいて結合されて単鎖フラグメントを形成する。第一のPCRステップでは(Gly4−Ser1)3リンカーを導入し、第二のステップではVLおよびVHアンプリコンを結合させる。次いでそれぞれの単鎖分子を細菌発現ベクターへクローニングする。増幅後に単鎖分子の一つを切り出して問題の第二の単鎖分子を含む他のベクターへサブクローニングする。得られたbscAbフラグメントを真核細胞発現ベクターへサブクローニングする。機能性タンパク質の発現は、そのベクターをチャイニーズハムスター卵巣細胞へトランスフェクトすることにより得られる。二重特異性融合タンパク質も同様の方法で調製される。二重特異性単鎖抗体および二重特異性融合タンパク質は本発明の範囲内に含まれる。
本発明による他の態様は、結合多価抗CD74抗体である。第一または第二のポリペプチドのN末端またはC末端のいずれかに、さらなるアミノ酸残基を付加してもよい。このさらなるアミノ酸残基は、ペプチドタグ、シグナルペプチド、サイトカイン、酵素(例えば、プロドラッグ活性化酵素)、ホルモン、シュードモナス外毒素のようなペプチド毒素、ペプチド薬、細胞傷害性タンパク質または他の機能性タンパク質を含んでよい。本明細書において機能性タンパク質とは、生物学的機能を有するタンパク質である。
本明細書に記載の本発明のヒト化、キメラおよびヒトモノクローナル抗体、すなわち抗CD74 mAbおよび他のMAbは、治療法および診断法での使用に好適である。従って本発明は、本発明によるヒト化、キメラおよびヒト抗体の裸の抗体としての単独投与、または多様式療法として、治療薬とは結合させないが、投与計画に従った一時的投与を意図する。免疫複合体は、診断薬または治療薬と結合された、CD74と結合する本発明に記載のヒト化、キメラ、またはヒトCD74 mAbの少なくとも一つのmAbもしくはそのフラグメント、またはその融合タンパク質を含んでなる抗体成分を含んでなる複合体である。
本発明のいずれの抗体または抗体融合タンパク質も、一種以上の治療薬または診断薬と結合させることができる。一般に、一種の治療薬または診断薬を各々抗体または抗体フラグメントに結合させるが、二種以上の治療薬または診断薬を同じ抗体または抗体フラグメントに結合させることもできる。本発明による抗体融合タンパク質は二以上の抗体またはそのフラグメントを含んでなり、この融合タンパク質を含んでなる抗体各々が治療薬または診断薬を含みうる。また、一以上の抗体融合タンパク質の抗体には、二種以上の治療薬または診断薬を結合させることができる。さらに、この治療薬は同じである必要はなく、異なる治療薬であってもよい。例えば、同じ融合タンパク質に薬物と放射性同位元素を結合させることができる。特に、IgGは131Iで放射性標識し、薬物に結合させることができる。この131Iは、IgGのチロシンに組み込むことができ、薬物はIgGリジンのεアミノ酸に結合させることができる。治療薬および診断薬はいずれも、還元SH基および炭化水素側鎖に結合させることもできる。
被検体に送達されるヒト化、キメラおよびヒト抗CD74 mAbは、mAb単独、免疫複合体、融合タンパク質から構成されるか、または一以上の医薬上好適な賦形剤、一以上の付加的成分またはこれらのある組み合わせを含みうる。
本発明による免疫複合体または裸の抗体は、医薬上有用な組成物を調製するための公知の方法に従って調剤され、この免疫複合体または裸の抗体は混合物中で医薬上好適な賦形剤と結合する。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は医薬上好適な賦形剤の一例である。他の好適な賦形剤は当業者に周知である。例えば、Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 5th Edition (Lea & Febiger 1990)、およびGennaro(ed.), REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Edition (Mack Publishing Company 1990)およびそれらの改訂版を参照されたい。
治療目的では、治療上有効な量の免疫複合体、融合タンパク質または裸の抗体を哺乳類に投与する。ヒト以外の動物被検体もまた意図されるが、本発明の好適な被検体は通常ヒトである。抗体製剤は、投与される量が生理学上有意であれば、「治療上有効量」で投与されると言われる。薬物は、その存在が受容哺乳類の生理に検出可能な変化をもたらす場合に、生理学上有意である。特に、本発明の抗体製剤は、その存在が抗腫瘍応答を誘起するか、または自己免疫疾患の徴候および症候を緩和する場合に、生理学上有意である。また、生理学上有意な効果は、受容哺乳類における体液性および/または細胞性免疫応答を誘起することでありうる。
本発明はCD74発現悪性腫瘍の治療のための基本組成物としての本発明の裸の抗CD74抗体の使用を意図し、これらの疾病または疾患は免疫調節障害症、自己免疫疾患、臓器移植拒絶症、および移植片対宿主病からなる群から選択される。CD74発現悪性腫瘍は固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、その他のB細胞悪性腫瘍およびT細胞悪性腫瘍からなる群から選択される。固形腫瘍は黒色腫、癌腫および肉腫からなる群から選択され、癌腫は腎臓癌、肺癌、腸癌、胃癌および黒色腫からなる群から選択される。B細胞悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、無痛性B細胞リンパ腫、急速進行性B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、B細胞疾患、およびその他の疾患からなる群から選択される。特に本明細書に記載の組成物は、種々の自己免疫性ならびに無痛性B細胞リンパ腫、急速進行性B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に特に有用である。例えば、ヒト化抗CD74抗体成分および免疫複合体を用いて無痛性および急速進行性非ホジキンリンパ腫の双方を治療することができる。
本発明ではまた、リンパ腫、白血病、骨髄腫、その他のCD74発現悪性腫瘍、免疫不全症、自己免疫疾患、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの疾病を有するかどうか診断される、または疑いのある被験体の疾病を診断する方法を提供し、その方法は医薬上許容される担体と少なくとも一種の抗CD74 mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質を含んでなる、診断上有効量の診断用複合体を該被験体に投与すること(ここで、診断薬は化学結合によりmAbもしくはそのフラグメント、またはその抗体融合タンパク質のFvもしくはFabと結合されている)、およびその診断薬を検出することを含んでなる。本発明に有用な診断薬は、放射性同位元素(この放射性同位元素の光量子はラジオシンチグラフィーまたはPETにより検出される)、またはMRIにより検出できる金属、またはリポソームもしくはガス充填リポソームである(このリポソームは超音波走査装置により検出することができる)。
DNA配列はヒト化、キメラまたはヒト抗CD74 mAbをコードしているものである。より具体的には、このDNA配列は、(a)本明細書に記載の抗CD74mAbまたはそのフラグメント、(b)本明細書に記載の抗CD74 mAbまたはそのフラグメントのいずれか一つを含んでなる免疫複合体、(c)本明細書に記載の少なくとも二種の抗CD74mAbまたはそのフラグメントを含んでなる抗体融合タンパク質またはそのフラグメント、(d)本明細書に記載の抗体融合タンパク質またはそのフラグメント、(e)本明細書に記載のワクチン、および(f)本明細書に記載の二重特異性または多重特異性抗体からなる群から選択されるmAbまたはそのフラグメントをコードする核酸を含んでなる。本発明によるDNA配列はいずれも、核酸の複製をもたらす種々の既知の宿主ベクター中へ組換え操作することができる。これらのベクターは公知の方法を用い、核酸が送達される細胞内で核酸の転写、翻訳またはその双方を命令するために必要なエレメントを含むよう設計することができる。既知の方法論を用い、適当な転写/翻訳制御シグナルと作動可能なように連結されたタンパク質コード配列を有する発現構築物を作製することができる。これらの方法としてはin vitro組換えDNA技術および合成技術を含む。例えば、Sambrook et al., 1989, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory (New York); Ausubel et al., 1997, CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons (New York)を参照されたい。また、本発明では、ベクターと会合していないポリヌクレオチドの送達も提供する。
キメラまたはヒト化抗CD74 mAbのVKおよびVH配列は、引用することによりその全開示内容を本明細書の一部とするOrlandi et al., (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86:3833 (1989))が記載しているようなPCRにより増幅することができる。VK配列はプライマーCK3BHおよびVK5−3を用いて増幅することができ(引用することによりその全開示内容を本明細書の一部とするLeung et al., BioTechniques, 15:286 (1993))、VH配列はマウスIgGのCH1領域へアニーリングするプライマーCH1BおよびVHIBACK(Orlandi et al., 1989, 前掲)を用いて増幅することができる。10μlの第一鎖cDNA産物、9μLの10X PCRバッファー[500mM KCl、100mM Tris−HCl(pH8.3)、15mM MgCl2、および0.01%(w/v)ゼラチン](Perkin Elmer Cetus, Norwalk, CT)を含有するPCR反応混合物に対して30サイクルのPCRを行うことができる。各PCRサイクルは好ましくは94℃で1分間の変性、50℃で1.5分間のアニーリングおよび72℃で1.5分間の重合からなる。増幅されたVKおよびVHフラグメントは2%アガロース(BioRad, Richmond, CA)上で精製することができる。ヒト化V遺伝子を構築する際に用いる自動Cyclone Plus DNAシンセサイザー(Milligan-Biosearch)でのオリゴA(149マー)およびオリゴB(140マー)の合成方法については実施例3を参照されたい。
それぞれLeung et al. 1993およびOrlandi et al. (PNAS 86:3833-3837 (1989))が記載しているようにVK5’−4およびVK1FORプライマーを用いたRT−PCRによりmLL1のVK遺伝子を得、pCR2.1 AT−クローニングベクター(Invitrogen)中へクローニングした。PCR反応から生じたエラーを排除するため、複数のクローンを配列決定した。大多数のクローン(6)は同じマウスVK配列を含んでおり、これをLL1 VKと名づけ、その配列が図1Bに示されている。他のマウスVk配列と比較したところ、LL1VkはκL鎖サブクラスIIに属するものであることが明らかになった。
クローニングされたLL1のFvの忠実性を評価するため、キメラLL1(cLL1)を構築し、発現させた。LL1 Vkのヌクレオチド残基7〜12を、プライマーLL1VK−PvuIIおよびVK1FORを用いたPCRによりPvuII制限部位CAGCTGへと改変した。得られたPCR産物をPvuIIおよびBgIIIで消化(Vkの内部BgIII部位の存在により部分的)し、pBR327に基づく足場ベクター(PvuIIおよびBcIIで消化)VKpBR2へ強制的にクローニングしたところ、同じIgプロモーター、シグナルペプチド配列およびOrlandi et al., 1989およびLeung et al., 1994により用いられているようなVK PCR産物のフレーム内連結を容易にするのに便宜な制限部位を含んでいた。
LL1VK-PvuII 5'-GAT GTT CAG CTG ACC CAA ACT CCA CTC TCC-3'
LL1B-1 5'-CAG ATC CAG CTG CAG CAG TCT GGA CCT GAG-3'
LL1F-1 5'-GA GAC GGT GAC CAG AGT CCC TTG GCC CCA A-3'
約30μgのcLL1pdHL2をSalで消化することにより線状化し、エレクトロポレーションによりSp2/0−Agl4細胞にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を96ウェルプレートで2日間平板培養した後、MTX耐性に関して選択した。選択に生き残ったコロニーの上清をELISAアッセイによりキメラ抗体分泌に関してモニタリングした。陽性細胞クローンを拡張し、細胞培養上清から、Aタンパク質カラムでのアフィニティークロマトグラフィーによりcLL1を精製した。
親mLL1と比較してcLL1の免疫反応性を評価するため、競合細胞結合アッセイを行った。一定量の125I標識mLL1(100,000cpm)を4℃で1〜2時間、種々の濃度のcLL1またはmLL1の存在下でRaji細胞とともにインキュベートした。洗浄後、細胞と結びついた放射活性を測定した。図5に示されているように、cLL2抗体はmLL1に匹敵する結合活性を示し、クローニングされたV遺伝子の忠実性が確認された。
KabatデータベースにてcLL1の可変(V)領域フレームワーク(FR)配列とヒト抗体のそれを比較することにより、cLL1VHおよびVkのFRがそれぞれヒト抗体RF−TS3 VHおよびHF−21/28 Vkのそれと最も高い程度の配列ホモロジーを示すことが分かった。これらのアミノ酸配列は図3Aおよび3Bに示されており、cLL1VHおよびVk配列と比較させてある。よって、RF−TS3 VHおよびHF−21/28 VkのFRおよびFRは、それぞれLL1 VHおよびVkのCDRがグラフトされるヒトフレームワークとして選択された。しかし、RF−TS3のFR配列ではなくNEWMのFR配列を用いて、LL1H鎖のヒト化のためにRF−TS3 FR4配列を置換した。図3Aを参照されたい。hLL1では、これまでに記載されている指針(Qu et al., Clin. Cancer Rec. 5:3095s-3100s (1990))に基づき、推定CDRに近接するLL1 FRの数個のアミノ酸残基を維持した。これらの残基はVkのL46、F87およびQ100(図3B)、ならびにVHのI36、K37、Q46、A68、F91およびS93(図3A)である。図3Aおよび3Bはヒト、キメラおよびヒト化VHおよびVkアミノ酸配列を比較したものである。点線はヒトVHおよびVk配列における対応する残基と同一であるcLL1およびhLL1の残基を示す。hLL1VHおよびVkのDNAおよびアミノ酸配列はそれじれ図4Aおよび4Bに示されている。
Leung et al. (Leung et al., 1994)が記載しているような改変戦略を用い、図5で示されているように、長いオリゴヌクレオチド合成とPCRの組み合わせを用い、hLL1のデザインされたVkおよびVH遺伝子を構築した。hLL1VHドメインを構築する場合には、自動DNAシンセサイザー(Applied Biosystem)で二つの長いオリゴヌクレオチドhLL1VHA(176マー)およびhLL1VHB(165マー)を合成した。hLL1VHA配列はhLL1VHドメインのnt20〜195に相当する。
hLL1VHBACK 5'-GTG GTG CTG CAG CAA TCT GGG TCT GAG TTC AAG AAG CC-3'
HLL1VHFOR 5'-AAG TGG ATC CTA TAA TCA TTC CTA GGA TTA ATG-3'
hLL1VKFOR 5'-G TTA GAT CTC CAG TCG TGT CCC AGC ACC GAA CG-3'
hLL1の発現および結合アッセイの方法はcLL1に関して記載したものと同じである。
hLL1の免疫反応性を評価するため、Raji細胞膜抽出物をコーティングしたプレートを用いるELISA競合結合アッセイを開発した。Raji細胞膜画分を音波処理と遠心分離により調製した。粗膜抽出物を遠心分離により96ウェル平底PVCプレートにコーティングし、0.1%グルタルアルデヒドで固定した。種々の濃度のmLL1またはcLL1と混合した一定量のビオチニル化mLL1をこの膜コートウェルに加え、室温で1〜2時間インキュベートした。洗浄後、HRP結合ストレプトアビジンを加え、室温で1時間インキュベートした。膜結合ビオチニル化mLL1に結合したHRP結合ストレプトアビジンの量は、4mMオルトフェニレンジアミン二塩酸塩および0.04%H2O2を含む基質溶液を加えた後、A490nmを読みとることによって明らかにした。図6の競合アッセイによって示されるように、mLL1およびcLL1抗体は同等の結合活性を示した。同様に、図7の競合アッセイでは、hLL1およびcLL1抗体は同等の結合活性を示した。
標準的な抗体プロセシングアッセイを用いて、Raji細胞のインターナリゼーションおよび異化作用を評価した(Hansen et al., 1996)。細胞(107)を、125I標識hLL1またはLL1(107cpm)を含む組織培養培地1mL中で、37℃にて1時間インキュベートした。Ab結合の特異性を評価するため、過剰量(最終濃度100μg/mL)の非標識Abを含む、また含まない総ての実験で1/10サンプルサイズ(細胞、放射活性および培地)の対照を設けた。結合インキュベーションの後、結合しなかった放射活性を洗浄により除去した。特異性対照を計数した。総ての実験で、細胞に対する放射活性の結合は非標識Abのよって少なくとも90%ブロックされた。次にこれらの細胞を30mlの新鮮培地に再懸濁させ、24ウェルプレートに1.5mL/ウェルで分注した。サンプル1.5mLを放射活性の測定のために用い、これを最初の結合cpmとした。プレートをCO2インキュベーターでインキュベートした。3、24、48および72時間の時点で、細胞を次のように回収した。細胞を繰り返しピペットで吸い取って懸濁させ、コニカル試験管へ移した。ウェルおよびピペットを1mLの新鮮培地ですすぎ、最初の細胞懸濁液回収物に加えた。この試験管を600xgで10分間遠心分離し、上清1mLを注意深く採取し(全上清の40%)、放射活性を計数した。担体タンパク質としてBSAを最終濃度1%まで加え、このタンパク質を冷10%(w/v)トリクロロ酢酸(TCA)5mlで沈降させた。4℃で30分間インキュベートし、5000xgで15分間遠心分離した後、上清を廃棄し、沈降したタンパク質の放射活性を計数した。TCAにより沈降しなかった放射性標識タンパク質は分解していたものとし、沈降した放射性タンパク質は完全であるとみなした。この細胞ペレットについて、洗浄した後、細胞に残留している放射活性を計数した。各画分の放射活性を最初に結合していたものに対する割合(%)として表した。図8Aに示されているように、hLL1は、Raji細胞の表面に結合した後のマウスLL1と同様の迅速なインターナリゼーションと異化作用を示し、すなわち、結合していた放射活性はほとんど総て3時間内に異化作用を受け、上清中に放出された。これは抗CD22や抗CD19などの他のインターナライジングAbの場合よりもはるかに速い(Hansen et al., 1996)。これらの試験の最初の時点では、hLL1およびmLL1は同じプロセシングパターンが確認された。1時間内に最大異化作用に達した(図8B)。
hLL1の細胞傷害性をヒトリンパ腫細胞系統のRaji細胞にて、mLL1およびcLL1のものと比較した。hLL1およびcLL1の架橋剤としてヤギ抗ヒトIgG Fcフラグメント特異的Ab(α−hFc)を用い、mLL1についてはヤギ抗マウスIgG Fc特異的Ab(α−mFc)を用いた。0日目、5μg/mLのLL1 Abおよび50μg/mlの適当な架橋剤を含む1mLの培地に5×105のRaji細胞を播種した。全細胞および生存細胞の数を3日間毎日計数した。図9に示されているように、通常のRaji細胞の総数は3日間で4〜5倍増え、3日目の終わりには細胞生存率が80%を超えるまでに留まっていた。架橋剤単独、LL1 Ab単独、またはLL1 Abと同等でない架橋剤(例えば、hLL1およびヤギ抗マウスIgG Fc特異的Ab)で処理した細胞は通常のRaji細胞とは区別できなかった。しかし、hLL1と抗ヒトIgG Fc特異的Abの組み合わせは効果的に細胞死をもたらし、一日のうちに細胞生存率に40%を超える減少と、3日目にほとんど全細胞の死滅をもたらした。hLL1の有効性はmLL1およびcLL1に匹敵するものであった。Daudi細胞を用いた場合にも同様の結果が認められた(図10)。別のインターナライジングAb、hLL2(ヒト化抗CD22 Ab)ではこのような結果は見られなかった。これらの結果から、リンパ腫細胞系統に対するhLL1の細胞傷害作用は細胞表面上のAbの架橋に特異的に依存することが証明された。
Claims (100)
- ヒト化、ヒトまたはキメラ抗CD74抗体またはそのフラグメント。
- アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域のCDRを含んでなる、請求項1に記載のヒト化抗CD74モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなるヒト化mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる、請求項1に記載のヒト化抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- マウス抗CD74(mLL1)の相補性決定領域(CDR)とヒト抗体のフレームワーク(FR)領域とを含んでなるL鎖およびH鎖可変領域を含んでなる、ヒト化抗CD74モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメントであって、該ヒト化mAbのL鎖可変領域が、アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域のCDRを含んでなり、かつ、該ヒト化mAbのH鎖可変領域が、アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含むマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなるものである、請求項1に記載のヒト化抗CD74モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- 前記ヒト化抗体のL鎖およびH鎖可変領域のFRが、これに対応する前記マウスmAbのFRから置換した少なくとも一つのアミノ酸を含んでなる、請求項4に記載のヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- 前記マウスmAb由来のアミノ酸が図3BのcLL1Vk配列のマウスL鎖可変領域のアミノ酸残基2、3、4、46、87および100、ならびに図3AのcLL1VH配列のマウスH鎖可変領域のアミノ酸残基5、37、38、46、68、91および93からなる群から選択される、請求項5に記載のヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- 図4AのH鎖可変領域および図4BのL鎖可変領域を含んでなる、請求項4に記載のヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- ヒト抗体のL鎖およびH鎖定常領域またはその一部をさらに含んでなる、請求項2〜7のいずれか一項に記載のヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- ヒト化IgG1である、請求項2〜8のいずれか一項に記載のヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載のキメラ抗CD74(cCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載のキメラ抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- マウス抗CD74 mAbの相補性決定領域(CDR)とマウス抗CD74 mAbのフレームワーク(FR)領域とを含んでなるL鎖およびH鎖可変領域、並びに、ヒト抗体のL鎖およびH鎖定常領域を含んでなる、キメラ抗CD74(cCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメントであって、前記キメラmAbのL鎖可変領域が、アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域のCDRを含んでなり、かつ前記キメラmAbのH鎖可変領域が、アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる、請求項11に記載のキメラ抗CD74(cCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- 図2AのH鎖可変領域および図2BのL鎖可変領域を含んでなる、請求項12に記載のキメラ抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- キメラIgG1である、請求項12に記載のキメラ抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるヒト抗CD74 mAbのL鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載のヒト抗CD74(huCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる該ヒトmAbのH鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載のヒト抗CD74(huCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- ヒト抗体のL鎖およびH鎖可変領域および定常領域を含んでなる、ヒト抗CD74(huCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメントであって、前記ヒト抗CD74 mAbのL鎖可変領域のhuCD74 CDRが、アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなり、かつ前記ヒトmAbのH鎖可変領域が、アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる、請求項1に記載のヒト抗CD74(huCD74)モノクローナル抗体(mAb)またはそのフラグメント。
- ヒトIgG1である、請求項17に記載のヒト抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- ヒト、キメラ、またはヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメントであって、以下の少なくとも一つの特性:
(a)CD−74に対する前記mAbまたはそのフラグメントの結合が、CD74の特異的な抗体またはそのフラグメントによってブロッキングされること、
(b)前記mAbまたはそのフラグメントが、Rajiリンパ腫培養細胞によってインターナライズ(internalize)されること、および
(c)前記mAbまたはそのフラグメントが、マウスIgG1 mAbのFcと反応性を有するヤギ抗血清と架橋させた場合、Raji培養細胞のアポトーシスを誘導することを含んでなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載のヒト、キメラ、またはヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。 - 前記フラグメントが、F(ab’)2、Fab、scFv、Fvであるか、またはF(ab’)2、Fab、scFv、もしくはFvのL鎖およびH鎖の一部もしくは全部を用いた融合構築物であり、かつ前記フラグメントがCD74と結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載のヒト、キメラまたはヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- 前記融合タンパク質が、多価、または多価かつ多重特異性である、請求項20に記載のヒト、キメラまたはヒト化抗CD74 MAbまたはそのフラグメント。
- IgG1の定常領域が、ヒトIgG2a、IgG3、またはIgG4の定常領域で置換されている、請求項1〜21のいずれか一項に記載のヒト、キメラまたはヒト化抗CD74 mAbまたはそのフラグメント。
- アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのL鎖可変領域のCDRを含んでなる、マウス抗CD 74モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなるマウス抗CD74 mAbのH鎖可変領域のCDRを含んでなる、マウス抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- マウス抗CD74(mLL1)の相補性決定領域(CDR)とマウス抗CD74抗体のフレームワーク(FR)領域とを含んでなる、マウス抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、前記マウスmAbのL鎖可変領域が、アミノ酸配列RSSQSLVHRNGNTYLHを含むCDR1、アミノ酸配列TVSNRFSを含むCDR2、およびアミノ酸配列SQSSHVPPTを含むCDR3を含んでなり、かつ前記マウスmAbのH鎖可変領域が、アミノ酸配列NYGVNを含むCDR1、アミノ酸配列WINPNTGEPTFDDDFKGを含むCDR2、およびアミノ酸配列SRGKNEAWFAYを含むCDR3を含んでなる、マウス抗CD74モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載のmAbまたはそのフラグメントの4以上のFvまたはFabを含んでなる、抗体融合タンパク質。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のmAbまたはそのフラグメントの1以上のFvまたはFab、およびCD74抗原ではない腫瘍細胞マーカーに特異的な抗体に由来する1以上のFvまたはFabを含んでなる、抗体融合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞マーカーがB細胞系抗原から選択される、請求項27に記載の抗体融合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞マーカーが、CD19、CD20およびCD22からなる群から選択される抗原である、請求項28に記載の抗体融合タンパク質。
- 前記腫瘍細胞マーカーが、HLA−DR、CD30、CD33、CD52、MUC1およびTACからなる群から選択される抗原である、請求項27に記載の抗体融合タンパク質。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質を含む抗体成分を含んでなり、CD74と結合する免疫複合体であって、前記抗体成分が診断薬または治療薬と結合されている、免疫複合体。
- 医薬上許容される担体と、請求項1〜31のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質または免疫複合体とを含んでなる治療組成物を患者に投与することを含んでなる、疾病または疾患の治療方法。
- 前記疾病または疾患がCD74発現悪性腫瘍である、請求項32に記載の方法。
- 前記疾病または疾患が、免疫調節障害症、自己免疫疾患、臓器移植拒絶症、および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記CD74発現悪性腫瘍が、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、その他のB細胞悪性腫瘍およびT細胞悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、黒色腫、癌腫、および肉腫からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記癌腫が、腎臓癌、肺癌、腸癌、胃癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記B細胞悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、無痛性B細胞リンパ腫、急速進行性B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項35に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 前記mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、20〜2000mgの用量にて静脈内投与または筋肉内投与される、請求項32〜38のいずれか一項に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 少なくとも一つの治療薬または診断薬を投与することをさらに含んでなる、請求項32〜38のいずれか一項に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 前記mAbまたはそのフラグメントが、少なくとも一種の治療薬を投与する前、投与する際、または投与した後に投与される、請求項40に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 前記治療薬が、抗体、免疫調節剤、ホルモン、細胞傷害剤、酵素、および少なくとも一つの免疫調節剤、放射性核種、酵素、ホルモン、細胞傷害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合された抗体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項41に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 前記細胞傷害剤が薬物または毒素である、請求項42に記載の疾病または疾患の治療方法。
- 前記免疫調節剤が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンフォトキシン、造血因子、コロニー刺激因子、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記造血因子が、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるインターロイキンである、請求項44に記載の方法。
- 前記リンフォトキシンが腫瘍壊死因子である、請求項44に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、α−インターフェロン、β−インターフェロンおよびγ−インターフェロンからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記コロニー刺激因子が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)である、請求項44に記載の方法。
- 前記抗体が、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD46、CD52、CD54、CD80、CD126、B7、MUC1、テネイシン、Ia、HM1.24、およびHLA−DRと反応性のあるmAbまたはそのフラグメントからなる群から選択され、医薬上許容されるビヒクル中に調剤されたものである、請求項42に記載の疾病または疾患の治療方法。
- リンパ腫または白血病以外のCD74抗原陽性悪性腫瘍を有する被験体に、医薬上許容される担体と、請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質とを含んでなる治療組成物を投与することを含んでなる、悪性腫瘍の治療方法。
- 前記mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、20〜2000mgの用量にて静脈内投与または筋肉内投与される、請求項50に記載の悪性腫瘍の治療方法。
- mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、悪性腫瘍の治療に用いられる少なくとも一つの治療薬を投与する前、投与する際、または投与した後に投与される、請求項50に記載の悪性腫瘍の治療方法。
- 前記治療薬が、抗体、免疫調節剤、ホルモン、細胞傷害剤、酵素、放射性核種、および少なくとも一種の免疫調節剤、酵素、放射性標識、ホルモン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、もしくは細胞傷害剤に結合された抗体、またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項52に記載の悪性腫瘍の治療方法。
- 前記細胞傷害剤が、薬物または毒素である、請求項53に記載の悪性腫瘍の治療方法。
- 前記免疫調節剤が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンフォトキシン、造血因子、コロニー刺激因子、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記造血因子がIL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるインターロイキンである、請求項55に記載の方法。
- 前記リンフォトキシンが腫瘍壊死因子である、請求項55に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロンからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記コロニー刺激因子が、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)である、請求項55に記載の方法。
- 前記抗体が、医薬上許容されるビヒクル中に調剤され、CD74以外の腫瘍マーカーと反応性のあるmAbまたはそのフラグメントからなる群から選択されるものであり、治療する悪性腫瘍を含む細胞によって発現される、請求項53に記載の悪性腫瘍の治療方法。
- 免疫調節障害症および自己免疫疾患と診断される少なくとも一つの疾病を有する被験体を治療する方法であって、医薬上許容される担体と請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質とを含んでなる治療組成物を、被験体に投与することを含んでなる、方法。
- 前記mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、20〜2000mgの用量にて静脈内投与または筋肉内投与される、請求項61に記載の疾病の治療方法。
- 前記mAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、疾病の治療に用いられる少なくとも一つの治療薬を投与する前、投与する際、または投与した後に投与される、請求項61または62に記載の疾病の治療方法。
- 前記治療薬が、抗体、酵素、免疫調節剤、ホルモン、細胞傷害剤、および少なくとも一つの免疫調節剤、放射性標識、ホルモン、酵素、細胞傷害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合された抗体、またはそれらの組み合わせを含んでなる、請求項63に記載の疾病の治療方法。
- 前記細胞傷害剤が薬物または毒素である、請求項64に記載の疾病の治療方法。
- 前記免疫調節剤が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンフォトキシン、造血因子、コロニー刺激因子、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記造血因子が、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるインターロイキンである、請求項66に記載の方法。
- 前記リンフォトキシンが腫瘍壊死因子である、請求項66に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロンからなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記コロニー刺激因子が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)である、請求項66に記載の方法。
- 前記抗体が、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD46、CD52、CD54、CD80、CD126、B7、MUC1、Ia、HM1.24、テネイシン、および成熟HLA−DR二量体と反応性のあるmAbまたはそのフラグメントからなる群から選択され、医薬上許容されるビヒクル中に調剤されたものである、請求項64に記載の疾病の治療方法。
- リンパ腫、白血病、その他のCD−74発現悪性腫瘍、免疫調節障害、自己免疫疾患、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される疾病の治療方法であって、医薬上許容される担体と請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質とを含んでなる治療組成物を投与することを含んでなり、ここで、少なくとも一つの治療薬が、化学結合または遺伝子融合によって前記mAbもしくはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質のFvもしくはFabに結合されている、方法。
- 前記治療薬が、免疫調節剤、放射性標識、ホルモン、酵素、または細胞傷害剤を含んでなる、請求項72に記載の疾病の治療方法。
- 前記細胞傷害剤が、薬物または毒素である、請求項73に記載の疾病の治療方法。
- 前記免疫調節剤が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンフォトキシン、造血因子、コロニー刺激因子、インターフェロン、エリスロポエチン、トロンボポエチン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記造血因子が、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21およびそれらの組み合わせからなる群から選択インターロイキンである、請求項75に記載の方法。
- 前記リンフォトキシンが腫瘍壊死因子である、請求項75に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、α−インターフェロン、β−インターフェロン、およびγ−インターフェロンからなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記コロニー刺激因子が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)である、請求項75に記載の方法。
- 疾病の診断方法であって、リンパ腫、白血病、その他のCD−74発現悪性腫瘍、免疫調節障害症、自己免疫疾患、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの疾病を有するものと診断されたまたはその疑いがある被験体に、医薬上許容される担体と請求項1〜30のいずれか一項に記載の少なくとも一つのmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質とを含んでなる診断組成物を投与することを含んでなり、ここで、診断薬が化学結合によってmAbもしくはそのフラグメント、またはその抗体融合タンパク質のFvもしくはFabに結合されている、方法。
- 前記診断薬が放射性同位元素であり、該射性同位元素の光量子がラジオシンチグラフィーまたはPETによって検出される、請求項80に記載の疾病の診断方法。
- 前記診断薬がMRIにより検出可能な金属である、請求項80の疾病の治療方法。
- 前記診断薬がリポソームまたはガス充填リポソームであり、該リポソームが超音波走査装置によって検出できる、請求項80に記載の疾病の診断方法。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載のmAbまたはそのフラグメントと、クラスIまたはクラスII MHC抗原ペプチドとを共有結合させ、抗体複合体を形成させることを含んでなり、癌または感染症を有する患者を治療するのに用いられる、ワクチン。
- 前記クラスIまたはクラスII 抗原ペプチドが、抗原提示細胞によるタンパク質分解性消化により、前記mAbまたはそのフラグメントに結合されたより大きなペプチドまたはタンパク質から遊離される、請求項84に記載のワクチン。
- 前記抗体複合体が、前記mAbまたはそのフラグメントをコードするcDNAと抗原ペプチドまたはタンパク質をコードするcDNAとを融合させ、その融合タンパク質を細菌、酵母または哺乳類細胞内で発現させることによって製造される、請求項84または85に記載のワクチン。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載のmAbまたはそのフラグメントまたはその抗体融合タンパク質が、癌または炎症細胞のマーカー物質、感染性病原生物の表面上のエピトープ、または血液もしくは他の体液中の有害物質に特異的な抗体または抗体フラグメントに結合されている、二重特異性または多重特異性抗体。
- (a)請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗CD74mAbまたはそのフラグメント;
(b)請求項31に記載の免疫複合体;
(c)請求項1〜25のいずれか一項に記載の少なくとも二つの抗CD74mAbまたはそのフラグメントを含んでなる抗体融合タンパク質またはそのフラグメント;
(d)請求項26〜30のいずれか一項に記載の抗体融合タンパク質またはそのフラグメント;
(e)請求項84〜86のいずれか一項に記載のワクチン;および
(f)請求項87に記載の二重特異性または多重特異性抗体
からなる群から選択されるmAbまたはそのフラグメントをコードする核酸を含んでなるDNA配列。 - 請求項88に記載のDNA配列を含んでなる、発現ベクター。
- 前記ベクターがpdHL2またはGSである、請求項89に記載の発現ベクター。
- キメラ、ヒト化またはヒトIgGを発現させるのに用いる場合のpdHL2またはGSがIgG1のH鎖およびL鎖定常領域およびヒンジ領域をコードする、請求項90に記載の発現ベクター。
- 請求項88に記載のDNA配列を含んでなる宿主細胞。
- 前記細胞が細菌、酵母または哺乳類細胞である、請求項92に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳類細胞がリンパ細胞である、請求項93に記載の宿主細胞。
- 前記リンパ細胞が骨髄腫細胞である、請求項94に記載の宿主細胞。
- 抗CD74mAbもしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメントを発現させる方法であって、
(a)宿主細胞を請求項88に記載のDNA配列にてトランスフェクトすること;および
(b)抗CD74 mAbもしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメントを分泌する細胞を培養すること
を含んでなる、方法。 - 前記宿主細胞が細菌、酵母または哺乳類細胞由来のものである、請求項96に記載の方法。
- CD74発現悪性腫瘍、免疫調節障害症、自己免疫疾患、臓器移植拒絶症および移植片対宿主病からなる群から選択される疾患または疾病の治療のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の裸の抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または裸の抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメントの使用。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメント、または免疫複合体を含んでなる治療用複合体の使用であって、前記抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメント、または免疫複合体が、CD74発現悪性腫瘍、免疫調節障害症、自己免疫疾患、臓器移植拒絶症、および移植片対宿主病からなる群から選択される疾患または疾病の治療のための少なくとも一つの治療薬に結合されている、使用。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質もしくはそのフラグメント、または免疫複合体を含んでなる診断用複合体の使用であって、前記抗CD74抗体もしくはそのフラグメント、または抗体融合タンパク質が、CD74発現悪性腫瘍、免疫調節障害症、自己免疫疾患、臓器移植拒絶症、移植片対宿主病、またはそれらの組み合わせの診断のための少なくとも一つの治療薬に結合されている、使用。
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