JP2009537139A5 - - Google Patents
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Description
(発明の要旨)
本発明は、少なくとも部分的には、新規の置換されたテトラサイクリン化合物が、テトラサイクリンによって制御される遺伝子転写の調節に用いるのに優れた特性を向上させるという知見に基づく。本発明は、細胞内の遺伝子または遺伝子産物の発現を制御するために原核生物のTetリプレッサー/オペレーター/インデューサー系の構成要素を利用する制御系において使用される化合物、およびこうした化合物を使用した遺伝子または遺伝子産物の発現の制御方法に関する。本発明の系による遺伝子または遺伝子産物の発現制御は、一般に少なくとも二つの構成要素を必要とする。テトラサイクリンに応答する制御配列に作動可能に連結された標的となる核酸配列と、テトラサイクリンの存在または不在のいずれかにおいて前記制御配列と結合して、前記遺伝子または遺伝子産物の転写を活性化するか阻害するタンパク質である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)細胞内で転写を制御する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の存在下あるいは非存在下で該TREに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、該置換されたテトラサイクリン化合物は、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、ただし、式Iの置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、
方法。
(項目2)
前記標的ヌクレオチド配列がタンパク質をコードする、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で前記TREに結合する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下ではなく非存在下で前記TREに結合する、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記融合タンパク質の前記第一のポリペプチドが変異型Tetリプレッサーである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記変異型TetリプレッサーがクラスBリプレッサーである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記融合タンパク質の前記第二のポリペプチドが、単純ヘルペスウイルス粒子タンパク質16の転写活性化ドメインを含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、細胞の染色体中にランダムに組み込まれる、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、細胞の染色体中の所定の位置に組み込まれる、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子がex vivoの細胞に導入され、さらに前記細胞を対象に投与することを含む、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記tetオペレーター連結核酸が、少なくとも1つのtetオペレーター配列に作動可能に連結された細胞の内在性の核酸である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記tetオペレーター連結核酸分子が、細胞内に導入された外在性の核酸分子である、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記細胞がさらに第二の標的核酸分子を含有する、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記テトラサイクリン化合物が抗菌活性を有さない、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
R 7 およびR 9 が水素である、項目1に記載の方法。
(項目18)
R 5 がヒドロキシルである、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 5 がアルキルカルボニルオキシである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記アルキルカルボニルオキシがシクロブチルカルボニルオキシである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記アルキルカルボニルオキシがシクロヘキシルカルボニルオキシである、項目19に記載の方法。
(項目22)
R 5 がヒドロキシルである、項目1に記載の方法。
(項目23)
R 9 が水素である、項目22に記載の方法。
(項目24)
R 7 がアルキルカルボニルアミノである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記アルキルカルボニルアミノがメチルカルボニルアミノである、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 7 が水素である、項目22に記載の方法。
(項目27)
R 9 がアルキルである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記アルキルがシクロペンチルメチルである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記アルキルがシクロブチルメチルである、項目27に記載の方法。
(項目30)
R 9 が水素である、項目1に記載の方法。
(項目31)
R 5 がアルキルカルボニルオキシである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記アルキルカルボニルオキシがプロパニルカルボニルオキシである、項目31に記載の方法。
(項目33)
R 7 がアルキルカルボニルアミノである、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記アルキルカルボニルアミノがシクロペンチルアセチルアミノである、項目33に記載の方法。
(項目35)
R 5 がヒドロキシルであり、R 7 がメチルである、項目1に記載の方法。
(項目36)
R 9 がアルキルである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記アルキルがt−ブチルである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンおよび薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目39)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下ではなく存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含む細胞内において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、ここで、該変異型Tetリプレッサーは、該変異型Tetリプレッサーが、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の置換されたテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩の存在下で該TREに選択的に結合するように選択され、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、方法。
(項目40)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)置換されたテトラサイクリン化合物の存在下ではなく非存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含む細胞内において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、ここで、該変異型Tetリプレッサーは、該変異型Tetリプレッサーが、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の置換されたテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩の非存在下でのみ該TREに選択的に結合するように選択され、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、方法。
(項目41)
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンおよび薬学的に許容されるその塩である、項目39または40に記載の方法。
本発明は、少なくとも部分的には、新規の置換されたテトラサイクリン化合物が、テトラサイクリンによって制御される遺伝子転写の調節に用いるのに優れた特性を向上させるという知見に基づく。本発明は、細胞内の遺伝子または遺伝子産物の発現を制御するために原核生物のTetリプレッサー/オペレーター/インデューサー系の構成要素を利用する制御系において使用される化合物、およびこうした化合物を使用した遺伝子または遺伝子産物の発現の制御方法に関する。本発明の系による遺伝子または遺伝子産物の発現制御は、一般に少なくとも二つの構成要素を必要とする。テトラサイクリンに応答する制御配列に作動可能に連結された標的となる核酸配列と、テトラサイクリンの存在または不在のいずれかにおいて前記制御配列と結合して、前記遺伝子または遺伝子産物の転写を活性化するか阻害するタンパク質である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)細胞内で転写を制御する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の存在下あるいは非存在下で該TREに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、該置換されたテトラサイクリン化合物は、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、ただし、式Iの置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、
方法。
(項目2)
前記標的ヌクレオチド配列がタンパク質をコードする、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で前記TREに結合する、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下ではなく非存在下で前記TREに結合する、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記融合タンパク質の前記第一のポリペプチドが変異型Tetリプレッサーである、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記変異型TetリプレッサーがクラスBリプレッサーである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記融合タンパク質の前記第二のポリペプチドが、単純ヘルペスウイルス粒子タンパク質16の転写活性化ドメインを含む、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、細胞の染色体中にランダムに組み込まれる、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、細胞の染色体中の所定の位置に組み込まれる、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子がex vivoの細胞に導入され、さらに前記細胞を対象に投与することを含む、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記tetオペレーター連結核酸が、少なくとも1つのtetオペレーター配列に作動可能に連結された細胞の内在性の核酸である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記tetオペレーター連結核酸分子が、細胞内に導入された外在性の核酸分子である、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記細胞がさらに第二の標的核酸分子を含有する、項目1〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記テトラサイクリン化合物が抗菌活性を有さない、項目1〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
R 7 およびR 9 が水素である、項目1に記載の方法。
(項目18)
R 5 がヒドロキシルである、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 5 がアルキルカルボニルオキシである、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記アルキルカルボニルオキシがシクロブチルカルボニルオキシである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記アルキルカルボニルオキシがシクロヘキシルカルボニルオキシである、項目19に記載の方法。
(項目22)
R 5 がヒドロキシルである、項目1に記載の方法。
(項目23)
R 9 が水素である、項目22に記載の方法。
(項目24)
R 7 がアルキルカルボニルアミノである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記アルキルカルボニルアミノがメチルカルボニルアミノである、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 7 が水素である、項目22に記載の方法。
(項目27)
R 9 がアルキルである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記アルキルがシクロペンチルメチルである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記アルキルがシクロブチルメチルである、項目27に記載の方法。
(項目30)
R 9 が水素である、項目1に記載の方法。
(項目31)
R 5 がアルキルカルボニルオキシである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記アルキルカルボニルオキシがプロパニルカルボニルオキシである、項目31に記載の方法。
(項目33)
R 7 がアルキルカルボニルアミノである、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記アルキルカルボニルアミノがシクロペンチルアセチルアミノである、項目33に記載の方法。
(項目35)
R 5 がヒドロキシルであり、R 7 がメチルである、項目1に記載の方法。
(項目36)
R 9 がアルキルである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記アルキルがt−ブチルである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンおよび薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目39)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下ではなく存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含む細胞内において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、ここで、該変異型Tetリプレッサーは、該変異型Tetリプレッサーが、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の置換されたテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩の存在下で該TREに選択的に結合するように選択され、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、方法。
(項目40)
(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)置換されたテトラサイクリン化合物の存在下ではなく非存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含む細胞内において、tetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための方法であって、該細胞内の標的ヌクレオチド配列の発現が制御されるように、該細胞内で置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、ここで、該変異型Tetリプレッサーは、該変異型Tetリプレッサーが、式(I):
(式中、
R 5 はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R 7 は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、
R 9 は水素またはアルキルである)
の置換されたテトラサイクリン化合物およびその薬学的に許容される塩の非存在下でのみ該TREに選択的に結合するように選択され、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、方法。
(項目41)
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンおよび薬学的に許容されるその塩である、項目39または40に記載の方法。
Claims (41)
- 細胞内でtetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための置換されたテトラサイクリン化合物を含む組成物であって、該化合物は、(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)該置換されたテトラサイクリン化合物の存在下あるいは非存在下で該TREに結合する第一のポリペプチドおよび該細胞内で転写を制御する第二のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含み、ここで該第一のポリペプチドおよび第二のポリペプチドは、作動可能に連結され、該制御は、該細胞内で該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、該置換されたテトラサイクリン化合物は、式(I):
R5はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R7は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、そして
R9は水素またはアルキルである)
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩であり、ただし、式Iの置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、
組成物。 - 前記標的ヌクレオチド配列がタンパク質をコードする、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で前記TREに結合する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記第一のポリペプチドが前記置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で前記TREに結合する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記第一のポリペプチドが変異型Tetリプレッサーである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記変異型TetリプレッサーがクラスBリプレッサーである、請求項5に記載の組成物。
- 前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、請求項6に記載の組成物。
- 前記変異型Tetリプレッサーが、71位、95位、101位および102位からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸位置でアミノ酸置換が行われているTn10由来のTetリプレッサーである、請求項6に記載の組成物。
- 前記第二のポリペプチドが、単純ヘルペスウイルス粒子タンパク質16の転写活性化ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体中にランダムに組み込まれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体中の所定の位置に組み込まれる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子がex vivoで細胞に導入される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記tetオペレーター連結ヌクレオチド配列が、前記細胞の内在性のヌクレオチド配列であり、そして少なくとも1つのtetオペレーター配列に作動可能に連結される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記tetオペレーター連結ヌクレオチド配列が、前記細胞内に導入された外在性のヌクレオチド配列である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞がさらに第二の標的ヌクレオチド配列を含有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記テトラサイクリン化合物が抗菌活性を有さない、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- R7およびR9がそれぞれ水素である、請求項1に記載の組成物。
- R5がヒドロキシルである、請求項17に記載の組成物。
- R5がアルキルカルボニルオキシである、請求項17に記載の組成物。
- 前記アルキルカルボニルオキシがシクロブチルカルボニルオキシである、請求項19に記載の組成物。
- 前記アルキルカルボニルオキシがシクロヘキシルカルボニルオキシである、請求項19に記載の組成物。
- R5がヒドロキシルである、請求項1に記載の組成物。
- R9が水素である、請求項22に記載の組成物。
- R7がアルキルカルボニルアミノである、請求項23に記載の組成物。
- 前記アルキルカルボニルアミノがメチルカルボニルアミノである、請求項24に記載の組成物。
- R7が水素である、請求項22に記載の組成物。
- R9がアルキルである、請求項26に記載の組成物。
- 前記アルキルがシクロペンチルメチルである、請求項27に記載の組成物。
- 前記アルキルがシクロブチルメチルである、請求項27に記載の組成物。
- R9が水素である、請求項1に記載の組成物。
- R5がアルキルカルボニルオキシである、請求項30に記載の組成物。
- 前記アルキルカルボニルオキシがプロパニルカルボニルオキシである、請求項31に記載の組成物。
- R7がアルキルカルボニルアミノである、請求項31に記載の組成物。
- 前記アルキルカルボニルアミノがシクロペンチルアセチルアミノである、請求項33に記載の組成物。
- R5がヒドロキシルであり、R7がメチルである、請求項1に記載の組成物。
- R9がアルキルである、請求項35に記載の組成物。
- 前記アルキルがt−ブチルである、請求項36に記載の組成物。
- 前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、もしくは9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞内でtetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための置換されたテトラサイクリン化合物を含む組成物であって、該化合物は、(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)該置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含み、ここで、該制御は、該細胞内で該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、該変異型Tetリプレッサーは、該置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該TREに選択的に結合し、該置換されたテトラサイクリン化合物は、式(I):
R5はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R7は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、そして
R9は水素またはアルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、組成物。 - 細胞内でtetオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を制御するための置換されたテトラサイクリン化合物を含む組成物であって、該化合物は、(i)テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント(TRE)に作動可能に連結された標的のヌクレオチド配列と、(ii)該置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該TREに結合する変異型Tetリプレッサーとを含み、ここで、該制御は、該細胞内で該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節することを包含し、該変異型Tetリプレッサーは、該置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該TREに選択的に結合し、該置換されたテトラサイクリン化合物は、式(I):
R5はヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシであり、
R7は水素、メチルまたはアルキルカルボニルアミノであり、そして
R9は水素またはアルキルである)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ただし、式Iの該置換されたテトラサイクリン化合物はドキシサイクリンではない、組成物。 - 前記置換されたテトラサイクリン化合物が、9−t−ブチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、5−シクロブタノエートドキシサイクリン、5−シクロヘキサノエートドキシサイクリン、5−プロピオニル−7−シクロペンチルアセチルアミノドキシサイクリン、7−アセチルアミノドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロペンチルドキシサイクリン、9−1’−メチルシクロブチルドキシサイクリン、もしくは9−t−ブチル−7−メチルドキシサイクリンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項39または40に記載の組成物。
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