JP2002514658A - β−アミロイド前駆体タンパク質およびユビキチンＢのフレームシフト変異体ならびにその使用 - Google Patents

β−アミロイド前駆体タンパク質およびユビキチンＢのフレームシフト変異体ならびにその使用

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Abstract

(57)【要約】 アルツハイマー病および／またはダウン症候群の治療および／または予防用の組成物における使用のためのアルツハイマー病およびダウン症候群惹起Ｔ細胞免疫に関連するフレームシフト変異体β−アミロイド前駆体ペプチドおよび変異体ユビキチンＢ。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群の治療および／または予防用
のペプチドに関する。 アルツハイマー病およびダウン症候群の治療は、転写レベルで発生するフレー
ムシフト変異に関連するかまたはβ−アミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）
およびユビキチンＢ（Ｕｂｉ−Ｂ）のコード中のＲＮＡの転写後修正による。こ
のようなフレームシフト変異により、カルボキシル末端の異常なタンパク質配列
によって特徴づけられる変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタンパク質産物を生じ
る。変異体βＡＰＰまたはＵｂｉ−Ｂタンパク質産物の異常部分の全部または一
部を含むペプチドは、Ｔ細胞免疫を惹起するので、アルツハイマー病およびダウ
ン症候群の治療用の組成物において有用であり得る。さらに、本発明のペプチド
は、抗アルツハイマー病予防ワクチンとして使用することができる。
【０００２】 本発明はまた、アルツハイマー病患者およびダウン症候群患者に見出された異
常なβＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタンパク質配列に対応するペプチドをコードする
ＤＮＡ配列ならびに少なくとも１つのかかるペプチドをコードするＤＮＡ配列を
含む少なくとも１つの挿入部位を含むベクターに関する。
【０００３】 さらに、本発明は、少なくとも１つの変異体βＡＰＰおよび／もしくはＵｂｉ
−Ｂペプチドまたは少なくとも１つの変異体βＡＰＰおよび／もしくは１つの変
異体Ｕｂｉ−ＢペプチドをコードするＤＮＡ配列を含む少なくとも１つの挿入部
位を含む組換えウイルスベクターの投与によるアルツハイマー病の治療法および
／または予防法に関する。
【０００４】 本発明は、アルツハイマー病に関連する変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタン
パク質産物を産生する細胞に対する身体自身の免疫系のＴ細胞性の武器の活性化
を生じるペプチドの使用に基づいたアルツハイマー病の治療および／または予防
の開発を示す。 アルツハイマー病の治療法の開発および使用はまた、ダウン症候群患者の治療
に直接適用可能である。
【０００５】 ［背景技術］ 癌細胞中の遺伝子におけるフレームシフト変異に起因する異常なタンパク質配
列に対応するペプチドは、特異的Ｔ細胞免疫を惹起し、抗癌ワクチンとして使用
することができる（Ｎｏｒｓｋ Ｈｙｄｒｏ ＡＳＡによる本出願と同日に提出
されたノルウェー特許出願）。同様に、他の疾患に関連するフレームシフト変異
に起因する異常なタンパク質配列に対応するペプチドを使用して、特異的Ｔ細胞
免疫の発生に基づいた疾患の治療法を開発することができる。
【０００６】 フレームシフト変異によって、新規の終止コドンが出現して早期に終止するタ
ンパク質のＣ末端部分において完全に新規のアミノ酸配列が生じる。これにより
、以下の２つの重要な結論を得た。
【０００７】 １）フレームシフトに起因する短縮タンパク質は、一般に、非機能的であり、
ほとんどの場合、重要な細胞機能の「ノックアウト」が起こる。異常なタンパク
質はまた、プラークの集合および形成能力などの新規の機能を得ることができる
。両方の場合で、フレームシフトにより疾患が引き起こされる。 ２）フレームシフトに起因する異常な新規のＣ末端アミノ酸配列は、身体にと
って外来物である。変異前には存在せず、変異を有する細胞中にのみ存在する。
【０００８】 タンパク質の変異部分が完全に新規であり、それによりキャリアの免疫系に対
して外来であるので、変異部分は、キャリアのレパートリーにおけるＴ細胞によ
って認識することができる。これまでは、フレームシフト変異のこの局面につい
ては注目されておらず、抗原としてのタンパク質のコード領域由来のフレームシ
フトペプチドの特徴づけについての報告は存在しない。従って、この概念は新規
であり、これらの配列に基づいたワクチンの開発の基本を形成する。このような
ワクチンはまた、欠陥遺伝子を受け継いでいるかまたは他の方法でフレームシフ
ト変異の傾向がある患者に予防的に使用することができるという結果になる。従
って、このようなワクチンは、遺伝性形態の疾患に対する治療手段において考慮
されていなかった部分を満たす。
【０００９】 細胞内「自己」タンパク質における１つのアミノ酸置換によって、正常なペプ
チド由来のアミノ酸配列とは異なるペプチドからなる腫瘍拒絶抗原を生じる場合
があることが示されている。腫瘍細胞表面の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ
）分子の環境においてこれらのペプチドを認識するＴ細胞は、腫瘍細胞を死滅さ
せ、宿主由来の腫瘍を拒絶することができる。
【００１０】 自然の立体構造における遊離の抗原を典型的に認識し、抗原表面に露出したほ
とんどの如何なる部位をも潜在的にさらに認識するＢ細胞により産生される抗体
とは対照的に、Ｔ細胞は、抗原が結合し、ＭＨＣ分子によって提示された場合の
み抗原を認識する。通常、この結合は、タンパク質のタンパク質分解性断片化を
含む適切な抗原プロセシング後にのみ起こり、それにより、得られたペプチドフ
ラグメントがＭＨＣ分子の溝に適合する。それにより、Ｔ細胞はまた、細胞内タ
ンパク質由来のペプチドも認識することができる。従って、Ｔ細胞は、細胞中の
任意の場所由来の異常なペプチドを認識することができ、細胞の表面におけるＭ
ＨＣ分子の状況において、その後、異常なタンパク質を保有する腫瘍細胞を排除
するように活性化することができる。
【００１１】 「M.Barinaga」(Science、257、880〜881、1992）には、どのようにしてＭＨ
Ｃがペプチドに結合するのかについての短い総説が示されている。本発明の技術
背景のより総括的な説明は、「Advanced Immunology」（D.Male et al、1987、J
.B.lippincott Company、Philadelphia）に見出すことができる。両文献は、そ
の全体において本明細書に組み込まれる。
【００１２】 ヒトにおけるＭＨＣ分子は、通常、ＨＬＡ（ヒト白血球抗原）分子という。こ
れは、ヒト第６染色体のＨＬＡ領域によってコードされる。 ＨＬＡ分子は、コードされる染色体領域および相互作用して主に活性化される
Ｔ細胞亜集団に応じて、２つの異なるクラスとして出現する。クラスＩ分子は、
ＨＬＡ Ａ、ＢおよびＣ亜遺伝子座（subloci）によってコードされ、主に、Ｃ
Ｄ８+細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する。ＨＬＡクラスＩＩ分子は、ＤＲ、ＤＰお
よびＤＱ亜遺伝子座によってコードされ、主にＣＤ４+Ｔ細胞、両ヘルパー細胞
、および細胞傷害性細胞を活性化する。
【００１３】 通常、各個体は６種類のＨＬＡクラスＩ分子を有し、通常、３つの群Ａ、Ｂお
よびＣそれぞれから２つずつ有している。同様に、全ての個体は、ＨＬＡクラス
ＩＩ分子の個体自身の選択性を有し、さらに３つの群ＤＰ、ＤＱおよびＤＲそれ
ぞれからの２つである。Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤＰ、ＤＱおよびＤＲ群は、それぞれさら
にいくつかの亜群に分類される。異なるＨＬＡクラスＩ分子またはＨＬＡクラス
ＩＩ分子の数は、２つのＨＬＡ亜群の重複のために、減少する場合がある。
【００１４】 全ての遺伝子産物は、高度に多形性である。従って、個体が異なれば、個別の
ＨＬＡ分子が発現するが、この分子は他の個体のＨＬＡ分子とは異なる。これが
、移植においてＨＬＡ適合器官を有するドナーを発見することの難しさの元とな
る。免疫生物学におけるＨＬＡ分子の遺伝的多様性の重要性は、免疫応答遺伝子
としてのそれらの役割によって影響される。それらのペプチド結合能力により、
特定のＨＬＡ分子の有無がペプチドエピトープに対する応答に対する個体の能力
を支配する。結果として、ＨＬＡ分子は、疾患に対する抵抗性または感受性を決
定する。
【００１５】 Ｔ細胞は、種々の機構によって異常なタンパク質を産生する細胞の発生および
成長を調節し得る。細胞傷害性Ｔ細胞、ＨＬＡクラスＩ拘束ＣＤ８+およびＨＬ
ＡクラスＩＩ拘束ＣＤ４+の両方は、適切な抗原を保有する細胞を直接死滅させ
得る。ＣＤ４+ヘルパーＴ細胞は、細胞傷害性ＣＤ８+Ｔ細胞応答ならびに抗体応
答、マクロファージおよびＬＡＫ細胞死滅の誘導に必要である。
【００１６】 ＨＬＡクラスＩおよびＨＬＡクラスＩＩ結合の双方に必要な要件は、通常、ペ
プチドが、様々なＨＬＡ群と亜群で異なる結合モチーフを含まなければならない
ということである。結合モチーフは、ＨＬＡ結合溝のポケットと厳密にはめ込ま
れるようにペプチドの限定的な位置で、特定の型のアミノ酸（例えば、巨大で、
疎水性または正電荷の側鎖を保有するアミノ酸）に対する要件により特徴づけら
れる。この結果、結合溝内の８〜１０アミノ酸のペプチド長に制限されることを
考えあわせると、ＨＬＡクラスＩ分子の１つの型へのペプチド結合は、別の型へ
も結合することはほとんど起こりそうにない。従って、例えば、クラスＩの種類
に属するＨＬＡ−Ａ１およびＨＬＡ−Ａ２亜群のペプチド結合モチーフはＨＬＡ
−Ａ１およびＨＬＡ−Ｂ１分子のモチーフと同じ程度に異なるのであろう。
【００１７】 同じ理由で、アミノ酸の同一の配列が異なるクラスＩＩ分子の結合溝に正確に
位置する可能性は少ない。ＨＬＡクラスＩＩ分子の場合、ペプチドの結合配列は
、より長くても良く、それらは通常１０〜１６アミノ酸を含むことが見出されて
おり、そのいくつかは、一方または両方の末端で、ＨＬＡ溝の結合モチーフの一
部ではない。
【００１８】 しかし、いくつかのＨＬＡクラスＩおよびＨＬＡクラスＩＩ分子の異なるペプ
チド結合モチーフの重複が起こり得る。少なくとも２つの異なるＨＬＡ分子の結
合配列における重複を有するペプチドは、「ネスト化(nested)Ｔ細胞エピトープ
」を含むといわれている。「ネスト化エピトープペプチド」に含まれる種々のエ
ピトープは、抗原提示細胞によるペプチドのプロセシングによって形成され、そ
の後異なるＨＬＡ分子に結合したＴ細胞に対して提示され得る。ヒトにおけるＨ
ＬＡ分子の個体ごとの多様性は、ＨＬＡ分子の１つの型にのみ結合することがで
きるペプチドよりも一般的なワクチンとして有用なネスト化エピトープを含むペ
プチドを作り出す。
【００１９】 個体への有効なワクチン接種は、患者のＨＬＡクラスＩおよび／またはＨＬＡ
クラスＩＩ分子の少なくとも１つの型が全長でまたは患者自身の抗原提示細胞に
よってプロセシングされ切断されたかのいずれかのワクチンペプチドに結合する
ことができる場合のみ達成することができる。
【００２０】 集団の大多数のための一般的なワクチンとしてのペプチドの有用性は、全長ま
たは抗原提示細胞によるプロセシング後のいずれかで結合することができる異な
るＨＬＡ分子の数と共に増加する。 抗腫瘍ＣＤ４+および／またはＣＤ８+Ｔ細胞を産生するワクチンまたは治療剤
として変異遺伝子によってコードされるタンパク質由来のペプチドの使用のため
に、目的の変異タンパク質を検索し、最終的に抗原提示細胞によるより短いペプ
チドに対するプロセシング後にＴ細胞を刺激することができるペプチドを同定す
ることが必要である。
【００２１】 ［本発明によって解決される問題の定義］ 現在の薬物または他の治療法ではアルツハイマー病を罹患した患者の脳におけ
る変性の過程を担う異常タンパク質を産生する細胞を排除することができない。
アルツハイマー病の治療および予防が必要とされ続けている。本発明は、アルツ
ハイマー病の治療および予防として使用することができる新規のペプチドの供給
に寄与する。本発明者らのアプローチは、変性過程を担う細胞の直接的な排除を
目的とする。 ペプチドはまた、ダウン症候群患者の治療にも適用することができる。
【００２２】 ［発明の定義］ 本発明の主要な目的は、Ｔ細胞を刺激するために使用することができる、アル
ツハイマー病および／またはダウン症候群患者に見出された異常なβＡＰＰおよ
びＵｂｉ−Ｂタンパク質のペプチドフラグメントに対応するペプチドを得ること
である。
【００２３】 本発明の別の主要な目的は、本発明のペプチドを用いてin vivoまたはex vivo
のいずれかで患者のＴ細胞を刺激することによって患者に誘導することができる
Ｔ細胞免疫に基づいたアルツハイマー病の治療法を開発することである。
【００２４】 本発明の第３の主要な目的は、変異体βＡＰＰおよび変異体Ｕｂｉ−Ｂタンパ
ク質を産生する細胞に対して細胞傷害性Ｔ細胞免疫を産生するＴ細胞を産生し活
性化するために使用することができる、本発明のペプチドに対応するペプチドに
全部または一部基づいた、アルツハイマー病の確立を予防するワクチンを開発す
ることである。
【００２５】 本発明の第４の主要な目的は、このような治療または予防の必要性から、本発
明の少なくとも１つのペプチドの投与を含む、ヒト個体に特異的に適用されるア
ルツハイマー病の治療または予防を設計することである。
【００２６】 本発明の第５の目的は、アルツハイマー病の治療法と同じ方法を用いたダウン
症候群患者の治療法を得ることである。 本発明のこれらのおよび他の目的は、添付の請求の範囲によって達成される。
【００２７】 遺伝子レベル、転写レベル、またはＲＮＡの転写後修正によりフレームシフト
変異が生じ得、早期の終止コドンが生じ、それによりしばしばタンパク質の広範
囲の欠失が起こり得る。フレームシフト変異から生じる異常タンパク質は、一般
に、免疫原性であるとは考えられていないので、免疫療法の標的として考慮され
ていない。従って、驚いたことに、今回アルツハイマー病およびダウン症候群に
関連するフレームシフト変異に起因する異常タンパク質に相当する新規のペプチ
ドの群が、このような異常なタンパク質を産生する細胞に対してＴ細胞応答を惹
起するのに有用であることが見出された。
【００２８】 モノヌクレオシド塩基反復配列（例えば、デオキシアデノシン塩基）または、
ジヌクレオシド塩基反復配列（例えば、デオキシシトシン−デオキシチミジン単
位）を含む遺伝子は、フレームシフト変異に感受性を有する。反復配列における
１つまたは２つのモノヌクレオシド塩基の残基または１つまたは２つのジヌクレ
オシド塩基単位の挿入または反復配列由来の１つまたは２つのモノヌクレオシド
塩基の残基または１つまたは２つのジヌクレオシド塩基単位の欠失のいずれかに
よってフレームシフト変異はそれぞれ起こる。フレームシフト変異は、変異点か
ら、正常なタンパク質と比較して新規で全く異なるアミノ酸配列を有するタンパ
ク質をコードする。カルボキシル末端での新規のアミノ酸配列を有するこの変異
体タンパク質は、このようなフレームシフト変異が起こった全ての細胞に特異的
である。
【００２９】 本明細書および請求の範囲の残部において、フレームシフト変異体ペプチドと
いう名称には、このようなタンパク質およびそのペプチドフラグメントが含まれ
る。 これらのペプチドは、少なくとも８アミノ酸長であり、アルツハイマー病およ
び／またはダウン症候群に関連するフレームシフト変異体βＡＰＰおよび／また
はＵｂｉ−Ｂタンパク質配列に相当する。
【００３０】 本発明のペプチドは、ａ）少なくとも８アミノ酸長であり、アルツハイマー病
またはダウン症候群に関連するフレームシフト変異から生じる変異体βＡＰＰお
よび／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質のフラグメントであることと、 ｂ）変異体βＡＰＰおよび／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質の変異体部分の少なく
とも１つのアミノ酸からなることと、 ｃ）変異体配列のアミノ末端の前の正常な部分のタンパク質配列のカルボキシル
末端に対応する０〜１０個のアミノ酸を含み、関連するフレームシフト変異によ
って産生する新規の終止コドンによって決定される変異体部分のタンパク質のカ
ルボキシル末端にさらに伸長することができることと、 ｄ）全長または抗原提示細胞によるプロセシング後のいずれかにおいて、Ｔ細胞
応答を誘導することを特徴とする。
【００３１】 本発明のペプチドには、好ましくは、８〜２５、９〜２０、９〜１６、８〜１
２または２０〜２５個のアミノ酸が含まれる。これらには、例えば、９、１２、
１３、１６、または２１個のアミノ酸を含むことができる。 本発明のペプチドは少なくとも９アミノ酸長（例えば、９〜１８アミノ酸長）
であることが最も好ましいが、抗原提示細胞のプロセシング能力によって、より
長いペプチドも本発明において非常に適切である。従って、８個を超えるアミノ
酸を含む場合、全変異体アミノ酸配列を本発明のフレームシフト変異体ペプチド
として使用することができる。
【００３２】 さらに、本発明は、本発明の少なくとも１つのペプチドを、変異体βＡＰＰお
よび／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質に対するＴ細胞免疫を誘導するのに十分な量
で、１回または複数回投与する工程からなる、アルツハイマー病の傾向がある患
者のワクチン接種法に関する。 また、本発明は、本発明の少なくとも１つのペプチドを、変異体βＡＰＰおよ
び／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質に対するＴ細胞免疫を誘導するのに十分な量で
、１回または複数回投与する工程からなる、アルツハイマー病を罹患した患者の
治療法に関する。 また、本発明は、本発明の少なくとも１つのペプチドを、変異体βＡＰＰおよ
び／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質に対するＴ細胞免疫を誘導するのに十分な量で
、１回または複数回投与する工程からなる、ダウン症候群を罹患した患者の治療
法に関する。
【００３３】 ［発明の詳細な説明］ 本発明の明細書および請求項において、アミノ酸は、当該分野で公知の一文字
記号で示す。 本発明のペプチドは、アルツハイマー病およびダウン症候群に関連するβＡＰ
ＰおよびＵｂｉ−Ｂフレームシフト変異によって例示される。
【００３４】 アルツハイマー病およびダウン症候群患者において、もつれ、神経向性線維お
よび神経炎性局面におけるタンパク質の細胞内および細胞外の沈着物が、痴呆を
誘導するニューロン機能障害に関連する(R.D.Terry et al in Alzheimer Diseas
e、R.D.Terry、R.Katzman、K.L.Bick、Eds.(Raven、New York、1994)、179〜196
)。これらのタンパク質沈着物は、カルボキシル末端において異常であるβアミ
ロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）およびユビキチンＢ（Ｕｂｉ−Ｂ）の形態
を含むことが示されており、さらに、これらの異常タンパク質配列が、ＲＮＡの
転写レベルまたは転写後修正の際におそらく起こるフレームシフト変異の結果で
あることが示されている(F.W.van Leeuwen et al、Science、vol 279、242〜247
)。
【００３５】 βＡＰＰの場合、２つのフレームシフト変異が認められており、エクソン９に
おける（ＡＣＣ）ＧＡＧＡＧＡＧＡ（ＡＴＧ）配列由来のジヌクレオシドである
デオキシグアノシン−デオキシアデノシン（ＧＡ）単位の欠失によるもの、およ
びエクソン１０における（ＣＡＴ）ＧＡＧＡＧＡ（ＡＴＧ）配列由来のＧＡ単位
の欠失によるものである。これらのフレームシフト変異から生じる変異体βＡＰ
Ｐペプチドを、表１に示す。配列番号１および配列番号４を有するペプチドは、
βＡＰＰタンパク質配列の変異部分であり、配列番号２、配列番号３、および配
列番号５を有するペプチドは、アミノ末端の正常なβＡＰＰ配列中に伸長する変
異体ペプチドを示す。
【００３６】 表１ 正常βAPP ; RLEAKHRERMSQVMREWEEAERQAKNLPK 配列番号 1; NVPGHERMGRGRTSSKELA 配列番号 2; RLEAKHRENVPGHERMGRGRTSSKELA 配列番号 3; RLEAKHRENVPGHERMG 配列番号 4; MGRGRTSSKELA 配列番号 5; ERMSQVMRMGRGRTS
【００３７】 Ｕｂｉ−Ｂの場合もまた、２つのフレームシフト変異が認められており、エク
ソンの（ＴＣＴ）ＧＡＧＡＧＧＴ（ＧＧＴ）配列由来のジヌクレオシドであるデ
オキシグアノシン−デオキシチミジン（ＧＴ）単位の欠失によるもの、およびエ
クソン２の（ＴＣＡ）ＣＴＣＴ（ＧＧＡ）配列由来のジヌクレオシドであるデオ
キシシトシン−デオキシチミジン（ＣＴ）単位の欠失によるものである。これら
のフレームシフト変異から生じる変異体Ｕｂｉ−Ｂペプチドを、表２に示す。配
列番号６および配列番号９を有するペプチドは、Ｕｂｉ−Ｂタンパク質配列の変
異体部分であり、配列番号７、配列番号８、および配列番号１０を有するペプチ
ドは、アミノ末端の正常なＵｂｉ−Ｂ配列中に伸長する変異体ペプチドを示す。
【００３８】 表２ 正常 Ubi-B; HLVLRLRGGMQIFVKTLTGKTITLEVEPSD 配列番号 6; YADLREDPDRQDHHPGSGAQ 配列番号 7; HLVLRLRGYADLREDPDRQDHHPGSGAQ 配列番号 8; HLVLRLRGYADLREDPD 配列番号 9; GGGAQ 配列番号10; TLTGKTITGGGAQ
【００３９】 変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタンパク質は、対応するフレームシフト変異
が起こる細胞にのみコードされるので、アルツハイマー病およびダウン症候群の
特異的免疫療法の標的である。
【００４０】 本発明によれば、変異体βＡＰＰおよび変異体Ｕｂｉ−Ｂタンパク質に対応す
るペプチドを使用して、Ｔ細胞免疫ならびにアルツハイマー病およびダウン症候
群患者が痴呆を誘導するニューロン機能障害に相関する変異体βＡＰＰおよび変
異体Ｕｂｉ−Ｂタンパク質を産生する細胞の特異的死滅を惹起することができる
。 本発明の他のペプチドは、上記の表１および表２に列挙したペプチドのフラグ
メントであり得る。このようなフラグメントは、９〜１６アミノ酸長であり、タ
ンパク質の変異体部分由来の少なくとも１つのアミノ酸を含むことが最も好まし
い。 本発明の明細書および請求項において使用される、用語「フラグメント」は、
より長いペプチドまたはタンパク質のより短い部分を特定することが意図される
。
【００４１】 ［合成］ ペプチドを、連続フロー固相ペプチド合成を用いて合成する。適切に側鎖が保
護されたＮ−ａ−Ｆｍｏｃアミノ酸を使用する。Ｆｍｏｃアミノ酸を、ペンタフ
ルオロフェニルエステルとしてカップリングするか、カップリング前にＴＢＴＵ
またはジイソプロピルカルボジイミド活性化のいずれかを使用して活性化する。
各カップリング後のＦｍｏｃの選択的除去のために、２０％ピペリジンＤＭＦ溶
液を使用する。樹脂からの切断および側鎖保護の最終的な除去を、適切なスカベ
ンジャーを含む９５％ＴＦＡによって行う。ペプチドを精製し、逆相（Ｃ１８）
ＨＰＬＣによって分析する。ペプチドの同定を、エレクトロスプレー質量分光学
(Finnigan mat SSQ710)を用いて確認する。 ペプチドを合成するために、当業者はいくつかの他の周知の方法を適用するこ
とができる。
【００４２】 本発明のペプチドは、フレームシフト変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタンパ
ク質を産生する細胞を有するアルツハイマー病患者およびダウン症候群患者の治
療法に使用することができ、その治療には、このような治療が必要な患者に少な
くとも１つの本発明のペプチドをin vivoまたはex vivoで投与する工程が含まれ
る。
【００４３】 別の実施形態では、本発明のペプチドを使用してアルツハイマー病の傾向のあ
る患者にワクチン接種することができ、これは上記患者に少なくとも１つの本発
明のペプチドを投与することによる。 さらに、本発明の各ペプチドは、個体の異なる型のＨＬＡクラスＩ分子および
／またはクラスＩＩ分子に結合することができるので、本発明のペプチドの混合
物のヒトへの投与は有利であると考えられる。
【００４４】 ペプチドは、当該分野で公知の免疫応答を強化するために、サイトカインおよ
び／または成長因子（すなわち、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インター
ロイキン−１２（ＩＬ−１２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ
−ＣＳＦ））などの化合物と共に、同時または別々に一緒に投与することができ
ると考えられる。
【００４５】 本発明のペプチドは、ワクチンまたは治療組成物において単独または他の物質
（例えば、標準的なアジュバントなど）と組み合わせて、または高親和性細胞傷
害Ｔリンパ球を誘導することができる当該分野で公知のリポペプチド結合物の形
態で使用することができる(K.Deres、Nature、Vol.342、nov.1989)。 本発明のペプチドは、ペプチドまたは組換えフラグメントベースのワクチンの
いずれかに含めるのに有用であり得る。
【００４６】 本発明のペプチドは、当該分野で公知の通常の添加物、希釈剤、安定剤などと
共に、医薬組成物またはワクチン中に含めることができる。 本発明によれば、医薬組成物またはワクチンには、ペプチドを単独かまたは少
なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて含めること
ができる。
【００４７】 さらに、ワクチンまたは治療組成物には、アルツハイマー病およびダウン症候
群に関連する変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂタンパク質のフラグメントである
ペプチドの選択を含めることができる。 さらに、本発明のワクチンは、一般的に例えば、βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂフ
レームシフト変異に関連するアルツハイマー病およびダウン症候群を発症し得る
細胞に対してＴ細胞免疫を起こすペプチドの混合物として集団に投与することが
できる。
【００４８】 本発明のペプチドは、単一のペプチドまたはペプチドの混合物として投与する
ことができる。あるいは、ペプチドが互いに共有結合して、より大きなポリペプ
チドか環状ポリペプチドをも形成することができる。
【００４９】 本発明のアルツハイマー病およびダウン症候群治療では、アルツハイマー病お
よびダウン症候群に関連する変異体βＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂ遺伝子産物に対し
て特異的なＴ細胞免疫を惹起することを主な目的とするin vivoまたはex vivoの
両方で投与することができる。
【００５０】 さらに、本発明のフレームシフト変異体ペプチドは、種々の経路（皮下、筋肉
内、皮内、腹腔内、静脈内などを含むがこれらに限定されない）で患者に投与す
ることができる。１つの実施形態では、本発明のペプチドは、皮内に投与される
。ペプチドは、１つまたは複数の注射部位において、治療的または予防的に有効
な量を患者に投与することができる。
【００５１】 本発明のペプチドは、１回のみあるいは複数回（例えば、反復連続後１週間に
１回、１〜２ヶ月投与する）投与することができ、これはすべて治療される患者
の必要性に従う。 本発明のペプチドは、ワクチン接種される平均的なヒト患者または個体に１マ
イクログラム（１μｇ）〜１グラム（１ｇ）の範囲内の量を投与することができ
る。各投与には、１マイクログラム（１μｇ）〜１ミリグラム（１ｍｇ）の範囲
内のより少ない用量を使用することが好ましい。
【００５２】 さらに、本発明は、フレームシフト変異ペプチドをコードするＤＮＡ配列を含
む。 本発明のペプチドは、ＤＮＡワクチンの形態で個体に投与することができる。
これらのペプチドをコードするＤＮＡは、クローン化プラスミドＤＮＡまたは合
成オリゴヌクレオチドの形態であり得る。ＤＮＡは、サイトカイン（例えば、Ｉ
Ｌ−２）および／または他の同時刺激分子と共に送達させることができる。サイ
トカインおよび／または同時刺激分子自体をプラスミドまたはオリゴヌクレオチ
ドＤＮＡの形態で送達させることができる。ＤＮＡワクチンに対する応答は、免
疫刺激ＤＮＡ配列（ＩＳＳ）の存在によって増加することが認められた。これら
は、以下の式のメチル化ＣｐＧを含む六量体モチーフの形態をとる：５’−プリ
ン−プリン−ＣＧ−ピリミジン−ピリミジン−３’。従って、本発明者らのＤＮ
Ａワクチンは、これらのＩＳＳまたは他のＩＳＳを、ペプチドをコードするＤＮ
Ａ、サイトカインまたは他の同時刺激分子をコードするＤＮＡまたはその両方に
組込むことができる。ＤＮＡワクチン接種の利点の総説が、Tighe et al(1998、
Immunology Today、19(2)、89〜97)に記載されている。
【００５３】 １つの実施形態では、変異体βＡＰＰおよび変異体Ｕｂｉ−Ｂペプチドをコー
ドするＤＮＡ配列には、以下が含まれる。
【００５４】
【化１】
【００５５】
【化２】
【００５６】 さらに、本発明は、少なくとも１つのフレームシフト変異体βＡＰＰおよび／
またはＵｂｉ−ＢペプチドをコードするＤＮＡ配列を含むベクターおよびプラス
ミドを含む。ベクターには、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）プラスミド、リステリア（
Ｌｉｓｔｅｒｉａ）ベクター、および組換えウイルスベクターが含まれるが、こ
れらに限定されない。組換えウイルスベクターには、変異体βＡＰＰおよび／ま
たはＵｂｉ−ＢペプチドをコードするＤＮＡ配列を含む、オルトポックスウイル
ス、カナリアウイルス、カプリポックスウイルス、スイポックスウイルス、ワク
シニア、バキュロウイルス、ヒトアデノウイルス、ＳＶ４０、ウシ乳頭腫ウイル
スなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】 アルツハイマー病およびダウン症候群の治療またはアルツハイマー病の予防は
また、フレームシフト変異体ペプチドをコードするＤＮＡ配列を含む少なくとも
１つの挿入部位を含む有効量の組換えウイルスベクターまたはプラスミドを患者
に投与し、これにより患者の抗原提示細胞がベクター／プラスミドの宿主細胞に
変化すること、およびＨＬＡ／フレームシフト変異体ペプチド複合体の提示を介
してもまた達成される得ると考えられる。 当業者は、本発明のペプチドと組み合わせた他の可能性ある用途を見出し、こ
れらは、本発明の請求の範囲に含まれることを意味する。
【００５８】 本発明のペプチドは、ペプチドの化学合成、組換えＤＮＡ技術もしくはタンパ
ク質のプロテアーゼ分解などの当該分野で公知の従来の方法またはフレームシフ
ト変異βＡＰＰ遺伝子およびＵｂｉ−Ｂ遺伝子によってコードされるペプチドに
よって作製することができる。化学合成の１つの方法を、以下の記載において説
明する。
【００５９】 本発明によって、以下の利点が達成される。 現在いかなる良好な治療の代替法も知られていない、フレームシフト変異体β
ＡＰＰおよびＵｂｉ−Ｂ遺伝子産物に関連するアルツハイマー病およびダウン症
候群を罹患した患者を治療する可能性が付与される。 さらに、アルツハイマー病を発症した患者に対して予防的にワクチン接種する
可能性が付与される。 SEQUENCE LISTING COMMON FOR ALL SEQUENCES. SEQUENCE TYPE: ペプチド SEQUENCE UNIT: アミノ酸 TOPOLOGY: 線状 SEQUENCE ID NO: 1 SEQUENCE LENGTH: 19 アミノ酸 N V P G H E R M G R G R T S S K E L A 1 5 10 15 SEQUENCE ID NO: 2 SEQUENCE LENGTH: 27 アミノ酸 R L E A K H R E N V P G H E R M G R G R T S S K E L A 1 5 10 15 20 25 SEQUENCE ID NO: 3 SEQUENCE LENGTH: 17 アミノ酸 R L E A K H R E N V P G H E R M G 1 5 10 15 SEQUENCE ID NO: 4 SEQUENCE LENGTH: 12 アミノ酸 M G R G R T S S K E L A 1 5 10 SEQUENCE ID NO: 5 SEQUENCE LENGTH: 15 アミノ酸 E R M S Q V M R M G R G R T S 1 5 10 15 SEQUENCE ID NO: 6 SEQUENCE LENGTH: 20 アミノ酸 Y A D L R E D P D R Q D H H P G S G A Q 1 5 10 15 20 SEQUENCE ID NO: 7 SEQUENCE LENGTH: 28 アミノ酸 H L V L R L R G Y A D L R E D P D R Q D H H P G S G A Q 1 5 10 15 20 25 SEQUENCE ID NO: 8 SEQUENCE LENGTH: 17 アミノ酸 H L V L R L R G Y A D L R E D P D 1 5 10 15 SEQUENCE ID NO: 9 SEQUENCE LENGTH: 5 アミノ酸 G G G A Q 1 5 SEQUENCE ID NO: 10 SEQUENCE LENGTH: 13 アミノ酸 T L T G K T I T G G G A Q 1 5 10
【配列表】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２５日（２０００．５．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｋ 7/00 Ｃ０７Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 0240 ＯＳＬＯ，ＮＯＲＷＡＹ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA04 DA02 EA02 GA11 HA01 4C084 AA02 AA03 AA07 AA13 BA02 BA07 BA16 BA17 BA18 BA19 BA23 DA01 DA08 DA09 NA14 ZA151 ZA161 ZC022 4C085 AA03 BB11 BB14 CC03 CC21 DD62 4C087 BB37 CA16 NA14 ZA15 ZA16 ZC02 4H045 AA10 AA30 BA13 BA16 BA17 BA18 CA45 EA28 FA74

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ペプチドにおいて、ａ）少なくとも８アミノ酸長であり、ア
    ルツハイマー病および／またはダウン症候群に関連するフレームシフト変異から
    生じる変異体βＡＰＰおよび／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質のフラグメントであ
    ることと、 ｂ）変異体βＡＰＰおよび／またはＵｂｉ−Ｂタンパク質の変異体部分の少なく
    とも１つのアミノ酸からなることと、 ｃ）変異体配列のアミノ末端の前の正常な部分のタンパク質配列のカルボキシル
    末端に対応する０〜１０個のアミノ酸を含み、関連するフレームシフト変異によ
    って生じる新規の終止コドンによって決定される変異体部分のタンパク質のカル
    ボキシル末端にさらに伸長し得ることと、 ｄ）全長または抗原提示細胞によるプロセシング後のいずれかにおいて、Ｔ細胞
    応答を誘導することを特徴とする、ペプチド。
  2. 【請求項２】 ８〜２５個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記
    載のペプチド。
  3. 【請求項３】 ９〜２０個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記
    載のペプチド。
  4. 【請求項４】 ９〜１６個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記
    載のペプチド。
  5. 【請求項５】 ８〜１２個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記
    載のペプチド。
  6. 【請求項６】 ２０〜２５個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１
    記載のペプチド。
  7. 【請求項７】 ９個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記載のペ
    プチド。
  8. 【請求項８】 １２個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記載の
    ペプチド。
  9. 【請求項９】 １３個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１記載の
    ペプチド。
  10. 【請求項１０】 以下の配列番号：配列番号１〜配列番号１０を有するペプ
    チドまたはこれらの任意のフラグメントからなる群から選択されることを特徴と
    する、請求項１記載のペプチド。
  11. 【請求項１１】 前記請求項のいずれか１項に記載のペプチドと医薬的に許
    容可能な担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載のペプチドと
    医薬的に許容可能な担体または希釈剤とを含む、アルツハイマー病用のワクチン
    。
  13. 【請求項１３】 アルツハイマー病の治療用もしくは予防用またはダウン症
    候群の治療用の医薬組成物の調製用の、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に
    記載のペプチドの使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の少なくとも
    １つのペプチドを、アルツハイマー病および／またはダウン症候群に関連する変
    異体βＡＰＰおよび／または変異体Ｕｂｉ−Ｂペプチドに対する特異的Ｔ細胞免
    疫を誘導するのに十分な量で１回または複数回投与する工程から成る、アルツハ
    イマー病の傾向があるか罹患している患者へのワクチン接種法。
  15. 【請求項１５】 前記ペプチドの量は、各投与あたり１マイクログラム（１
    μｇ）〜１グラム（１ｇ）の範囲内、好ましくは、１マイクログラム（１μｇ）
    〜１ミリグラム（１ｍｇ）の範囲内である、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載のペプチドを
    用いてin vivoまたはex vivoで刺激することによる、アルツハイマー病またはダ
    ウン症候群を罹患した患者の治療法。
  17. 【請求項１７】 前記使用したペプチドの量は、各投与あたり１マイクログ
    ラム（１μｇ）〜１グラム（１ｇ）の範囲内、好ましくは、１マイクログラム（
    １μｇ）〜１ミリグラム（１ｍｇ）の範囲内である、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載のフレームシフト変異体ペプチドをコードす
    るＤＮＡ配列またはその変異形を含む、単離ＤＮＡ配列。
  19. 【請求項１９】 配列番号１〜配列番号１０を含むペプチドまたはその変異
    形をコードする、請求項１８記載の単離ＤＮＡ配列。
  20. 【請求項２０】 アルツハイマー病の治療用もしくは予防用またはダウン症
    候群治療用の医薬組成物の調製用の、請求項１８〜請求項１９のいずれか１項に
    記載のＤＮＡ配列の使用。
  21. 【請求項２１】 請求項１８または請求項１９に記載のＤＮＡ配列を用いて
    in vivoまたはex vivoで刺激することによる、アルツハイマー病の傾向があるか
    罹患している、またはダウン症候群を罹患した患者の治療法。
  22. 【請求項２２】 アルツハイマー病またはダウン症候群に関連するフレーム
    シフト変異体βＡＰＰペプチドおよび／またはＵｂｉ−Ｂペプチドをコードする
    請求項１８記載のＤＮＡ配列を含むプラスミドまたはウイルスベクター。
  23. 【請求項２３】 前記ベクターは、大腸菌プラスミド、リステリアベクター
    および組換えウイルスベクターであり、前記組換えウイルスベクターには、オル
    トポックスウイルス、カナリアウイルス、カプリポックスウイルス、スイポック
    スウイルス、ワクシニア、バキュロウイルス、ヒトアデノウイルス、ＳＶ４０ま
    たはウシ乳頭腫ウイルスが含まれるがこれらに限定されない、請求項２２記載の
    ベクター。
  24. 【請求項２４】 アルツハイマー病の治療用もしくは予防用またはダウン症
    候群の治療用の医薬組成物の調製用の、請求項２２記載のプラスミドまたはウイ
    ルスベクターの使用。
  25. 【請求項２５】 請求項２２に記載のプラスミドまたはウイルスベクターを
    用いてin vivoまたはex vivoで刺激することによる、アルツハイマー病の傾向が
    あるか罹患している、またはダウン症候群を罹患した患者の治療法。
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