JP2009530374A - 改良型プロトフィブリル選択的抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1)高親和性により、疾患の原因であるAβプロトフィブリルを標的とする。
2)補体因子C1qとの結合性が低いか、又は全くないことにより、炎症性副作用、すなわち髄膜脳炎のリスクが低減する。
3)高親和性抗体により、有効な処置に必要な臨床用量が低減される。
4)正確な投薬様式を提供する。
5)血管壁におけるAβフィブリルへの結合、すなわちCAAが少なく、炎症性副作用のリスクが低減する。
6)末梢において結合する抗体が少なく、ひいてはより多くの抗体が血液脳関門を通過し得るとともに脳内でのAβオリゴマー型の結合及び除去に利用可能となり得る。
ヒト野生型Aβプロトフィブリル選択的モノクローナル抗体がクローニング及び配列決定された。重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列が表1に示される。CDR領域1〜3の位置には下線が引かれているとともに、これらは表2及び3にも同様に示される。CDR領域のアミノ酸配列は、「アルツハイマー疾患エピトープ」を構成するヒト野生型Aβプロトフィブリルを結合するための構造基盤を形成する。
実施例2は、サンドイッチELISAにより計測した場合、Aβ単量体との交差反応が200〜1000倍低く、且つAβフィブリルとの交差反応が40倍未満の高親和性プロトフィブリル選択的抗体を示す(図2A)。競合ELISA実験から、抗体はヒトAβ42野生型プロトフィブリルに対し強力な親和性を有するが、AβペプチドのN末端部分及びAβ単量体に対しては非常に弱い親和性しか有しない。AβのC末端断片との結合は観察されなかった(図2B)。さらにこの抗体は、メジン又はトランスサイレチンのような他の種類のアミロイドとは交差反応しない。さらにこの抗体は、Aβの豊富な前駆体であるヒトAPPを認識しない。
高親和性Aβプロトフィブリル選択的抗体の有効性が、アルツハイマートランスジェニックマウスモデル(APPswe)において急性脳内注射により測定された。有効性評価に使用されるトランスジェニックマウスは、スウェーデン型突然変異(APPSwe)に伴うヒトAPPを発現する。このパラダイムにおいて、抗体は脳実質のプラークリッチ領域に直接注射され、神経病理に対する影響が72時間後に評価される(ウィルコック(Wilcock)ら、2003年)。他の研究では、抗Aβ抗体の直接施用により結果として生体内でアミロイド沈着物の急速なクリアランスが生じることが示されている(バクスカイ(Bacskai)ら、2001年;ブレンザ(Brendza)ら、2005年)。高親和性Aβプロトフィブリル選択的抗体の注射は、APPSweマウスモデルにおいて有意なプラーク低減をもたらす(図3)。
ヒト野生型Aβプロトフィブリルが10pMの範囲に至るまで検出された一方、Aβ単量体調製物は全く検出されなかった。超高感度近接連結法及び高親和性抗体の組み合わせが特に有利であるのは、アルツハイマー病及び他のタンパク質「凝集」疾患、例えばプリオン病、クロイツフェルトヤコブ病、アミロイドーシス及びパーキンソン病などを診断する際に特に好適なオリゴマー型の分析物のみを測定する系を提供するためである。
既に報告されているAβ高次構造依存性抗体は他のアミロイド形成性タンパク質のオリゴマー及びフィブリルを結合することが示されており、全てのアミロイド凝集について共通のエピトープの存在が示唆される。Aβ以外のアミロイド形成性タンパク質からプロトフィブリルを生成する技術的困難から、代わりにmAb158が異なるアミロイドフィブリルに対し試験された。これらの実験にはドットブロットアッセイが使用されたが、これは抗体抗原反応が溶液中で生じる場合、阻害ELISAはフィブリルなどの不溶性抗原に好適でないためである。しかしながら、ドットブロットアッセイは、様々なAβ型についての抗体特異性を評価する、すなわちプロトフィブリル(profibril)及びフィブリルに対する選択性の差異を計測するうえでは好適でない。メジンのフィブリルである膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)及びα−シヌクレインがニトロセルロース膜上に固定され、天然の高次構造が維持された。mAb158は、Aβフィブリル以外のどのアミロイドとも反応性を示さなかった(図5A)。mAb158のAβフィブリルに対する結合性は、Aβプロトフィブリルエピトープの一部がAβフィブリル構造中にも存在することを示唆する。陽性対照としては、抗体6E10(Aβ)、pAb179(メジン)、pAbA110(IAPP)及びmAb211(α−シヌクレイン)が使用された(図5B)。代表的ブロットは反復実験(n=3)から示した。
APP及び可溶性APP断片のレベルは一般に、CSF及び脳ホモジネートなどの生体試料中でAβのレベルを上回り、従ってAβ−抗体のAPPに対する交差反応性はAPPと結合することにより処置を阻害し、結果としてAβプロトフィブリル及び/又はAβオリゴマーを結合及び除去するための遊離抗体が少なくなる可能性がある。また、これはAβのサンドイッチELISAアッセイによる生体試料中のAβプロトフィブリルの計測を妨げ得る。mAb158が未変性APPと結合するかどうかを解明するため、免疫沈降実験が実施された。HEK細胞培養培地(偽処理、APPSwe及びAPPArc−Swe)及びマウス脳ホモジネート(非トランスジェニック、APPSwe及びAPPArc−Swe)をmAb158又は6E10で免疫沈降させた後、検出抗体として6E10を伴う変性ウエスタンブロットを行った(図5C)。図5Cに見られるとおり、mAb158は細胞培養培地由来のαAPP又はマウス脳ホモジネート由来の完全長APPを免疫沈降させなかったが、予期されたとおり、6E10は免疫沈降させた。対照として使用された合成Aβプロトフィブリルは双方の抗体により同様に十分に免疫沈降した(図5C)。代表的なブロットは反復実験(n=3)から示した。
生体試料中のAβプロトフィブリルの計測を可能にするため、mAb158を捕捉抗体及び検出抗体の双方として伴うサンドイッチELISAが確立された。このアッセイは1pMの検出限界及び最高250pMの線形範囲でAβプロトフィブリルを計測する(図6A、線は標準曲線の線形回帰を示す)。標準曲線において使用されるAβプロトフィブリルのサイズに関しては不確実であるため、濃度1pMは1個のAβ単量体の分子量(4514g/mol)に基づくが、プロトフィブリルの分子量は少なくとも100kDaと推定されていることから、モルで計算されるAβプロトフィブリルの検出限界は50fMという低さであり得る。AβArcプロトフィブリルの標準曲線から得られるシグナルは野生型Aβプロトフィブリルより少なく、これはおそらくAβプロトフィブリルのサイズの差に起因する(図6A、6B)。合成LMW−Aβ(低分子量Aβ)を滴定した。用語「低分子量Aβ」は、分子量が約4〜12kDaのAβの単量体、二量体及び三量体を意味する。Aβプロトフィブリル及びAβ1−16を使用してELISAの高次構造特異性が検証され(図6B)、ここでは凝集しないことを予期して親水性Aβ1−16ペプチドが使用された。2つの同一の抗体からなるELISAでは、シグナルを生成するために少なくとも二量体のタンパク質が必要とされるが、予想通り、Aβ1−16はmAb158サンドイッチELISAではμM濃度でさえ検出されなかった(図6B)。LMW−Aβ及びAβプロトフィブリルを、凝集したAβを単量体に解離させることが知られる70%のギ酸(FA)で前処置すると、サンドイッチELISAのシグナルは消失した(データは示さず)。従って、高nM濃度でのLMW−Aβの検出(図6B)はおそらく、凝集量の少ないペプチド調製物に起因する。
北極型突然変異を保因する細胞及びマウスモデルにおいてAβプロトフィブリルの存在が示唆されているが、現在のところ生体試料中のAβプロトフィブリルを直接測定する方法はない。従ってmAb158サンドイッチELISAはまず初めに、かかる細胞及びマウスモデルにおいてAβプロトフィブリルレベルを計測するとともにそれらをこのAβ内突然変異を有しないモデルと比較する機会を提供する。スウェーデン型突然変異のみを保因する細胞及びマウス由来の試料が野生型Aβプロトフィブリル標準曲線と比較された一方、北極型突然変異を伴うAβを発現する細胞及びマウス由来の試料がAβArcプロトフィブリル標準曲線(図6A)と比較された。この測定において計測される全てのAβを確実に溶解状態にするとともに、Aβフィブリルからの干渉の可能性を一切排除するため、全試料が分析前に5分間、17,900×gで遠心された。一時的に導入されたAPPSwe及びAPPArc−SweHEK細胞からの細胞培地群が分析され、偽処理のHEK細胞培養培地と比較された。標準曲線(図6A)からAβプロトフィブリルレベルが3回の平均値として計算された後APPレベルに対し正規化され、導入レベルの差が補正された(ステン(Stenh)ら)。APPArc−SweHEK細胞培養培地中のAβプロトフィブリル濃度は28pM(±2)であり、APPSweに見られた8.2pM(±0.3)より有意に高かった(p<0.0001)(図7A)。偽処理の培地中ではAβプロトフィブリルは検出できなかった。Aβプロトフィブリルのレベルもまた、プラーク及び神経細胞内のAβ病理の双方を伴う10月齢のAPPArc−Swe及びAPPSweトランスジェニックマウス由来の脳において計測された(ロード(Lord)ら)。脳はTBS中でホモジナイズされたうえで、分析に先立ち可溶性Aβ画分を回収するため遠心された。細胞培養培地を使用した分析と同様、AβプロトフィブリルレベルはAPPArcSweトランスジェニックマウス脳において397pM(±59)及びAPPSweトランスジェニックマウス脳において108pM(±14)と、群間で有意に異なった(p=0.005)(図7B)。
mAb158(12mg/kg)が9〜10月齢のAPPswearcマウスに対し18週間にわたり1週間に1回、腹腔内注射された。研究後、脳が単離され、TBS中でホモジナイズした後遠心にかけて不溶性物質を沈降させた。不溶性物質はギ酸中で可溶化された。従って、マウス脳からは2つの画分、すなわちTBS画分及びギ酸画分が得られた。TBS画分中のAβプロトフィブリルレベルがELISAにより測定された。プラセボ群と比較してmAb158処置群にはAβプロトフィブリルの有意な低減が見られた(図8)。図8は、mAb158又はプラセボのいずれかによる処置後4ヶ月のAPPswearcトランスジェニックマウス脳TBS抽出物中のAβプロトフィブリルレベルを示す。
9.1−RNA調製
マウスハイブリドーマ158のスナップ凍結細胞ペレット(ラベル付きバイアル060824#158 5×106細胞)が、2006年10月3日にTAGに入れられた。これらの細胞は切断まで凍結貯蔵され、キアゲン(Qiagen)RNeasyミディキットを使用して製造者の実験手順に従いRNAが単離された。
約5マイクログラムの158RNAが逆転写に供され、アマシャム・バイオサイエンス(Amersham Biosciences)第一鎖合成キットを使用して製造者の実験手順に従い158cDNAが産生された−これが反復されることにより3つの個別のcDNA産物(ラウンド1、2及び3)が生成され、RT反応によるDNA突然変異を防いだ。
ハイブリドーマ158cDNAがPCRにより別個の23反応において増幅された。免疫グロブリンκ鎖可変領域(VK)cDNAが、11個のVKプライマー(MKV1〜11)をκ定常領域プライマーMKC(表6)と組み合わせて使用して増幅された。同様に、免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)cDNAがPCRにより、12個の異なるVHプライマー(MHV1〜12)を4個のIgG定常領域プライマーの混合物(MHCG1/2a/2b/3:表7)と組み合わせて使用して増幅された。
RT−PCR、クローニング、及びDNA配列解析の完全サイクルが反復され、各免疫グロブリン鎖についての3つの完全に独立した配列情報を得た。各々独立したセットのRT−PCR反応からのプラスミドクローンが、1212及び1233プライマー(表10)を使用して双方向で配列決定された。プラスミドがBigDye(登録商標)ターミネーターv3.0サイクル・シーケンシング・レディ・反応キット(ABI)を使用して配列決定され、GeneAmp9600PCR機上でサイクルに付され、及びABI310キャピラリシーケンサー上で解析された。
PCRプライマーMKV2及びMKCを使用して第一鎖cDNAラウンド1及び2で生成されたVKクローンの配列は、MOPC−21、SP2及びAg8などの骨髄腫融合パートナーに由来する無菌κ転写産物と同一であった。これは無菌転写産物である。PCRプライマーMKV1及びMKCを使用して第一鎖cDNAラウンド1〜3上で生成されたVKクローンの共通配列(158VK)が表11に示される。これは機能上の再構成である。表11は、表1、4及び5に示される配列といくらかの相違を示す。これらの相違は、PCRプライマーが位置したFW1領域にある。本願出願人のプライマーによりコードされなかった、158VKにおけるリーダーの断片と最も同一性の高いマウスVKリーダー配列は、K5.1#であった(表12)。#K5.1シグナル配列を正確に切断するシグナルペプチドの予測が、予測プログラムにより行われた。最も可能性が高いと予測された切断部位は、正確にアミノ酸残基19と20との間であった(表13)。キメラ158VKタンパク質及びDNA配列が表14に示される。
PCRプライマーMHV5及びMHCG1/2a/2b/3混合物を使用して第一鎖cDNAラウンド1〜3で生成されたVHクローンの共通配列(158VH)が、表15に示される。158VKと同様、表1、4及び5に示されるFW1配列とはいくらか異なる。本願出願人のプライマーによってはコードされなかった、リーダーの断片と最も同一性の高いマウスVHリーダー配列は、NL−1であった(表16)。
キメラ発現ベクターの構築には、HindIII制限部位及びコザック配列の前方での、好適なリーダー配列のVH及びVKへの付加が伴う。コザック配列(表8)により可変領域配列の効率的な翻訳が確実となる。これはリボソームが翻訳を開始し得る正確なAUGコドンを定義するとともに、最も重要な塩基は第−3位、AUG開始上流のアデニンである。リーダー配列は、Kabatデータベース内で最も類似したマウスリーダー配列として選択される。これらの付加は、順方向プライマー(表9)内でコードされる。さらには、キメラ発現ベクターの構築には、天然ApaI制限部位に至り、158のJ領域の3’末端と隣接する、ヒトγ1定常領域の5’断片の導入が伴う。CHは挿入されたVH配列の下流の発現ベクター内でコードされるが、V−Cイントロンが欠如している。軽鎖について、天然スプライスドナー部位(表8)及びBamHI部位が、V領域の下流に付加される。スプライスドナー配列は、VKの定常領域へのインフレーム付着が必要なκV:Cイントロンのスプライシングを円滑にする。マウスVH及びVK遺伝子が解析され、不要なスプライスドナー部位、スプライス受容部位、コザック配列がいずれも、及び機能性の全抗体のサブクローニング及び/又は発現を後に干渉し得る任意の追加的なサブクローニング制限部位の存在について同定された。この場合、何も見つからなかった。
発現ベクターpKN100、及びpG1D200のプラスミドDNA調製物が、キアゲン(Qiagen)マキシキットを使用して製造者の実験手順に従い精製された。TOP10細菌の培養物500ml由来の、キアゲン(QIAGEN)プラスミドミディ及びマキシキットを使用したプラスミドDNA精製物にいずれかのベクターが導入された。ベクターマップが図10及び11に示される。
マウスリーダー配列K5.1#がキメラ158VKの設計に組み込まれた。プライマーは、この完全リーダーと、pKN100発現ベクター(表9)へのクローニング用の末端制限部位HindIII及びBamHIを備える158VKとを含有するPCR産物を生成するよう設計された。順方向プライマー158vlは、HindIII制限部位;コザック部位及びK5.1#リーダー配列を導入する。逆方向プライマー158vlrevは、スプライスドナー部位及びBam HI制限部位を導入する。
リーダー配列NL−1がキメラ158VHの設計に組み込まれた。プライマーは、このリーダーと、pG1D200発現ベクターへのクローニング用の末端制限部位HindIII及びApaIを備える158VH領域とを含むPCR産物を生成するよう設計された。これらは表9に示される。順方向プライマー158vhは、HindIII制限部位;コザック翻訳開始部位及びNL−1リーダー配列を導入する。逆方向プライマー158vhrevは、γ1C領域の5’末端及び天然ApaI制限部位を導入する。VKのK5.1リーダー配列についてのシグナルペプチド切断部位の予測が表17に示される。
158VH DNA断片がプライマーの158vh及び158vhrev(表9)で増幅された。450bp(約)のPCR産物がベクターpCR2.1にT−A連結され、これを使用して化学的にコンピテントTOP10細菌が形質転換された。クローンが然るべき挿入サイズにより選択され、1212プライマー(表10)を使用して配列決定された。的確な発現インサートがpG1D200発現ベクターにサブクローニングされ、的確なサブクローンが、プライマーBDSH61R(表10)を使用したDNA配列決定により選択された。このクローンを200mlの培養液中で成長させ、キアゲン・マキシキットを使用して製造者の実験手順を用いてプラスミドDNAを産生した。キメラ158VHタンパク質及びDNA配列が表18に示される。
158VK DNA断片がプライマー158vl及び158vlrev(表9)で増幅された。450bp(約)のPCR産物がベクターpCR2.1にT−A連結され、これを使用して化学的にコンピテントなTOP10細菌が形質転換された。クローンが然るべき挿入サイズにより選択され、1212プライマー(表10)を使用して配列決定された。的確なクローンがpKN100発現ベクターにサブクローニングされた。正しいサブクローンが、挿入サイズについてのスクリーニング及びプライマーHu−K2(表10)を使用したDNA配列決定により選択された。このクローンを200mlの培養液中で成長させ、キアゲン・マキシキットを使用して製造者の実験手順を用いてプラスミドDNAを産生した。
11.1−COS7細胞の形質転換及び細胞培養
1つのバイアルのCOS7細胞を解凍して、10%の胎仔クローンI血清及び抗生物質を補給したDMEM中で成長させた。1週間後、細胞(107/mlで0.8ml)が、pG1D200158VHに加えpKN100158VK(各10μgのDNA)によって電気穿孔処理された。細胞をペトリ皿の8mlの成長培地中で3日間成長させた。
サンドイッチELISAを使用してCOS7上清中の抗体濃度が計測された。キメラ158VH×158VK抗体を0.3μg/mlで、続いて3.7μg/ml(表19)で、一時的に同時導入されたCOS細胞馴化培地において発現させた。
2つのELISAを使用してキメラ158の抗原結合を分析した。3.7μg/mlのキメラ抗体馴化培地を使用して、Aβ単量体の結合が直接ELISA実験手順(図12)により計測され、マウス158IgGと比較された。次に、抗体と液相中で混合したうえ続いてAβ単量体と固相で結合させた単量体又はプロトフィブリルを使用して、競合ELISAが行われた(図13)。これらから、キメラ158抗体が元の158マウス抗体と同様にアミロイドAβ単量体及びプロトフィブリルと結合することが示された。
その後の配列決定により、表1及び4に示されるとおりのマウス抗体配列データが、5’末端でVH鎖及びVK鎖の双方にエラーを含むことが示された。本願出願人はこれが、V領域内に位置するプライマーの使用に起因することを提言したい。その後の配列決定において、V領域内に突然変異を導入できない、リーダー配列内に位置するプライマーが使用された。この配列決定は、配列の差異を示した(表15及び11を参照)。しかしながら、前記差異はCDR領域内には位置しない。
国際免疫遺伝学データベース(International Immunogenetics Database)2006及び「Sequences of Proteins of Immunological Interest」のKabatデータベース第5版(最終更新日1999年11月17日)からのヒト及びマウス免疫グロブリンのタンパク質配列を使用してKabatアラインメントにおける免疫グロブリンタンパク質配列のデータベースを編纂した。本願出願人のデータベースは、9322本のヒトVH配列及び2689本のヒトVK配列を含む。配列分析プログラムSR7.6が使用され、158VH及び158VKタンパク質配列(表20)についてヒトVH及びVKデータベースに問い合わせた。
12.2.1−158VHのヒトVH配列との比較
バーニヤ(フート・J(Foote,J.)及びG・ウィンター(G.Winter)、1992年、「Antibody framework residues affecting the conformation of the hypervariable loops」、J Mol.Biol.224:487−499頁)、カノニカル(モレア・V(Morea,V.)、A・M・レスク(A.M.Lesk)、及びA・トラモンタノ(A.Tramontano)、2000年、「Antibody modeling:implications for engineering and design」、Methods 20:267−279頁)及びVH−VL界面(コチア・C(Chothia,C.)、J・ノボトニー(J.Novotny)、R・ブルコレリ(R.Bruccoleri)、及びM・カープラス(M.Karplus)、1985年、「Domain association in immunoglobulin molecules.The packing of variable domains」、J Mol.Biol.186:651−663頁)(VCI)残基において、158VHとの同一性が最も高いヒトVH配列で、V領域フレームワーク(FW)内に位置するものが、表21に示される。158と同一のVCI残基の数(VCIスコア)及びFW残基の数(FWスコア)もまた示される。これらのVH配列の全てが、表22に示されるとおり、同一のVCI残基、及びCDR長を共有する。AJ556669は、このデータセットの他のヒト配列中には見られない異常なPro74を有することから、本願出願人は当初の分析においてこれを無視することとする。しかしながら、Pro74は158VH配列中に存在するため、AF062243に基づくVH構築物が抗原を結合しない場合には、AJ556669がヒト化の代替FWとして考慮され得るであろう。これらの配列のアラインメント(表23)は、それらの相違を強調表示している。このデータセット内でAF062243は唯一、保存された変化T(82a)S及びF79の保存を有する。AF062243の他の特徴は、保存された変化D1E、K19R、A23S、T77S、S118Tである。他の全てのFW変化は、表23のフレームワーク全てに共通していた。AF062243が158RHAの基盤となるフレームワークとして選択された。
158RHAの設計は単に、158VHからAF062243のアクセプターFWへのCDR1、2及び3の移植である。AF062243と最も同一性の高いヒト生殖細胞系列V遺伝子は、VH M99649(VH3−07)であり(表24)、これからリーダーペプチドが抽出された(表25)。シグナルPアルゴリズム(ニールセン・H(Nielsen,H.)、J・エンゲルブレヒト(J.Engelbrecht)、S・ブルナク(S.Brunak)、及びG・フォン・ヘイネ(G.von Heijne)、1997年、「Identification of prokaryotic and eukaryotic signal peptides and prediction of their cleavage sites」、Protein Eng 10:1−6頁)から、これがシグナルペプチダーゼにより適切に切断されるものと予測された(表26)。表27は、158VH CDR1、2及び3をAF062243FWに移植して158RHAタンパク質配列を生成するスキームを示す。表28は、158VH及びAF062243の天然DNA配列からのDNA配列158RHAssの生成を示す。158RHAss DNA配列の分析からスプライスドナー部位の存在が予測されたが、その予測スコアが表29に示される。非コード突然変異の導入により、表30に示されるとおりのこれらの予測されたスプライス部位が不活化され、最終158RHA DNA配列(表31)が生成された。
12.4.1−158VKのヒトVK配列との比較
VCI残基で158VKとの同一性が最も高いヒトVK配列が、158VKと同一のVCI残基の数(VCIスコア)及びFW残基の数(FWスコア)と共に表32に示される。11本の配列が158VKと同一のVCI残基を全て有する。表33は、これらの配列の全てが158VKと同一のCDR長を有することを示す。表34は、これらの相違を強調表示しており、同様にI85を保有するAB064054のみがK45を保有することを示す。G100P変化は、P100が本願出願人のヒトVKデータベース内で15%の出現率を有して一般的なため、特別注目に値しない。2つの置換、T7S及びK74Rが保存されているとともに、他の全ての置換は表34の全ての配列に共通である。以上の理由から、158RKAを生成するためにAB064054が選択された。
158RKAの設計は単に、CDR1、2及び3を158VKからヒトAB064054のアクセプターFWへと移植することである。AB064054に最も近い生殖細胞系列V遺伝子はA19であり(表35)、これからリーダーペプチドが抽出された(表36)。シグナルPアルゴリズムから、このリーダーペプチドの適切な切断(表37)が予測された。表38は、158VK CDRをAB064054のFWに挿入することによる158RKAのタンパク質配列の生成を示す。表39は、158VK及びAB064054の天然DNA配列からの158RKAssのDNA配列の生成を示す。158RKAssの分析からスプライスドナー部位の存在が予測されたが、そのスコアが表40に示される。非コード突然変異(41)の導入によりこれらの部位が不活化され、最終158RKA DNA構築物が生成された(表42)。
158RKA及び158RHA遺伝子を、IgG1定常領域を含む発現ベクターに挿入した。この構築物をCOS細胞で発現させてヒト化158抗体を生成した。ヒト化158抗体が結合活性及び特異性について競合ELISAで試験した。ヒト化抗体は、mAb158及び158キメラ抗体と同一の結合特性を示した(図14を参照)。
マウス生殖細胞系列V遺伝子VH AAK71612を158VHと比較することにより、単一の体細胞突然変異A60GがCDR2において同定された。さらには、抗体158の分子モデルは、158RHAには保存されていない3個のVH FW残基をCDR残基の5Å内に含む。これらの置換は、D1E、P74A及びT82Sである(表43)。同様に、158RKAに保存されていないCDR残基の5Å内に2個のVK FW残基がある。この置換は、L3V及びG100Pである(表44)。ヒト化バージョン158RHB、158RHC、158RHD、158RKB及び158RKCにおける、158RHA及び158RKAへの位置VH−1、VH−74、VH−82、VK−3及びVK−100での逆突然変異の導入が、表43及び44に示される。
Claims (35)
- 野生型ヒトAβプロトフィブリルに対し選択的および高親和性を有する抗体又はその断片であって、前記抗体又は断片がその6つのCDR領域において以下の共通配列、
VH−CDR1 SFGMH
VH−CDR2 YISSGSSTIYYGDTVKG
VH−CDR3 EGGYYYGRSYYTMDY
VL−CDR1 RSSQSIVHSNGNTYLE
VL−CDR2 KVSNRFS
VL−CDR3 FQGSHVPPT
を有し、前記抗体又は断片が前記CDR領域内でアミノ酸欠失、置換及び挿入を示し得る、抗体。 - 前記CDR領域内に1〜10個のアミノ酸欠失、置換及び挿入を示す、請求項1に記載の抗体。
- 前記CDR領域内に1〜5個のアミノ酸欠失、置換及び挿入を示す、請求項1に記載の抗体。
- 前記CDR領域内に1〜3個のアミノ酸欠失を示す、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が低減された補体活性化活性を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記低減された補体活性化活性を、前記アミノ酸のプロリンを第331位でセリン又は他の極性アミノ酸に換えることにより獲得する、請求項6に記載の抗体。
- 前記低減された補体活性化活性を、グリコシル化を阻害するか、又は低下させるか、又は変化させることにより獲得する、請求項6に記載の抗体。
- 前記抗体がIgGクラスである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がIgG1又はIgG4サブクラスである、請求項9に記載の抗体。
- IgG1又はIgG4サブクラスのキメラである抗体であって、重鎖定常領域CH2又はCH2の一部がIgG4に由来し、および領域CH1及びCH3がIgG1に由来することにより補体活性化が低減される、請求項10に記載の抗体。
- 表31の完全重鎖配列及び表42の完全軽鎖配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
- 表43の重鎖(VH)に、A60G、D1E、P74A及びT82Sから選択される突然変異を含むか、及び/又は表44の軽鎖(VK)に、L3V及びG100Pから選択される突然変異を含むか、又はこれらのVH及びVK突然変異の組み合わせを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
- CDR1の前記重鎖配列の左側8番目のアミノ酸がSであることを除き、表31の完全重鎖配列及び表42の完全軽鎖配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト又はヒト化又は変異型であることによりヒトにおける抗原性が低減される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
- マウス抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
- Aβ単量体とプロトフィブリルとの間の特異性の比が少なくとも1:200である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- 6つのCDR領域に以下の共通配列:
VH−CDR1 AASGFTFSSFGMHWVR
VH−CDR2 WVAYISSGSSTIYYGDTVKGRFT
VH−CDR3 CAREGGYYYGRSYYTMDYWGQ
VL−CDR1 ISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYL
VL−CDR2 LIYKVSNRFSGVP
VL−CDR3 YYCFQGSHVPPTFGG
を有する抗体であって、前記抗体又は断片が前記CDR領域内にアミノ酸欠失、置換及び挿入を示し得る、請求項1に記載の抗体。 - 前記抗体がマウス抗体である、請求項18に記載の抗体。
- 前記抗体が表11の完全軽鎖配列158VK及び表15の完全重鎖配列158VHを含む、請求項18又は19に記載の抗体。
- ヒト及び獣医学用途の、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体及び薬学的に許容可能な緩衝液を含む組成物。
- 抗菌剤をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥されている、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が賦形剤と共に凍結乾燥されることにより凍結乾燥中及びその後の前記抗体の安定性が向上する、請求項22に記載の組成物。
- 前記賦形剤がマンニトール又はトレハロースである、請求項23に記載の組成物。
- アルツハイマー病を予防又は処置する方法であって、アルツハイマー病に罹っている、又は罹っていることが疑われる患者に対し、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体又は請求項21〜25に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- ダウン症候群、レビー小体認知症、血管性認知症及び他の神経変性障害を予防又は処置する方法であって、ダウン症候群、レビー小体認知症、血管性認知症及び他の神経変性障害に罹っている、又は罹っていることが疑われる患者に対し、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体又は請求項21〜25に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- Aβプロトフィブリルを試験管内で検出する方法であって、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体を、Aβプロトフィブリルを含む、又は含むことが疑われる生体試料に付加する工程と、
前記Aβプロトフィブリルと前記抗体との間に形成される複合体の濃度を計測する工程と、
を含む、方法。 - 前記検出方法が免疫測定法である、請求項28に記載の方法。
- 前記検出方法が近接連結測定法である、請求項28に記載の方法。
- Aβプロトフィブリルを生体内で検出する方法であって、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体を、Aβプロトフィブリルを含む、又は含むことが疑われる哺乳動物に付加する工程と、
前記Aβプロトフィブリルと前記抗体との間に形成される複合体の濃度を計測する工程と、
を含んでなる、方法。 - アルツハイマー病を診断する方法であって、
被験者から生体試料を採取する工程と、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体を前記試料に付加する工程と、
前記試料中の前記抗体と任意のAβプロトフィブリルとの間に形成される複合体の濃度を計測する工程と、
を含む、方法。 - ダウン症候群、レビー小体認知症、血管性認知症及び他の神経変性障害を診断する方法であって、
被験者から生体試料を採取する工程と、
請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体を前記試料に付加する工程と、
前記試料中の前記抗体と任意のAβプロトフィブリルとの間に形成される複合体の濃度を計測する工程と、
を含む、方法。 - アルツハイマー病の処置用薬剤を調製するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体又は請求項21〜25のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- ダウン症候群、レビー小体認知症、血管性認知症及び他の神経変性障害の処置用薬剤を調製するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体又は請求項21〜25のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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