JP2009526199A - 凍結乾燥装置及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年2月10日に出願された米国特許仮出願Serial No.60/771,868の優先権を主張するものである。
本発明は、凍結乾燥法、特に、材料を、最初に相転移温度より低い温度へ冷却し、次に減圧してその材料の凍結の核生成を引き起こすようにする、材料凍結の核生成を含む方法に関する。
凍結乾燥(lyophilization、freeze-drying)法の凍結段階で一般に無作為的な核生成過程を、凍結乾燥を完了するのに必要な処理時間を減少し、且つ最終生成物の容器毎の生成物の同一性(uniformity)を向上するように制御することが当分野では極めて望ましいであろう。典型的な薬剤凍結乾燥法では、共通の水溶液の入った複数のガラス瓶を棚の上に置き、それら棚を一般に制御された速度で低い温度へ冷却する。夫々のガラス瓶中の水溶液は、溶液の熱力学的凍結温度よりも低く冷却され、核生成が起きるまで、過冷却された準安定な液体状態のままになっている。
本発明は:(i)室中で材料を予め定められた冷却速度で冷却する工程;(ii)前記室乾燥器中の圧力を減少して前記材料中に凍結の核生成を誘発する工程;(iii)更に、前記核生成した材料を、前記材料を凍結する最終的温度以下まで更に冷却する工程;及び(iv)前記材料を乾燥し、湿分又は溶媒が減少した乾燥生成物を生成させる工程;を含む材料を凍結乾燥する方法として特徴付けることができる。
核生成は、材料の小さな領域内での相転移の開始である。例えば、相転移は液体から結晶の形成であるとすることができる。屡々溶液の凍結に伴われる結晶化過程(即ち、溶液からの固体結晶の形成)は、核生成現象と共に開始し、次に結晶の成長が行われる。
本発明の方法で有用な材料の例には、純粋な物質、ガス、懸濁物、ゲル、液体、溶液、混合物、又は溶液又は混合物内の成分が含まれる。本発明の方法で用いるのに適した材料には、例えば、薬剤材料、生物薬剤材料、食品、化学物質が含まれ、傷手当用品、化粧品、家畜病薬品、及び生体内/生体外診断関連品、等のような製品が含まれることがある。材料が液体である場合、その液体の中にガスを溶解するのが望ましいことがある。制御されたガス環境中の液体は、一般にその中にガスが溶解しているであろう。
材料が、相転移温度に近いか又はそれより低い希望の温度に到達したならば、室を迅速又は急速に減圧する。この減圧により、ガラス瓶又は容器内の溶液の核生成及び相転移が誘発される。好ましい態様として、室の減圧は、高圧室を周囲の環境又は低圧の室又は環境から分離している大きな制御バルブを開くか又は部分的に開くことにより達成する。その室からガス雰囲気が大量に流出することにより上昇した圧力は急速に低下する。減圧は核生成の誘発をかなり早めるために必要である。減圧は数秒以内、好ましくは40秒以内、一層好ましくは20秒以内、最も好ましくは10秒以内で完了すべきである。
ここに記載する全ての例は、約1.0m2の全棚面積を持つ四つの棚を有し、内部凝縮器を具えたパイロット規模のバーチス(VirTis)51−SRC凍結乾燥器で行った。このユニットは、約15psigまでの加圧を保持できるように改造されていた。凍結乾燥室の後壁に1.5″の直径の丸い開口も加え、1.5″の直径のステンレス鋼管をその穴から後壁絶縁体を通って伸ばし、凍結乾燥器の背後から出るようにしてあった。二つの1.5″全口空気作動ボールバルブをこの配管に衛生付属品により取付けた。一つのボールバルブはガスを凍結乾燥室中へ流し、それにより15psigまでの圧力を加えることができた。第二のボールバルブは、凍結乾燥室からガスを流出し、それにより室の圧力を大気圧状態(0psig)へ減少させることができた。凍結乾燥器の棚及び凝縮器の冷却は、全てプラクセアー・ヌクール−HX装置を用いて液体窒素により冷却したダイナレン(Dynalene)MV熱移動流体の循環により達成した。
4個の別々のガラス瓶に、5重量%のマンニトール溶液2.5mlを満たした。5重量%マニトール溶液の予測された熱力学的凝固点はほぼ−0.5℃である。4個のガラス瓶を互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。4個のガラス瓶の温度を表面に取付けた熱電対を用いて監視した。凍結乾燥器は14psigにアルゴンで加圧した。
ガラス 溶液 原子 初期ガラス 圧力低下 減圧
瓶番号 瓶温度(℃) (psi) 結果
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -2.3 14 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -1.3 14 核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -2.1 14 核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -1.7 14 核生成
この例では、95個のガラス瓶に、5重量%のマンニトール溶液2.5mlを満たした。5重量%マンニトール溶液の熱力学的凝固点はほぼ−0.5℃である。95個のガラス瓶を互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。凍結乾燥器の棚の別の場所に置いた6個のガラス瓶の温度を表面に取付けた熱電対を用いて連続的に監視した。凍結乾燥器は約14psigにアルゴンで加圧した。次に、凍結乾燥器の棚を冷却し、−5℃に近いガラス瓶温度にした。次に凍結乾燥器を約14psigからほぼ大気圧へ5秒より短い時間で減圧し、ガラス瓶内の溶液の核生成を誘発させた。95個のガラス瓶全てが減圧直後に核生成し、凍結を始めたことが目で見て観察された。6個の監視したガラス瓶についての熱電対データーは、肉眼観察を確認させるものであった。結果を表2に要約する。
ガラス 溶液 原子 初期ガラス 圧力低下 減圧
瓶番号 瓶温度(℃) (psi) 結果
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.2 14 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.4 14 核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.6 14 核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.4 14 核生成
5 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.6 14 核生成
6 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 核生成
この例では、多数のガラス瓶に、5重量%のマンニトール溶液2.5mlを満たした。この場合も、5重量%マンニトール溶液の予測された熱力学的凝固点はほぼ−0.5℃である。夫々の試験実験について、ガラス瓶を互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。前に記載した例の場合と同様に、ガラス瓶の温度を表面に取付けた熱電対を用いて監視した。凍結乾燥器中のアルゴン雰囲気を種々の圧力へ加圧し、凍結乾燥器の棚を冷却し、ガラス瓶温度を約−5℃にした。夫々の試験実験で、凍結乾燥器を次に、選択した圧力から大気圧へ急速に(即ち、5秒より短い時間で)減圧し、ガラス瓶内の溶液の核生成を誘発させるようにした。結果を表3に要約する。
ガラ 溶液 原子 初期ガラ 圧力 減圧
ス瓶 ス瓶温度 低下 結果
番号 (℃) (psi)
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.7 7 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 7 核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.3 7 核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.6 7 非核生成
5 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.6 7 核生成
6 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.8 7 核生成
7 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 6 非核生成
8 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.7 6 非核生成
9 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.8 6 非核生成
10 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 5 非核生成
11 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 5 非核生成
12 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.5 5 非核生成
13 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.7 4 非核生成
14 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 4 非核生成
15 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.3 4 非核生成
この例では、多数のガラス瓶に、約−0.5℃の予測された熱力学的凝固点を有する5重量%のマンニトール溶液約2.5mlを満たした。種々の減圧時間の夫々の試験実験について、ガラス瓶を互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。前に記載した例の場合と同様に、ガラス瓶の温度を表面に取付けた熱電対を用いて監視した。上に記載した例と同様に、凍結乾燥器中のアルゴン雰囲気を約14psigへ加圧し、棚を冷却し、ガラス瓶温度を約−5℃にした。夫々の試験実験で、凍結乾燥器を次に、14psiから大気圧へ種々の減圧速度で減圧し、ガラス瓶内の溶液の核生成を誘発させるようにした。
ガラ 溶液 原子 初期ガラ 圧力 時間 減圧
ス瓶 ス瓶温度 低下 結果
番号 (℃) (psi) (秒)
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.6 14 300 非核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 14 300 非核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.8 14 300 非核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.6 14 200 非核生成
5 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 14 200 非核生成
6 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 14 200 非核生成
7 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.6 14 100 非核生成
8 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.2 14 100 非核生成
9 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.2 14 100 非核生成
10 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.7 14 60 非核生成
11 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 60 非核生成
12 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 60 非核生成
13 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 50 非核生成
14 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.3 14 50 非核生成
15 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.9 14 50 非核生成
16 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.4 14 42 非核生成
17 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.5 14 42 非核生成
18 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.0 14 42 非核生成
19 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 32 核生成
20 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.7 14 32 核生成
21 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.6 14 32 核生成
22 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.7 14 13 核生成
23 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.3 14 13 核生成
24 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.5 14 13 核生成
この場合も、多数のガラス瓶に、5重量%のマンニトール溶液約2.5mlを満たし、互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。前に記載した例の場合と同様に、試験ガラス瓶の温度を表面に取付けた熱電対を用いて監視した。異なった試験実験について、凍結乾燥器中のガス雰囲気を約14psigの加圧を常に維持するように変化させた。この例では、凍結乾燥器の棚を冷却し、ガラス瓶温度を約−5℃〜−7℃にした。夫々の試験実験で、凍結乾燥器を次に、約14psigから大気圧へ急速に減圧し、ガラス瓶内の溶液の核生成を誘発させるようにした。結果を表5に要約する。
ガラ 溶液 原子 初期ガラ 圧力 減圧
ス瓶 ス瓶温度 低下 結果
番号 (℃) (psi)
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -4.9 14 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.2 14 核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール 窒素 -4.7 14 核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール 窒素 -5.1 14 核生成
5 2.5 mlの5重量%マンニトール キセノン -4.8 14 核生成
6 2.5 mlの5重量%マンニトール キセノン -5.0 14 核生成
7 2.5 mlの5重量%マンニトール 空気 -7.4 14 核生成
8 2.5 mlの5重量%マンニトール 空気 -7.2 14 核生成
9 2.5 mlの5重量%マンニトール ヘリウム -5.8 14 非核生成
10 2.5 mlの5重量%マンニトール ヘリウム -5.5 14 非核生成
この例では、6個の凍結乾燥ボトル(容量60ml)に、約−0.5℃の予測された熱力学的凝固点を有する5重量%のマンニトール溶液約30mlを満たした。6個の凍結乾燥ボトルを互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上に置いた。凍結乾燥器の棚の別の場所に置いた6個のボトルの温度を表面に取付けた熱電対を用いて監視した。凍結乾燥器は14psigにアルゴン雰囲気で加圧した。次に、凍結乾燥器の棚を冷却してボトルの温度を−5℃近くにした。次に凍結乾燥器を約14psigからほぼ大気圧へ5秒より短い時間で減圧し、ボトル内の溶液の核生成を誘発させた。結果を表6に要約する。
容器 溶液 原子 初期ガラス 圧力低下 減圧
瓶温度(℃) (psi) 結果
ボトル#1 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.3 14 核生成
ボトル#2 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.1 14 核生成
ボトル#3 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.9 14 核生成
ボトル#4 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.2 14 核生成
ボトル#5 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -5.9 14 核生成
ボトル#6 30 mlの5重量%マンニトール アルゴン -6.1 14 核生成
皿 1000mlの5重量%マンニトール アルゴン -6.9 14 核生成
核生成を制御する本発明の方法は、種々の方式で用いることができる。上に記載した例1〜6は、夫々熱力学的凝固点より低い温度で本質的に平衡になっている凍結乾燥溶液の核生成温度を制御する特徴(即ち、非常にゆっくり変化する温度)を夫々実証している。この例は、核生成が、動的冷却(即ち、溶液が迅速な温度変化を受ける)周囲状況中でも熱力学的凝固点よりも低い温度で起きることができることを実証している。
ガラス 溶液 方式 核生成 圧力低下 減圧
瓶番号 温度(℃) (psi) 結果
1 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -4.2 14 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -4.4 14 核生成
3 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -4.6 14 核生成
4 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -4.4 14 核生成
5 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -4.6 14 核生成
6 2.5 mlの5重量%マンニトール 平衡化 -5.1 14 核生成
7 2.5 mlの5重量%マンニトール 動的 -6.8 14 核生成
8 2.5 mlの5重量%マンニトール 動的 -7.2 14 核生成
9 2.5 mlの5重量%マンニトール 動的 -9.9 14 核生成
材料中に核生成を誘発するか又はそれを制御する本発明の方法を用いて、種々の凍結乾燥賦形剤を含む過冷却溶液の核生成温度を制御することができる。この例は、次の賦形剤:マンニトール;ヒドロキシエチル澱粉(HES);ポリエチレングリコール(PEG);ポリビニルピロリドン(PVP);デキストラン;グリシン;ソルビトール;サクロース;及びトレハロース;を用いた本発明の方法の使用を実証する。凍結乾燥の棚の上にそれらガラス瓶を互いに近接させて置いた。凍結乾燥器をアルゴン雰囲気で約14psigへ加圧した。凍結乾燥器の棚を冷却してガラス瓶温度をほぼ−3℃にし、次に迅速に減圧して核生成を誘発させた。結果を表8に要約する。
ガラス 溶液/賦形剤 原子 初期ガラス 圧力低下 減圧
瓶番号 瓶温度(℃) (psi) 結果
1 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -3.3 14 核生成
2 2.5 mlの5重量%マンニトール アルゴン -3.0 14 核生成
3 2.5 mlの5重量%HES アルゴン -3.1 14 核生成
4 2.5 mlの5重量%HES アルゴン -3.7 14 核生成
5 2.5 mlの5重量%PEG アルゴン -3.8 14 核生成
6 2.5 mlの5重量%PEG アルゴン -3.4 14 核生成
7 2.5 mlの5重量%PVP アルゴン -3.5 14 核生成
8 2.5 mlの5重量%PVP アルゴン -3.3 14 核生成
9 2.5 mlの5重量%デキストラン アルゴン -4.0 14 核生成
10 2.5 mlの5重量%デキストラン アルゴン -3.1 14 核生成
11 2.5 mlの5重量%グリシン アルゴン -3.8 14 核生成
12 2.5 mlの5重量%グリシン アルゴン -3.9 14 核生成
13 2.5 mlの5重量%ソルビトール アルゴン -3.6 14 核生成
14 2.5 mlの5重量%ソルビトール アルゴン -3.4 14 核生成
15 2.5 mlの5重量%スクロース アルゴン -3.3 14 核生成
16 2.5 mlの5重量%スクロース アルゴン -3.4 14 核生成
17 2.5 mlの5重量%トレハロース アルゴン -3.7 14 核生成
18 2.5 mlの5重量%トレハロース アルゴン -3.1 14 核生成
ここに開示した本発明の方法及び装置を用いて、蛋白質の溶解度又は酵素の活性度に負の影響、即ち悪影響を与えることなく、過冷却した蛋白質溶液の核生成温度を制御することができる。この例では、二種類の蛋白質、牛血清アルブミン(BSA)、及び乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を用いた。
ガラ 溶液 原子 初期ガラ 圧力 酵素活性 減圧
ス瓶 ス瓶温度 低下 度損失 結果
番号 (℃) (psi) (%)
1 2.5 mlのBSA溶液 アルゴン -4.9 14 - 核生成
2 2.5 mlのBSA溶液 アルゴン -4.3 14 - 核生成
3 2.5 mlのBSA溶液 アルゴン -5.3 14 - 核生成
4 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -3.8 14 9.2 核生成
5 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -4.0 14 16.2 核生成
6 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -3.7 14 18.4 核生成
7 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -4.0 14 23.4 核生成
8 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -3.9 14 18.5 核生成
9 2.5 mlのLDH−1溶液 アルゴン -4.0 14 21.2 核生成
10 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -10.4 0 35.7 核生成
11 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -16.5 0 35.4 核生成
12 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -15.5 0 36.1 核生成
13 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -10.5 0 43.9 核生成
14 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -9.8 0 24.9 核生成
15 2.5 mlのLDH−1溶液 空気 -11.0 0 39.2 核生成
16 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -3.1 14 29.9 核生成
17 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -2.9 14 18.9 核生成
18 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -3.1 14 23.3 核生成
19 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -2.7 14 19.6 核生成
20 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -3.1 14 32.1 核生成
21 2.5 mlのLDH−2溶液 アルゴン -2.6 14 35.2 核生成
22 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -5.0 0 38.3 核生成
23 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -5.5 0 40.0 核生成
24 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -2.3 0 36.5 核生成
25 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -3.8 0 42.0 核生成
26 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -5.1 0 50.2 核生成
27 2.5 mlのLDH−2溶液 空気 -5.9 0 40.6 核生成
約10.01gのマンニトールと、約190.07gの水とを混合することにより5重量%のマンニトール溶液を調製した。ガラス瓶に2.5mlの5重量%マンニトール溶液を満たした。ガラス瓶は空の重量及び溶液を入れた時の重量を測定し、ガラス瓶に入れた水の量を決定した。20個のガラス瓶を互いに近接させて凍結乾燥器の棚の上のラック中に入れた。6個のガラス瓶の温度を、表面に取付けた熱電対を用いて監視した。ガラス瓶の挙動の同一性を向上するため全ての監視したガラス瓶を他のガラス瓶により取り囲んだ。凍結乾燥器をアルゴンガスの制御されたガス雰囲気で約14psigに加圧した。凍結乾燥器の棚を室温から約−6℃へ冷却し、ガラス瓶温度を約−1℃〜−2℃にした。次に凍結乾燥器を約14psigからほぼ大気圧へ5秒未満で減圧し、ガラス瓶内の溶液の核生成を誘発させた。熱電対により監視するか、又は目で見て観察した全てのガラス瓶が核生成し、減圧直後に凍結を開始した。
ガラ 溶液 原子 初期ガラ 圧力 水損 減圧
ス瓶 ス瓶温度 低下 失 結果
番号 (℃) (psi) (%)
1 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -1.3 14 89.9 核生成
2 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -1.9 14 85.2 核生成
3 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -1.3 14 87.1 核生成
4 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -2.3 14 88.8 核生成
5 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -2.1 14 85.0 核生成
6 2.5 mlの5重量%のマンニトール アルゴン -1.1 14 80.7 核生成
7 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -15.7 0 65.7 -
8 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -16.7 0 66.9 -
9 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -14.5 0 64.6 -
10 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -15.6 0 64.7 -
11 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -16.5 0 64.1 -
12 2.5 mlの5重量%のマンニトール 空気 -17.9 0 65.7 -
本発明の方法は、過冷却された物質、即ち、液体又は溶液が核生成し、次に凍結する温度及び/又は時間を制御する改良された方法を与える。この用途は一つには凍結乾燥に焦点を当てているが、同様な問題は、核生成相転移を含むどのような物質処理工程でも起きる。そのような過程の例には、重合体及び金属の溶融物からの結晶化、過飽和溶液からの物質の結晶化、蛋白質の結晶化、人工の雪の製造、食品冷凍、冷凍濃縮、分別結晶化、低温保存、又は蒸気から液体への凝縮が含まれる。
Claims (20)
- 材料を凍結乾燥する方法において:
予め定められた冷却速度で室中の材料を冷却する工程;
前記室中の圧力を低下して前記材料の凍結の核生成を誘発させる工程;
前記材料を凍結させる最終的温度以下まで前記核生成した材料を更に冷却する工程;
前記凍結した材料を乾燥して、水分又は溶媒が減少した乾燥生成物を生成させる工程;
を含む凍結乾燥法。 - 材料を冷却する工程が、更に、前記材料を準安定な状態へ冷却することを含む、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 核生成した材料を更に冷却する工程が、前記核生成した材料を、その材料の完全な凍結を確実に与える最終的温度以下へ冷却することを含む、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力を低下する工程を、材料が希望の核生成温度へ達した時に開始する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力を低下する工程を、材料が相転移温度以下にある場合に、冷却工程の開始後の希望の時間で開始する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 材料が、更に、生物薬剤材料、薬剤材料、化学的材料、生物学的材料、食品、又はそれらの組合せを含む、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力を低下する工程を、室中で加圧ガス雰囲気中で行う、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 室中のガス雰囲気が、アルゴン、窒素、ヘリウム、空気、水蒸気、酸素、二酸化炭素、ネオン、キセノン、クリプトン、水素、又はそれらの混合物を含む、請求項7に記載の凍結乾燥法。
- ガス雰囲気を、周囲圧力と、周囲圧力より25psi高い圧力の間に加圧する、請求項7に記載の凍結乾燥法。
- 材料を、最初相転移温度から、相転移温度より20℃低い範囲の温度へ冷却し、然る後、減圧する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力を約7psi以上低下する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 絶対圧力比、Pi/Pfが、約1.2以上であるように圧力を低下する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力低下速度、△P/△tが約0.2psi/秒より大きい速度で圧力を低下する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 圧力を40秒以内で低下する、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 材料が、更に、生きた又は弱毒化ウイルス;核酸;モノクロナール抗体;ポリクロナール抗体;蛋白質;ペプチド;又はポリペプチドを含む一種類以上の成分を含む、請求項6に記載の方法。
- 再構成された材料の成分が、確率論的核生成材料からの再構成材料の成分に伴われる機能又は活性度よりも改良された機能又は活性度を示す、請求項15に記載の方法。
- 材料を複数の容器又はガラス瓶中に保持し、前記複数の容器又はガラス瓶から得られた乾燥生成物が、比較的同一の再構成時間を示す、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 材料を複数の容器又はガラス瓶中に保持し、前記複数の容器又はガラス瓶から得られた乾燥生成物が、比較的同一の残留水分又は溶媒レベルを示す、請求項1に記載の凍結乾燥法。
- 凍結材料を乾燥するのに必要な時間が、確率論的に核生成した凍結材料を乾燥するのに必要な時間よりも短い、請求項1に記載の方法。
- 制御されたガス雰囲気及び材料の一つ以上の容器又はガラス瓶を保持するために適合する一つ以上の棚を有する室;
前記室内の棚の温度を制御し、材料の温度を制御する手段;
前記室から全ての溶媒又は水分を除去するのに適合する、前記室に結合された凝縮器;及び
前記室の圧力を制御して前記室を迅速に減圧し、凍結中の材料を核生成し、乾燥中、低い圧力を維持する手段;
を含む、凍結乾燥装置。
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