WO2022175999A1 - 凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法 - Google Patents

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WO2022175999A1
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exhaust
freeze
liquid
temperature
pressure
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剛 吉元
陽一 大日向
智光 小関
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株式会社アルバック
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/044—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum for drying materials in a batch operation in an enclosure having a plurality of shelves which may be heated

Definitions

  • the present disclosure relates to a freeze-drying apparatus and a freeze-drying method for freeze-drying a liquid using vacuum-induced surface freezing.
  • a liquid used for freeze-drying is a solution obtained by mixing a raw material and a medium.
  • the container into which the liquid has been dispensed is placed on a cooling shelf in a freeze-drying chamber in a semi-plugged state to preliminarily freeze the liquid, and then the liquid is re-frozen. Without going through a phase, the medium in the frozen material is removed by sublimation, and the half-sealed container is closed to complete the process (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • liquids are frozen by exposing a container placed in a freeze-drying apparatus to a temperature environment that is supercooled under atmospheric pressure, or is supercooled under a pressure that is several percent lower than atmospheric pressure. It is done by exposure to a temperature environment.
  • the liquid body is completely frozen by extracting heat from the container, which is the contact surface, and finally growing ice nuclei.
  • the cooling section in the freeze-drying apparatus is then a shelf with a support surface for the containers. Therefore, ice nuclei are formed on the bottom side of the container, that is, on the lower layer of the liquid, and crystals grow, eventually freezing the liquid as a whole.
  • the ice nucleus is a phenomenon in which a solid phase nucleus is generated in a liquid phase.
  • nucleation is a thermodynamic phenomenon, so the phenomenon in which ice nuclei grow as crystals is observed as a stochastic phenomenon. That is, the liquid in each container placed in the freeze-drying apparatus freezes based on the freezing probability per unit time, which is the probability according to the temperature environment. Then, when the experimentally determined aging time has passed, the freeze-drying apparatus advances, for example, decompression processing, which is a drying step after freezing, assuming that the entire liquid has been frozen. In other words, the freeze-drying apparatus responds to the randomness of the freezing probability by providing an aging time, and advances the process so that all the liquids are frozen.
  • the freezing time becomes random, and due to the phenomenon of bumping, the frozen liquid does not have a homogeneous distribution, and coarseness, structural destruction, and structural boundaries occur.
  • the structural boundary is expressed when the product appearance after drying is good without destruction, etc., and the crystal growth rate of the medium changes significantly, and the change in the crystal state of the medium is converted into the raw material. For example, it can be confirmed by visually observing the product after drying, and specifically, a difference in surface roughness can be confirmed at the structural boundary.
  • a freeze-drying apparatus performs vacuum-induced surface freezing, which is one of the freeze-drying methods
  • a liquid at normal temperature is cooled to a predetermined exhaust treatment start temperature in a freeze-drying chamber whose atmosphere is separated from the atmosphere.
  • the solubility of the gas in the medium increases, and the number of gas molecules dissolved in the liquid increases.
  • the pressure in the atmosphere of the liquid is lowered.
  • the present inventors have found that a phenomenon like bumping occurs in the liquid.
  • the phenomenon of bumping that occurs in the liquid not only causes scattering of the liquid, freezing and drying of the liquid in the scattered state, but also hinders stable crystal growth, and in some cases, may cause the frozen liquid to freeze and dry. It causes the body to break down and split.
  • applying pressure fluctuations to the medium that cause a phenomenon like bumping causes the frozen material to become inhomogeneous, which affects the shape and properties of the dried material. Variation is caused, resulting in deterioration of the quality of the final product or a decrease in yield.
  • a freeze-drying apparatus is a freeze-drying apparatus that depressurizes a plurality of containers filled with a liquid containing a raw material and a medium, thereby freezing the liquid from the liquid surface, wherein the decompression at less than the rated exhaust capacity, and uses the partial pressure value of the medium to determine whether to end the exhaust mitigation process.
  • a freeze-drying method is a freeze-drying method in which a freeze-drying apparatus is caused to depressurize a plurality of containers filled with a liquid containing a raw material and a medium, thereby freezing the liquid from the liquid surface. Then, the exhaust mitigation process is performed to reduce the pressure below the rated exhaust capacity of the freeze-drying apparatus, and the partial pressure value of the medium is used to determine whether the exhaust mitigation process is finished.
  • freeze-drying apparatus and the freeze-drying method according to the present disclosure it is possible to suppress variations in the shape and properties of the dried product and improve production efficiency.
  • the block diagram which shows the apparatus structure in one Embodiment of a freeze-drying apparatus. Graph showing the evolution of pressure in one embodiment of the freeze-drying method.
  • the freeze-drying method is a process that freezes the medium that makes up the liquid, sublimates the frozen medium, and obtains a dried product.
  • Components that constitute the liquid are composed of raw materials and a medium.
  • the process of obtaining a dry product is to transform the raw material into a porous form.
  • the raw material contains a solute, and may contain dispersoids, additives, and the like.
  • the medium may contain a solvent, have water as a main component, and may also contain a dispersion medium, an additive, and the like.
  • Raw materials include pharmaceuticals, foods, cosmetics, inorganic nanoparticles, and the like.
  • the liquid may be a liquid in which raw material powder is dissolved in a solvent, or a liquid in which raw material powder is dispersed in a dispersion medium.
  • the additive may be various stabilizers, a pH adjuster such as a buffer, or a coagulant.
  • the medium may be a mixed solvent of water and polyethylene glycol, or polyethylene glycol or butanol in which water is substituted, in order to suppress tissue destruction due to expansion when water freezes.
  • An example of the concentration of the medium constituting the liquid is 80% by mass or more with respect to the entire liquid.
  • the freeze-drying equipment uses vacuum-induced surface freezing as the freezing method used in the freeze-drying method.
  • the outline of this freezing method is described below.
  • the freeze-drying apparatus extracts heat from the room-temperature liquid, which is a high heat source, as a preliminary cooling, using a shelf supporting a container filled with the liquid as a low heat source.
  • the target temperature for pre-cooling is the temperature at which phase transition from the liquid phase to the solid phase does not occur in an environment near atmospheric pressure, and the temperature at which the phase transition from the liquid phase to the solid phase occurs before the ice nucleus generation process.
  • the freeze-drying apparatus reduces the ambient pressure of the liquid from the atmospheric pressure to form a reduced-pressure environment, thereby selectively cooling the liquid surface including the liquid surface, which is the gas-liquid interface of the liquid. do. As a result, ice nuclei are generated on the liquid surface, and crystal growth is performed downward from the upper layer of the liquid surface.
  • the decompressed environment created by the freeze-drying device through vacuum-induced surface freezing imparts decompressed energy to the liquid. Gases and media dissolved in the liquid are released from the liquid surface in the form of a gas phase in order to maintain equilibrium under the reduced pressure environment.
  • Typical vacuum-induced surface freezing combines the energy of a vacuum supplied by a freeze-drying apparatus to a liquid with the release of dissolved gases from the liquid surface and the promotion of phase transitions at the liquid surface. The energy of the pressure reduction takes heat energy from the upper layer of the liquid surface and discharges it to the outside of the system.
  • a freeze-drying apparatus that performs vacuum-induced surface freezing transfers the heat of a liquid to a shelf, which is a low heat source, through contact heat conduction via a container, and also removes heat from the liquid surface.
  • the freeze-drying method is a method of drying after freezing the entire liquid body.
  • the process of freezing the liquid if the crystals are dissolved during crystal growth, the product will become inhomogeneous. Crystal dissolution during crystal growth means that, for example, an increase in heat flux due to latent heat of solidification associated with crystal growth cannot be sufficiently discharged to the surrounding environment.
  • the processing conditions after ice nuclei are generated using vacuum-induced surface freezing are also important in terms of the shape and properties of the dried product.
  • the freeze-drying apparatus uses the method described above to generate ice nuclei in the upper layer of the liquid surface and grow crystals.
  • the medium is water
  • an example of the ice nucleation probability per unit time under atmospheric pressure that is, the probability of generating ice nuclei that can grow as crystals, increases from 0 ° C. to -39 ° C. and reaches -40 ° C. In the following, it is approximately 1 regardless of the unit time.
  • ice nucleation probability Fig. 12 when the unit time is 300 sec, it becomes almost 1 below a predetermined value around -20°C. Vacuum-induced surface freezing draws heat from the upper surface of the liquid by reducing the ambient pressure of the liquid in a state of supercooling.
  • vacuum-induced surface freezing promotes the phase transition from the liquid phase to the solid phase by selectively removing heat from the upper layer of the liquid, and also promotes an increase in the probability of ice nucleation.
  • Vacuum-induced surface freezing further cools the upper surface of the liquid and promotes nucleation by lowering the ambient pressure to a region where the medium becomes gaseous, resulting in ice nuclei per unit time. Sufficiently increase the generation probability of to generate crystals and grow them.
  • ice nuclei is an event that occurs with a predetermined probability when the temperature of a liquid becomes below the equilibrium freezing point.
  • the initial stage of ice nuclei which are clusters of several tens of electrons called embryos, do not grow as a solid phase after the formation of the clusters, but can melt and turn into a liquid phase.
  • Cluster formation and melting are equilibrium events that keep the liquid phase under supercooling conditions. This equilibrium is disrupted at a probability as shown in Non-Patent Document 2, and ice nuclei are generated later.
  • nucleation in a liquid is a thermodynamic physical phenomenon, and the difference in the probability of ice nucleation is observed in units of hours, for example, as the duration of a supercooled state, which is a transient phenomenon.
  • the state of supercooling means that the three states of the liquid state are liquid phases at a temperature below the equilibrium freezing point.
  • a liquid material in a supercooled state undergoes a phase transition to a solid phase with a predetermined probability during aging. This is achieved by ice nucleation and growth.
  • Ice nuclei are nuclei that grow as crystals after their formation, and do not include nuclei that do not grow as crystals after their formation and dissolve and disappear.
  • this semi-finished product that is, the liquid state in which the medium has three states of liquid and solid Maintaining the quality of the crystal is an important factor for making the three-dimensional structure of the raw material the desired state.
  • the direction of the heat flux is different compared to heat removal from liquids by general shelf cooling, which uses convection dominantly to take all the heat from the liquid.
  • heat is removed so that ice nuclei of the medium are generated at the gas-liquid interface of the liquid, so that crystal growth is directed downward from the gas-liquid interface.
  • crystals grow from the bottom of the container or the side of the container, that is, the solid-liquid interface in the liquid.
  • Freezing of a liquid is, for example, freezing only the medium, and ice nuclei crystallize, and the three states of the entire medium become a solid phase, that is, the three states of the entire liquid become a solid phase, which completes the process. .
  • the raw material dissolved in the medium and the dissolved gas generally move to grain boundaries of crystal grains and, for example, precipitate as the medium freezes, that is, as the medium crystal grows.
  • the raw material dissolved in the medium changes into a eutectic state or a porous solid state, such as a glassy substance, near the grain boundaries of the medium crystals, for example, at the stage where the three states throughout the medium have turned into a solid phase.
  • the dissolved gas desorbs as gas from the liquid material that changes to the solid phase according to the diffusion coefficient of the dissolved gas.
  • precipitation is dominant over diffusion of dissolved gases, bubble nuclei are generated in the liquid that eventually transforms into the solid phase, and these nuclei grow and destroy the liquid that transforms into the solid phase. do.
  • the medium becomes a gaseous phase, and finally all is discharged out of the system, and the raw material that reflects the three-dimensional structure at the stage where all the liquid has turned into a solid phase remains inside the container.
  • a raw material solid having such a three-dimensional structure is the product produced by the freeze-drying apparatus.
  • the three states of the liquid inside the container are, of course, two-state coexistence of a solid phase and a liquid phase, that is, two-phase coexistence.
  • the surrounding environment of the container is a gas phase condition when viewed from the three states of the medium.
  • the medium is urged to change not only at the gas-liquid interface of the liquid but also inside the liquid so that the three states are in an equilibrium state. That is, it tries to change from a solid phase or a liquid phase to a gas phase.
  • the freeze-drying apparatus described above reduces the pressure in the surrounding environment of the container to a level higher than the triple point, such as atmospheric pressure, before the medium inside the liquid changes to the gas phase and causes bubbling or bumping phenomena. It quickly raises the pressure and restrains it.
  • the pressure of the dissolved gas is reduced to a level at which the gas cannot be dissolved, the formation and growth of foam nuclei, which is the same phenomenon as the above-mentioned change to the gas phase, is promoted, and this causes bumping in the liquid. causes a phenomenon of
  • the volume of dissolved gas contained in the liquid can be determined by a known method. For example, the volume of dissolved gas is determined as below the volume indicated by the temperature, lower pressure limit, and solubility curve of the liquid.
  • the volume of dissolved gas contained in the liquid is desirably less than half of the volume allowed by the solubility curve, for example. This is because the conductance of the medium, which corresponds to the resistance when the dissolved gas moves to the liquid surface, is high, and the reduction rate of the liquid phase is fast in the initial stage of freezing, in other words, the crystal growth rate is fast.
  • the state may include solid phases and liquid phases.
  • the condition in which the crystal growth time is increased due to the liquid state in which the ratio of the liquid phase to the solid phase is sufficiently high that is, the degree of supercooling of the liquid is shallow, and the crystal grains are coarsened. It is preferable from the viewpoint that it can be Coarse grains increase the porosity in the product produced by the freeze-drying apparatus, and also increase open pores over closed pores.
  • a pore which is an empty space that is a trace of sublimation of a crystal grain, is a space surrounded by a raw material. Emission paths for gases generated by sublimation of grains are enlarged. And the time required for the drying process after vacuum-induced surface freezing can be shortened.
  • the lower limit of the exhaust treatment start temperature of the liquid is preferably about 5°C lower than the equilibrium freezing point, and the upper limit of the exhaust treatment start temperature of the liquid is , about 1° C. higher than the equilibrium freezing point. This is because the degree of supercooling is made shallow, and the amount of heat used for the heat of solidification associated with the crystal growth after the generation of ice nuclei is reduced.
  • the lower limit of the temperature of the shelf on which the container is placed is preferably about 10°C lower than the equilibrium freezing point in consideration of thermal resistance, and the upper limit of the temperature of the shelf on which the container is placed is lower than the equilibrium freezing point. is preferably lower by about 1°C.
  • the temperature of the shelf may be substantially the same as the exhaust treatment start temperature of the liquid. Judgment that the liquid temperature has reached equilibrium is, for example, the elapse of time corresponding to 95% of the time constant of the thermal circuit.
  • the crystal grains are not coarsened, and the shelf temperature and the like described above are preferably set to a lower temperature.
  • generating ice nuclei almost simultaneously in the liquid material in each container enables similar crystal growth and subsequent similar drying in each container, thereby reducing quality variations between containers. suppressed. Therefore, in the initial stage of the vacuum-induced surface freezing treatment, that is, in the stage of starting the pressure reduction from the atmospheric pressure and the stage of lowering the pressure of the container by the exhaust relaxation treatment, ice nuclei are not generated. It is preferable to generate ice nuclei just before the rapid pressure rise, that is, just before the pressure returns to the triple point or higher. In other words, it is preferable to increase the ice nucleus generation probability immediately before the pressure is restored, while maintaining the ice nucleus generation probability substantially constant during the process up to the time immediately before the pressure restoration.
  • a freeze-drying apparatus that uses vacuum-induced surface freezing as a freezing method first lowers a liquid material from room temperature to a predetermined temperature. Then, the ambient pressure of the liquid material is lowered from the atmospheric pressure to form a reduced pressure environment. As a result, the freeze-drying apparatus selectively cools the upper layer of the liquid surface including the liquid surface, which is the gas-liquid interface of the liquid, to generate ice nuclei on the liquid surface, and a phenomenon accompanying selective cooling. Before the dissolved gas or medium inside the liquid changes to the gas phase and causes bubbling or bumping phenomena, the pressure in the surrounding environment of the container is quickly raised to a high pressure higher than the triple point, such as atmospheric pressure. It also suppresses these phenomena.
  • Non-Patent Document 3 describes various freezing methods for suppressing the phenomenon of bumping, the suppression by these methods was not sufficient. According to the results confirmed by the inventors, some liquid substances cause bubbling and bumping phenomena. It has also been found that the variation in the shape and properties of the dried product has not been sufficiently suppressed.
  • the gas dissolved in the liquid that is, the dissolved gas
  • the gas dissolved in the liquid is one of the factors that cause foaming and bumping phenomena, and further removal of this in the process before freezing brings the raw material into the desired three-dimensional structure. necessary.
  • it is effective to use the partial pressure value of the medium, such as the water vapor partial pressure value, for the decision to change the transition of the pressure value.
  • it is possible to further improve product quality by using a method of selectively cooling the liquid surface upper layer in the process of removing the dissolved gas.
  • the process of removing the dissolved gas in other words, the process of selectively cooling the liquid surface upper layer will be described as the exhaust mitigation process.
  • freeze-drying device Next, with reference to FIG. 1, the configuration of a freeze-drying apparatus that executes exhaust mitigation processing will be described.
  • the freeze-drying apparatus includes a freeze-drying chamber 11, a main valve V, a cryo chamber CP, a control valve V1, an exhaust pump P1, and a controller 21.
  • the freeze-drying chamber 11 and the cryo chamber CP are connected to the main valve V.
  • the cryo chamber CP and the exhaust pump P1 are connected to the control valve V1.
  • the freeze-drying chamber 11 includes a transport door 12 and a cooling stage 13.
  • the transport door 12 opens and closes the freeze-drying chamber 11 .
  • the transport door 12 closes the freeze-drying chamber 11 to allow the freeze-drying chamber 11 to be sealed.
  • the transport door 12 opens the freeze-drying chamber 11 to enable loading and unloading by a transport mechanism such as a conveyor and rails.
  • the transport mechanism transports the container C from the outside of the freeze-drying apparatus to the inside of the freeze-drying chamber 11 .
  • the external environment in which the freeze-drying apparatus is installed is managed as an environment in which the container C is handled.
  • JISB9920-1 Clean rooms and related controlled environments - Part 1: Classification of air cleanliness by airborne particle concentration, 4.3 Cleanliness classes listed in Table 1). (N) 5, and JISB9922 (environmental conditions for clean benches)).
  • Examples of specific external environment temperature, pressure, and relative humidity are, for example, 20° C., 101.3 kPa, and 50%. Such an environment stabilizes the initial conditions by preventing foreign matter from entering the liquid surface and producing the same effect as ice nuclei.
  • the freeze-drying chamber 11 is equipped with a vacuum gauge.
  • the cryochamber CP may be equipped with a vacuum gauge.
  • Vacuum gauges are, for example, diaphragm gauges, Pirani gauges, hot cathode ionization gauges, quadrupole mass spectrometers, non-contact pressure gauges using spectroscopic techniques, and combinations thereof.
  • the vacuum gauge used for vacuum-induced surface freezing is preferably a vacuum gauge capable of measuring not only the total pressure value but also the partial pressure value of water, which is a condensable gas, or a vacuum measurement system using a plurality of vacuum gauges. . With such a vacuum gauge, it is possible to more accurately control the surface temperature of the liquid material M in the container body C2.
  • the container C includes a lid body C1 and a container body C2.
  • the container C may be a vial, a syringe, or an ampoule.
  • the container C is arranged outside the freeze-drying apparatus, and the liquid material M is dispensed into the container body C2. Dispensing of the liquid material M may be performed using a dispenser or a pipette.
  • the liquid M to be dispensed has a solubility corresponding to the external environment, and a gas such as air is dissolved in the liquid M.
  • the gas dissolved in the liquid M contains nitrogen and oxygen.
  • the medium of the liquid M is water at 20°C
  • the air dissolved in 1 cm 3 of the liquid M is considered to have a volume of about 0.019 cm 3 (0°C, 1 atm). , to about 0.029 cm 3 (0° C., 1 atm).
  • the dispensed container C is partially capped with the lid C1 on the container main body C2.
  • the dispensed container C is carried into the container main body C2 through the transport door 12 in a partially capped state.
  • the environment inside the container body C2 becomes the same as the external environment and stabilizes.
  • the environment inside the container main body C2 becomes the same as the internal environment of the freeze-drying chamber 11 and stabilizes. If there is a difference between the environment inside the container body C2 and the environment inside the freeze-drying chamber 11, they become the same and stabilize after the transient response.
  • the container C carried into the freeze-drying apparatus is subjected to freeze-drying in a partially capped state, and after being fully capped by the capping mechanism, is carried out of the freeze-drying apparatus.
  • the container C is an ampoule or the like, since the container C does not exist with the lid C1 attached, it is carried out with only the container main body C2 opened, and the sealing process is performed outside the freeze-drying apparatus. be done.
  • the cooling stage 13 has multiple stages of shelves.
  • the mounting surface of each shelf mounts a plurality of containers C in the freeze-drying chamber 11 .
  • the cooling stage 13 is configured to place the container C carried in from the transport door 12 on the placement surface.
  • the cooling stage 13 lowers the temperature of the mounting surface from the temperature of the external environment to the first temperature.
  • the container C may be mounted.
  • the first temperature is set as a target temperature for the liquid material M. As shown in FIG. Further, the first temperature is set so that none of the liquids M spontaneously freezes in the exhaust mitigation process, and all the liquids M start spontaneous freezing in the exhaust enhancement process. Therefore, the first temperature is set, for example, near the equilibrium freezing point or lower.
  • the range of the first temperature is, for example, a temperature that is 10° C. lower than the equilibrium freezing point or higher and a temperature that is 1° C. lower than the equilibrium freezing point or lower.
  • a temperature that is 10° C. lower than the equilibrium freezing point or higher For example, Annex C of JISC9801-1.
  • the first temperature is set in the range of -1° C. or lower to -11° C. or higher.
  • the temperature of the mounting surface may be adjusted by a coolant passing through the cooling stage 13 or may be adjusted by a coolant passing through the walls of the freeze-drying chamber 11 .
  • the lower limit of the first temperature it is desirable to set the lower limit of the first temperature to a temperature equal to or higher than the first target value of the exhaust mitigation process.
  • An example of the first target value is 315 Pa as the partial pressure value of water vapor, so an example of the temperature corresponding to the first target value is -9.2°C.
  • An example of the lower limit of the first temperature is -8°C.
  • the placement surface has a temperature time constant sufficiently smaller than that of the container C, the placement surface is set to the first temperature or lower at the beginning of placement of the container C, and before the liquid M reaches the first temperature.
  • the processing time required for freeze-drying can be shortened.
  • the bottom wall of the container body C2 discharges heat to the mounting surface through the portion where the mounting surface and the container body C2 contact each other.
  • the peripheral wall of the container body C2 discharges heat to the inside of the freeze-drying chamber 11 through contact between the internal gas of the freeze-drying chamber 11 and the container body C2. Between the bottom wall and the peripheral wall of the container body C2, and between the edge portion and the central portion of the bottom wall, different amounts of heat are discharged based on the heat capacity of the environment in contact with the portion. .
  • the amount of heat exhausted from the mounting surface is performed under the condition that the transport door 12 and the main valve V are closed, that is, the atmosphere is separated from the freeze-drying chamber 11. conducted under the specified conditions.
  • the inflow of heat from the external environment can be cut off, the temperature of the internal gas in the freeze-drying chamber 11 can be made substantially uniform at the first temperature, and heat exchange by convection can be used to obtain an effective amount of heat. can be discharged.
  • the freeze-drying chamber 11 approaches the first temperature after the atmosphere is separated, the atmosphere becomes a slightly negative pressure atmosphere as viewed from the atmospheric pressure, but this does not hinder heat exchange due to convection.
  • heat removal is effective, with the amount of heat emitted by convection being dominant. Therefore, gas is not discharged from the inside of the freeze-drying chamber 11 except for the gas adsorption effect on the mounting surface.
  • the atmosphere inside the freeze-drying chamber 11 is pressurized for the purpose of reducing thermal resistance due to convection. may be cooled.
  • This series of processes is executed as a pressurizing process during the preparatory process.
  • the pressurized internal atmosphere is, for example, 1.1 to 2 times the atmosphere. Since air is further dissolved in the liquid material M by pressurization, the upper limit of this range is set to a value that does not impair the effect of pressurization due to an increase in the volume of dissolved gas. Moreover, the lower limit pressure of this range is determined from the viewpoint of dissolving the atmosphere caught in the contact surface between the container main body C2 and the liquid material M.
  • the liquid M that has exhausted the amount of heat increases the volume of the gas dissolved in the liquid M by the amount of the decrease in the temperature of the liquid M.
  • the volume of gas dissolved in the liquid M is, for example, 0.029 cm 3 in 1 cm 3 of water.
  • the gas that dissolves when the temperature of the liquid M drops is the gas inside the freeze-drying chamber 11 whose atmosphere is separated.
  • the cryo chamber CP is connected to the freeze-drying chamber 11 through the main valve V.
  • a main valve V opens and closes the freeze-drying chamber 11 .
  • the main valve V closes the freeze-drying chamber 11 to seal the freeze-drying chamber 11 from the subsequent stages.
  • the main valve V opens the freeze-drying chamber 11 to allow communication between the inside of the freeze-drying chamber 11 and the inside of the cryo chamber CP.
  • the main valve V may be a valve that switches between an open state and a closed state, or may be a valve configured to change the degree of opening in the open state.
  • the main valve V may be configured to have, for example, a closed state, an open state, and a half-open state. When the freeze-drying apparatus exhibits the rated exhaust capacity for the freeze-drying chamber 11, the main valve V is in an open state and the conductance value is maximum.
  • the cryo chamber CP houses the cryo trap CT.
  • the cryotrap CT is cooled to a predetermined temperature for adsorbing a vaporized medium such as water.
  • the cryotrap CT adsorbs the vaporized medium present inside the cryochamber CP.
  • the main valve V When the main valve V is open, the medium vaporized in the freeze-drying chamber 11 enters the cryo-chamber CP from the freeze-drying chamber 11, and the cryotrap CT adsorbs the vaporized medium entering the cryo-chamber CP. That is, the cryotrap CT lowers the medium concentration in the freeze-drying chamber 11 in which the liquid material M is placed, and promotes smooth removal of the medium from the freeze-drying chamber 11 .
  • the temperature of the cryotrap CT is set to any value within the range of -85 to -40°C for the purpose of adsorbing the medium.
  • the cryotrap CT when the cryotrap CT exhibits the rated pumping capacity, it is operated at the lower limit that the cryotrap CT can reach within the temperature range described above.
  • the actual pumping capacity fluctuates depending on the state of adsorption of the medium to the cryotrap CT, this fluctuation range is included in the rated pumping capacity.
  • the rated exhaust state of the cryotrap CT is a state in which the medium that cools the cryotrap CT is maintained at the lower limit temperature that can be reached.
  • the exhaust pump P1 is connected to the cryo chamber CP through the control valve V1.
  • the control valve V1 opens and closes the cryo chamber CP.
  • the control valve V1 closes the cryo-chamber CP to seal the cryo-chamber CP from the subsequent stages.
  • the control valve V1 opens the cryo chamber CP to allow communication between the inside of the cryo chamber CP and the exhaust pump P1.
  • the control valve V1 may be a valve that switches between an open state and a closed state, or may be a valve configured to change the degree of opening in the open state.
  • the control valve V1 may be configured to have, for example, a closed state, an open state, and a half-open state. When the freeze-drying apparatus exhibits the rated exhaust capacity for the cryo chamber CP and the freeze-drying chamber 11, the control valve V1 is open and the conductance value is maximum.
  • the exhaust pump P1 communicates with the interior of the cryo-chamber CP and discharges the gas present in the cryo-chamber CP from the cryo-chamber CP.
  • the exhaust pump P1 communicates with the inside of the freeze-drying chamber 11 through the cryo-chamber CP, and exhausts gas present in the freeze-drying chamber 11 .
  • the gas entering the cryo chamber CP from the freeze-drying chamber 11 is adsorbed by the cryotrap CT or exhausted by the exhaust pump P1.
  • the exhaust pump P1 is a positive displacement pump.
  • the exhaust pump P1 may be a single-stage pump or a multi-stage pump.
  • the exhaust pump P1 is, for example, a Roots blower pump and a vane pump connected in series.
  • the exhaust speed of the exhaust pump P1 may be constant, or may be variable or switchable by, for example, changing the volume transfer amount per unit time.
  • the case where the exhaust pump P1 exerts the rated exhaust capacity is the same as the case where, for example, the induction motor driving the exhaust pump P1 has the rated rotational speed. That is, the volume transfer amount per unit time is the same as the rated value of the drive device of the exhaust pump. Similar to the cryotrap CT, the evacuation pump P1 also fluctuates in actual evacuation capacity according to the load, which is the volume of gas to be transferred, but this fluctuation is included in the rated evacuation capacity.
  • the time transition of the pressure drop in the freeze-drying chamber 11 exhausted by the exhaust pump P1, that is, the transient state is regarded as a first-order lag response.
  • This transient state includes the exhaust speed of the exhaust pump P1, the atmospheric pressure as the initial pressure, the pressure used for freeze-drying, the volume of the freeze-drying chamber 11, the existence ratio of the condensable gas and the non-condensable gas in the freeze-drying chamber 11, And it is determined by the evacuation time until the pressure used for freeze-drying is reached.
  • Positive displacement pumps can exhibit a high pumping speed at low vacuum (JISZ8126-1), but their pumping capacity gradually decreases at medium vacuum and beyond.
  • the cryotrap CT which is a gas reservoir pump, controls the pumping speed of the freeze-drying chamber 11 .
  • the proportion of moisture, which is a condensable gas, in the atmosphere of the freeze-drying chamber 11 increases as the evacuation of the freeze-drying chamber 11 progresses.
  • the control unit 21 is composed of, for example, hardware elements used in a computer, such as a CPU, RAM, and ROM, and software.
  • the control unit 21 is not limited to processing all of the various processes by software.
  • the control unit 21 may include an integrated circuit for determination use, which is dedicated hardware that executes at least a part of various types of processing.
  • the control unit 21 may be configured as a circuit including one or more dedicated hardware circuits such as an ASIC, a microcomputer that is one or more processors that operate according to software that is a computer program, or a combination thereof. good.
  • the control unit 21 stores a program for controlling driving of each functional unit.
  • the control unit 21 executes a program and controls driving of the cooling stage 13, the exhaust pump P1, the cryotrap CT, the main valve V, the control valve V1, and the like.
  • the control unit 21 places the container C on the cooling stage 13 and cools the cooling stage 13 to the first temperature.
  • the cooling stage 13 has a sensor that detects the temperature of the cooling stage 13 or the temperature of the coolant flowing through the cooling stage 13 .
  • the control unit 21 may control the temperature of the coolant flowing through the cooling stage 13 so that the temperature detected by the sensor becomes the first temperature.
  • the control unit 21 starts driving the exhaust pump P1 and causes the exhaust pump P1 to evacuate the cryo chamber CP.
  • the control unit 21 evacuates the cryo-chamber CP using the exhaust pump P1 to create a pressure suitable for driving the cryotrap CT in the cryo-chamber CP.
  • the control unit 21 causes the evacuation pump P1 to evacuate the freeze-drying chamber 11 through the cryo chamber CP.
  • the control unit 21 starts driving the cryotrap CT, and causes the vaporized medium to be adsorbed on the cryotrap CT, thereby executing evacuation.
  • the control unit 21 draws the medium vaporized in the freeze-drying chamber 11 from the freeze-drying chamber 11 by depressurizing the cryochamber CP by driving the exhaust pump P1, and at the same time exhausts the medium by adsorbing it on the cryotrap CT.
  • the control unit 21 draws the medium vaporized in the freeze-drying chamber 11 from the freeze-drying chamber 11 into the cryo-chamber CP by causing the cryotrap CT to adsorb and exhaust the medium. Then, the control unit 21 dries the freeze-drying chamber 11 by the amount of the medium adsorbed by the cryotrap CT.
  • the control unit 21 is configured to execute preparation processing.
  • the preparation process is a process performed prior to the evacuation process of the freeze-drying chamber 11.
  • the preparatory process is executed for the purpose of lowering the temperature of the liquid material M to the exhaust process start temperature.
  • the control unit 21 is configured to execute the preparatory process until the temperature of the liquid M reaches the exhaust treatment start temperature or until the temperature of the liquid M can be regarded as the exhaust treatment start temperature.
  • the evacuation process ends with the start of pressure recovery, which will be described later, but does not necessarily mean that the cryotrap CT and the evacuation pump P1 used to evacuate the freeze-drying chamber 11 are stopped.
  • the control unit 21 places the partially capped container C on the shelf of the cooling stage 13 while keeping the main valve V closed, and closes the transport door 12 . Thereby, the control unit 21 separates the atmosphere of the container C from the external environment of the freeze-drying apparatus.
  • the control unit 21 drives the cooling stage 13 so that the temperature of the mounting surface of the shelf is maintained at the first temperature, thereby directing the heat amount of the liquid material M toward the exhaust process start temperature. Remove heat.
  • the cooling stage 13 may be driven in advance to place the container C on the shelf at the first temperature, and then the transport door 12 may be closed. This is preferable in terms of production efficiency.
  • the control unit 21 determines whether or not the temperature of the liquid material M has reached a predetermined exhaust process start temperature while the main valve V is closed.
  • the value to be measured as the exhaust treatment start temperature may be the value obtained by directly measuring the temperature of the container or liquid, or the result of estimation using the temperature of the shelf or refrigerant and the time constant obtained in advance, that is, the indirect measurement. values may be used.
  • a predetermined temperature may be set in the controller 21 in advance. Judgment is made by comparing the set value and the measured value.
  • the temperature of the liquid material M is about the same as the temperature in the environment outside the freeze-drying apparatus before the preparatory process is executed.
  • the temperature of the liquid M drops from the same temperature as the external environment to the first temperature, which is the temperature of the shelf, inside the freeze-drying chamber 11 in which the atmosphere is separated.
  • the internal atmosphere of the freeze-drying chamber 11 also transitions from the same temperature as the external environment to a temperature corresponding to the first temperature when the transfer door 12 is closed, and becomes an internal atmosphere having a negative pressure than the atmosphere. Then, a gas volume corresponding to the difference in solubility corresponding to the external environment temperature and the first temperature dissolves into the liquid material M.
  • the amount of gas dissolved in the liquid M is obtained by applying the pressure inside the freeze-drying chamber 11 to the solubility curve. It should be noted that when the internal atmosphere of the freeze-drying chamber 11 is pressurized, for example, pressurized to 1.1 atm during the preparation process, when the pressurization process is completed, that is, the liquid material M is the first Assume that the gas volume based on the pressure and the solubility curve at the temperature is dissolved in the liquid M.
  • a radiation thermometer, a thermocouple, or the like may be used to detect the temperature of the liquid surface of the liquid M.
  • a thermal circuit model measure the elapsed time based on the results of multiple experiments, and use the estimated value using the temperature of other points such as the refrigerant input point and output point. good.
  • the elapsed time is, for example, the time that has elapsed since the accommodation of the container C was completed. It is not essential to detect the temperature of the liquid surface in the preparatory process, but it is necessary to ensure that the temperature at the liquid surface of the liquid M is lowered below the equilibrium freezing point in the exhaust enhancement process to be executed later.
  • the permissible range of the exhaust process start temperature that does not interfere with the vacuum-induced surface freezing may be set based on the probability of success or failure in a plurality of experiments.
  • the control unit 21 utilizes the time that has passed since the time when the container C was completely accommodated, and when the target time stored in advance by the control unit 21 matches the elapsed time, the liquid material M It is determined that the temperature at the liquid surface of has reached the exhaust process start temperature.
  • the control unit 21 is configured to execute exhaust mitigation processing. The difference between the start time of the exhaust process and the start time of the exhaust mitigation process will be described later.
  • the exhaust mitigation process is one of the exhaust processes.
  • the exhaust mitigation process is performed before ice nuclei are generated in the liquid M.
  • the exhaust mitigation process is a process of degassing gas dissolved in the liquid M, and is a process of forming a temperature gradient from the upper layer to the lower layer of the liquid M.
  • the process of degassing the dissolved gas is also a preparatory process for suppressing the phenomenon of bumping.
  • the exhaust mitigation process deaerates the dissolved gas and at the same time continues vaporization, which is the phase transition of the medium on the liquid surface of the liquid M, thereby selectively cooling the liquid surface and forming a temperature gradient.
  • the control unit 21 is configured to perform exhaust mitigation processing until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the first target value.
  • the control unit 21 executes the exhaust mitigation process until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the first target value, and shifts the temperature of the liquid surface from the liquid phase side to the solid phase side with respect to the melting curve of
  • the control unit 21 executes low-speed exhaust processing as exhaust mitigation processing.
  • the low-speed exhaust process is a process in which the freeze-drying chamber 11 is exhausted below the rated exhaust capacity. In a general freeze-drying apparatus, it is difficult to change the rated pumping capacity of the pump, so it is desirable to change the conductance of the route of the gas to be discharged.
  • An example of low-speed exhaust processing is to switch the control valve V1 between the open state and the closed state at predetermined time intervals while maintaining the main valve V in an open state, thereby changing the path for exhausting air from the freeze-drying chamber 11 to the pump. It is realized by varying the conductance value.
  • control valve V1 is switched between an open state and a closed state every 30 seconds, thereby performing low-speed exhaust processing.
  • the opening/closing time and duty ratio of the control valve V1 are set according to the quality required for the product and the conductance value corresponding to the physical properties of the liquid material M.
  • An example of the slow exhaust process reduces the conductance value of the path to the exhaust pump P1 that exhausts the non-condensable gas, while not changing the conductance value of the path to the cryotrap CT that exhausts the condensable gas.
  • the control unit 21 executes the exhaust mitigation process by executing the low-speed exhaust process.
  • the transient response of the total pressure value in the freeze-drying chamber 11 during the exhaust mitigation process is confirmed as a transient response in which the transition of the total pressure value is moderated compared to that at the rated exhaust capacity.
  • the transient response of the partial pressure value in the freeze-drying chamber 11 during the exhaust mitigation process is also confirmed as a transient response in which the transition of the partial pressure value is moderated compared to that at the rated exhaust capacity. Relaxation of the pressure transition can be confirmed, for example, by an increase in elapsed time until transition to a predetermined pressure.
  • the exhaust mitigation process lengthens the time required to reach the predetermined total pressure value compared to the process with the rated exhaust capacity. Further, the exhaust mitigation process lengthens the time required to reach a predetermined partial pressure value compared to the process with the rated exhaust capacity. For this reason, the liquid surface of the liquid M is exposed to the reduced pressure for a longer time, the effect of lowering the temperature of the liquid surface of the liquid M is enhanced, and the amount of latent heat associated with vaporization is proportional to the extended time. To increase.
  • the condensable gas is discharged from the freeze-drying chamber 11 with the rated evacuation capacity of the cryotrap CT. be done. In other words, the state of maintaining the rated evacuation capacity of the cryotrap CT is continued for the evacuation of the condensable gas. Water vapor, which is a condensable gas, continues to be discharged from the freeze-drying chamber 11 at the rated pumping capacity of the cryotrap CT.
  • the vaporization of the medium on the surface of the liquid M is not completely inhibited, and the medium vaporized from the surface of the liquid M continues to be adsorbed by the cryotrap CT, and at the same time, the latent heat from the surface of the liquid M increases. continues to be deprived, and the temperature at the liquid surface of the liquid M is further lowered.
  • the control unit 21 executes the exhaust mitigation process until the partial pressure value of the condensable gas in the freeze-drying chamber 11 reaches the first target value.
  • the first target value may be the total pressure value inside the freeze-drying chamber 11 converted from the partial pressure value.
  • One example of the first target value is 700 Pa as the total pressure value and 315 ⁇ 10% as the partial pressure value of water as the medium.
  • Using the partial pressure value of the medium instead of the total pressure value means that the liquid surface temperature of the liquid M brought about by the first target value and the liquid surface temperature of the liquid M required at the end of the exhaust mitigation process are be reconcilable.
  • the first target value is set as a partial pressure value near which the liquid M does not start spontaneous freezing in the latter half of the period of the exhaust mitigation process, or is set as a total pressure value estimated to have the partial pressure value. be.
  • the probability of starting spontaneous freezing under the conditions is obtained in advance, and the partial pressure value corresponding to the temperature below the allowable probability is set.
  • This partial pressure value may be set based on the results of multiple experiments.
  • the partial pressure value to be set is can be requested in advance.
  • the temperature at which an acceptable probability can be secured in the examples can be secured by being about ⁇ 9° C. or higher.
  • the partial pressure value of water vapor at this temperature is about 310 Pa based on the saturated vapor pressure of supercooled water in Table 1.2 of JISZ8806. Based on this, the first target value is set to 310 Pa as a partial pressure value.
  • the probability of the temperature at which spontaneous freezing starts depends not only on the liquid material M but also on the inner surface properties of the container C, so if the conditions change, it is necessary to obtain in advance as necessary.
  • the liquid M was an aqueous solution of mannitol (5 w/v%, equilibrium freezing point depression of about -0.5°C)
  • the container C was a borosilicate glass commercial vial that was precision washed. I am using
  • the exhaust mitigation process is a process of selectively cooling the liquid surface of the liquid M to minimize the temperature of the liquid surface in the liquid M and discharging gas dissolved in the liquid M. be.
  • a part of the liquid M generates ice nuclei during the exhaust mitigation process due to the exhaust mitigation process conditions that excessively cool the liquid M and the vibration conditions caused by the drive of the shelves and auxiliary equipment. If this happens, freezing will progress in this part.
  • the dissolved gas is not sufficiently discharged, foaming will occur in the next treatment, ie, the exhaust mitigation treatment.
  • control unit 21 sets the conditions of the exhaust mitigation process so as to eliminate such excessive cooling, vibration, and dissolved gas.
  • the temperature of the mounting surface in the exhaust mitigation process is equal to or higher than the temperature on the vapor pressure curve of the medium corresponding to the pressure of the freeze-drying chamber 11, and the pressure of the freeze-drying chamber 11 is the first target value. It is set above the temperature corresponding to the partial pressure value of the medium.
  • the equilibrium freezing point of the liquid M at atmospheric pressure is -1 ° C.
  • the partial pressure value of the medium when the pressure in the freeze-drying chamber 11 is the first target value is regarded as the saturated vapor pressure of the medium, and the saturated vapor If the temperature corresponding to the pressure is -8.degree. C. to -10.degree.
  • the temperature of the mounting surface is set in consideration of the amount of heat removed when the liquid material M undergoes a phase transition from the liquid surface to the gas phase, and the temperature gradient between the liquid surface of the liquid material M and the mounting surface. be done.
  • control unit 21 may change the temperature of the mounting surface during the exhaust mitigation process. It may be higher than the first temperature. For example, if the temperature of the mounting surface when the container C is accommodated is set to a temperature lower than the first temperature before the exhaust mitigation process, the temperature of the surface of the liquid material M will be exhausted from the time when the accommodation of the container C is completed. It is possible to shorten the time required to reach the treatment start temperature. This has the effect of improving production efficiency. Further, if the temperature of the placement surface in the exhaust mitigation process is set to a temperature higher than the first temperature before the exhaust mitigation process, an increase in the probability of initiation of spontaneous freezing can be suppressed, and the surface of the liquid material M can move from the bottom surface of the container C. It is possible to form a gradient such that the temperature increases toward As a result, it is possible to improve the probability of simultaneous ice nucleation of all the liquid substances in the enhanced exhaust process, which will be described later.
  • the detection of the partial pressure value in the freeze-drying apparatus may be either direct measurement or indirect measurement.
  • the direct measurement method is, for example, a method using a quadrupole mass spectrometer or infrared absorption spectroscopy.
  • the indirect measurement method is, for example, a method combining a diaphragm vacuum gauge and a Pirani vacuum gauge.
  • the control unit 21 holds in advance conversion information such as a table or relational expression that associates the total pressure value with the partial pressure value in the freeze-drying chamber 11, and the control unit 21 determines the total pressure value of the freeze-drying chamber 11.
  • a partial pressure value may be estimated by applying it to the transformation information.
  • a table or relational expression associated with the difference value with the pressure value with the diaphragm vacuum gauge is stored, whereby For example, it may be configured so that the partial pressure value can be estimated.
  • the pressure reduction by the exhaust mitigation process is in the range up to the first target value, but the control unit 21 can change the set value of the first target value according to the quality required for the product and the physical properties of the liquid. .
  • the control unit 21 sets a plurality of target values other than the first target value within the pressure range up to the first target value, and sets the exhaust stop period and the exhaust continuation period for reaching the target values to the target values. can be set for each For example, when the purpose is to discharge the gas dissolved in the liquid M, the exhaust speed is decreased in the first half of the period of the exhaust mitigation process, and the exhaust speed is increased thereafter.
  • the control unit 21 may add a process of decreasing the exhaust speed after increasing the exhaust speed. This makes it possible to increase heat removal even if the time required to reach the first target value is the same.
  • the control unit 21 sets a plurality of target values other than the first target value and executes the exhaust mitigation process at multiple stages of exhaust speed, the medium of the liquid M is gradually vaporized according to the physical properties of the liquid M.
  • the gas dissolved in the liquid M can be gently removed from the liquid M, and at the same time, the amount of heat retained by the liquid surface of the liquid M can be removed.
  • the control unit 21 allows the gas dissolved in the liquid M to be desorbed as a gas phase without generating foam nuclei in the liquid M in the next step. It is also possible to selectively cool the liquid surface of the liquid M in the treatment following the relaxation treatment.
  • control unit 21 executes a program stored in the control unit 21, starts the exhaust mitigation process at the end of the preparation process, and executes the exhaust mitigation process until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the first target value.
  • the control unit 21 executes a program stored in the control unit 21, fully opens the control valve V1 at the end of the preparation process, and decompresses the freeze-drying chamber 11 in a pressure transition state equal to or higher than the rated exhaust capacity to the 0th target value.
  • the exhaust mitigation process may be started as soon as the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the 0th target value.
  • the control unit 21 is configured to set the 0th target value, even if there is no change in the time from timing t1 to timing t3 in FIG. increased exposure to In addition, the effect of lowering the temperature of the liquid surface of the liquid M is enhanced, and the effect of releasing the dissolved gas from the liquid M is also enhanced. As a result, the exhaust mitigation process can be more effective in terms of production efficiency.
  • the 0th target value is set within a range in which the bumping-like phenomenon does not occur inside the liquid material M.
  • the 0th target value may be the partial pressure value of the medium in the freeze-drying chamber 11 or the total pressure value of the freeze-drying chamber 11 estimated from the partial pressure value.
  • the exhaust mitigation process may be started after the preparatory process is completed without performing the pressure reduction to the rated exhaust capacity or more. If it is required to reduce the probability of contamination on the liquid surface of the liquid M, it is preferable to perform the exhaust mitigation process after the preparation process is completed. As described above, for example, the surrounding environment of the container C is managed according to the cleanliness class N5 described above, and the probability of contamination is lowered.
  • the probability of contamination of the liquid surface of the liquid M can be further reduced.
  • the kinetic energy of the gas in the surrounding environment of the container C is set to the state of being exhausted below the rated exhaust capacity, the energy given to the foreign matter existing in the environment is relatively reduced, and the foreign matter reaches the inside of the container C. Allows to reduce probability. That is, it prevents ice nucleation (heterogeneous nucleation) due to foreign matter, and as a result, it is possible to reduce the defective rate of products.
  • a general term for processing that causes a pressure transition equal to or greater than the rated exhaust capacity in exhausting gas from the freeze-drying chamber 11 is described as high-speed exhaust processing.
  • the control unit 21 is configured to execute the exhaust enhancement process following the exhaust mitigation process.
  • the enhanced exhaust treatment is one type of exhaust treatment. Further, the enhanced exhaust process is performed as the final exhaust process.
  • a transient pressure response in the freeze-drying chamber 11 is observed as a response due to the high-speed exhaust process.
  • the pressure in the container C is set to be equal to or lower than the pressure on the sublimation curve, which is the pressure in the gas phase region of the medium, immediately before the boiling suppression process, which will be described later, that is, the process for rapidly increasing the pressure in the freeze-drying chamber 11. .
  • This process selectively cools the liquid surface of the liquid M to generate crystals, i.e., ice nuclei, over most of the liquid surface or the entire surface of the liquid, and to grow the crystals in a later process. .
  • the control unit 21 keeps the control valve V1 open while keeping the main valve V open. That is, the conductance of the path from the freeze-drying chamber 11 to the exhaust pump P1 is kept at a maximum. Then, the control unit 21 continues the evacuation of the freeze-drying chamber 11 by the cryotrap CT while continuing the evacuation of the cryo chamber CP by the evacuation pump P1. That is, the conductance of the path from the freeze-drying chamber 11 to the cryotrap CT remains unchanged from the maximum.
  • control unit 21 maintains the state of maximizing the selective cooling of the liquid surface of the liquid M, and switches the transient response of the pressure in the freeze-drying chamber 11 from the state of exhaust mitigation processing to the state of exhaust enhancement processing. can be done.
  • High-speed exhaust treatment is not limited to pressure transitions due to the rated exhaust speed in freeze-drying equipment.
  • the control unit 21 causes the exhaust pump P1, which is a positive displacement pump, to perform a short-time overload operation in which the positive displacement amount per unit time is increased by, for example, 20% from the rated value, thereby increasing the exhaust speed to the rated value. It is possible to realize high-speed exhaust processing that is made higher than the exhaust speed.
  • the controller 21 may increase the rated rotational speed of the motor driving the exhaust pump P1 by 20%.
  • a specific example of increasing the rated rotation speed is implemented by using an inverter. The inverter is realized by applying a frequency 1.2 times the rated frequency to the motor driving the exhaust pump P1.
  • the control unit 21 temporarily closes the main valve V at the start of the enhanced exhaust process, evacuates the cryo chamber CP to a pressure equal to or lower than the second target value, and then closes the main valve V. V may be in an open state. According to this, the cryo chamber CP functions as a negative pressure accumulator.
  • the control unit 21 realizes high-speed exhaust processing that is faster than the pressure transition due to the rated maximum exhaust speed in the freeze-drying apparatus.
  • the cryo chamber CP since the pumping capacity of the condensable gas by the positive displacement pump is low in the range from the first target value to the second target value, the cryo chamber CP should be kept at a negative pressure from the viewpoint of being able to exhaust the medium such as moisture at high speed. It is preferable to have it function as an accumulator.
  • the control unit 21 is configured to perform exhaust enhancement processing until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the second target value.
  • the second target value is the partial pressure value inside the freeze-drying chamber 11, and is, for example, 40 Pa when the medium is water.
  • the second target value is the pressure leading to the temperature at which ice nuclei form at most of the surface of the liquid M or at the contact portion between the inner wall of the container C and the surface of the liquid M.
  • the first target value is a pressure that forms a gradient such that the temperature decreases downward from the liquid surface of the liquid M, and ice is formed on the liquid surface of the liquid M during the exhaust mitigation process. A pressure at which little or no ice nucleation occurs.
  • the second target value is the pressure at which ice nuclei are generated in most parts of the liquid M or ice nuclei are generated in all of the container C.
  • the generation of ice nuclei means that the medium in the solid phase does not disappear by turning into a liquid phase, and does not mean that the ice nuclei grow over the entire area of the liquid M.
  • the liquid surface of the liquid M which is the gas-liquid interface of the medium, does not have a medium having a lattice constant that promotes the formation of ice nuclei.
  • a medium having a lattice constant that promotes the formation of ice nuclei.
  • nucleating agents such as silver iodide or ice-active proteins. Therefore, on the liquid surface of the liquid M, ice nuclei are less likely to be generated. In order to generate ice nuclei almost simultaneously over many parts of the liquid surface or over the entire liquid surface, it is necessary to form a sufficiently large supercooling over a wide area.
  • the thermal resistance in the direction from the liquid surface to the lower layer is small due to contact heat conduction even without convection of the liquid M, and cooling that causes a large supercooling over the entire liquid surface of the liquid M is performed. hinder Therefore, the inventors of the present invention have discovered a method of using the following two physical phenomena at the same time to make the liquid surface of the liquid material M a local cold zone.
  • the first physical phenomenon is heat removal due to equilibrium between the saturated vapor pressure and the environmental pressure.
  • the second physical phenomenon is heat removal in the area surrounded by the bubble nuclei on the liquid surface of the liquid M.
  • the upper limit value of the second target value to be set is one of the pressure ranges in which the three states of the medium are gas phases.
  • foam nuclei which is a thermodynamic phenomenon similar to ice nuclei, are generated.
  • foam nuclei are more likely to occur at the gas-liquid interface than in the interior of the liquid M, particularly at the portion of the gas-liquid interface that contacts the inner wall of the container C.
  • minute bubble nuclei are generated and grown at a plurality of points in the liquid surface, particularly at the edge of the liquid surface of the liquid M, and take heat from the surroundings of the bubble nuclei.
  • the minute foam nuclei are so large that they cannot be visually confirmed, and have a diameter of several ⁇ m or less.
  • minute foam nuclei that cannot be visually confirmed are of a size that does not affect the appearance of the product.
  • the heat flux toward the multiple minute foaming nuclei removes the heat from the area surrounded by the foaming nuclei.
  • the temperature distribution on the liquid surface of the liquid material M causes anisotropy of the temperature distribution due to the heat flux toward the foam core.
  • the accelerated increase in heat removal accompanying the growth of the foaming nucleus also accelerates the anisotropy of the temperature distribution, resulting in localized low temperature in many parts of the liquid surface of the liquid M. form a region.
  • the partial temperature fluctuation on the liquid surface of the liquid M spreads over the entire liquid surface of the liquid M, exceeding the limit of supercooling in each portion, so that many portions on the liquid surface of the liquid M , or nearly all, ice nuclei are formed at the same time.
  • the possible temperature of the liquid M before ice nuclei grow is the lower limit of supercooling when the ice nucleation of the liquid M is homogeneous nucleation. It is about -40°C.
  • the temperature of the liquid material M is set to the lower limit for supercooling only by reducing the pressure in the freeze-drying chamber 11, the water pressure value is about 19 Pa based on Table 1.2 of JISZ8806, and the total temperature of the freeze-drying apparatus in the example is The pressure value is about 40Pa.
  • the inventors have found that the ice nucleation of the liquid M actually depends on the inner surface properties of the container C at the edge of the liquid surface, and heterogeneous nucleation is the dominant phenomenon. did.
  • the second target value is set to a pressure value corresponding to the lower limit value of supercooling, for example, 19 Pa as a partial pressure value if the medium is water
  • a pressure value corresponding to the lower limit value of supercooling for example, 19 Pa as a partial pressure value if the medium is water
  • the possibility of foaming increases while the pressure is being restored to atmospheric pressure. This is because the propagation speed of the pressure wave transmitted from the liquid surface of the liquid M to the inside of the liquid M becomes non-uniform inside the liquid M.
  • the theoretical lower limit of the second target value is the partial pressure value of the medium at the homogeneous nucleation temperature
  • the upper limit is the partial pressure corresponding to the heterogeneous nucleation temperature at the edge of the liquid M. below the pressure value.
  • the heterogeneous nucleation temperature may be obtained as a distribution by, for example, a plurality of experiments, and then the temperature at the lower limit of the 3 ⁇ range obtained by regarding the distribution as a normal distribution may be used.
  • the second target value to be set in the control unit 21 by obtaining the value as described above, the liquid surface of the liquid M is cooled, and the boiling or bumping of the liquid M is prevented in the subsequent boiling suppression process.
  • the phenomenon, or the generation and growth of gas-phase nuclei inside the liquid M can be suppressed.
  • the temperature brought about by the foaming nuclei at the liquid surface of the liquid M should be a pressure value corresponding to the heterogeneous nucleation temperature.
  • the medium exhibits three states corresponding to this temperature.
  • a pressure value estimated from the phase diagram may be used as the second target value.
  • the freeze-drying apparatus can precisely control the state of the liquid surface in the liquid M by controlling the second target value using the partial pressure value of the medium instead of the total pressure value.
  • the temperature fluctuation caused by foaming nuclei, etc. that is, the 3 ⁇ range of the heterogeneous nucleation temperature is presumed to be -10°C to -25°C.
  • a 5 w/v% mannitol aqueous solution was used as the liquid M.
  • the theoretical lower limit corresponding to the second target value is approximately -40°C.
  • a borosilicate glass container was used as the container C, and the liquid material M was poured into the container C which had been subjected to precision cleaning.
  • Test Example 1 -5°C was added as a safe value, and 51 Pa, which is the water pressure value at -30°C, was set as the second target value.
  • the second target value can also be said to be 100 Pa, which is the total pressure value converted from 51 Pa, which is the partial pressure value.
  • a total of 24 samples were non-defective, and the defect rate by visual inspection was 0%.
  • Test Example 2 102 Pa, which is the water pressure value at -22°C, was set as the second target value.
  • the second target value can also be said to be 200 Pa, which is the total pressure value converted from 102 Pa, which is the partial pressure value.
  • the defect rate by visual inspection was 0%.
  • Test Example 3 15 Pa, which is the water pressure value at -40°C, was set as the second target value.
  • the second target value can also be said to be 30 Pa, which is the total pressure value converted from 15 Pa, which is the partial pressure value.
  • the boiling suppression treatment described later was applied, a phenomenon of bumping occurred in some of the liquid materials M, and 3 out of 13 liquid materials were defective in visual inspection, and the defect rate was low. was 25%.
  • Test Example 4 306 Pa, which is the water pressure value at -9°C, was set as the second target value. It can be said that the second target value is 600 Pa, which is the total pressure value converted from 306 Pa, which is the partial pressure value. In Test Example 4, it was confirmed that freezing did not occur.
  • the control unit 21 is configured to execute the boiling suppression process following the exhaust enhancement process.
  • the boiling suppression process is a process that is executed immediately after the exhaust process, and is a process that quickly restores the pressure in the freeze-drying chamber 11 to the atmospheric pressure.
  • the boiling suppression process is a process for suppressing the generation and growth of gas phase nuclei inside the liquid M, that is, the generation and growth of foam nuclei. . This is the final treatment (pressure transition) in suppressing the bump-like phenomenon.
  • the control unit 21 first switches the main valve V from the open state to the closed state as boiling suppression processing. Next, the control unit 21 switches the vent valve V0 from the closed state to the open state.
  • the temperature of the liquid surface of the liquid M in the freeze-drying chamber 11 Before and after the main valve V is switched to the closed state, that is, before and after the conductance value for the gas discharged from the freeze-drying chamber 11 becomes minimum, the temperature of the liquid surface of the liquid M in the freeze-drying chamber 11 generates ice nuclei. It rises towards the triple point as a state of three-phase coexistence where ice nuclei begin to grow as a result. Similarly, the internal temperature of the liquid M rises along the melting curve of the medium assuming that two phases, a solid phase and a liquid phase, coexist. That is, after the main valve V is switched to the closed state, the pressure in the freeze-drying chamber 11 rises from the second target value toward the saturated vapor pressure of the medium at the triple point due to vaporization of the medium.
  • the pressure in the freeze-drying chamber 11 increases toward about 611 Pa, which is the saturated vapor pressure at about 0° C., which is the triple point of water.
  • the gas supply by vaporization of the medium is rate-determined by the heat balance of the liquid M. Therefore, the pressure rise in the freeze-drying chamber 11 is very slow, and the generation of foaming nuclei inside the liquid M is maintained in an accelerated state.
  • the generation of foam nuclei cannot be suppressed only by the pressure increase factor inherent in the freeze-drying chamber 11, it is necessary to quickly introduce air from the vent valve V0, which will be described later.
  • the control unit 21 may perform control to switch the vent valve V0 to the open state before switching the main valve V to the closed state.
  • the control unit 21 may control the control valve V1 to close instead of the main valve V to start the boiling suppression process, and thereafter or at the same time switch the vent valve V0 to the open state.
  • the time response of the control valve V1 is superior to that of the main valve V, and the medium can be continuously exhausted to the cryo chamber CP until the vent valve V0 is switched to the open state. is useful from the viewpoint of increasing production efficiency.
  • the control unit 21 can open the vent valve V0 from the state where the main valve V is kept open. You may switch from a closed state to an open state.
  • the control unit 21 restores the pressure of the freeze-drying chamber 11 to any pressure within the range of the triple point or higher and the atmospheric pressure or lower from the viewpoint of suppressing the generation of the foaming nuclei and suppressing the growth of the foaming nuclei. Just press.
  • the control unit 21 restores the pressure to the vicinity of the atmospheric pressure.
  • FIG. 2 shows an example in which the 0th target value is included, but the freeze-drying method may be implemented without this.
  • the control unit 21 first starts the above-described preparatory process (timing t0 in FIG. 2), and starts lowering the temperature of the surface of the liquid material M to the exhaust process start temperature.
  • the control unit 21 controls the cryotrap CT so that the cryotrap CT reaches a predetermined temperature so that the rated exhaust speed can be exhibited from the beginning of the exhaust during the period in which the inside of the freeze-drying chamber 11 is separated from the external environment. drive.
  • control unit 21 may keep the control valve V1 open and start the cryotrap CT after the cryo chamber CP is sufficiently exhausted by the exhaust pump P1. According to this, it is also possible to suppress the amount of water adsorbed by the cryotrap CT after the cryotrap CT is activated. By implementing in this way, pumping speed fluctuation of the pump itself is suppressed, and only the amount of change in conductance affects the rated pumping speed, so the repetitive reproducibility of pressure transition is also ensured.
  • the control unit 21 determines whether or not the temperature of the surface of the liquid material M contained in the freeze-drying chamber 11 or the temperature of a corresponding portion has reached a predetermined exhaust process start temperature. do.
  • the controller 21 determines that the surface temperature of the liquid material M contained in the freeze-drying chamber 11 has reached the exhaust process start temperature (timing t1 in FIG. 2), the main valve V is opened from the closed state. After switching, the preparatory process is completed, and the evacuation process of the freeze-drying chamber 11 is started.
  • the first temperature which is the temperature of the mounting surface
  • the controller 21 switches the temperature of the mounting surface to the second temperature at the same time when the pressure reduction of the freeze-drying chamber 11 is started. At this time, if it takes time to switch the temperature due to the large heat capacity, the control unit 21 advances the switching timing by the time delay.
  • the control unit 21 In the exhaust process of the freeze-drying chamber 11, the control unit 21 first keeps the control valve V1 fully open in order to maintain the rated exhaust speed until the total pressure value of the freeze-drying chamber 11 reaches the 0th target value.
  • the 0th target value is, for example, 20 kPa.
  • the control unit 21 executes the exhaust mitigation process until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the first target value. do.
  • the control unit 21 executes a low-speed exhaust process such as reducing the conductance value of the gas discharged from the freeze-drying chamber 11, thereby executing the exhaust mitigation process, and the state of the pressure transient response of the freeze-drying chamber 11 to the rated value. Relax more than the state of exhaust speed. As a result, the control unit 21 exposes the liquid M under reduced pressure for a longer time than at the rated time, and removes more gas dissolved in the liquid M from the liquid M than at the rated time. Then, the control unit 21 reduces the probability of foaming occurring inside the liquid material M in the process after the exhaust mitigation process, and efficiently advances cooling of only the liquid surface of the liquid material M by the exhaust mitigation process.
  • a low-speed exhaust process such as reducing the conductance value of the gas discharged from the freeze-drying chamber 11, thereby executing the exhaust mitigation process, and the state of the pressure transient response of the freeze-drying chamber 11 to the rated value. Relax more than the state of exhaust speed.
  • the control unit 21 exposes
  • the control unit 21 determines whether or not the pressure in the freeze-drying chamber 11 is below the first target value while executing the low-speed exhaust process during the execution of the exhaust mitigation process. Alternatively, the control unit 21 executes the low-speed exhaust process in the period from the timing t2 to the vicinity of the timing t3 in FIG. Exhaust speed may be controlled. Controlling the exhaust speed in the low-speed exhaust process means varying the exhaust speed, for example, controlling so that a further low-speed exhaust is realized. In any of the monitoring of whether or not the first target value is exceeded or the control of reaching the first target value, the control unit 21 controls the pressure transition of the preset exhaust mitigation process. , to perform slow exhaust processing.
  • the control unit 21 determines that the pressure in the freeze-drying chamber 11 is lower than the first target value (timing t3 in FIG. 2)
  • the exhaust enhancement process is executed until the pressure in the freeze-drying chamber 11 reaches the second target value. do.
  • the control unit 21 performs the enhanced exhaust process by executing the high-speed exhaust process.
  • the transient response conditions in the freeze-drying chamber 11 pressure vary beyond the rated pumping capacity. As a result, ice nuclei are generated on a large portion of the surface of the liquid M, or on the entire surface of the liquid M, before vapor phase nuclei are generated and grown within the liquid M.
  • the control unit 21 determines whether or not the pressure in the freeze-drying chamber 11 is below the second target value during execution of the exhaust mitigation process.
  • the control unit 21 determines that the pressure in the freeze-drying chamber 11 is lower than the second target value (timing t4 in FIG. 2)
  • the boiling suppression process is executed.
  • the generation and growth of gas phase nuclei in the liquid M are suppressed, and a stable solid-liquid equilibrium state can be formed inside the container C.
  • a stable solid-liquid equilibrium can be established inside container C.
  • the freeze-drying apparatus sublimates the frozen product of the medium produced through the vacuum-induced surface freezing, then completely caps the container C, and unloads the container C containing the freeze-dried product.
  • the freeze-drying apparatus may lower the temperature of the placement surface during the period of execution of the boiling suppression process, specifically, after the pressure in the freeze-drying chamber 11 rises above the triple point of the medium. According to this, the influx of latent heat due to crystal growth can be offset, and the growth of crystals does not decline in the solid-liquid equilibrium state inside the container C, but the dominance continues, so that the crystal state is maintained in the product. The effectiveness of the uniformizing effect is enhanced.
  • the exhaust mitigation process causes the gas dissolved in the liquid M to be exhausted more than at the rated exhaust capacity. Therefore, the exhaust mitigation process is a preparatory process for suppressing the generation and growth of gas phase nuclei after the exhaust mitigation process. Further, the exhaust mitigation process evaporates the medium contained in the liquid M from the liquid surface of the liquid M, and lowers the liquid surface of the liquid M so that the temperature of the liquid surface becomes the lowest among the liquids M. It is selectively cooled in the liquid M. Then, the enhanced exhaust treatment causes ice nuclei to form in many parts of the liquid surface of the liquid M or the entirety of the container C, and crystals grow after the enhanced exhaust treatment.
  • the pressure of the medium that is, the partial pressure value of the medium
  • the occurrence of the bumping phenomenon can be suppressed, and the liquid level of the liquid M can be adjusted precisely and effectively. Freezing can be achieved. These can suppress the occurrence of variations in the shape and properties of the dried product.
  • the pressure transition reflects a faster exhaust speed than the pressure transition due to the rated exhaust speed or less. Therefore, the probability of ice nuclei being generated on the entire surface of the liquid M can be brought forward compared to the pressure transition at the rated pumping speed. That is, the time of exposure to increased ice nucleation probability is extended. Moreover, since the time required for the transition from the first target value to the second target value can be shortened, even if the amount of heat removal is the same, before the medium inside the liquid M develops a bumping phenomenon, You can move on to the next process. Furthermore, in the case of an apparatus similar to that of FIG. 1, it is possible to achieve exhaust at a rated exhaust speed or higher only by changing the control method of the exhaust system.
  • the fact that the distance that the liquid crawls up at the peripheral edge of the liquid surface in the container C is higher than the liquid surface by about 1 mm indicates that the probability of ice nucleus formation at the peripheral edge of the liquid surface is relatively increased in the enhanced exhaust treatment. . Therefore, the formation of ice nuclei may be promoted over the entire liquid surface by applying a hydrophilic treatment to the inner peripheral surface of the container C to lower the contact angle, or by applying vibration to the container C. good.
  • the control unit 21 may open the vent valve V0 and introduce ice fog into the freeze-drying chamber 11 as the boiling suppression process.
  • the freeze-drying apparatus is equipped with a frost forming part on the path from the vent valve V0 to the inside of the freeze-drying chamber 11, and the control part 21 opens the vent valve V0 and the gas velocity energy at the time of pressure recovery.
  • Frost is separated from the frost forming part, and ice fog is introduced into the inside of the freeze-drying chamber 11.
  • the freeze-drying apparatus may be provided with a low-temperature surface that lowers the temperature of the air introduced from the vent valve V0, and the control unit 21 may restore the pressure of the freeze-drying chamber 11 using air having a temperature lower than room temperature.
  • the control unit 21 may restore the pressure of the freeze-drying chamber 11 using air having a temperature lower than room temperature.
  • low-temperature gas may be introduced to restore the pressure.
  • a low-temperature gas such as nitrogen may be introduced into the freeze-drying chamber 11 from the inside of a liquid nitrogen container of 0.2 MPa or more through the vent valve V0.
  • the method of introducing cold gas to restore pressure may be performed when ice fog is introduced as described above, whereby a synergistic effect can be obtained between the effect of ice fog and the effect of introducing cold gas.
  • the control unit 21 may lower the temperature of the placement surface in the enhanced exhaust process.
  • Unstable nuclei of the medium to the extent of dissolution in the boiling inhibition treatment can grow into crystals by rapidly lowering the ambient temperature of the liquid M to the extent that the solid phase becomes dominant in the three states of the medium. become ice nuclei.
  • the temperature of the mounting surface is lowered to the extent that the solid phase is dominant in the three states of the medium, the boiling suppression treatment can promote the growth of crystals, and the total number of liquids M It is possible to increase the probability of freezing and shorten the time until freezing.
  • the control unit 21 may lower the temperature of the placement surface to -40° C. in the enhanced exhaust process.

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Abstract

制御部（２１）は、圧力の過渡応答状態を低速排気処理に切り換えることで、液状体（Ｍ）に溶解している気体を液状体（Ｍ）から排出させると共に液状体（Ｍ）の中で液面の温度が最低となる排気緩和処理と、その後に低速排気処理を高速排気処理に切り換え、容器（Ｃ）の圧力を媒質の気相領域の圧力とし液面をさらに冷却することで液面に氷核を生成させる排気強化処理と、その後に容器の圧力を媒質の三重点以上とし、発泡核の生成と成長とを抑止する沸騰抑止処理と、を実行する。

Description

凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法
　本開示は、真空誘発表面凍結を用いて液状体を凍結乾燥する凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法に関する。
　バイアルなどの容器に分注された液状体を容器のなかで凍結乾燥する装置は、過剰な熱を加えることなく水分などを除去できるため、生物学的な特性劣化の抑制を目的として、液体医薬品や液体生物製剤などの製造に広く利用されている。凍結乾燥に用いられる液状体は、原料と媒質とを混合した溶液である。凍結乾燥装置を用いた凍結乾燥方法は、液状体が分注された容器を半打栓状態で凍結乾燥室の冷却棚などに載置して液状体を予備的に凍結し、次いで、再び液相を経ることなく、凍結物のなかの媒質を昇華させることによって取り除き、そして、半打栓状態の容器を施栓して完了する（例えば、特許文献１、２を参照）。
　一般的な液状体の凍結は、凍結乾燥装置内に配置された容器を大気圧下で過冷状態となる温度環境に曝すこと、または大気圧から数％程度低い圧力下で過冷状態となる温度環境に曝すことによって行われる。液状体は、接触面である容器から抜熱され、最終的に氷核が成長することによって、全体が凍結する。この際、凍結乾燥装置内における冷却部は、容器の支持面を備えた棚である。そのため、容器のなかの中央よりも底面側、すなわち液状体のなかの下層部に氷核が形成されて結晶が成長し、やがて液状体全体の凍結に至る。ここで、氷核とは、液相中に固相の核が生成される現象である。不均質核生成であれ、均質核生成であれ、核生成は熱力学的な現象であるから、氷核が結晶として成長する事象は、確率的な現象として観察される。つまり、温度環境に応じた確率である、単位時間あたりの凍結確率に基づいて、凍結乾燥装置内に配置された各容器内の液状体は凍結する。そして、実験的に求められたエージング時間が経過すれば、液状体の全数が凍結されたものとして、凍結乾燥装置は、例えば、凍結後の乾燥工程である減圧処理を進める。言い換えれば、凍結乾燥装置は、エージング時間を設けることで凍結確率のランダム性に対応し、液状体の全数が凍結するように処理を進めている。
　上述した液状体の下層からの凍結や、凍結時期のランダム性は、生産効率や各容器単位での品質管理の面から不都合を生じさせているため、これらを解消する方法が提案されている。提案される１つの方法は、氷霧等を利用した方法である。これは、凝縮器などに形成された霜から氷の粒子を放出させて、放出された固相の表面を持つ粒子と液状体液面部の接触を相変化のトリガーとする（例えば、特許文献３、４を参照）。そして、全ての容器の液状体を略同時期に液面からその下方に向けて結晶成長させて凍結させる。しかし、全ての容器の液状体に粒子を接触させることに技術的な課題が存在すること、および、粒子が製品に混入してしまうことは明白であるから液状体を汚染する可能性を指摘される結果、氷霧生成部等の複雑化と当該生成部の清浄度の担保作業等が生産効率を大きく低下させてしまうという不都合が潜在している。他の方法である真空誘発表面凍結（Vacuum Induced Surface Freezing:VISF）は、前述した固相粒子を用いず、圧力を大気圧から降下させる過程で液面から氷核生成を促す（例えば、非特許文献１、２、３を参照）。これにより、前述した不都合を解消している。しかし、圧力降下の過渡応答状態によっては凍結時期がランダムとなったり、突沸状の現象に起因して均質な分布を持つ凍結した液状体とならずに粗密や構造の破壊や構造境界等が発生するなど、品質上の課題は残存している。なお、構造境界とは、破壊などがなく乾燥後の製品外形は良品であって、媒質の結晶成長速度が有意に変化した際に発現するものであり、媒質の結晶状態の変化が原料に転化することが要因であると考えられ、例としては、乾燥後の製品を目視することで確認され、具体的には構造境界に表面粗さの差異を確認することができる。
特開２０１９－１８４１５２号公報 特開２０２０－１００４７９号公報 特表２０２０－５１７８８４号公報 特表２０１７－５０８１２６号公報
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 128 (2018)210-219 Netst Bussei 8 [4](1994) 256/262 特集：雪・氷と利用技術「水の過冷却現象」 Processes 2020, 8, 1263, Controlling Ice Nucleation during Lyophilization:Process Optimization of Vacuum-Induced Surface Freezing
　凍結乾燥方法の１つである真空誘発表面凍結を凍結乾燥装置が実施するとき、まず大気から雰囲気分離された凍結乾燥室内において常温の液状体が所定の排気処理開始温度まで冷却される。排気処理開始温度まで温度が降下するに連れて、媒質に対する気体の溶解度は上昇し、液状体に溶解する気体の分子数は増加する。液状体の温度が排気処理開始温度まで降下した後、液状体の雰囲気における圧力が下げられる。この際、本発明者らは液状体のなかで突沸状の現象が発生することを知見した。液状体のなかで発生する突沸状の現象は、液状体の飛散や、飛散した状態で液状体の凍結および乾燥を生じさせるのみならず、安定した結晶成長を妨げ、場合によっては、凍結した液状体の破壊や分裂を招いてしまう。つまり、氷核を生成させる過程、および氷核を成長させる過程において、突沸状の現象を招く圧力変動を媒質に加えることは、凍結物を不均質な状態としてしまい、乾燥物の形状や性状にバラツキを生じさせて、最終製品の品質の劣化、あるいは歩留まりの低下を招いてしまう。
　一態様による凍結乾燥装置は、原料と媒質とを含む液状体が充填された複数の容器内の減圧を実行し、これにより前記液状体を液面から凍結せしめる凍結乾燥装置であって、前記減圧を定格排気能力未満で行う排気緩和処理を実行し、前記排気緩和処理の終了の判断に、媒質の分圧値を用いる制御部を備える。
　一態様による凍結乾燥方法は、原料と媒質とを含む液状体が充填された複数の容器内の減圧を凍結乾燥装置に実行させて、これにより前記液状体を液面から凍結せしめる凍結乾燥方法であって、前記凍結乾燥装置の定格排気能力未満で前記減圧を行う排気緩和処理を実行し、前記排気緩和処理の終了の判断に、媒質の分圧値を用いる。
　本開示に係る凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法によれば、乾燥物の形状や性状にバラツキが生じることを抑え、かつ生産効率を向上させることができる。
凍結乾燥装置の一実施形態における装置構成を示す構成図。 凍結乾燥方法の一実施形態における圧力の推移を示すグラフ。
　以下、図１および図２を参照して、凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法の一実施形態を説明する。
　凍結乾燥方法とは、液状体を構成する媒質を凍結し、凍結した媒質を昇華させ、乾燥した製品を得る処理である。液状体を構成する成分は、原料と媒質から構成される。乾燥した製品を得る処理は、原料を多孔質状に変えることである。原料は溶質を含み、分散質や添加物などを含んでもよく、媒質のなかに等方的に配置されるのであれば、その性質に制限は無い。媒質は溶媒を含み、水を主成分とし、また分散媒や添加物などを含んだ媒質としてもよい。原料は、医薬品、食品、化粧品、無機物ナノ粒子などを含む。液状体は、原料の粉末が溶媒に溶解した液状体、および、原料の粉末が分散媒に分散した液状体でもよい。添加物は、各種の安定化剤でもよいし、緩衝液などのｐＨ調整剤でもよいし、凝固剤でもよい。媒質は、水が凍るときの膨張によって組織が破壊されることを抑えるため、水とポリエチレングリコールとの混合溶媒、あるいは、水から置換されたポリエチレングリコールやブタノールであってもよい。液状体を構成する媒質濃度の一例は、液状体の全体に対して８０質量％以上である。
　凍結乾燥装置は、凍結乾燥方法に用いる凍結方法として真空誘発表面凍結を用いる。この凍結方法の概略を以下に説明する。まず、凍結乾燥装置は、液状体が充填された容器を支持する棚を低熱源として、高熱源である常温の液状体から予備冷却として抜熱する。なお、予備冷却の目標温度は、大気圧近傍の環境下で液相から固相への相転移が発生しない温度と、氷核を生成する工程までに液相から固相への相転移が発生しない温度とのうちで下限値の近傍とされる。予備冷却後、凍結乾燥装置は液状体の周囲環境圧力を大気圧から降下させて減圧環境を形成し、これにより液状体の気液界面である液面を含む液面上層部を選択的に冷却する。これにより、液面に氷核を生成すると共に、液面上層部から下方に向けての結晶成長を行う。
　凍結乾燥装置が真空誘発表面凍結で形成する減圧環境は、液状体に減圧のエネルギーを与える。減圧環境下での平衡を保つべく、液状体に溶存する気体と媒質は、気相の形で液面から放出される。一般的な真空誘発表面凍結では、液状体に凍結乾燥装置が供給する減圧のエネルギーを与えることと、液面からの溶存気体の放出および液面における相転移を促すこととを並行させる。減圧のエネルギーは、液状体の液面上層部からの熱エネルギーを奪い、これを系外に排出する。真空誘発表面凍結を行う凍結乾燥装置は、液状体の有する熱量を、容器を経由した接触熱伝導を通じて低熱源である棚に抜熱すると共に、液面からも抜熱する。
　凍結乾燥手法は、液状体の全域を凍結させた後に、乾燥を行う手法である。この液状体の凍結過程にて、結晶成長中に結晶が溶解すると、製品が不均質となってしまう。結晶成長中に結晶が溶解することは、例えば結晶成長に伴う固化潜熱に起因した熱流束の増加分を、十分に周囲環境に流出することができないことを意味する。このように、真空誘発表面凍結を用いて氷核を生成した後の処理条件も、製品である乾燥物の形状や性状の面で重要となる。
　凍結乾燥装置は、上述した手法を用いて、液状体の液面上層部に氷核を生成して結晶を成長させる。媒質が水である場合、大気圧下における単位時間あたりの氷核生成確率、すなわち結晶として成長可能な氷核が生成される確率の一例は、０℃から－３９℃にかけて上昇し、－４０℃以下においては単位時間に関わらずほぼ１となる。氷核生成確率の他の例として、非特許文献２のＦｉｇ．１２によれば、単位時間を３００ｓｅｃとした場合に、－２０℃前後の所定値以下でほぼ１となる。真空誘発表面凍結は、過冷却の状態となっている液状体の周囲環境圧力を下げることによって、液状体の液面上層部から熱を奪う。つまり、真空誘発表面凍結は、熱を液状体のなかの液面上層部から選択的に奪うことで、液相から固相への相転移を促進させ、また氷核生成確率の上昇を促進させる。真空誘発表面凍結は、周囲環境圧力を媒質の相が気相となる領域に降下させることによって、液状体の液面上層部をさらに冷却させると共に核生成を促進させて、氷核の単位時間あたりの生成確率を十分に上昇させて結晶を生成させ、これを成長させる。
　氷核の生成は、液状体の温度が平衡凝固点以下となることによって、所定の確率で生じる事象である。また、エンブリオと呼ばれる数十分子が集合したクラスターである氷核の初期段階は、クラスターの生成後に固相として成長せずに融解して液相に転じ得る。クラスターの生成と融解とは、過冷却状況下で液相を保つ平衡的な事象である。この平衡は、非特許文献２に示される様な確率で崩れ、後に氷核が生成する。つまり、液状体における核生成は、熱力学的な物理現象であり、氷核が生成される確率の差異は、例えば、過渡現象である過冷却状態の期間として、時間単位で確認される。過冷却の状態とは、平衡凝固点以下の温度において液状体の三態が液相であることである。過冷却の状態となっている液状体は、エージング中に所定の確率で固相へと相転移する。これは、氷核の生成と成長によって実現される。氷核は、その生成後に結晶として成長する核であり、その生成後に結晶として成長せずに溶解して消滅する核を含まない。なお、結晶成長の経緯は、乾燥を経た後の最終製品である容器内の原料の立体構造に転写されるため、この半製品、すなわち媒質の三態が液相と固相である液状体における結晶の品質を保つことは、原料の立体構造を所望の状態とするための重要な要素となる。
　真空誘発表面凍結を用いた液状体の凍結では、液状体から全ての熱量を奪うにあたって対流を支配的に用いる一般的な棚冷却による液状体の抜熱と比べ、熱流束の方向が異なる。つまり、液状体の気液界面において媒質の氷核が生成されるような抜熱となるので、結晶の成長が気液界面の下方へ向けた方向となる。棚冷却を用いた液状体の凍結方法の場合は、容器底面、あるいは容器側面、すなわち、液状体における固液界面から結晶が成長する。液状体の凍結とは、例えば媒質のみが凍結することであり、氷核が結晶成長して、媒質全域の三態が固相、すなわち液状体全域の三態が固相となることによって完了する。媒質に溶解していた原料ならびに溶存気体は、媒質の凍結、すなわち媒質の結晶成長に伴い、一般的には、結晶粒の粒界へと移動し、例えば析出する。媒質に溶解していた原料は、媒質全域の三態が固相に転じた段階で、例えば媒質結晶の粒界近傍で共晶状態、あるいはポーラスな固形状態、例えばガラス状物質に変化する。溶存気体は、溶存気体の拡散係数に従い、固相へと変化する液状体から気体として脱離していく。一方、溶存気体の拡散よりも析出が優勢であれば、最終的には固相へと変化する液状体内で気泡核が生成され、これが成長し、固相へと変化していく液状体を破壊する。いずれにせよ、媒質は気相となって、最終的に全てが系外へ排出され、液状体の全てが固相に転じた段階の立体構造が反映された原料が容器の内部に残る。このような立体構造を有する原料の固形物が、凍結乾燥装置の生産する製品である。
　上述した凍結の初期段階、つまり液状体が氷核の消滅よりも氷核の生成が優勢となる状態へと遷移すると、液状体の熱量に結晶成長による潜熱が加わる。これにより、液状体の温度は、媒質の相図における三重点に向けて速やかに上昇する。仮に、液状体が純水で構成されていれば、液状体の温度は、純水の平衡凝固点である０℃に向けて速やかに上昇する。なお、液状体の平衡凝固点は、原料等の含有によって降下するため、媒質の主成分が水である場合、液状体の温度は、０℃以下の何れかの値に向けて速やかに上昇する。この凍結初期段階では、容器の内部における液状体の三態は、当然固相と液相との二態共存、すなわち二相共存である。ところで、容器の周囲環境は、媒質の三態から見て気相条件となっている。つまり、媒質は、短時間であっても、液状体の気液界面のみならず、液状体の内部においても三態が平衡状態となるように変化を促される。つまり、固相あるいは液相から気相に転じようとする。そこで、上述した凍結乾燥装置は、液状体の内部の媒質が気相に転じて発泡や突沸状の現象を生じさせる前に、容器の周囲環境における圧力を大気圧のような三重点以上の高い圧力に速やかに上昇させ、これを抑止する。なお、溶存気体は、気体が溶解できない溶解度まで圧力が低下した場合、前述した気相に転ずるのと同様な現象である発泡核の生成と成長が促されてしまい、これにより、液状体に突沸状の現象を生じさせる。液状体が含有する溶存気体の体積は、既知の方法で求めることができる。例えば、液状体の温度、下限圧力、および溶解度曲線によって示される体積以下として、溶存気体の体積は求められる。液状体が含有する溶存気体の体積量は、例えば溶解度曲線によって許容される体積の半分以下とすることが望ましい。これは、溶存気体が液面へと移動する際の抵抗に相当する媒質のコンダクタンスが高く、また凍結の初期段階では液相の減少速度が早い、言い換えれば結晶成長速度が早いためである。
　なお、凍結の初期段階を経た後の突沸状現象を抑えることを目的として、容器の周囲環境における圧力を速やかに上昇させるとき、液状体の全域が凍結している必要はなく、液状体の三態は固相および液相を含んでいてもよい。この際、固相に対して液相の比率が十分に高い液状体の状態、すなわち液状体の過冷却度が浅いことに起因して結晶成長の時間をより確保した条件は、結晶粒を粗大化できる観点において好ましい。粗大化した結晶粒は、凍結乾燥装置の生産する製品における気孔率を増大させ、また、閉気孔よりも開気孔を増加させる。例えば、結晶粒が昇華した痕である空ける空間であるポアは、原料によって囲まれた空間であって、結晶粒の粗大化によって連結されやすくなると共に、その連結空間も粗大となることで、結晶粒の昇華によって発生する気体の放出経路が拡大される。そして、真空誘発表面凍結後の乾燥工程に要する時間を短縮することができる。
　液状体の凍結において粗大化した結晶粒が求められる場合、液状体における排気処理開始温度の下限値は、平衡凝固点よりも５℃程度低いことが好ましく、液状体における排気処理開始温度の上限値は、平衡凝固点よりも１℃程度高いことが好ましい。これは、過冷却度を浅くし、氷核発生後の結晶成長に伴う凝固熱に供される熱量を少なくするためである。容器が載置される棚の温度の下限値は、熱抵抗を考慮して、平衡凝固点よりも１０℃程度低いことが好ましく、容器が載置される棚の温度の上限値は、平衡凝固点よりも１℃程度低いことが好ましい。これは、熱回路の時定数を考慮して生産効率を高めるためである。当然ではあるが、生産効率を無視すれば、棚の温度は、液状体の排気処理開始温度と略同一としてもよい。液状体温度が平衡状態に達したとする判断は、例えば、熱回路の時定数で９５％に相当する時間が経過したことである。なお、凍結乾燥装置の生産する製品として微細なポーラス体が求められる場合、結晶粒は粗大化していないことが好ましく、前述した棚温度等は、より低い温度へ設定することが好ましい。
　また、各容器内の液状体において氷核をほぼ同時に生成させることは、各容器内において同様の結晶成長、およびその後の同様の乾燥を同様に進めることを可能として、容器間における品質のばらつきが抑えられる。そのため、真空誘発表面凍結処理の初期段階では、すなわち大気圧から減圧を開始するときや容器の圧力を排気緩和処理で下げる段階では、氷核を生成させず、これらの後に行われる処理段階である速やかな圧力の上昇直前の時点で、すなわち三重点以上の圧力に復圧する直前の段階で、氷核を生成させることが好ましい。つまり、復圧の直前で氷核の生成確率を上昇させることを実現する一方で、復圧の直前までの処理においては、氷核の生成確率を略一定に保つことを実現することが好ましい。
　以上、凍結方法として真空誘発表面凍結を用いる凍結乾燥装置は、まず液状体を常温から所定の温度へと降下させる。そして、液状体の周囲環境圧力を大気圧から降下させて減圧環境を形成する。これにより、凍結乾燥装置は、液状体の気液界面である液面を含む液面上層部を選択的に冷却し、液面に氷核を生成させると共に、選択的な冷却に伴う現象となる液状体の内部の溶存気体や媒質などが気相に転じて発泡や突沸状の現象を発生させる前に、容器の周囲環境における圧力を大気圧のような三重点以上の高い圧力に速やかに上昇させ、これらの現象の抑止も行う。なお非特許文献３には、突沸状の現象を抑止する各種の凍結方法について記載が認められるものの、これらによる抑止は十分ではなかった。発明者が確認した結果によれば、一部の液状体については、発泡や突沸状の現象を招いてしまう。そして、乾燥物の形状や性状についてバラツキを十分に抑えるには至っていないことが判明している。
　液状体に溶解している気体、すなわち溶存気体は、発泡や突沸状の現象を招く一因であり、これを凍結前の工程でさらに除去することは、原料の立体構造を所望の状態とするうえで必要である。溶存気体を凍結前の工程で除去するためには、圧力値の遷移を変更する判断に、水蒸気分圧値などの媒質の分圧値を用いることが効果的である。加えて、溶存気体を除去する工程において液面上層部を選択的に冷却する手法を用いることで、さらなる製品の品質向上も可能となる。なお、以降の文中では、溶存気体を除去する工程、言い換えれば液面上層部を選択的に冷却する工程を排気緩和処理として説明する。
　［凍結乾燥装置］
　次に、図１を参照して排気緩和処理を実行する凍結乾燥装置の構成を説明する。
　図１が示すように、凍結乾燥装置は、凍結乾燥室１１、メインバルブＶ、クライオ室ＣＰ、コントロールバルブＶ１、排気ポンプＰ１、および制御部２１を備える。凍結乾燥室１１とクライオ室ＣＰとは、メインバルブＶに接続されている。クライオ室ＣＰと排気ポンプＰ１とは、コントロールバルブＶ１に接続されている。
　凍結乾燥室１１は、搬送扉１２と冷却ステージ１３とを備える。搬送扉１２は、凍結乾燥室１１を開閉する。搬送扉１２は、凍結乾燥室１１を閉じて、凍結乾燥室１１を密閉可能にする。搬送扉１２は、凍結乾燥室１１を開けて、コンベアやレールなどの搬送機構による搬入、および搬出を可能にする。搬送機構は、凍結乾燥装置の外部から凍結乾燥室１１の内部に容器Ｃを搬送する。凍結乾燥装置が設置される外部環境は、容器Ｃを取り扱う環境として管理される。外部環境の一例は、JISB9920-1（クリーンルーム及び関連する制御環境－第１部：浮遊粒子数濃度による空気清浄度の分類、４．３清浄度クラス数に記載の表１に記載の清浄度クラス（Ｎ）５、またJISB9922（クリーンベンチの環境条件））等に準じて管理される。具体的な外部環境の温度、圧力、および相対湿度の例は、例えば２０℃、１０１．３ｋＰａ、および５０％である。このような環境は、異物が液面に侵入して氷核と同様な作用を生むことを抑えて初期条件を安定化させる。
　凍結乾燥室１１は、真空計を備える。クライオ室ＣＰは、真空計を備えてもよい。真空計は、例えば隔膜真空計、ピラニ真空計、熱陰極電離真空計、四重極型質量分析計、分光的な手法を用いて非接触で圧力を計測する真空計、およびこれらの組合せである。真空誘発表面凍結に用いられる真空計は、全圧値のみならず、凝縮性ガスである水の分圧値を計測できる真空計、あるいは複数の真空計を用いた真空計測システムであることが好ましい。このような真空計であれば、容器本体Ｃ２内の液状体Ｍの液面温度をより正確に制御することができる。
　容器Ｃは、蓋体Ｃ１と容器本体Ｃ２とを備える。容器Ｃは、バイアルでもよいし、シリンジでもよいし、アンプルでもよい。容器Ｃは、凍結乾燥装置の外部に配置されて、容器本体Ｃ２のなかに液状体Ｍを分注される。液状体Ｍの分注は、ディスペンサを用いてもよいし、ピペットを用いてもよい。分注される液状体Ｍは、外部環境に準じた溶解度で、液状体Ｍのなかに大気などの気体が溶解している。液状体Ｍに溶解する気体は、窒素や酸素を含む。液状体Ｍの媒質が２０℃の水である場合、１ｃｍ３の液状体Ｍに溶解する大気は、体積として表すと約０．０１９ｃｍ３（０℃、１ａｔｍ）と考えられ、同様に０℃では、約０．０２９ｃｍ３（０℃、１ａｔｍ）へと増大する。
　分注済みの容器Ｃは、容器本体Ｃ２に蓋体Ｃ１を半打栓されている。半打栓である容器本体Ｃ２は、容器本体Ｃ２の内部環境を外部に連通している。分注済みの容器Ｃは、半打栓の状態で搬送扉１２から容器本体Ｃ２のなかに搬入される。容器Ｃが外部環境に位置するとき、容器本体Ｃ２のなかの環境は、外部環境と同一となって安定する。容器Ｃが凍結乾燥室１１のなかに位置するとき、容器本体Ｃ２のなかの環境は、凍結乾燥室１１の内部環境と同一となって安定する。容器本体Ｃ２のなかの環境と凍結乾燥室１１の内部環境とに相違があれば、これらは過渡応答後に同一となって安定する。凍結乾燥装置に搬入された容器Ｃは、半打栓の状態で凍結乾燥を施されて、打栓機構によって全打栓された後に、凍結乾燥装置から搬出される。なお、容器Ｃがアンプルなどである場合、蓋体Ｃ１が付属した状態で容器Ｃが存在しないため、容器本体Ｃ２のみが開口した状態で搬出され、封口処理は、凍結乾燥装置の外部にて実行される。
　冷却ステージ１３は、複数段の棚を備える。各棚の載置面は、凍結乾燥室１１のなかで複数の容器Ｃを載置する。冷却ステージ１３は、搬送扉１２から搬入される容器Ｃを載置面に載置するように構成されている。冷却ステージ１３は、載置面の温度を外部環境の温度から第１温度まで下げる。載置面の温度を第１温度とした上で、容器Ｃを載置してもよい。第１温度とは、液状体Ｍに対する目標温度として設定される。また、第１温度は、排気緩和処理においていずれの液状体Ｍも自発凍結せず、また排気強化処理において全ての液状体Ｍが自発凍結を開始するように設定される。このため、第１温度は、例えば平衡凝固点以下近傍に設定される。第１温度の範囲は、例えば平衡凝固点よりも１０℃だけ低い温度以上、平衡凝固点よりも１℃だけ低い温度以下のなかのいずれかの温度である。例えば、JISC9801-1の附属書Ｃ．２構成ａに記載されている充填物が液状体Ｍであれば、第１温度は－１℃近傍以下で－１１℃以上の範囲で設定される。載置面の温度は、冷却ステージ１３を通る冷媒によって調整されてもよいし、凍結乾燥室１１の壁に通される冷媒によって調整されてもよい。
　また、液状体Ｍに温度勾配を形成する観点からは、第１温度の下限値を、排気緩和処理の第１目標値での温度以上に設定することが望ましい。なお、第１目標値の一例は、水蒸気の分圧値として３１５Ｐａであるから、第１目標値に対応する温度の一例は、－９．２℃である。そして、第１温度の下限値の一例は、－８℃である。このような第１温度の下限値を設定することによって、液状体Ｍのなかの液面側を容器Ｃの底側と比べて確実に低温側とすることが可能となる。なお、載置面が容器Ｃに比べ十分に小さい温度時定数を有する場合であれば、容器Ｃの載置当初において載置面を第１温度以下とし、液状体Ｍが第１温度に達する前に載置面を第１温度とすることで、凍結乾燥に要する処理時間を短くすることができる。
　容器本体Ｃ２の底壁は、載置面と容器本体Ｃ２との接触する部位を通じ、載置面に熱量を排出する。容器本体Ｃ２の周壁は、凍結乾燥室１１の内部気体と容器本体Ｃ２との接触を通じ、凍結乾燥室１１の内部に熱量を排出する。容器本体Ｃ２の底壁と周壁との間、また底壁のなかでも縁部と中央部との間では、当該部分と接する環境の熱容量に基づいて、相互に異なる大きさの熱量が排出される。
　なお、載置面からの熱量排出は、液状体Ｍや容器本体Ｃ２に対して効果的な排熱となるよう、搬送扉１２およびメインバルブＶを閉めた条件、すなわち凍結乾燥室１１が雰囲気分離された条件で実施される。これにより、外部環境からの熱量の流入を絶ち、凍結乾燥室１１の内部気体の温度をほぼ第１温度に一様とすることができ、かつ対流による熱交換を利用して、効果的な熱量の排出が可能となる。また、凍結乾燥室１１は、雰囲気分離された後に第１温度に近づくため、大気圧から見て若干の陰圧雰囲気となるが、対流による熱交換の妨げとはならない。また、この時点では、対流による熱量排出を支配的とした抜熱が効果的であるため、凍結乾燥室１１の内部は、載置面への気体吸着効果を除き、気体排出は行わない。
　一方、生産効率の視点からは、対流による熱抵抗を下げる目的で、搬送扉１２およびメインバルブＶを閉めた後、凍結乾燥室１１の内部雰囲気を加圧しつつ複数の容器Ｃ、すなわち液状体Ｍを冷却してもよい。この一連の処理は、準備処理中の加圧処理として実行される。加圧された内部雰囲気は、例えば大気の１．１倍～２倍である。加圧によって大気がさらに液状体Ｍに溶解することから、この範囲の上限は、溶解する気体体積の増加によって加圧による効果が損なわれない値に定められる。また、この範囲の下限圧力は、容器本体Ｃ２と液状体Ｍとの接触面に囚われている大気を溶解させる観点で定められる。接触面の表面粗さなどに起因して囚われている水蒸気を含む大気が後述する沸騰抑止処理に至るまで残留すると、氷核の生成工程から凍結工程にかけての発泡核、すなわち不均質核生成の核となり得る。こうした核は、核化剤と同様の現象を生じさせる。この大気を事前に低減することは、突沸状の現象が発生する確率を下げることを可能とする。なお、内部雰囲気の加圧は、液状体が第１温度または平衡凝固点に至る前に終了し、第１温度の到達時の液状体Ｍの雰囲気圧力は、大気圧の近傍であることが望ましい。これは、液状体が平衡凝固点以下である状態で晒されている雰囲気圧力が減圧方向に変化することに起因して、氷核の生成確率が上昇し、意図しない凍結を招くためである。
　熱量を排出した液状体Ｍは、液状体Ｍの温度が下がった分だけ、液状体Ｍに溶解する気体の体積を増加させる。処理温度が－５℃以上－１℃以下であり、かつ媒質が水であるとき、液状体Ｍに溶解する気体の体積は、例えば１ｃｍ３の水のなかに０．０２９ｃｍ３である。液状体Ｍの温度が下がった際に溶解する気体は、雰囲気分離された凍結乾燥室１１の内部気体である。
　クライオ室ＣＰは、メインバルブＶを通じて、凍結乾燥室１１に接続される。メインバルブＶは、凍結乾燥室１１を開閉する。メインバルブＶは、凍結乾燥室１１を閉じて、凍結乾燥室１１を後段に対して密閉する。メインバルブＶは、凍結乾燥室１１を開けて、凍結乾燥室１１の内部とクライオ室ＣＰの内部とを連通させる。メインバルブＶは、開状態と閉状態とに切り替わる弁でもよいし、開状態における開度を変更するように構成された弁でもよい。メインバルブＶは、例えば、閉状態、開状態、および半開状態を備える構成であってもよい。なお、凍結乾燥装置が凍結乾燥室１１に対して定格排気能力を発揮する場合、メインバルブＶは開状態であり、コンダクタンス値は最大である。
　クライオ室ＣＰは、クライオトラップＣＴを収容している。クライオトラップＣＴは、水などの気化した媒質を吸着するための所定温度に冷却される。クライオトラップＣＴは、クライオ室ＣＰの内部に存在する気化した媒質を吸着する。メインバルブＶが開いているとき、凍結乾燥室１１で気化した媒質は、凍結乾燥室１１からクライオ室ＣＰに入り、クライオトラップＣＴは、クライオ室ＣＰに入った気化した媒質を吸着する。すなわち、クライオトラップＣＴは、液状体Ｍの置かれている凍結乾燥室１１の媒質濃度を下げて、凍結乾燥室１１から媒質を円滑に除去することを促す。クライオトラップＣＴの温度は、媒質を吸着することを目的として－８５以上－４０℃以下の範囲のなかのいずれかの値に設定される。
　なお、クライオトラップＣＴが定格排気能力を発揮する場合、前述した温度範囲の中で、クライオトラップＣＴが到達可能な下限値で運転されている。クライオトラップＣＴへの媒質吸着状況によって実質の排気能力は増減するが、この変動範囲は定格排気能力に含まれる。より具体的には、クライオトラップＣＴを冷却する媒体について、到達可能な下限温度が保たれている状態が、クライオトラップＣＴの定格排気状態である。
　排気ポンプＰ１は、コントロールバルブＶ１を通じて、クライオ室ＣＰに接続される。コントロールバルブＶ１は、クライオ室ＣＰを開閉する。コントロールバルブＶ１は、クライオ室ＣＰを閉じて、クライオ室ＣＰを後段に対して密閉する。コントロールバルブＶ１は、クライオ室ＣＰを開けて、クライオ室ＣＰの内部と排気ポンプＰ１とを連通させる。コントロールバルブＶ１は、開状態と閉状態とに切り替わる弁でもよいし、開状態における開度を変更するように構成された弁でもよい。コントロールバルブＶ１は、例えば、閉状態、開状態、および半開状態を備える構成であってもよい。なお、凍結乾燥装置がクライオ室ＣＰ、また凍結乾燥室１１に対して定格排気能力を発揮する場合、コントロールバルブＶ１は開状態であり、コンダクタンス値は最大である。
　排気ポンプＰ１は、クライオ室ＣＰの内部と連通し、クライオ室ＣＰに存在する気体をクライオ室ＣＰから排出する。メインバルブＶとコントロールバルブＶ１とが共に開いているとき、排気ポンプＰ１は、クライオ室ＣＰを通じて、凍結乾燥室１１の内部と連通し、凍結乾燥室１１に存在する気体を排出する。凍結乾燥室１１からクライオ室ＣＰに入る気体は、クライオトラップＣＴに吸着される、あるいは、排気ポンプＰ１に排気される。
　排気ポンプＰ１は、容積移送式ポンプである。排気ポンプＰ１は、一段のポンプでもよいし、複数段のポンプでもよい。排気ポンプＰ１は、例えば、直列に接続されたルーツブロワポンプとベーンポンプとである。排気ポンプＰ１の排気速度は、一定であってもよいし、例えば、単位時間あたりの容積移送量を変化させることで、排気速度を可変あるいは切替可能であってもよい。
　なお、排気ポンプＰ１が定格排気能力を発揮する場合、例えば排気ポンプＰ１を駆動する誘導電動機が定格回転速度である場合と同一である。すなわち、単位時間あたりの容積移送量が、排気ポンプの駆動装置の定格値と同一である。排気ポンプＰ１もクライオトラップＣＴと同様に、移送する気体体積である負荷に応じて実質の排気能力は変動するが、この変動は定格排気能力に含まれる。
　排気ポンプＰ１に排気される凍結乾燥室１１の圧力降下の時間遷移、すなわち過渡状態は、一次遅れ応答と見なされる。この過渡状態は、排気ポンプＰ１の排気速度、初期圧力である大気圧、凍結乾燥に用いる圧力、凍結乾燥室１１の容積、凍結乾燥室１１における凝縮性ガスと非凝縮性ガスとの存在比率、および、凍結乾燥に用いる圧力に達するまでの排気時間等によって定められる。容積移送式ポンプは、低真空（JISZ8126-1）において高い排気速度を発揮できる一方で、中真空以降においては排気能力が漸減する。そのため、凍結乾燥室１１の内部における圧力が中真空以降である場合、気体溜め込み式ポンプであるクライオトラップＣＴが、凍結乾燥室１１の排気速度を支配する。これは、凍結乾燥室１１の雰囲気における凝縮性ガスである水分の比率が凍結乾燥室１１の排気が進むに連れて高まるためでもある。
　制御部２１は、例えば、ＣＰＵ、ＲＡＭ、ＲＯＭなどのコンピュータに用いられるハードウェア要素、および、ソフトウェアによって構成される。制御部２１は、各種の処理を全てソフトウェアで処理するものに限らない。例えば、制御部２１は、各種の処理のうちの少なくとも一部の処理を実行する専用のハードウェアである判定用途向け集積回路を備えてもよい。制御部２１は、ＡＳＩＣなどの１つ以上の専用のハードウェア回路、コンピュータプログラムであるソフトウェアに従って動作する１つ以上のプロセッサであるマイクロコンピュータ、あるいは、これらの組み合わせ、を含む回路として構成してもよい。制御部２１は、各機能部の駆動を制御するためのプログラムを記憶する。制御部２１は、プログラムを実行し、冷却ステージ１３、排気ポンプＰ１、クライオトラップＣＴ、メインバルブＶ、およびコントロールバルブＶ１等の駆動を制御する。
　制御部２１は、冷却ステージ１３に容器Ｃを載置して、冷却ステージ１３を第１温度に冷却する。例えば、冷却ステージ１３は、冷却ステージ１３の温度、あるいは冷却ステージ１３に流れる冷媒の温度を検知するセンサーを備える。制御部２１は、センサーの検知する温度が第１温度になるように、冷却ステージ１３に流れる冷媒を温調してもよい。
　制御部２１は、排気ポンプＰ１の駆動を開始して、排気ポンプＰ１にクライオ室ＣＰを排気させる。例えば、制御部２１は、排気ポンプＰ１にクライオ室ＣＰを排気させて、クライオトラップＣＴの駆動に適した圧力をクライオ室ＣＰに形成する。制御部２１は、クライオ室ＣＰを通じて、排気ポンプＰ１に凍結乾燥室１１を排気させる。
　制御部２１は、クライオトラップＣＴの駆動を開始して、気化した媒質をクライオトラップＣＴに吸着させることで排気を実行させる。例えば、制御部２１は、凍結乾燥室１１で気化させた媒質を、排気ポンプＰ１の駆動によってクライオ室ＣＰを減圧させて凍結乾燥室１１から引き込むと同時に、クライオトラップＣＴに吸着させることで排気する。また、制御部２１はクライオトラップＣＴに吸着排気させることで、凍結乾燥室１１で気化させた媒質を凍結乾燥室１１からクライオ室ＣＰに引き込む。そして、制御部２１は、クライオトラップＣＴが吸着した媒質の分だけ、凍結乾燥室１１を乾燥する。
　［準備処理］
　制御部２１は、準備処理を実行するように構成されている。
　準備処理は、凍結乾燥室１１の排気処理に先駆けて行われる処理である。準備処理は、液状体Ｍの温度を排気処理開始温度まで下げる目的で実行される。制御部２１は、液状体Ｍの温度が排気処理開始温度になるまで、あるいは液状体Ｍの温度が排気処理開始温度であると見なせるまで、準備処理を実行するように構成されている。なお、排気処理は後述する復圧の開始を以て終了するが、必ずしも凍結乾燥室１１の排気に用いるクライオトラップＣＴや排気ポンプＰ１の停止を意味しない。
　制御部２１は、準備処理として、メインバルブＶを閉状態に保ちながら、半打栓状態の容器Ｃを冷却ステージ１３の棚に載置して、搬送扉１２を閉じる。これにより、制御部２１は、凍結乾燥装置の外部環境から容器Ｃの雰囲気を分離する。制御部２１は、準備処理として、棚の載置面における温度が第１温度に保たれるように、冷却ステージ１３を駆動し、これにより、液状体Ｍの熱量を排気処理開始温度に向けて抜熱する。なお、事前に冷却ステージ１３が駆動され、第１温度である状態の棚に容器Ｃが載置され、その後に搬送扉１２を閉じてもよい。これは、生産効率の面から見て好ましい。
　制御部２１は、準備処理として、メインバルブＶを閉じている期間に、液状体Ｍの温度が所定の排気処理開始温度に到達したか否かを判断する。排気処理開始温度として測定する値は、容器あるいは液状体の温度を直接測定した値を用いてもよいし、棚や冷媒の温度と予め得られた時定数を用いて推定した結果、すなわち間接測定した値を用いてもよい。また、判断に用いる値は、例えば事前に所定の温度を制御部２１内部に設定すればよい。この設定値と測定値を比較することで判断が行われる。制御部２１は、凍結乾燥室１１に収容された液状体Ｍの温度が排気処理開始温度に到達したと判断すると、メインバルブＶを閉状態から開状態に切り換えて、これにより、準備処理を終了し、排気処理へと移行する。
　ところで、液状体Ｍの温度は、準備処理が実行される前において、凍結乾燥装置の外部環境における温度と同程度である。液状体Ｍの温度は、準備処理が実行されると、雰囲気を分離された凍結乾燥室１１の内部において、外部環境と同程度の温度から棚の温度である第１温度に向けて下がる。同時に、凍結乾燥室１１の内部雰囲気も、搬送扉１２の閉を境に外部環境と同程度の温度から第１温度に準じた温度へと遷移し、大気より陰圧の内部雰囲気となる。そして、外部環境温度と第１温度に対応する溶解度の差分に応じた気体体積が、液状体Ｍへ溶解していく。液状体Ｍに溶解する気体の量は、凍結乾燥室１１の内部における圧力を溶解度曲線に適用して得られる。なお、準備処理中に、凍結乾燥室１１の内部雰囲気について加圧処理、例えば１．１気圧への加圧が行われた場合は、加圧処理が終了した段階、すなわち液状体Ｍが第１温度となった時点での圧力と溶解度曲線に基づいた気体体積が、液状体Ｍに溶解しているとする。
　なお、液状体Ｍの液面における温度の検出は、直接測定法を用いる場合は放射温度計や熱電対等を利用することが考えられる。間接測定法を用いる場合は、熱回路モデルや複数回の実験の結果に基づいた経過時間の計測を用い、冷媒入力点や出力点などの他点の温度を利用した推定値を利用してもよい。経過時間は、例えば容器Ｃの収容完了から経過した時間である。準備処理において液面の温度検出を行うことは必須ではないが、後に実行される排気強化処理において液状体Ｍの液面における温度を平衡凝固点以下に下げることを確実にすることを要する。つまり、真空誘発表面凍結の妨げとならない排気処理開始温度の許容範囲は、複数回の実験における成否の確率などから設定されてもよい。本実施形態では、制御部２１は、容器Ｃの収容を完了した時刻から経過した時間を利用し、制御部２１が予め記憶している目標時間と経過時間とが一致した時点で、液状体Ｍの液面における温度が排気処理開始温度に到達したものと判断する。
　［排気緩和処理］
　制御部２１は、排気緩和処理を実行するように構成されている。なお、排気処理の開始時点と排気緩和処理の開始時点との相違については後述する。
　排気緩和処理は、排気処理の１つである。排気緩和処理は、液状体Ｍに氷核を生成する前に実行される。排気緩和処理は、液状体Ｍの溶存気体を脱気する処理であり、液状体Ｍの上層から下層にかけて温度勾配を形成する処理である。溶存気体を脱気する処理は、突沸状現象の抑止のために行う準備処理でもある。排気緩和処理は、溶存気体を脱気すると同時に液状体Ｍの液面における媒質の相転移である気化を継続させることで、その液面を選択的に冷却し、温度勾配を形成する。制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値に到達するまで排気緩和処理を実行するように構成されている。制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値に到達するまで排気緩和処理を実行して、媒質の融解曲線に対する液相側から固相側に液面の温度を転じさせる。
　制御部２１は、排気緩和処理として低速排気処理を実行する。低速排気処理は、凍結乾燥室１１から定格排気能力未満で排気する処理である。一般的な凍結乾燥装置においては、ポンプの定格排気能力を変動させることが難しいため、排出する気体の経路のコンダクタンスを変化させることが望ましい。低速排気処理の一例は、メインバルブＶを開状態に保ちながら、コントロールバルブＶ１の開状態と閉状態とを所定の時間毎に切り換えることで、凍結乾燥室１１からポンプへと排気される経路のコンダクタンス値を変動させることで実現される。例えば、コントロールバルブＶ１を３０秒毎に開状態と閉状態とに切り替え、これによって低速排気処理が実行される。コントロールバルブＶ１の開閉時間やデューティ比は、製品に要求される品質や液状体Ｍの物性に対応したコンダクタンス値に応じ、設定される。低速排気処理の一例は、非凝縮性ガスを排気する排気ポンプＰ１へ向かう経路のコンダクタンス値を小さくする一方で、凝縮性ガスを排気するクライオトラップＣＴへ向かう経路のコンダクタンス値を変更しない。
　このように、制御部２１は、低速排気処理を実行することによって、排気緩和処理を実行する。排気緩和処理中の凍結乾燥室１１における全圧値の過渡応答は、定格排気能力時と比べて、全圧値の遷移が緩和された過渡応答として確認される。排気緩和処理中の凍結乾燥室１１における分圧値の過渡応答もまた、定格排気能力時と比べて、分圧値の遷移が緩和された過渡応答として確認される。圧力遷移の緩和とは、例えば所定の圧力に遷移するまでの経過時間の増加によって確認できる。つまり、排気緩和処理は、定格排気能力での処理と比べて、所定の全圧値に到達するまでの時間を長くする。また、排気緩和処理は、定格排気能力での処理と比べて、所定の分圧値に到達するまでの時間を長くする。このため、液状体Ｍの液面は、減圧下に晒される時間も長くなり、液状体Ｍの液面における温度を下げる効果も高められ、気化に伴う潜熱量も延長された時間に比例して増加する。
　また、低速排気処理が実行される期間において、凍結乾燥室１１からクライオトラップＣＴに至る経路のコンダクタンス値に変化がないから、クライオトラップＣＴの定格排気能力で凝縮性ガスは凍結乾燥室１１から排出される。つまり、凝縮性ガスの排気については、クライオトラップＣＴの定格排気能力を維持した状態が継続されている。凝縮性ガスである水蒸気は、凍結乾燥室１１からクライオトラップＣＴの定格排気能力で排出され続ける。すなわち、液状体Ｍの液面における媒質の気化は完全には阻害されず、液状体Ｍの液面から気化した媒質は、クライオトラップＣＴに吸着され続け、同時に液状体Ｍの液面からより潜熱を奪い続け、液状体Ｍの液面における温度を更に下げる。
　制御部２１は、凍結乾燥室１１の凝縮性ガスの分圧値が第１目標値に到達するまで、排気緩和処理を実行する。第１目標値は、分圧値から換算された凍結乾燥室１１の内部における全圧値でもよい。第１目標値の１つの実施例は、全圧値として７００Ｐａであり、媒質である水の分圧値として３１５±１０％である。全圧値を用いず、媒質の分圧値を用いることは、第１目標値によりもたらされる液状体Ｍの液面温度と、排気緩和処理の終了時に要求される液状体Ｍの液面温度とを整合可能にする。
　第１目標値は、排気緩和処理の期間後半において、液状体Ｍが自発凍結を開始しない近傍の分圧値として設定される、あるいは当該分圧値を有すると推定される全圧値として設定される。具体的には、処理時間等を確定した上で、その条件下における自発凍結の開始確率を事前に求め、許容可能な確率以下の温度に対応した分圧値として設定される。この分圧値は、複数回の実験の結果に基づいて設定されてもよいが、例えば自発凍結の開始確率について非特許文献２のFig.8に示される値を参照し、設定する分圧値を事前に求めることができる。実施例における許容可能な確率が担保できる温度とは、事前に行った複数回の実験によれば、約－９℃以上とすることで担保可能である。この温度における水蒸気の分圧値は、JISZ8806の付表１．２過冷却の水の飽和蒸気圧に基づいて約３１０Ｐａである。これに基づき、第１目標値は、分圧値として３１０Ｐａと設定される。
　なお、自発凍結が開始される温度の確率は、液状体Ｍのみならず容器Ｃの内表面性状に左右されることから、条件が変化した場合は、必要に応じて事前に求める必要がある。前述した複数回の実施例においては、液状体Ｍはマンニトール水溶液（５ｗ／ｖ％、平衡凝固点降下は約－０．５℃）であり、容器Ｃは硼珪酸ガラスの市販バイアルを精密洗浄して用いている。
　上述したように、排気緩和処理は、液状体Ｍの液面を選択的に冷却し、液状体Ｍのなかで液面の温度を最低にすると共に、液状体Ｍの溶存気体を排出する処理である。ここで、液状体Ｍを過度に冷却するような排気緩和処理条件や、棚や補機類の駆動による振動条件によって、液状体Ｍのなかの一部が排気緩和処理中に氷核を生成することになれば、この一部において凍結が進行してしまう。また、十分に溶存気体が排出されなければ、次の処理である排気緩和処理にて発泡を招いてしまう。この発泡が招かれなかったとしても、その次の凍結の進行過程にて、液相の減少に伴う溶存気体の濃縮によって、溶存気体の発泡、または媒質の不均質核生成の気相核となる程度の微小発泡を招く確率が上昇してしまう。そのため、制御部２１は、こうした過度な冷却、振動、溶存気体を排除するように、排気緩和処理の条件を設定する。
　例えば、排気緩和処理における載置面の温度は、凍結乾燥室１１の圧力に対応する媒質の蒸気圧曲線上の温度以上であり、かつ凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値であるときの媒質の分圧値に対応する温度以上に設定される。これにより、排気緩和処理における過度な冷却を抑えることができ、また液状体Ｍの液面から容器Ｃの底面に向けて温度が高くなるような勾配を形成することもできる。例えば、液状体Ｍの大気圧における平衡凝固点が－１℃であり、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値であるときの媒質の分圧値を媒質の飽和蒸気圧と見なし、当該飽和蒸気圧に対応する温度が－８℃から－１０℃であれば、排気緩和処理における載置面の温度は約－４．５℃から－７．５℃に設定される。これにより、液状体Ｍの液面から気相に相転移するときの抜熱量、および液状体Ｍの液面と載置面との間の温度勾配とが加味された載置面の温度が設定される。
　また、制御部２１は、排気緩和処理のなかで載置面の温度を変えてもよく、過度な冷却や振動を排除するように、排気緩和処理における載置面の温度を排気緩和処理前の第１温度よりも高めてもよい。例えば、容器Ｃの収容時における載置面の温度を排気緩和処理前の第１温度よりも低い温度に設定すれば、容器Ｃの収容を完了した時刻から液状体Ｍの液面における温度が排気処理開始温度に到達するまでの時間を短くすることができる。これにより、生産効率を向上させる効果を奏する。また、排気緩和処理における載置面の温度を排気緩和処理前の第１温度よりも高い温度に設定すれば、自発凍結の開始確率の上昇を抑えると共に、液状体Ｍの表面から容器Ｃの底面に向けて温度が高くなるような勾配を形成することが可能となる。これにより、後述する工程である排気強化処理において全ての液状体の同時氷核生成の確率を向上させることができる。
　なお、凍結乾燥装置における分圧値の検出は、直接測定および間接測定のいずれでもよい。直接測定方法は、例えば四重極形質量分析計や赤外吸収分光法を用いた方法である。間接測定方法は、例えば隔膜真空計とピラニ真空計とを組み合わせた方法である。これらの他に、凍結乾燥室１１における全圧値に分圧値を関連付けたテーブルや関係式などの変換情報を制御部２１が予め保持し、制御部２１が凍結乾燥室１１の全圧値を変換情報に適用することによって分圧値を推定してもよい。具体例としては、熱伝導真空計であるピラニ真空計がガス種依存性があることを利用し、隔膜真空計との圧力値との差分値に関連付けたテーブルまたは関係式を保持し、これにより分圧値を推定できるように構成することが挙げられる。
　また、排気緩和処理による減圧は、第１目標値までの範囲とするが、制御部２１は、製品に要求される品質や液状体の物性に応じて、第１目標値の設定値は変更できる。また、制御部２１は、第１目標値までの圧力範囲の中に第１目標値以外の複数の目標値を設定し、目標値に到達するための排気停止期間と排気継続期間とを目標値ごとに設定してもよい。例えば、液状体Ｍに溶解した気体の排出を目的とする場合は、排気緩和処理の期間における前半の排気速度を減少させ、その後の排気速度を増加させる。これにより、媒質が気化することに伴う発泡が、液状体Ｍの粘度の大小に合わせて抑止しされるように、排気が実現できると共に、第１目標値に到達するまでの時間を短縮できる。一方、液状体Ｍの液面における選択的な冷却を十分なものとする場合、制御部２１は、排気速度を増加させた後に、排気速度を減少させる処理を加えてもよい。これにより、第１目標値に到達するまでの時間が同一であっても抜熱を増大させることが可能となる。
　制御部２１が第１目標値以外の複数の目標値を設定して、排気緩和処理を多段階の排気速度で実行する場合、液状体Ｍの物性に合わせて液状体Ｍの媒質を緩やかに気化させることが可能であると共に、液状体Ｍに溶解している気体を液状体Ｍから緩やかに排除し、同時に液状体Ｍの液面が保持する熱量を抜熱できる。これにより、制御部２１は、排気緩和処理において、液状体Ｍに溶解している気体に液状体Ｍのなかで次工程にて発泡核を生成させることなく気相として脱離させること、また排気緩和処理に続く処理においても、液状体Ｍの液面を選択的に冷却することが可能となる。
　なお、制御部２１は、制御部２１が記憶するプログラムを実行し、準備処理の終了と共に排気緩和処理を開始し、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値に到達するまで排気緩和処理を実行するように構成されてもよい。あるいは、制御部２１は、制御部２１が記憶するプログラムを実行し、準備処理の終了と共にコントロールバルブＶ１を全開し、第０目標値まで定格排気能力以上の圧力遷移状態で凍結乾燥室１１を減圧し、凍結乾燥室１１の圧力が第０目標値に到達すると共に排気緩和処理を開始してもよい。このように、制御部２１が第０目標値を設定する構成であれば、図２のタイミングｔ１からタイミングｔ３までの時間に変化がなくとも、排気緩和処理において液状体Ｍの液面が減圧下に晒される時間は増大する。また、液状体Ｍの液面における温度を下げる効果も高まり、液状体Ｍから溶存気体が放出される効果も高まる。これにより、生産効率から見てさらに効果的な排気緩和処理とすることが可能となる。当然ではあるが、第０目標値は、液状体Ｍの内部で突沸状現象が発生しない範囲に設定される。第０目標値は、凍結乾燥室１１における媒質の分圧値でもよいし、当該分圧値から推定される凍結乾燥室１１の全圧値でもよい。
　このように、定格排気能力以上の圧力遷移状態で第０目標値まで減圧することは、生産効率を向上させる。一方、製品の品質向上を要求される場合は、定格排気能力以上の減圧を実施せず、準備処理の終了後に排気緩和処理を開始させてもよい。液状体Ｍの液面での汚染確率の低減を要求される場合は、準備処理の終了後に排気緩和処理を行うことが好ましい。前述したように、例えば容器Ｃの周囲環境を前述した清浄度クラスであるＮ５に準じて管理され、汚染確率は下げられている。これに加えて、減圧の開始当初から第１目標値に圧力が達するまでの期間を排気緩和処理とすれば、より液状体Ｍの液面に対して汚染確率を下げることが可能となる。つまり、容器Ｃの周囲環境の気体の運動エネルギーを定格排気能力以下の排気による状態とすることは、環境に存在する異物に与えるエネルギーを相対的に減少させ、容器Ｃの内部へ異物が到達する確率を減少させることを可能とする。つまり、異物による氷核生成（不均質核生成）を防ぎ、結果として製品の不良率の減少を可能とする。なお、以降では、凍結乾燥室１１からの気体の排出に、定格排気能力以上の圧力遷移の結果をもたらす処理の総称を、高速排気処理として記載する。
　［排気強化処理］
　制御部２１は、排気緩和処理に続いて排気強化処理を実行するように構成されている。排気強化処理は、排気処理の１つである。また排気強化処理は、最終の排気処理として実施される。排気強化処理は、凍結乾燥室１１における圧力の過渡応答が、高速排気処理による応答として観察される。そして、排気強化処理は、後述する沸騰抑止処理、すなわち凍結乾燥室１１の圧力を急上昇させる処理の直前に、容器Ｃの圧力を媒質の気相領域の圧力である昇華曲線上の圧力以下とする。これにより、液状体Ｍの液面を選択的に冷却して、その多くの部分、あるいは液面の全域に結晶すなわち氷核を生成させ、後の処理にて結晶を成長させるための処理である。
　制御部２１が排気強化処理として行う高速排気処理の一例を示す。制御部２１は、メインバルブＶを開状態に保ちながら、コントロールバルブＶ１を開状態に保つ。つまり、凍結乾燥室１１から排気ポンプＰ１に至る経路のコンダクタンスを最大に保つ。そして、制御部２１は、排気ポンプＰ１によるクライオ室ＣＰの排気を継続しながら、クライオトラップＣＴによる凍結乾燥室１１の排気を継続する。つまり、凍結乾燥室１１からクライオトラップＣＴに至る経路のコンダクタンスは、最大から変更しない。これにより、制御部２１は液状体Ｍの液面の選択的な冷却を最大とした状態を保ち、凍結乾燥室１１の圧力の過渡応答を、排気緩和処理から排気強化処理の状態へと切り替えることができる。
　高速排気処理は、凍結乾燥装置における定格排気速度による圧力遷移に限られない。例えば、制御部２１は、容積移送式ポンプである排気ポンプＰ１について、単位時間あたりの容積移送量を定格値よりも例えば２割増加である短時間過負荷運転をさせることで、排気速度を定格排気速度より大きくさせた高速排気処理を実現できる。具体的には、制御部２１は、排気ポンプＰ１を駆動しているモータの定格回転速度を２割増加すればよい。定格回転速度を増加させる具体的な実施例としては、インバータを用いることで実施される。インバータは定格周波数の１．２倍の周波数を排気ポンプＰ１を駆動しているモータに印加することで実現される。モータを定格回転速度以上で長時間にわたり駆動することは過熱を招くが、高速排気処理に要する時間は短かく、モータやインバータの短時間定格の範囲内で運転されるため、既存の設計で許容される範囲で高速排気処理の運転が可能となる。この他の方法としては、制御部２１は、排気強化処理の開始時にメインバルブＶを一時的に閉状態とし、クライオ室ＣＰを第２目標値、あるいはそれ以下の圧力まで排気した後に、メインバルブＶを開状態としてもよい。これによれば、クライオ室ＣＰは、負圧のアキュムレータとして機能する。例えばクライオ室ＣＰと凍結乾燥室１１との容積比が１：１であれば、クライオ室ＣＰの圧力値を第２目標値の５０％圧力値以下とした上で、メインバルブＶを開状態とすれば、クライオ室ＣＰを負圧のアキュムレータとして効果的に運用できる。これにより、クライオ室ＣＰを減圧源すなわち追加のポンプとして運用でき、排気速度を定格排気速度より大きくすることが可能となる。このような手法を採用し、制御部２１は、凍結乾燥装置における定格最大排気速度による圧力遷移に比べてより高速となる高速排気処理を実現する。なお、容積移送式ポンプによる凝縮性ガスの排気能力が、第１目標値から第２目標値の範囲において低いため、水分などの媒質を高速に排気できる観点からは、クライオ室ＣＰを負圧のアキュムレータとして機能させることが好ましい。
　制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第２目標値に到達するまで排気強化処理を実行するように構成されている。第２目標値は、凍結乾燥室１１の内部における分圧値であり、媒質が水である場合、例えば４０Ｐａである。第２目標値は、液状体Ｍの液面における多くの部分、あるいは容器Ｃの内壁と液状体Ｍの液面の接触部において氷核を生成させる温度を導く圧力である。上述したように、第１目標値は、液状体Ｍの液面から下方へ向けての温度が下がるような勾配を形成する圧力であり、かつ排気緩和処理中に液状体Ｍの液面において氷核がほとんど生成されない、あるいは氷核が生成されない圧力である。これに対して、第２目標値は、液状体Ｍの多くの部分に氷核が生成される、あるいは容器Ｃ内の全てにおいて氷核が生成される圧力である。なお、氷核の生成は、固相の媒質が液相に転じて消滅しないことであり、かつ液状体Ｍの全域にわたり氷核が成長していることではない。
　上述したように、凍結乾燥室１１における圧力の過渡応答が、第１目標値から第２目標値までの高速排気処理による結果として観察されたとき、液状体Ｍにおける液面の多くの部分、あるいは液面の全体にわたり、速やかに冷却が進行して、液面の多くの部分でほぼ同時、少なくとも高速排気処理中に氷核の生成が進む。しかも、第１目標値から第２目標値までの過渡応答が高速排気処理によって成されているため、第１目標値から第２目標値までの遷移に要する時間が短く、液状体Ｍの内部における媒質の発泡までには至らない。
　なお、媒質の気液界面である液状体Ｍの液面には、氷核の生成を促進するような格子定数を有する形態の媒質が存在しない。例えば、ヨウ化銀や氷活性タンパク質などの核化剤に相当する媒質が存在しない。そのため、液状体Ｍの液面において、氷核は生成されにくい。こうした液面の多くの部分、あるいは液面の全体にわたり、ほぼ同時に氷核を生成するためには、広い範囲にわたり十分に大きな過冷却を形成することを要する。一方で、液面から下層方向の熱抵抗は、液状体Ｍの対流がなくとも、接触熱伝導による熱抵抗は小さく、液状体Ｍの液面の全体にわたる大きな過冷却を発生させるような冷却を妨げる。そこで、本発明者らは、下記２つの物理現象を同時に利用して、液状体Ｍの液面を局所的な冷温部とする方法を見出した。１つ目の物理現象は、飽和蒸気圧と環境圧力との平衡による抜熱である。２つ目の物理現象は、液状体Ｍの液面における発泡核に囲まれた領域での抜熱である。これら２つの物理現象を利用して液状体Ｍの液面を局所的な冷温部とするために、すなわち、気液平衡による抜熱と発泡核による抜熱とが進むように、制御部２１が設定する第２目標値の上限値は、媒質の三態が気相となる圧力範囲のなかのいずれかである。
　そして、制御部２１が排気強化処理を進めると、液状体Ｍの液面における媒質の三態が気相に転じると共に、氷核と同様の熱力学的現象である発泡核が生成される。発明者らの試験によれば、発泡核は、液状体Ｍの内部よりも気液界面、特に気液界面のなかで容器Ｃ内壁との接触する部位で生じやすい。排気強化処理の初期段階においては、微小な発泡核が液面中の複数点、特に液状体Ｍの液面における縁において生成されて成長して発泡核の周囲から熱量を奪う。なお、微小な発泡核は、目視によって確認できない程度の大きさであり、直径が数μｍ以下の大きさである。また、目視によって確認できない程度の微小な発泡核は、製品の外観に影響を与えない程度の大きさである。
　ちなみに、発泡核による熱量の移動を液面における熱流束として捉えると、複数の微小な発泡核に向かう熱流束が発泡核に囲まれた領域を抜熱する。この際、液状体Ｍの液面における温度分布は、発泡核に向かう熱流束に起因して、温度分布の非等方性を惹起させる。また、発泡核の成長に伴う抜熱の加速度的な増大もまた、温度分布の非等方性を加速度的に増大させて、液状体Ｍの液面のなかの多くの部分に局所的な低温領域を形成する。そして、液状体Ｍの液面における部分的な温度のゆらぎが、液状体Ｍの液面における全体に広がり、各部分において過冷却の限界を超えることによって、液状体Ｍの液面における多くの部分、あるいはほぼ全体で、同時期に氷核が生成される。
　液状体Ｍの媒質が水である場合、氷核が成長する前の液状体Ｍの取り得る温度は、液状体Ｍの氷核生成が均質核生成である場合、過冷却での下限値である約－４０℃である。凍結乾燥室１１の減圧のみによって液状体Ｍの温度を過冷却での下限値とする場合、JISZ8806の付表１．２に基づいて水分圧値は１９Ｐａ程度となり、実施例における凍結乾燥装置での全圧値は４０Ｐａ程度となる。しかし、発明者らは、液状体Ｍの氷核生成は、実際には、液面の縁部における容器Ｃの内表面性状などに依存し、不均質核生成が支配的現象であることを知見した。また、過冷却での下限値に相当する圧力値、例えば媒質が水であれば分圧値として１９Ｐａを第２目標値に設定すると、排気強化処理後の沸騰抑止処理において、液状体Ｍの内部における発泡核の生成と成長とを十分に抑止することができない場合がある。つまり、大気圧まで復圧する途中で発泡する可能性が高まる。これは、液状体Ｍの液面から液状体Ｍの内部に伝達される圧力波の伝播速度が少なからず液状体Ｍの内部において不均一となることに起因する。よって、第２目標値の理論的な下限値は、均質核生成温度における媒質の分圧値であり、また上限値は、液状体Ｍの液面縁部における不均質核生成温度に対応した分圧値以下となる。不均質核生成温度は、例えば複数回の実験により分布として求めた後、その分布を正規分布と見なした３σ範囲の下限側温度を用いればよい。この下限側温度に対応した分圧値以下とすることで、氷核が確実に生成され、かつ発泡核の生成を最大限抑止することが可能となる。
　制御部２１に設定する第２目標値について、前述したように値を求めることで、液状体Ｍの液面を冷却すると共に、後工程である沸騰抑止処理にて液状体Ｍの沸騰や突沸状現象、あるいは液状体Ｍの内部における気相核の生成と成長を抑えることができる。理想的には、液状体Ｍの液面において発泡核によってもたらされる温度が不均質核生成温度に対応する圧力値であればよく、具体的には、この温度に相当する媒質の三態を示す相図より推定される圧力値を、第２目標値とすればよい。ここで、凍結乾燥装置は、第２目標値を全圧値ではなく媒質の分圧値を用いて制御することで、液状体Ｍにおける液面の状態を精密に制御することが可能となる。
　次に述べる実施例では、発泡核等によってもたらさせる温度のゆらぎ、すなわち不均質核生成温度の３σ範囲は、－１０℃から－２５℃と推測されている。
　各試験例として、液状体Ｍとして５ｗ／ｖ％のマンニトール水溶液を用いた。第２目標値に対応する理論的な下限値は約－４０℃である。容器Ｃとして硼珪酸ガラス製の容器を用い、精密洗浄が施された容器Ｃに液状体Ｍを注入した。
　試験例１では、安全値として－５℃を加え、－３０℃での水分圧値である５１Ｐａを第２目標値の設定値とした。なお、第２目標値は、分圧値である５１Ｐａから換算される全圧値である１００Ｐａであるともいえる。試験例１では、全数である２４本が良品となり、目視検査による不良率は０％であった。
　試験例２では、－２２℃での水分圧値である１０２Ｐａを第２目標値の設定値とした。なお、第２目標値は、分圧値である１０２Ｐａから換算される全圧値である２００Ｐａであるともいえる。試験例２では、目視検査による不良率は０％であった。
　試験例３では、－４０℃での水分圧値である１５Ｐａを第２目標値の設定値とした。なお、第２目標値は、分圧値である１５Ｐａから換算される全圧値である３０Ｐａであるともいえる。試験例３では、後述する沸騰抑止処理が施されたにも関わらず、一部の液状体Ｍに突沸状の現象が発生し、目視検査で１３本中３本が不良であり、不良率は２５％であった。
　試験例４では、－９℃での水分圧値である３０６Ｐａを第２目標値の設定値とした。なお、第２目標値は、分圧値である３０６Ｐａから換算される全圧値である６００Ｐａであるともいえる。試験例４では、凍結に至らないことが認められた。
　［沸騰抑止処理］
　制御部２１は、排気強化処理に続いて沸騰抑止処理を実行するように構成されている。沸騰抑止処理は、排気処理の直後に実行される処理であり、凍結乾燥室１１における圧力を大気圧まで速やかに復圧させる処理である。沸騰抑止処理は、液状体Ｍの内部において気相核が生成すること、および気相核が成長すること、すなわち発泡核が生成されること、および発泡核が成長することを抑止する処理である。これは、突沸状現象の抑止において最終の処理（圧力遷移）である。
　制御部２１は、沸騰抑止処理として、まずメインバルブＶを開状態から閉状態に切り換える。次いで、制御部２１は、ベントバルブＶ０を閉状態から開状態に切り替える。
　メインバルブＶが閉状態に切り替わる前後で、すなわち凍結乾燥室１１から排出される気体に対するコンダクタンス値が極小となる前後で、凍結乾燥室１１における液状体Ｍの液面の温度は、氷核を生成して氷核を成長させはじめている三相共存の状態として、三重点に向けて上昇している。同様に、液状体Ｍの内部の温度は、固相と液相との二相が共存している状態として、媒質の融解曲線上に向けて上昇していく。つまり、メインバルブＶが閉状態に切り替わった後は、媒質の気化に起因して、凍結乾燥室１１の圧力は第２目標値から三重点における媒質の飽和蒸気圧に向けて上昇する。例えば、液状体Ｍの媒質が水である場合、水の三重点である約０℃の飽和蒸気圧である約６１１Ｐａに向けて、凍結乾燥室１１の圧力が上昇する。ただし、媒質の気化による気体供給は、液状体Ｍの熱収支に律速される。そのため、凍結乾燥室１１での昇圧は非常に低速であり、液状体Ｍの内部における発泡核の生成は、促進された状態を維持している。つまり、凍結乾燥室１１に内在される圧力上昇要因のみでは発泡核の生成を抑えられないため、後述するベントバルブＶ０からの大気導入を早急に行う必要がある。
　ベントバルブＶ０が開状態に切り替わると、凍結乾燥室１１に大気が導入されて、凍結乾燥室１１の圧力が大気圧にむけて速やかに復圧される。大気を導入することによる速やかな復圧は、凍結乾燥室１１の圧力を速やかに三重点の圧力以上に変えて、液状体Ｍの内部における発泡核の生成を抑え、また発泡核の成長を抑える。ここで、制御部２１は、メインバルブＶを閉状態に切り換える前に、ベントバルブＶ０を開状態に切り替えるように制御してもよい。また、制御部２１は、メインバルブＶに代えてコントロールバルブＶ１を閉状態として沸騰抑止処理を開始し、その後または同時期にベントバルブＶ０を開状態に切り替えるように制御してもよい。一般に、コントロールバルブＶ１の時間応答性がメインバルブＶよりも優れていること、また、ベントバルブＶ０が開状態に切り替わるまでクライオ室ＣＰに媒質を排気することが続けられることから、上述した各制御は、生産効率を高める観点で有益である。
　なお、制御部２１は、液状体Ｍの内部において発泡核が生成されること、および発泡核が成長することを抑止できるのであれば、メインバルブＶを開状態に維持した状態からベントバルブＶ０を閉状態から開状態に切り替えてもよい。また、制御部２１は、発泡核の生成を抑えて発泡核の成長を抑えられる観点において、凍結乾燥室１１の圧力を三重点以上、かつ大気圧以下の範囲のなかのいずれかの圧力に復圧すればよい。ただし、載置面と容器Ｃとの間の熱抵抗を下げて液状体Ｍの温度の制御を容易にできる観点において、制御部２１が大気圧の近傍まで復圧することが好ましい。
　［凍結乾燥方法］
　次に、図１および図２を参照して凍結乾燥装置が実行する凍結乾燥方法を説明する。なお、以下では、液状体Ｍの媒質が水である例を説明する。また、制御部２１が、準備処理と排気緩和処理との間における圧力の過渡応答の状態を高速排気処理とする例を説明する。なお、図２には、第０目標値が含まれた例が記載されているが、これを除いて凍結乾燥方法を実施してもよい。
　制御部２１は、まず、上述した準備処理を開始し（図２のタイミングｔ０）、液状体Ｍの液面における温度を排気処理開始温度まで下げはじめる。また、制御部２１は、凍結乾燥室１１の内部を外部環境から分離する期間に、排気の当初から定格排気速度が発揮可能となるよう、クライオトラップＣＴが所定温度となるようにクライオトラップＣＴを駆動する。これに加え、排気ポンプＰ１も事前に駆動しておくことが好ましい。つまり、制御部２１は、準備処理の終了後にメインバルブＶを開状態とすることに先駆けて、メインバルブＶを通じた場合の排気能力が凍結乾燥装置において定格排気速度となるように、予め排気ポンプＰ１とクライオトラップＣＴとを駆動する。この際、制御部２１は、コントロールバルブＶ１を開状態に保ち、排気ポンプＰ１によってクライオ室ＣＰを十分に排気した後に、クライオトラップＣＴを起動してもよい。これによれば、クライオトラップＣＴが起動した後において、クライオトラップＣＴに吸着する水分量を抑えることが可能ともなる。このように実施することでポンプ自身の排気速度変動が抑えられ、コンダクタンスの変化量のみが定格排気速度に影響することとなることから、圧力遷移の繰り返し再現性も担保される。
　制御部２１は、準備処理の実行中に、凍結乾燥室１１に収容された液状体Ｍの液面における温度、あるいは相当する箇所の温度が所定の排気処理開始温度に到達したか否かを判断する。制御部２１は、凍結乾燥室１１に収容された液状体Ｍの液面の温度が排気処理開始温度に到達したと判断すると（図２のタイミングｔ１）、メインバルブＶを閉状態から開状態に切り換え、準備処理を終了して凍結乾燥室１１の排気処理を開始する。
　なお、工程短縮の側面からは、液状体Ｍの液面における温度を早く下げるように、載置面の温度である第１温度を低く設定することが好ましく、例えば－２０℃に設定してもよい。ただし、この場合、第１温度をより低い値に設定することに起因して、過度の抜熱が生じ、これにより、排気緩和処理中に氷核の生成に至ることがないように、例えば、制御部２１は、凍結乾燥室１１の減圧開始と同時に、載置面の温度を第２温度に切り替えることが好ましい。この際、熱容量が大きいことに起因して温度の切替に時間を要する場合、制御部２１は、切替のタイミングを時間遅れ分だけ前倒しする。
　制御部２１は、凍結乾燥室１１の排気処理において、まず、凍結乾燥室１１の全圧値が第０目標値に到達するまで、定格排気速度を保つためにコントロールバルブＶ１を全開に保つ。第０目標値は、例えば２０ｋＰａである。次いで、制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第０目標値を下回ると（図２のタイミングｔ２）、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値に到達するまで、排気緩和処理を実行する。制御部２１は、凍結乾燥室１１から排出される気体に対するコンダクタンス値を小さくするなどの低速排気処理を実行することによって、排気緩和処理を実行し、凍結乾燥室１１の圧力過渡応答の状態を定格排気速度の状態よりも緩和させる。これにより、制御部２１は、定格時よりも長時間にわたり液状体Ｍを減圧下に晒し、液状体Ｍに溶解していた気体を定格時よりも多く液状体Ｍから除く。そして、制御部２１は、排気緩和処理後の処理で液状体Ｍの内部に発泡が生じる確率を、排気緩和処理によって低下させ、また液状体Ｍにおける液面のみの冷却を効率的に進める。
　制御部２１は、排気緩和処理の実行中に、低速排気処理を実行しつつ、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値を下回るか否かを判断する。あるいは、制御部２１は、図２のタイミングｔ２からタイミングｔ３の近傍までの期間に、低速排気処理を実行し、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値に到達するように、低速排気処理における排気速度を制御してもよい。低速排気処理における排気速度を制御することは、排気速度を変動させることであり、例えばさらなる低速排気が実現されるように制御することである。第１目標値を下回るか否かの監視であれ、第１目標値に到達するような制御であれ、いずれにおいても、制御部２１は、事前に設定された排気緩和処理の圧力遷移となるよう、低速排気処理を実行する。制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第１目標値を下回ると判断すると（図２のタイミングｔ３）、凍結乾燥室１１の圧力が第２目標値に到達するまで、排気強化処理を実行する。制御部２１は高速排気処理を実行することで排気強化処理を行う。凍結乾燥室１１の圧力における過渡応答の状態は定格排気能力以上に変わる。これにより、液状体Ｍ内における気相核の生成と成長を生じる以前に、液状体Ｍの液面における多くの部分、あるいは液面の全体に氷核が生成される。
　制御部２１は、排気緩和処理の実行中に、凍結乾燥室１１の圧力が第２目標値を下回るか否かを判断する。制御部２１は、凍結乾燥室１１の圧力が第２目標値を下回ると判断すると（図２のタイミングｔ４）、沸騰抑止処理を実行する。これにより、液状体Ｍのなかで気相核が生成すること、および気相核が成長することを抑えて、容器Ｃの内部に、安定した固液平衡状態を形成できる。あるいは、または気相核の生成と成長の事象の発生前に、容器Ｃの内部に、安定した固液平衡状態を形成できる。そして、凍結乾燥装置は、真空誘発表面凍結を経て生成された媒質の凍結物を昇華させた後に、容器Ｃを全打栓して、凍結乾燥物が収容された容器Ｃを搬出する。なお、凍結乾燥装置は、沸騰抑止処理を実行する期間に、具体的には、凍結乾燥室１１の圧力が媒質の三重点以上に上昇した後に、載置面の温度を下げてもよい。これによれば、結晶成長による潜熱の流入を相殺することができ、容器Ｃの内部の固液平衡状態で結晶の成長が減退に転ぜずに優勢が継続されるので、製品において結晶状態を均一化させるという効果の実効性が高まる。
　以上、上記実施形態によれば、以下の効果を得ることができる。
　（１）排気緩和処理は、液状体Ｍの溶存気体を定格排気能力時よりも排出させる。そのため、排気緩和処理は、排気緩和処理後における気相核の生成と成長を抑える準備処理となる。また、排気緩和処理は、液状体Ｍに含まれる媒質を液状体Ｍの液面から蒸発させて、液状体Ｍのなかで液面の温度が最も低くなるように、液状体Ｍの液面を液状体Ｍのなかで選択的に冷却する。そして、排気強化処理は、液状体Ｍの液面における多くの部分、あるいは容器Ｃ内の全てにおいて氷核を生成させて、排気強化処理の後に結晶を成長させる。
　これら排気緩和処理と排気強化処理との切替に媒質の圧力、すなわち媒質の分圧値を用いることで、突沸状現象が生じることを抑制し、ひいては液状体Ｍの液面が精密かつ効果的に凍結することを実現できる。これらにより、乾燥物の形状や性状にバラツキが生じることを抑えることができる。
　（２）排気緩和処理における過度な冷却を排除するように、排気緩和処理における載置面の温度を排気緩和処理前の第１温度よりも制御部２１が高める場合、液状体Ｍのなかの一部で排気緩和処理中に氷核が生成されることが抑えられやすい。
　（３）制御部２１が排気強化処理における排気速度を定格排気速度より大きくする場合、定格排気速度以下による圧力遷移に比べて高速な排気速度が反映された圧力遷移となる。そのため、液状体Ｍにおける液面の全てにおいて氷核が生成される確率について、定格排気速度の圧力遷移と比べて、前倒しすることが可能となる。つまり、上昇した氷核生成確率に曝される時間が延長される。しかも、第１目標値から第２目標値までの遷移に要する時間を短くできることから、仮に同一の抜熱量であっても、液状体Ｍの内部における媒質等が突沸状現象を発現する以前に、次の処理へと移行できる。さらに、図１と同様の装置であれば、排気系の制御方法の変更のみによって定格排気速度以上の排気が実現できるので、既設装置への適用が容易であり、産業上の利用価値が高い。
　なお、上記実施形態は、以下のように変更して実施できる。
　・容器Ｃにおける液面の周縁部において液の這い上がる距離が液面よりも１ｍｍ程度より高いことは、液面の周縁部における氷核の生成確率が排気強化処理において相対的に上昇している。そのため、容器Ｃの内周面に親水処理を施して接触角を下げたり、容器Ｃに振動を加えたりすることによって、氷核の生成を液面の全体で促進されるように構成してもよい。
　・制御部２１は、沸騰抑制処理として、ベントバルブＶ０を開状態とすると共に、凍結乾燥室１１の内部に氷霧を導入してもよい。例えば、凍結乾燥装置は、ベントバルブＶ０から凍結乾燥室１１の内部に至る経路に着霜部を備え、制御部２１は、ベントバルブＶ０を開状態とすると共に、復圧時の気体速度エネルギーによって着霜部から霜を分離し、凍結乾燥室１１の内部に氷霧を導入する。この構成によれば、例えば液状体Ｍの粘度が高いことに起因して第２目標値を十分に下げることができない場合、すなわち液状体Ｍの全数が凍結に至る確率が低下する場合であっても、氷霧が液状体Ｍに侵入することによって、液状体Ｍの全数が凍結する確率を高めることが可能となる。
　・凍結乾燥装置は、ベントバルブＶ０から導入する大気の温度を下げる低温面を備え、制御部２１は、室温よりも低い温度の大気を用いて凍結乾燥室１１を復圧してもよい。この構成によれば、凍結乾燥室１１の内部に導入される大気の温度が低いため、生成された結晶や成長中の結晶を溶解に至らせる確率を下げることが可能ともなる。また、低温気体を導入して復圧してもよい。例えば、０．２ＭＰａ以上の液体窒素容器の内部からベントバルブＶ０を通じて低温の窒素などの気体を凍結乾燥室１１に導入してもよい。低温気体を導入して復圧する方法は、上述した氷霧の導入時に実行してもよく、これによれば、氷霧による効果と低温気体の導入による効果との相乗効果を得られる。
　・制御部２１は、排気強化処理において載置面の温度を下げてもよい。沸騰抑止処理において溶解に至る程度の媒質の不安定核は、媒質の三態において固相が支配的となる程度にまで液状体Ｍの周囲温度を速やかに下げることによって、結晶に成長し得る安定した氷核となる。例えば、液相の体積に対して固相の体積が非常に小さい場合、また結晶の成長が非常に遅い場合は、こうした不安定核が生成されやすい。ここで、媒質の三態において固相が支配的となる程度にまで載置面の温度が下げられる構成であれば、沸騰抑止処理において、結晶の成長を促進させること、液状体Ｍの全数で凍結の確率を高めること、および凍結に至るまでの時間を短縮することが可能となる。例えば、制御部２１は、排気強化処理において、載置面の温度を－４０℃に下げてもよい。
　Ｃ…容器
　ＣＰ…クライオ室
　Ｍ…液状体
　Ｐ１…排気ポンプ
　Ｖ…メインバルブ
　Ｖ１…コントロールバルブ
　１１…凍結乾燥室
　２１…制御部

Claims (16)

  1. 　原料と媒質とを含む液状体が充填された複数の容器内の減圧を実行し、これにより前記液状体を液面から凍結せしめる凍結乾燥装置であって、
    　前記減圧を定格排気能力未満で行う排気緩和処理を実行し、前記排気緩和処理の終了の判断に、媒質の分圧値を用いる制御部を備える
    　凍結乾燥装置。
  2. 　前記制御部は、前記排気緩和処理の後に排気速度を定格排気速度よりも大きくする
    　請求項１に記載の凍結乾燥装置。
  3. 　前記容器を収容した凍結乾燥室を排気する気体溜め込み式ポンプと、
    　前記気体溜め込み式ポンプを収容した空間を排気する容積移送式ポンプと、
    をさらに備え、
    　前記制御部は、前記排気緩和処理において、前記気体溜め込み式ポンプの排気速度を維持し、前記容積移送式ポンプの排気速度を減じる
    　請求項１または２に記載の凍結乾燥装置。
  4. 　前記制御部は、前記排気緩和処理の前に排気速度を定格排気速度以上とする
    　請求項１から３のいずれか一項に記載の凍結乾燥装置。
  5. 　前記制御部は、前記排気緩和処理の後に排気強化処理を実行し、前記排気強化処理の終了の判断に、前記媒質の分圧値を用いる
    　請求項１から４のいずれか一項に記載の凍結乾燥装置。
  6. 　前記制御部は、前記排気強化処理の後に沸騰抑止処理を実行し、かつ前記沸騰抑止処理の復圧時に低温気体または氷霧を用いる
    　請求項５に記載の凍結乾燥装置。
  7. 　前記制御部は、前記排気緩和処理のなかで前記容器が載置される載置面の温度を変える
    　請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥装置。
  8. 　前記制御部は、前記排気緩和処理における前記載置面の温度を前記排気緩和処理前よりも高める
    　請求項７に記載の凍結乾燥装置。
  9. 　原料と媒質とを含む液状体が充填された複数の容器内の減圧を凍結乾燥装置に実行させて、これにより前記液状体を液面から凍結せしめる凍結乾燥方法であって、
    　前記凍結乾燥装置の定格排気能力未満で前記減圧を行う排気緩和処理を実行し、前記排気緩和処理の終了の判断に、媒質の分圧値を用いる
    　凍結乾燥方法。
  10. 　前記排気緩和処理の後に排気速度を前記凍結乾燥装置における定格排気速度よりも大きくする
    　請求項９に記載の凍結乾燥方法。
  11. 　前記排気緩和処理において、前記容器を収容した凍結乾燥室を排気する気体溜め込み式ポンプの排気速度を維持し、前記気体溜め込み式ポンプを収容した空間を排気する容積移送式ポンプの排気速度を減じる
    　請求項９または１０に記載の凍結乾燥方法。
  12. 　前記排気緩和処理の前に排気速度を前記凍結乾燥装置における定格排気速度以上とする
    　請求項９から１１のいずれか一項に記載の凍結乾燥方法。
  13. 　前記排気緩和処理の後に排気強化処理を実行し、前記排気強化処理の終了の判断に、前記媒質の分圧値を用いる
    　請求項９から１２のいずれか一項に記載の凍結乾燥方法。
  14. 　前記排気強化処理の後に沸騰抑止処理を実行し、かつ前記沸騰抑止処理の復圧時に低温気体または氷霧を用いる
    　請求項１３に記載の凍結乾燥方法。
  15. 　前記排気緩和処理のなかで前記容器が載置される載置面の温度を変える
    　請求項９から１４のいずれか一項に記載の凍結乾燥方法。
  16. 　前記排気緩和処理における前記載置面の温度を前記排気緩和処理前よりも高める
    　請求項１５に記載の凍結乾燥方法。
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