JP2009526076A5

JP2009526076A5 -

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Publication number: JP2009526076A5
Application number: JP2008554430A
Authority: JP
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2010-03-25
Anticipated expiration: 2027-02-09

Description

上記構造において、Ｒ₇は、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ₃、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｃ _1-3 アルキル） ₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）_2,、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＣＨＯまたはＣ_1-3アルキルのうちの１つである。

天然アミノ酸の誘導体及び類似体もまた、疎水性または非疎水性の、当技術分野で知られたさまざまな非天然アミノ酸（ＤまたはＬ体）と同様に、本発明の範囲内にあることが意図されている。単に例を挙げると、アミノ酸類似体及び誘導体としては、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシンまたはサルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン及び他のものなど、枚挙にいとまがないが、それらは、参照することにより本願に援用される、米国特許商標庁審査ガイドライン63 Fed. Reg. 29620, 29622に記載されている。一部の好ましいＬ基としては、グリシン、アラニン、メチオニンまたはサルコシン残基が挙げられる。本発明の化合物としては、リンカー基（Ｌ）としてのグリシン残基がさらに好ましい。

本発明のある好ましい実施の形態では、ポリマーの重合度（ｎ）は約２８〜約３４１であり、約５，０００〜６０，０００の総分子量を有するポリマーを提供し、重合度約１１４〜約２２７、総分子量２０，０００〜４０，０００を有するポリマーを提供することが好ましい。これは、ポリマー鎖における繰り返し単位の数を表しており、ポリマーの分子量によって決まる。本発明のある特に好ましい実施の形態では、ｎは約２２７である。

Claims

構造式（Ｉ）：

で表される化合物であって、
ここで、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、ＯＨまたは（Ｌ）_m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体の残基であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のすべてがＯＨではないことを条件とする、
化合物。
Ｄが、構造式（ＩＩ）：

の化合物の残基であることを特徴とする請求項１記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ₇は、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｎ₃、水素、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_1-8アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｃ _1-3 アルキル） ₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、Ｏ−、ＮＨ−及びＳ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、ＣＨＯ及びＣ_1-3アルキルからなる群より選択され、
Ｒ₈は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル及びＣＨ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ₉は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、及びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルからなる群より選択され、
Ｒ₁₀は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、及びＣＯＲ₁₁ からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ₁₁ は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びＢ環の窒素が、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₂を含む、飽和３〜７員の複素環を形成し、
ここで、
Ｒ₁₂は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ_1-6アルキル、アリール、ならびにＣ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ペルハロ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル及びＣＯＲ₁₃からなる群より選択される１つ以上の基で置換されたアリール、からなる群より選択され、ここでＲ₁₃は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、ならびに、Ｃ_1-6アルキル、ペルハロ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、及びＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキルのうちの１つ以上の基で置換されたアリール、からなる群より選択され、
Ｒ₁₁₀−Ｒ₁₁₁は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、−Ｃ（Ｒ₁₁₇）＝Ｎ−（Ｏ）_j−Ｒ₁₁₈ （ここで、Ｒ₁₁₇は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、ｊは０または１であり、Ｒ₁₁₈は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または複素環である）、Ｒ₁₁₉Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ₁₁₉は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、またはＲ₁₂₀−Ｏ−（ＣＨ₂）_k−（ここで、ｋは１〜１０の整数であり、Ｒ₁₂₀は、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環である）である）からなる群より選択されるか、または
Ｒ₇がＲ₁₁₀と一緒に、またはＲ₁₁₀がＲ₁₁₁と一緒に、置換または非置換のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、
Ｒ₁₁₂はＨまたはＯＲ'であり、ここで、Ｒ'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである。
前記カンプトセシン類似体の残基が、

であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
Ｌが、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基であって、
前記アミノ酸誘導体が、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、β−アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、ピペリジン酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン及びオルニチンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
Ｌが、グリシン、アラニン、メチオニンまたはサルコシン残基であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
Ｌがグリシン残基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
Ｌが、下記の群：
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃Ｏ）_t−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃Ｏ）_t（ＣＲ₂₄Ｒ₂₅）_yＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃Ｏ）_t（ＣＲ₂₄Ｒ₂₅）_y−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_tＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_t（ＣＲ₂₄ＣＲ₂₅Ｏ）_yＮＲ₂₆−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＯ（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_tＮＲ₂₆−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＯ（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_tＯ−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_tＮＲ₂₆−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃）_t（ＣＲ₂₄ＣＲ₂₅Ｏ）_y−、
−［Ｃ（Ｏ）］_vＮＲ₂₁（ＣＲ₂₂Ｒ₂₃Ｏ）_t（ＣＲ₂₄ＣＲ₂₅）_yＮＲ₂₆−、

から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ₂₁−Ｒ₂₆ は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-19 分岐鎖アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6置換アルキル、Ｃ_2-6置換アルケニル、Ｃ_2-6置換アルキニル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ_1-6へテロアルキル、置換Ｃ_1-6へテロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、及びＣ_1-6へテロアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ₂₇は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-19分岐鎖アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6置換アルキル、Ｃ_2-6置換アルケニル、Ｃ_2-6置換アルキニル、Ｃ_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、Ｃ_1-6へテロアルキル、置換Ｃ_1-6へテロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-6へテロアルコキシ、ＮＯ₂、ハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択され、
ｔ及びｙは、独立して、約１〜約４の正の整数から選択され、
ｖは０または１である。
ｍが、約１〜約１０であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
ｍが、約１であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
ｎが、約２８〜約３４１であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約５，０００〜約６０，０００の範囲になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
ｎが、約１１４〜約２２７であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約２０，０００〜約４０，０００の範囲になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
ｎが、約２２７であり、それによって前記化合物のポリマー部分の総分子量が約４０，０００になることを特徴とする請求項１記載の化合物。
Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 及びＲ ₄ が、（Ｌ）_m−Ｄであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
下記の化合物：

からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
構造式：

を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
治療用薬剤として使用するための請求項１記載の化合物。
Ｄが、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン残基であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
癌を治療するための治療用薬剤の調製に有効量で使用するための請求項１記載の化合物。
前記癌が、充実性腫瘍、リンパ腫、肺癌、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、膠芽腫、卵巣癌、胃癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記癌が転移性であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ／週〜約１００ｍｇ／ｋｇ／週の量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記化合物が、約２ｍｇ／ｋｇ／週〜約６０ｍｇ／ｋｇ／週の量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記癌が乳癌であり、請求項１記載の化合物が

であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記化合物が、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
前記癌が、結腸直腸癌であり、請求項１記載の化合物が、

であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記化合物が、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２５記載の化合物。
前記癌が膵臓癌であり、請求項１記載の化合物が、

であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
前記化合物が、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量で投与され、
前記量が前記化合物中に含まれる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシンの重量であることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
マルチアーム高分子プロドラッグの調製方法であって、
（ａ）利用可能な２０−ヒドロキシル基を有する、１当量のカンプトセシンまたはカンプトセシン類似体と、利用可能なカルボン酸基を有する、１当量以上の二官能性リンカーとを提供し、
（ｂ）利用可能なアミン基を有する、カンプトセシン−二官能性リンカー中間体を形成するのに効果的な条件下で、前記２つの反応物質を反応させ、
（ｃ）活性部位当たり１当量以上の、結果として得られた前記中間体と、１当量の構造式（Ｉ）：

で表される活性化ポリマーとを、
下記構造式を有するマルチアーム高分子プロドラッグを形成するのに効果的な条件下で反応させる、各工程を有してなる方法であって、

ここで、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立してＯＨまたは（Ｌ）_m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。
マルチアーム高分子プロドラッグの調製方法であって、
（ａ）利用可能な２０−ヒドロキシル基を有する、１当量のカンプトセシンまたはカンプトセシン類似体を、
利用可能なカルボン酸基を有する、１当量以上の二官能性リンカーと、
利用可能なアミン基を有するカンプトセシン−二官能性リンカー中間体を形成するのに効果的な条件下で反応させ、
（ｂ）活性部位当たり１当量以上の、工程（ａ）から得られた前記中間体を、
１当量の構造式（Ｉ）：

で表される活性化ポリマーと、
下記構造式を有するマルチアーム高分子プロドラッグを形成するのに効果的な条件下で反応させる、各工程を有してなり、

ここで、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立してＯＨまたは（Ｌ）_m−Ｄであり、
Ｌは、二官能性のリンカーであり、
Ｄは、カンプトセシンまたはカンプトセシン類似体であり、
ｍは、０または正の整数であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のすべてがＯＨではないことを条件とする、
方法。