JP2009524684A5

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Publication number: JP2009524684A5
Application number: JP2008552479A
Authority: JP
Filing date: 2007-01-26
Publication date: 2010-03-25

Claims

対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式Ｉ：

の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、Ｒ_１およびＲ_３が独立して、Ｃであり；
Ｒ_２が、ＣＨであり；
Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ _８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_３のそれぞれがＣであり、Ｒ_２がＣＨであり、Ｒ _６が、−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_４およびＲ_５のそれぞれが低級アルキルであり、Ｒ_６が−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＣであり、Ｒ_２がＣＨであり、レチニルアミン誘導体化合物が以下の式Ｉ（Ｂ）：

の構造を有し、
式中、Ｒ_４およびＲ_５が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＣＨ_２−ＳＲ_７Ｒ_８ ^＋、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_４およびＲ_５のそれぞれが低級アルキルであり、Ｒ_６が−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項４に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体化合物がレチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体がオールトランス−異性体、９−シス−異性体、１１−シス−異性体、１３−シス−異性体、９，１１−ジ−シス−異性体、９，１３−ジ−シス−異性体、１１，１３−ジ−シス−異性体、および９，１１，１３−トリ−シス−異性体より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が１１−シス−レチニルアミンである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が９−シス−レチニルアミン、１３−シス−レチニルアミン、およびオールトランス−レチニルアミンより選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が以下の構造Ｉ（ａ）〜Ｉ（ｊ）：

より選択される構造を有する化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式ＩＩ：

の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、ｎが、１、２、３、または４であり；
ｍ_１プラスｍ_２が、１、２、または３に等しく；
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＣであり；Ｒ_２が、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_１１が、Ｃ（Ｈ_２）であり；
Ｒ_４が、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ _８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が式ＩＩＩ：

の構造を有する化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＣであり；Ｒ_２が、ＣＨまたはＮであり；Ｒ_１１が、Ｃ（Ｈ_２）であり；
Ｒ_４が、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ _８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０が飽和低級アルキルである；
請求項１１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_３のそれぞれがＣであり、Ｒ_２がＣＨであり、Ｒ_１１がＣ（Ｈ_２）であり、
Ｒ _６が、−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項１２に記載の医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_３がＣであり、Ｒ_２がＣＨであり、Ｒ_１１がＣ（Ｈ_２）であり；
Ｒ_４が、Ｈ、低級アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルであり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０が飽和低級アルキルである；
請求項１２に記載の方法。
前記レチニルアミン誘導体が１１−シス固定レチニルアミンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式ＩＶ：

の化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
Ｒ_１３が独立して、水素、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、または−ＮＲ_１４Ｒ_１５であり；Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、Ｈまたは飽和低級アルキルであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３がそれぞれＣであり；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、２置換イミダゾリウム、３置換イミダゾリウム、ピリジニウム、ピロリジニウム、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ _８であり；
Ｒ_６は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３がＣであり；Ｒ _６が−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項１６に記載の医薬組成物。
各Ｒ_１３が独立して、水素、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、または−ＮＲ_１４Ｒ_１５であり、Ｒ_１４およびＲ_１５がそれぞれ独立して、Ｈまたは飽和低級アルキルであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３がＣであり；
Ｒ_４およびＲ_５が独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０が飽和低級アルキルである；
請求項１６に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体がオールトランス−異性体、９−シス−異性体；１１−シス−異性体；１３−シス−異性体；９，１１−ジ−シス−異性体；９，１３−ジ−シス−異性体；１１，１３−ジ−シス−異性体；および９，１１，１３−トリ−シス−異性体より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。。
対象における眼疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、該眼疾患または障害が糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血再灌流関連網膜損傷、および代謝性視神経症より選択され、該医薬組成物が、レチニルアミン誘導体および製薬的に許容される担体を含み、該レチニルアミン誘導体が式Ｖ：

の化合物あるいはその立体異性体、プロドラッグ、製薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎオキシドまたは同形結晶形であり、
式中、Ｒ_１６およびＲ_１７が、独立して置換または非置換低級アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ_１およびＲ_３がそれぞれＣであり；
Ｒ_２が、ＣＨであり；
Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、グアニジニウム、イソウロニウム、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
医薬組成物。
Ｒ_１およびＲ_３のそれぞれがＣであり、Ｒ_２がＣＨであり；Ｒ _６が、−ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋である、請求項２０に記載の医薬組成物。
Ｒ_１６およびＲ_１７が、独立して置換または非置換低級アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒ_１およびＲ_３がＣであり、Ｒ_２がＣＨであり；
Ｒ_４およびＲ_５が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、または−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８であり；
Ｒ_６が、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ハロゲン、複素環、−ＣＨ_２−ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＲ_７Ｒ_８、または−ＮＲ_７Ｒ_８Ｒ_９ ^＋であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９が独立して、Ｈ、飽和または不飽和低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ_１０であり、Ｒ_１０は飽和低級アルキルである；
請求項２０に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が構造（Ｖ（ａ））：

を有する化合物１０−エチル−３，７−ジメチル−ドデカ−２，４，６，８−テトラエニルアミンである、請求項２０に記載の医薬組成物。
リポフスチン色素の蓄積が前記対象の眼において阻害される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記レチニルアミン誘導体が、経口、点眼、眼内注射、および眼周囲注射より選択される経路によって投与される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
網膜細胞の変性が阻害され、当該網膜細胞は、網膜神経細胞、光受容細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞および双極細胞より選択される、請求項１、１１、１６、および２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。