JP2009516715A - ポリヌクレオチド標識試薬 - Google Patents
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Abstract
Description
修飾されたリン酸塩部分を有するヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの合成の分野において種々の方法が公知である。
したがって、本発明は、化学構造
N3-SO2-ベンゾール-L-M-X
を有する試薬であって、
Lは、好ましくは、-NH-CO-ポリエチレングリコール、または-NH-CO-(CH2)n(nは1〜18の自然数である)のいずれかであるリンカーである
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される、ならびに
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかである
ことを特徴とする試薬に関する。
- 3’ホスホルアミダイトを生成される(nascent)オリゴヌクレオチド鎖の5’OH末端と反応させる工程、および
- 中間体を上記で開示した試薬と反応させる工程
を含む。
N3-SO2-ベンゾール-NH2
を有する化合物を、式
A-CO-L-M-X
(式中
Lは、好ましくは、nが1〜18の自然数である-(CH2)n-またはポリエチレングリコールのいずれかであるリンカーである、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される、
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかである、
ならびにAは、塩化物、無水物およびN-ヒドロキシ-スクシンイミドからなる群より選択される)
を有する活性化された炭酸と反応させることを特徴とする、上記で開示した試薬調製方法に関する。
化学式
N3-SO2-ベンゾール -(CH2)n-COCl (n= 0〜6)
を有する化合物を、式
NH2-(CH2)m-M-X
(mは、0または1〜10の自然数である、
Mは、-NH-、-O-、-S-からなる群より選択される、および
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかである
ことを特徴とする)
を有する化合物と反応させることによって本発明に従って合成され得る。
本発明の基本的概念
本発明の目的は、修飾されたリン酸塩部分を含み、したがって、好ましくは検出可能な標識もまた含み得るオリゴヌクレオチドを簡単な様式で作製するために使用され得る標識試薬を提供することである。
本発明の範囲において、使用されるいくつかの用語は、以下のとおりに規定される。
-NR-(C=O)-、
-C(=O)-NR-、
-S(=O)2-NR-、
-NR-S(=O)2-
(RはHまたはC1〜C6アルキル)
またはO-CH2CH2-O
の1つ以上を含み得る(my comprise)。
- ヨウ素によって酸化されるべきではない
- ジクロロ酢酸およびトリクロロ酢酸に対して不活性でなければならない、ならびに
- 塩基に対して、特にアンモニアに対して不活性でなければならない、ならびに
- 3価のホスホルアミデートと反応すべきではない。
-NO2、SO2-R、-CN、-CO-R、ピリニジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ヘキサフルオロフェニル、ベンゾトリアゾリル(Hansch, C., et al., Chem. Reviews 91 (1991)165-195)である。また、これらの受容体は、ビニル系またはフェニル系の様式で窒素原子にも結合され得る。
本発明は、化学構造
N3-SO2-ベンゾールL-M-X
を有する試薬であって、Lは上記規定のリンカー構造であり、一態様において、Lは、好ましくは、-NH-CO-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)n(nは1〜18の自然数である)のいずれかであり、別の特定の態様において、Lは、-CO-NH-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)n(nは1〜18の自然数である)である、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される、ならびに
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかである
ことを特徴とする試薬に関する。
にも適用されることに注意されたい。
本発明はまた、本発明による化合物を合成するための容易で直接的な方法を提供する。
N3-SO2-ベンゾール-NH2
を有する化合物は、手ごろで安価な市販のN3-SO2-ベンゾール-NHアセチルから当該技術分野で公知の標準的(standart)な方法によって容易に入手可能である。
A-CO-L-M-X
(Aは、塩化物、無水物およびN-ヒドロキシ-スクシンイミド(NHSエステル)からなる群より選択され、好ましくは、AはN-ヒドロキシ-スクシンイミドである、
Lは、好ましくは、-(CH2)n-またはポリエチレングリコールのいずれかであるリンカーであり、Lが-(CH2)n-である場合、nは、1〜18、好ましくは2〜12、最も好ましくは3〜6の自然数であり、Lがポリエチレングリコールである場合、鎖長は、好ましくは、2(ジエチレングリコール)〜6(ヘキサエチレングリコール)で異なり得る、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される、ならびに
Xは、上記の保護基または検出可能な単位のいずれかである
ことを特徴とする)
を有する活性化された炭酸と反応させる。
一般に、本発明は、化学構造
(式中、PGは保護基を表す
Aは、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド鎖の5’末端を表すか、または固相に結合されたリンカーを表す、および
Bは、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド鎖の3’末端を表すか、またはリンカーを表す)
の3価のリン誘導体を、以下の構造
N3-SO2-ベンゾール-L-M-X
(Lは、好ましくは、-NH-CO-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)n(nは1〜18の自然数である)のいずれかであるリンカーである、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される、ならびに
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかである
ことを特徴とする)
のアジドと反応させることを特徴とする、修飾オリゴヌクレオチドを作製するための標識試薬に関する。
a) 生成されるオリゴヌクレオチド鎖の5’OH末端との3’ホスホルアミダイトの反応工程
b) 以下の構造
N3-SO2-ベンゾール-L-M-X
(式中、Lは好ましくは、-NH-CO-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)nのいずれかであるリンカーであり、nは1〜18の自然数であり、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択され、ならびに
Xは、保護基または検出可能な単位であることを特徴とする)
のアジ化合物との反応
を含む方法に関する。
N3-SO2-ベンゾール-L-M-X、
(Lは好ましくは-NH-CO-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)nのいずれかで、nは1〜18の自然数であるリンカーである、
Mは、-NH-、-O-、-S-からなる群より選択され、
Xは保護基または検出可能な単位のいずれかである、ことを特徴とする)
のアジドと反応する。
本発明による合成ストラテジーによりリン酸主鎖上で修飾された多様な種類のオリゴヌクレオチドの調製が可能になる。修飾の程度、修飾の多様性および電荷は意図される使用により決定される。
(式中、
Aは、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド鎖の5'末端またはOHを示す、
Bは、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド鎖の3'またはOHを表す、
およびAccは、-SO2-ベンゾール-L-M-X、
式中、Lは、好ましくは-NH-CO-ポリエチレングリコールまたは-NH-CO-(CH2)n(nは1〜18の自然数)のいずれかである
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択され、および
Xは、保護基または検出可能な単位である
ことを特徴とする)
を含む、任意の化合物を包含する。
のメチルリン酸塩も包含する。
(Aは、第一のヌクレオシドの5'末端を表す
Bは、ヌクレオチド鎖中の第二のヌクレオシドの3'末端を表す)と呼ばれる。
Aは、ヌクレオチド鎖の5'末端を表し、
Bは、ヒドロキシル基、または任意に検出可能な基もしくは別の反応基を含み得るリンカー基のいずれかであり、オリゴヌクレオチド上の検出可能な基の合成のために使用され得る。
Bは、前記オリゴヌクレオチドの3'末端を表し、
Aは、ヒドロキシル基または固相に結合したリンカーを示すが、ここで該固相は好適には、常套的なオリゴヌクレオチド合成の開始材料として使用されるものなどの制御孔ガラス粒子である。
2.0g(8mmol)p-アセチルアミノベンゾイルスルホニルアジドを4.0g(3.4mL)の32%塩酸と共に攪拌して、95℃で20分加熱した。透明な溶液が形成された。室温まで冷却する際に、塩酸沈殿物を濾過により分離した。血漿を20mlの水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して、次いでジクロロメタンを用いて3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた淡赤色の油分を真空下で塩化カルシウムを用いて一晩かけて乾燥させ、1.04g(66%)の組成生物が得られた。
735mg(3mmol)(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-ヘキサン酸を5mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、アルゴン流下で0℃で攪拌した。次いで、0.6mL(6.6mmol)のオキサリルクロライドを0℃で滴下して、数滴の乾燥ジメチルホルムアミドも滴下し、気体を発生させて以前は白色であった黄色の混合物を誘導した。混合物を室温で70分間攪拌した。次いで、混合物を繰り返しジクロロメタンで脱水した。組成生物を次の工程に直接使用した。
5mLジメチルホルムアミドに溶解した0.57g(3mmol)のパラ-アミノ-ベンゼンスルホニルアジドに0.9mL(6mmol)トリエチルアミンを添加し、次いで10mLジメチルホルムアミドに溶解した(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-ヘキサノイルクロライドを滴下した。混合物は茶色に変色し、それをアルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ残りの油分を10mLジクロロメタンに溶解し室温に1時間放置した。沈殿物を濾過し、溶液を蒸発させて1.10gの粗油分を得た。得られた化合物をオリゴヌクレオチド合成に直接使用した。
5' Ap*GG GAT CTG CTC TTA CAG ATT AGA AGT AGT CCT ATT-p
p*= p=N-SO2-Ph-NH-C(=O)-(CH2)5-NH2
オリゴヌクレオチド合成を、1μモルスケールでABI 394合成機を用いて行なった。市販のリン酸CPG(Glen Research)を支持体材料として使用した。標準的合成に使用した全ての化学物質はGlen Researchから購入した。Proligoのtert.ブチルフェノキシ-アセチル保護基を有するホスホルアミダイト(「tac」または「Expedite」単量体として公知)を使用した。
5' Ap*GG GAT CTG CTC TTA CAG ATT AGA AGT AGT CCT ATT-p
p*= p=N-SO2-Ph-NH-C(=O)-(CH2)5-NH LC Red 640
残渣を1mlの0.1M臭化ナトリウムバッファ(pH=8.5)に溶解した。1000μl DMF中の1mg LightCycler Red 640 NHSエステル(Roche Applied Science)の溶液を添加して、混合物を室温で一晩維持した。混合物を脱水して上述と同様の条件下で精製した。検出器として、ダイオードアレイを用いて260および625nmで検出を行なった。両方の吸光度を有する画分を回収して真空下で蒸発させた。残りを再蒸留(bidest.)水に溶解し、再度真空下で蒸発させた。次いで、残渣をbidest.水に溶解して凍結乾燥させた。
970mg(3mmol)ダンシルβアラニンを5mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、アルゴン流下、0℃で攪拌した。次いで、0.6mL(6.6mmol)オキサリルクロライドを0℃で滴下し、その後数滴の乾燥ジメチルホルムアミドを添加して、気体を発生させた。混合物を室温で100分間攪拌した。回転式エバポレータを使用して溶媒を除去し、次いでジクロロメタンを用いて残りを脱水した。粗生成物を次の工程に直接使用した。
To 5mLのジメチルホルムアミド中の152mg(0.8mmol)のパラ-アミノ-ベンゼンスルホニルアジドに0.11mL(6mmol)トリエチルアミンを添加し、次いで、10mLのジメチルホルムアミドに溶解した0.5mmolのN-ダンシル3アミノプロパノイルクロライドを滴下した。混合物をアルゴン下で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残りの油分を、シリカを用いたクロマトグラフィー(溶離剤トルオール/酢酸エチルエステル1:1)で精製した。産物を含有する画分を回収して溶媒を蒸発させた。
Claims (7)
- 化学構造
N3-SO2-ベンゾール-L-M-X
(Lは、好ましくは-NH-CO-ポリエチレングリコールまたはnが1〜18の自然数である-NH-CO-(CH2)nのいずれかであるリンカーであり、
Mは、-NH-、-O-および-S-からなる群より選択され、
Xは、保護基または検出可能な単位のいずれかであることを特徴とする)
を有する試薬。 - XがDMT、TFA、Fmoc、およびS-C1〜6-アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の試薬。
- Xが蛍光化合物である、請求項1記載の試薬。
- 好ましくは一本鎖オリゴヌクレオチドである核酸を修飾するための、請求項1または2記載の化合物の使用。
- -3'ホスホルアミダイトと生成されるオリゴヌクレオチド鎖の5'OH末端を反応させる工程
-請求項1記載の試薬を反応させる工程
を含む、一本鎖オリゴヌクレオチドを修飾するための請求項4記載の使用。 - 化学式
N3-SO2-ベンゾール-NH2
を有する化合物と、式
A-CO-L-M-X
(Lは、好ましくは-(CH2)n-またはポリエチレングリコールのいずれかであるリンカーであり、
Mは、-NH-、-O-、-S-からなる群より選択され、
Xは、保護基または検出可能ユニットのいずれかであり、
Aは、塩化物、無水物およびN-ヒドロキシスクシンイミドからなる群より選択されることを特徴とする)
を有する活性化カルボン酸を反応させる、
請求項1記載の試薬の調製方法。 - 化学式
N3-SO2-ベンゾール-(CH2)n-COCl(nが0または1〜10の自然数である)を有する化合物と、式
NH2-(CH2)m-M-X
(mは、0または1〜10の自然数であり、
Mは、-NH-、-O-、-S-からなる群より選択され、
Xは、保護基または検出可能ユニットのいずれかであることを特徴とする)
を有する化合物を反応させる、
請求項1記載の試薬の調製方法。
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