JP2009514831A

JP2009514831A - ファルネソールからのα−ビサボロールの製造方法

Info

Publication number: JP2009514831A
Application number: JP2008538339A
Authority: JP
Inventors: マソネ，クレメンス; パーフ，クラウス−ペーター; シューベルト，ユールゲン; ゴットヴァルト，ギュンター
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2005-11-07
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2009-04-09
Also published as: EP1999094A1; RU2008122536A; BRPI0618257A2; CA2626458A1; WO2007051757A1; US20080269530A1; US7622617B2; DE102005053329A1; CN101300217A

Abstract

本発明は、ケトン、スルホン酸および追加的な強酸の存在下でファルネソールが変換される、α-ビサボロールの製造方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明はファルネソールからのα-ビサボロールの製造方法に関する。

α-ビサボロールは、化粧品および医薬の両方の観点から重要であるカモミール油の最も重要な構成成分の1つである。

「再生可能原料」および天然活性成分に対する需要の増加により、薬用植物の合成的栽培が重要になりつつあるが、同時に、限られた天然資源は、合成産物を得るための方法の研究および開発につながっている。

合成「アルファ-ビサボロール」は、典型的には、(+/-)-α-ビサボロールおよび(+/-)-エピ-α-ビサボロールの同比率のジアステレオマーラセミ化合物である。全4種のエナンチオマーが天然で見出されている。

記載されているその作用のため、(+)-、(-)-および(+/-)-アルファ-ビサボロール、ならびに／または(+)-エピ、(-)-エピおよび(+/-)-エピ-α-ビサボロール、すなわち、式（III）

（式中、波線は、それぞれ独立して、適当な炭素原子上のS-またはR-配置を表す）の化合物が絶えず必要とされている。例えば、ネロリドールからビサボロールを製造するための多数の方法およびプロセスがこれまでに記載されている。

Tetrahedron 24, 8591 (1968)において、Gutscheらはファルネソールおよびネロリドールの酸触媒環化を記載している。ファルネソールまたはネロリドールから出発して、まず、ギ酸と反応させることにより、対応するホルマートを得、ついで第2工程においてそれをアルコールへと加水分解した。

JP 60120828は、後処理法および収率の改善のための、前記反応における、3.0までの誘電率を有する無極性溶媒、特にヘキサンの使用に関する。

WO 2004/03301は、ケトン、スルホン酸および過塩素酸の混合物とネロリドールとの反応を含む、α-ビサボロールの製造方法を開示している。該方法はネロリドール供給原料に限定されたものであり、過塩素酸の使用を想定している。
JP 60120828 WO 2004/03301 Gutscheら、Tetrahedron 24, 8591 (1968)

工業規模で容易に入手可能な安価なファルネソールからのα-ビサボロールの1工程の製造方法を提供することが本発明の目的である。該製造方法は経済的に有利であり、プロセス技術の観点から簡便に実施可能なはずである。

驚くべきことに、この目的は、ケトン、スルホン酸および追加的な強酸の存在下のファルネソールの反応を含むα-ビサボロールの製造方法を提供することにより達成される。

本発明は、特に、必須工程として、ケトン、スルホン酸および追加的な強酸の混合物の存在下のファルネソールの反応を含むα-ビサボロールの製造方法に関する。好ましくは、ファルネソールの本発明の反応をケトン、スルホン酸および追加的な強酸の混合物中で行う。

本発明の方法を行うために使用する出発物質は、式（IV）

のファルネソールであり、これは、純粋な形態で、あるいは示されている式（IV）の全てEの異性体と、対応する2-もしくは6-Z-異性体および／または式（V）

の3,7,11-トリメチルドデカ-2,4,6,10-テトラエン-1-オールもしくはその二重結合異性体との混合物の形態で使用されうる。好ましくは、本発明においては、約50〜約100重量％、好ましくは約70〜約100重量％の含量を有するファルネソールが使用され、ここで、3,7,11-トリメチルドデカ-2,4,6,10-テトラエン-1-オールの異性体は、好ましくは、約0〜約30重量％の量で使用されうる。

本発明の反応においては、式（III）のビサボロールは、式（IIIa）

のα-ビサボロールと式（IIIb）

のエピ-α-ビサボロールとのラセミ混合物の形態で得られる。

本発明の方法は、ファルネソールの反応がケトン、スルホン酸および追加的な強酸の存在下で行われる点で注目に値する。

本発明の方法において好ましいケトンは、式（I）

（式中、R¹およびR²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、直鎖状または分枝状のC₁-C₄アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソプロピル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであるか、あるいはそれらは一緒になって、3〜5個の炭素原子を有する環状アルキレン基である）のケトンである。本発明において特に好ましいケトンには、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンおよびシクロヘキサノンが含まれる。

本発明において好ましいスルホン酸には、式（II）
R³SO₃H (II)
［式中、基R³は直鎖状または分枝状のC₁-C₁₂アルキル、C₆-C₁₀アリール、C₇-C₁₂アルキルアリールまたはC₇-C₁₂アリールアルキルでありうる；ここで、挙げられている基はそれぞれ、フッ素、塩素、-OR⁴および-C(O)OR⁵（ここで、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₄アルキルである）の置換基の群から選ばれる1以上、一般には1〜約6個の同一または異なる置換基を有しうる］のスルホン酸である。

R³の好ましい基の具体例には、C₁-C₁₂アルキル、例えば、C₁-C₄アルキルに関して前記で記載されているもの、ならびに更にはn-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、フルオロメチルおよびジフルオロメチル；C₆-C₁₀アリール、例えば、フェニルまたはナフチル；C₇-C₁₂アルキルアリール、例えばパラ-トリル、オルト-トリル、パラ-tert-ブチルフェニル；C₇-C₁₂アリールアルキル、例えばベンジル、フェニルエチルが含まれる。

本発明の方法において特に好ましい式（II）のスルホン酸には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフトールスルホン酸が含まれる。

変換されるべきファルネソールに対するケトンのモル比は広い範囲内の値をとることが可能であるが、好ましくは0.1:1〜30:1の範囲である。約1:1〜約15:1、より好ましくは約5:1〜約10:1のモル比が特に有用であることが判明している。

変換されるべきファルネソールに対するスルホン酸のモル比も広い範囲内の値をとることが可能である。しかし、0.001:1〜10:1の範囲のモル比が好ましく、0.01:1〜0.5:1の範囲のモル比で、特に良好な結果が得られている。

ビサボロールを与えるファルネソールの本発明の反応は、前記ケトンおよび前記スルホン酸に加えて少なくとも1つの追加的な強酸の存在下、すなわち、1つの強酸の存在下または複数の異なる強酸の混合物の存在下で行われる。本発明においては、強酸なる語は、好ましくは、約2まで、好ましくは約-3〜約2、より好ましくは約-3〜約0のpKaを有する酸を意味すると理解される。

本発明において特に好ましい強酸には、硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、リン酸、ピロリン酸およびヘキサフルオロリン酸が含まれ、最も好ましいものには、テトラフルオロホウ酸（HBF₄）、過塩素酸および硫酸が含まれ、特に好ましいものには、テトラフルオロホウ酸および硫酸が含まれる。

本発明において使用する追加的な強酸は、好ましくは、変換されるべきファルネソールに対して約0.1〜約100mol％、より好ましくは約2〜約40mol％、特に好ましくは約10〜約30mol％の量で使用される。

本発明の反応は水の存在下で行われうる。この場合、存在する水の量は、ある限度内で許容される。いくつかの場合には、水の存在が有利であることさえ判明しており、この場合、水とファルネソールとのモル比は約0.001:1〜約10:1、好ましくは約0.01〜約1:1であるべきである。

本発明の反応は、適切には、約-10℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約30℃の温度で行われる。典型的には、本発明の反応は、選択された反応条件に応じて約2時間〜約3日間の反応時間の後、しばしば約24時間後に、実質的に完了する。本発明において得られた生成物混合物の後処理は当業者に公知の方法により行われうる。典型的には、まず、反応混合物を中和し、ついで抽出により後処理する。粗生成物中に存在する成分の更なる精製または分離のために、更なる精製方法、例えば蒸留を行うことが可能である。

本発明の反応の反応メカニズムは現在明らかにされていないが、ネロリドールからビサボロールへの変換における副生成物としてファルネソールが生成するWO 2004/03301に詳細に記載されている反応メカニズムとは異なるようである。

本発明の方法は、有利にも、ファルネソールから式（III）の所望のビサボロールへと1工程で直接誘導し、したがって、公知の多工程法と比べてかなりの改良となる。また、それは、問題のない反応温度および圧力で、プロセス技術の点で簡便に行われうる。

本発明の方法は、特に純粋なビサボロールをそれが与える点で注目に値する。本発明の方法により、生成物混合物中の未変換ファルネソールの含量を2重量％未満に維持することが可能であり、これは、本発明により得られたビサボロールの更なる精製または利用に関して、かなりの利点となる。

ファルネソールの蒸留除去の場合には特に、選択された蒸留条件に応じて、生成物混合物中のビサボロールに対する相当な熱ストレスが生じることが多く、これは、望ましくない副反応または分解反応を伴いうる。

本発明の方法は、ファルネソールから出発して、特に高い含量のα-ビサボロールおよび更にはごく少量の未変換ファルネソールを含む生成物混合物へと1工程で誘導する。したがって、それは、ファルネソールからα-ビサボロールを製造するための公知の2工程法に対する顕著な改良である。したがって、ファルネソールの残量の蒸留除去は長時間を要さず、このことは、本発明の方法を用いた場合に、良好な空時収量、高い純度および感覚的に優れた品質でビサボロールが製造されうるという究極の成果をもたらす。

本発明の方法は更にまた、ファルネソールからα-ビサボロールを製造するための触媒または反応物または試薬としてのスルホン酸の使用に関する。

以下の実施例は本発明の方法を例示するためのものであり、本発明を何ら限定するものではない。

GC分離条件：
カラム：30m DB WAX；内径0.25mm；膜厚：0.25μm。

キャリヤーガス：ヘリウム、1ml/分。

注入ブロック温度200℃。

温度プログラム：160℃から190℃までは2℃/分、190℃から240℃までは5℃/分、ついで240℃の等温で10分間。

還流冷却器、滴下漏斗および温度計を備えた2L三頚フラスコよりなる標準的な装置に、まず、348gのアセトンと共に、（19重量％の高ボイラー（high boiler）に加えて）81重量％の含量を有する132gのファルネソールを仕込み、15℃に冷却した。ついで、10分以内に、16.2gのメタンスルホン酸と5.4gの過塩素酸（60％）との混合物を15℃で加え、ついで該混合物を20℃で10時間攪拌した。

後処理後、得られた混合物を300mlの水と混合し、炭酸水素ナトリウムでpH 7にし、300mlのエーテルで抽出した。該エーテルの蒸留除去は121gの生成物混合物を与え、これをガスクロマトグラフィーにより分析したところ、（未同定副生成物に加えて）以下の成分（GC面積％での比率）が示された：ビサボレン：31.6％、ネロリドール：4％、ビサボロール：37.5％、ファルネソール1.2％。

Claims

ケトン、スルホン酸および追加的な強酸の存在下のファルネソールの反応を含んでなる、α-ビサボロールの製造方法。
式（I）

（式中、基R¹、R²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、直鎖状または分枝状のC₁-C₄アルキル基であるか、あるいはそれらは一緒になって、3〜5個の炭素原子を有する環状アルキレン基である）のケトンを使用する、請求項1記載の製造方法。
式（II）
R³SO₃H (II)
［式中、基R³は直鎖状または分枝状のC₁-C₁₂アルキル、C₆-C₁₀アリール、C₇-C₁₂アルキルアリールまたはC₇-C₁₂アリールアルキルであり、ここで、挙げられている基はそれぞれ、フッ素、塩素、-OR⁴および-C(O)OR⁵（ここで、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、水素またはC₁-C₄アルキルである）の置換基の群から選ばれる1以上の同一または異なる置換基を有しうる］のスルホン酸を使用する、請求項1または2記載の製造方法。
2までのpKa値を有する強酸を使用する、請求項1〜3のいずれか1項記載の製造方法。
強酸である硫酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、リン酸、ピロリン酸およびヘキサフルオロリン酸よりなる群から選ばれる追加的な強酸を使用する、請求項1〜4のいずれか1項記載の製造方法。
追加的な強酸を、変換されるべきファルネソールに対して0.1〜100mol％の量で使用する、請求項1〜5のいずれか1項記載の製造方法。
式（IV）

のファルネソールを、式（IV）の全てEの異性体と、対応する2-もしくは6-Z-異性体および／または式（V）

の3,7,11-トリメチルドデカ-2,4,6,10-テトラエン-1-オールもしくはその二重結合異性体との混合物の形態で使用する、請求項1〜6のいずれか1項記載の製造方法。
変換されるべきファルネソールに対する使用するケトンのモル比が0.1:1〜30:1の範囲内で選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項記載の製造方法。
変換されるべきファルネソールに対する使用するスルホン酸のモル比が0.001:1〜10:1の範囲内で選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項記載の製造方法。
ファルネソールからα-ビサボロールを製造するための触媒または反応物としてのスルホン酸の使用。