JP2009512672A - 呼吸器疾患を治療するための肺組織中の標的と結合する薬剤 - Google Patents
呼吸器疾患を治療するための肺組織中の標的と結合する薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009512672A JP2009512672A JP2008536130A JP2008536130A JP2009512672A JP 2009512672 A JP2009512672 A JP 2009512672A JP 2008536130 A JP2008536130 A JP 2008536130A JP 2008536130 A JP2008536130 A JP 2008536130A JP 2009512672 A JP2009512672 A JP 2009512672A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tar2h
- seq
- tnfr1
- dab
- ligand
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(*=C)=C1CC(C2)C2C1 Chemical compound CC(*=C)=C1CC(C2)C2C1 0.000 description 2
- QJVBQDJEBVABKT-UHFFFAOYSA-N CC12[N]3(CC3)C1C2 Chemical compound CC12[N]3(CC3)C1C2 QJVBQDJEBVABKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、肺組織に局所送達するための持続作用製剤または持続治療域製剤の製造における、肺組織中の標的と結合する薬剤(例えば、抗体フラグメント、アンタゴニスト、リガンド、dAb単量体)の使用、または低用量有効量の前記薬剤を肺組織に局所投与するための医薬の製造における前記薬剤の使用であって、薬剤の肺組織レベルの少なくとも50%が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用に関する。好ましくは、前記製剤または医薬は肺への局所投与用である。好ましくは、前記製剤または医薬中の薬剤量の少なくとも約1%の肺レベルが、局所投与後少なくとも4時間にわたり維持される。さらに好ましくは、前記薬剤は体循環に実質的に流入しない。ある実施形態では、前記薬剤が約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有する。他の実施形態では、前記製剤または医薬が約10mg/kg/日以下の用量を投与するためのものである。
本明細書中で用いる「アンタゴニスト」とは、標的(例えば、受容体タンパク質)と結合して該標的の機能(すなわち、1以上の機能)を阻害することができる薬剤(例えば、分子、化合物)をさす。例えば、受容体タンパク質のアンタゴニストは、該受容体タンパク質と結合して、該受容体タンパク質への天然リガンドまたはコグネイトリガンドの結合を阻害し、かつ/または該受容体タンパク質により媒介されるシグナル伝達を阻害しうる。例えば、腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のアンタゴニストは、TNFR1と結合して、TNFR1へのTNFαの結合を阻害し、かつ/またはTNFR1により媒介されるシグナル伝達を阻害する。アンタゴニストは、例えば、米国立癌研究所のケミカルレポジトリ(Chemical Repository of the National Cancer Institute)のような、分子のライブラリまたはコレクションをスクリーニングするか、あるいは他の好適な方法を用いることにより、同定することができる。好ましいアンタゴニストは本明細書に記載されるような「リガンド」である。
「blastp」は、アミノ酸クエリー配列をタンパク質配列データベースに対して比較する;
「blastn」は、ヌクレオチドクエリー配列をヌクレオチド配列データベースに対して比較する;
「blastx」は、ヌクレオチドクエリー配列(両方の鎖)の6つの読み枠での概念上の翻訳産物を、タンパク質配列データベースに対して比較する;
「tblastn」は、タンパク質クエリー配列を、6つの読み枠すべてで動的に翻訳されたヌクレオチド配列データベース(両方の鎖)に対して比較する;
「tblastx」は、ヌクレオチドクエリー配列の6つの読み枠での翻訳産物を、ヌクレオチド配列データベースの6つの読み枠での翻訳産物に対して比較する。
HISTOGRAM: 各検索のスコアに関するヒストグラムを表示する;デフォルトあり。(BLASTマニュアルのパラメーターHを参照)。
第一の態様において、本発明は、肺組織中の標的と結合する薬剤(例えば、抗体フラグメント、アンタゴニスト、リガンド、dAb単量体)を被験者に投与して、肺組織における持続した治療域(例えば、呼吸器疾患の治療、軽減、予防、または診断のため)を達成するための方法に関する。例えば、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間、または少なくとも約12時間の肺組織における治療域が達成される。本発明の第一の態様によれば、前記薬剤を被験者(例えば、ヒト)の肺組織に局所投与する。
本発明の第一の態様はまた、肺組織への局所投与のための持続作用製剤もしくは持続治療域製剤の製造における、本明細書に記載した、肺組織中の標的(例えばTNFR1)と結合する薬剤(例えば抗体フラグメント、アンタゴニスト、リガンド、dAb単量体)の使用に関する。肺組織中の持続治療域もしくは持続作用の期間は、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間、または少なくとも約12時間の期間であり得る。
第二の態様において、本発明は、有効量のTNFR1アンタゴニスト(例えばリガンド、dAb単量体)を、それを必要とする被験者(例えば哺乳動物、ヒト)に投与することを含む、肺炎および/もしくは呼吸器疾患の治療、抑制または予防方法に関する。本発明はまた、肺炎および/もしくは呼吸器疾患の治療、抑制または予防のための医薬の製造のためのTNFR1アンタゴニスト(例えばリガンド、dAb単量体)の使用、および活性成分としてTNFR1アンタゴニスト(例えばリガンド、dAb単量体)を含有する、肺炎および/もしくは呼吸器疾患を治療、抑制または予防するための医薬組成物に関する。本発明における使用のために適したTNFR1アンタゴニストは本明細書中に詳細に記載しており、小分子、新規化学物質、リガンド、dAb単量体などが挙げられる。
(1)呼吸器疾患の適切な動物モデルにおいて、約10mg/kgを超えない量で1日1回投与した場合に、有効性を示す腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のアンタゴニストを選択し(ここで気管支肺胞洗浄における全細胞計数による評価で肺の細胞浸潤が未処置の対照と比較してp<0.05で阻害されている場合に上記動物モデルでの有効性が認められる)、
(2)有効量のTNFR1の上記アンタゴニストをそれを必要とする被験者に(例えば肺組織に局所的に)投与する。
TNFR1は、リガンドに結合する細胞外領域と、内在性のシグナル伝達活性を欠くが、シグナル伝達分子と会合し得る細胞内ドメインとを含む膜貫通型受容体である。TNFR1とこれに結合したTNFとの複合体は3本のTNFR1鎖および3本のTNF鎖を含む(Bannerら, Cell, 73(3) 431-445 (1993))。TNFリガンドは、3本のTNFR1鎖によって結合した三量体として存在する(前掲)。3本のTNFR1鎖は受容体-リガンド複合体内で密接にクラスター形成し、このクラスター形成がTNFR1-介在型シグナル伝達の必須条件である。事実、抗TNFR1抗体などのTNFR1に結合する多価の薬剤は、TNFの不存在下でTNFR1のクラスター形成およびシグナル伝達を誘導することができ、一般にTNFR1アゴニストとして用いられる(例えばBelkaら, EMBO, 14(6):1156-1165 (1995); Mandik-Nayakら, J. Immunol, 167:1920-1928 (2001)を参照のこと)。従って、TNFR1と結合する多価の薬剤は、TNFαのTNFR1への結合を阻止するとしても、一般にTNFR1の有効なアンタゴニストではない。
TNFR1は、ドメイン4または膜近位領域(配列番号213のアミノ酸168-182;配列番号215のアミノ酸168-183)におけるTNFR1のタンパク分解を含む過程を通じてin vivoにおいて細胞表面から剥がされ(shed)、可溶性形態のTNFR1を産生する。可溶性TNFR1はTNFαと結合する能力を保持しており、従ってTNFαの活性の内在的阻害剤として機能する。
本発明における使用に適したTNFR1の好ましいアンタゴニストは、有効量を投与した場合に呼吸器疾患のモデルにおいて有効なリガンドまたはdAb単量体である。一般に、有効量は約1mg/kg〜約10mg/kg(例えば約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、または約10mg/kg)である。特定の実施形態において、約5μg/kg〜約3mg/kg、または好ましくは約50μg/kg〜約500μg/kgを投与する。
本発明はまた、本明細書に記載したリガンドをコードする単離された、および/または組換え核酸分子を提供する。本明細書において「単離された」と言及する核酸は、起源のゲノムDNAもしくは細胞内RNA(例えば細胞中もしくはライブラリーなどの核酸の混合物中に存在するもの)の核酸から分離された核酸であり、本質的に純粋な核酸、化学合成、生物学的および化学的方法の組み合わせによって製造される核酸、および単離されている組換え核酸を含み、本明細書記載の方法または他の適切な方法によって得られる核酸を含む(例えばDaugherty, B.L.ら, Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991); Lewis, A.P.およびJ.S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)を参照のこと)。
r2h-131-79 (配列番号513)、Tar2h-131-80 (配列番号514)、Tar2h-131-81 (配列番号515)、Tar2h-131-82 (配列番号516)、Tar2h-131-83(配列番号517)、Tar2h-131-86 (配列番号518)、Tar2h-131-87 (配列番号519)、Tar2h-131-88 (配列番号520)、Tar2h-131-89 (配列番号521)、Tar2h-131-90 (配列番号522)、Tar2h-131-91 (配列番号523)、Tar2h-131-92 (配列番号524)、Tar2h-131-93 (配列番号525)、Tar2h-131-94 (配列番号526)、Tar2h-131-95 (配列番号527)、Tar2h-131-96 (配列番号528)、Tar2h-131-97 (配列番号529)、Tar2h-131-99 (配列番号530)、Tar2h-131-100(配列番号531)、Tar2h-131-101 (配列番号532)、Tar2h-131-102 (配列番号533)、Tar2h-131-103 (配列番号534)、Tar2h-131-104 (配列番号535)、Tar2h-131-105 (配列番号536)、Tar2h-131-106 (配列番号537)、Tar2h-131-107 (配列番号538)、Tar2h-131-108 (配列番号539)、Tar2h-131-109 (配列番号540)、Tar2h-131-110 (配列番号541)、Tar2h-131-111 (配列番号542)、Tar2h-131-112 (配列番号543)、Tar2h-131-113 (配列番号544)、Tar2h-131-114 (配列番号545)、Tar2h-131-115 (配列番号546)、Tar2h-131-116 (配列番号547)、Tar2h-131-117 (配列番号548)、Tar2h-131-120 (配列番号549)、Tar2h-131-121 (配列番号550)、Tar2h-131-122 (配列番号551)、Tar2h-131-123 (配列番号552)、Tar2h-131-124 (配列番号553)、Tar2h-131-125 (配列番号554)、Tar2h-131-126 (配列番号555)、Tar2h-131-127 (配列番号556)、Tar2h-131-128 (配列番号557)、Tar2h-131-129 (配列番号558)、Tar2h-131-130 (配列番号559)、Tar2h-131-131 (配列番号560)、Tar2h-131-132 (配列番号561)、Tar2h-131-136(配列番号562)、Tar2h-131-151(配列番号563)、Tar2h-131-180 (配列番号564)、Tar2h-131-181 (配列番号565)、Tar2h-131-182 (配列番号566)、Tar2h-131-183 (配列番号567)、Tar2h-131-184 (配列番号568)、Tar2h-131-185 (配列番号469)、Tar2h-131-188 (配列番号570)、Tar2h-131-189 (配列番号571)、Tar2h-131-190 (配列番号572)、Tar2h-131-191 (配列番号573)、Tar2h-131-192 (配列番号574)、Tar2h-131-193 (配列番号575)、Tar2h-131-194 (配列番号576)、Tar2h-131-195 (配列番号577)、Tar2h-131-196 (配列番号578)、Tar2h-131-197 (配列番号579)、Tar2h-131-198 (配列番号580)、Tar2h-131-500 (配列番号581)、Tar2h-131-501 (配列番号582)、Tar2h-131-502 (配列番号583)、Tar2h-131-503 (配列番号584)、Tar2h-131-504 (配列番号585)、Tar2h-131-505 (配列番号586)、Tar2h-131-506 (配列番号587)、Tar2h-131-507 (配列番号488)、Tar2h-131-508 (配列番号489)、Tar2h-131-509 (配列番号590)、Tar2h-131-510 (配列番号591)、Tar2h-131-511 (配列番号592)、Tar2h-131-512 (配列番号593)、Tar2h-131-513 (配列番号594)、Tar2h-131-514 (配列番号595)、Tar2h-131-515(配列番号596)、Tar2h-131-516(配列番号597)、Tar2h-131-517 (配列番号598)、Tar2h-131-518 (配列番号599)、Tar2h-131-519 (配列番号600)、Tar2h-131-520 (配列番号601)、Tar2h-131-521 (配列番号602)、Tar2h-131-522 (配列番号603)、Tar2h-131-523 (配列番号604)、Tar2h-131-524 (配列番号605)、Tar2h-131-525 (配列番号606)、Tar2h-131-526 (配列番号607)、Tar2h-131-527 (配列番号608)、Tar2h-131-528(配列番号609)、Tar2h-131-529 (配列番号610)、Tar2h-131-530 (配列番号611)、Tar2h-131-531 (配列番号612)、Tar2h-131-532 (配列番号613)、Tar2h-131-533 (配列番号614)、Tar2h-131-534 (配列番号615)、Tar2h-131-535 (配列番号616)、Tar2h-131-536 (配列番号617)、Tar2h-131-537 (配列番号618)、Tar2h-131-538 (配列番号619)、Tar2h-131-539 (配列番号620)、Tar2h-131-540 (配列番号621)、Tar2h-131-541 (配列番号622)、Tar2h-131-542 (配列番号623)、Tar2h-131-543 (配列番号624)、Tar2h-131-544 (配列番号625)、Tar2h-131-545 (配列番号626)、Tar2h-131-546 (配列番号627)、Tar2h-131-547 (配列番号628)、Tar2h-131-548 (配列番号629)、Tar2h-131-549 (配列番号630)、Tar2h-131-550(配列番号631)、Tar2h-131-551 (配列番号632)、Tar2h-131-552 (配列番号633)、Tar2h-131-553 (配列番号634)、Tar2h-131-554 (配列番号635)、Tar2h-131-555 (配列番号636)、Tar2h-131-556 (配列番号637)、Tar2h-131-557 (配列番号638)、Tar2h-131-558 (配列番号639)、Tar2h-131-559 (配列番号640)、Tar2h-131-560 (配列番号641)、Tar2h-131-561 (配列番号642)、Tar2h-131-562 (配列番号643)、Tar2m-15-2(配列番号645)、Tar2m-15-5(配列番号646)、Tar2m-15-6(配列番号647)、Tar2m-15-8(配列番号648)、Tar2m-15-9(配列番号649)、およびTar2m-15-12(配列番号650)。好ましくは、ヌクレオチド配列同一性は、選択された抗TNFR1 dAbをコードするヌクレオチド配列の全長にわたって決定する。
リガンドおよびdAb単量体は、一重もしくは多重特異性抗体または抗体フラグメントとして、あるいは一重もしくは多重特異性非-抗体構造中にフォーマットすることができる。適切なフォーマットとして、任意の適切なポリペプチド構造であって、抗体の可変ドメインまたはその1以上のCDRが、その構造上に抗原に対する結合特異性を付与するように組み込まれることができるものが挙げられる。種々の適切な抗体フォーマットが当分野で公知であり、例えばIgG様フォーマット、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単鎖抗体、二重特異性抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖および/もしくは軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体、上記のいずれかの抗原結合フラグメント(例えばFvフラグメント(例えば単鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv)、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント)、単一可変ドメイン(例えばVH、VL、VHH)、dAb、および上記のいずれかの改変体(例えばポリアルキレングリコール(例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール)もしくは他の適切なポリマーの共有結合による改変)等がある。単一可変ドメインおよびdAbのPEG化、これらの適切な調製方法、PEG化した単一可変ドメインおよびdAb単量体および多量体の延長したin vivo半減期、適切なPEG、PEGの好ましい流体力学的サイズ、およびPEG化した単一可変ドメインおよびdAb単量体および多量体の好ましい流体力学的サイズに関し、米国を指定して2003年6月30日に出願されたPCT/GB03/002804(WO 2004/081026)を参照のこと。PCT/GB03/002804(WO 2004/081026)の教示の全ては、上記に関する部分を含み、参照として本明細書に組み入れる。
TNFR1アンタゴニスト(例えばリガンド、dAb単量体、二量体もしくは多量体、二重特異性フォーマット、多重特異性フォーマット)は、in vivo血清半減期を延長するようにフォーマットすることができる。in vivo半減期の延長は、免疫グロブリン、特に抗体、および最も特殊にはdAbなどのサイズの小さい抗体フラグメントのin vivoにおける適用において有用である。このようなフラグメント(Fv、ジスルフィド結合Fv、Fab、scFv、dAb)は体内から速やかに除去され、このことが臨床応用を厳しく制限している。
・WO 2005/077042 A2中の配列番号1のアミノ酸1-387を含むかこれからなるアルブミンフラグメントまたは変異体;
・以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むアルブミン、またはそのフラグメントもしくは変異体:
(a)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸54〜61;
(b)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸76〜89;
(c)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸92〜l00;
(d)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸170〜176;
(e)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸247〜252;
(f)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸266〜277;
(g)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸280〜288;
(h)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸362〜368;
(i)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸439〜447;
(j)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸462〜475;
(k)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸478〜486;および
(l)WO 2005/077042A2中の配列番号1のアミノ酸560〜566。
・585アミノ酸の非グリコシル化ポリペプチド単鎖からなり、分子量66,500のヒト血清アルブミン(HA)(Melounら, FEBS Letters 58:136 (1975); Behrensら, Fed. Proc. 34:591 (1975); Lawnら, Nucleic Acids Research 9:6102-6114 (1981); Minghettiら, J. Biol. Chem. 261:6747 (1986)を参照のこと);
・Weitkampら, Ann. Hum. Genet. 37:219 (1973)に記載されたアルブミンの多型変異体もしくは類似体またはフラグメント;
・EP 322094に記載されたアルブミンフラグメントまたは変異体、例えばHA(1-373)、HA(1-388)、HA(1-389)、HA(1-369)、およびHA(1-419)および1-369ないし1-419の間のフラグメント;
・EP 399666に記載されたアルブミンフラグメントまたは変異体、例えばHA(1-177)およびHA(1-200)およびHA(1-X)(Xは178〜199の任意の数)間のフラグメント。
本発明に係る本明細書記載の結合剤、アンタゴニスト、リガンド、dAbは、これまでに確立され、scFv、「ファージ」抗体および他の操作された抗体分子の調製のための抗体操作の分野で用いられている技術に従って、調製することができる。抗体調製のための技術は、例えば以下の概説およびこれらに引用されている参考文献に記載されている:Winter & Milstein, (1991) Nature 349:293-299; Pluckthun (1992) Immunological Reviews 130:151-188; Wrightら, (1992) Crti. Rev. Immunol.12:125-168; Holliger, P. & Winter, G. (1993) Curr. Op. Biotechn. 4, 446-449; Carterら (1995) J. Hematother. 4, 463-470; Chester, K.A. & Hawkins, R.E. (1995) Trends Biotechn. 13, 294-300; Hoogenboom, H.R. (1997) Nature Biotechnol. 15, 125-126; Fearon, D. (1997) Nature Biotechnol. 15, 618-619; Plueckthun, A. & Pack, P. (1997) Immunotechnology 3, 83-105; Carter, P. & Merchant, A.M. (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8, 449-454; Holliger, P. & Winter, G. (1997) Cancer Immunol. Immunother. 45,128-130。
本発明において使用するのに適した種々の選択システムが当分野において公知である。そのようなシステムの例を以下に記載する。
特に有利なアプローチの1つはscFvファージライブラリーの利用であった(Hustonら, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 85: 5879-5883; Chaudhary ら (1990) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 87: 1066-1070; McCaffertyら (1990) 前掲; Clacksonら (1991) Nature, 352: 624; Marksら (1991) J. Mol. Biol., 222: 581; Chiswell ら (1992) Trends Biotech., 10: 80; Marksら (1992) J. Biol. Chem., 267)。バクテリオファージ外殻タンパク質上にディスプレイされたscFvライブラリーの種々の形態が記載されている。ファージディスプレイアプローチの改良についても、例えばWO96/06213およびWO92/01047 (Medical Research Councilなど)およびWO97/08320 (Morphosys)(これらを参照として本明細書に組み入れる)に記載されたように、公知である。
選択を目的としたライブラリーは、当該分野で公知の技術(例えば、上記で説明したような技術)を用いて構築することができるか、またはメーカーから購入することもできる。本発明に有用なライブラリーは、例えば、WO99/20749に記載されている。一度ベクター系が選択され、目的のポリペプチドをコードする1以上の核酸配列がライブラリーベクター内にクローン化されれば、それを発現させる前に突然変異誘発処理することでクローン化された分子内に多様性を作り出すことができる。あるいは、上記のようにコードされたタンパク質を発現させて選択してから、突然変異誘発と付加的な選択ラウンドを行ってもよい。構造的に最適化されたポリペプチドをコードする核酸配列の突然変異誘発は、標準的な分子的方法によって行われる。特に有用なのは、ポリメラーゼ連鎖反応つまりPCR(Mullis and Faloona (1987) Methods Enzymol., 155: 335、参照により本明細書に組み込む)である。PCRは、熱安定性のDNA依存性DNAポリメラーゼによって触媒される多サイクルのDNA複製を用いて、目的の標的配列を増幅する反応であって、当該分野では周知である。様々な抗体ライブラリーの構築がWinterら (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55およびそれに引用された文献中に記載されている。
本発明に有用なドメインは、一度選択されれば、共有結合的および非共有結合的方法を含む当該分野で公知の様々な方法によって、結合することができる。例えば、scFv分子との関連で説明したように、好ましい方法は、ポリペプチドリンカーの使用を含む(Birdら, (1988) Science 242:423-426)。適切なリンカーについては、Birdら, Science 242, 423-426;Hudsonら, Journal Immunol Methods 231 (1999) 177-189;Hudsonら, Proc Nat Acad Sci USA 85, 5879-5883に記載されている。リンカーは、フレキシブルであり、2つの単一ドメイン同士を相互作用させるものが好ましい。リンカーの一例は、(Gly4 Ser)n リンカー(式中、n=1〜8、例えば、2、3、4、5、または7)である。フレキシブル性がより少ない、ダイアボディーで使用されるリンカーも使用することができる(Holligerら, (1993) PNAS (USA) 90:6444-6448)。一実施形態において、使用されるリンカーは、免疫グロブリンヒンジ領域ではない。
リガンド(例えば、dAb単量体、二重特異性リガンド)の特定の抗原またはエピトープへの結合は、当業者が精通している方法(ELISA法を含む)によって検証できる。本発明の好ましい実施形態では、前記結合は、モノクローナルファージELISAを用いて検証される。ファージELISAは、任意の適切な方法によって行うことができる。典型的なプロトコルを以下に示す。
可変ドメインが、例えば本明細書で説明したようなファージディスプレイ技術を用いて選択された、V遺伝子レパートリーから選択される場合、これらの可変ドメインは、本明細書で定義される特異的な一般(generic)リガンドによって認識され得るような、普遍的フレームワーク領域を含んでいる。普遍的フレームワーク、一般リガンド等の使用については、WO99/20749に記載されている。
通常、リガンドの選択、調製およびフォーマット化に必要とされる核酸分子およびベクター構築物は、Sambrookら (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, USAのような標準的なラボマニュアルで説明されているように構築し、かつ操作することができる。
骨格は、免疫グロブリン分子に基づいてもよいし、または上記で説明したように、非免疫グロブリン由来であってもよい。本明細書で定義したような、好ましい免疫グロブリン骨格は、以下から選択されるものを1以上含んでいる:少なくとも(i)抗体のCL(κまたはλサブクラス)ドメイン、または(ii)抗体重鎖のCH1ドメインを含む免疫グロブリン分子;抗体重鎖のCH1およびCH2ドメインを含む免疫グロブリン分子;抗体重鎖のCH1、CH2およびCH3ドメインを含む免疫グロブリン分子;あるいは、抗体のCL(κまたはλサブクラス)ドメインと連結したサブセット(ii)のいずれか。ヒンジ領域ドメインをも含めることができる。このようなドメインの組合せは、例えば、IgGもしくはIgMのような天然の抗体、またはFv、scFv、FabもしくはF(ab')2分子のような抗体フラグメントを模倣することができる。当業者であれば、上記が全てを列挙したものではないことを理解するであろう。
各エピトープ結合ドメインは、タンパク質スカフォールドと、該ドメインと1以上のエピトープとの特異的相互作用に関与する1以上のCDRとを含んでなる。有利には、本発明のエピトープ結合ドメインは3つのCDRを含む。適当なタンパク質スカフォールドは、免疫グロブリンドメインに基づくもの、フィブロネクチンに基づくもの、アフィボディ(affibody)に基づくもの、CTLA4に基づくもの、GroELのようなシャペロンに基づくもの、リポカリンに基づくもの、並びに細菌FcレセプターSpAおよびSpDに基づくもの、からなる群より選択されるもののいずれかを含む。当業者であれば、上記で列挙したものに限定されないことを理解するであろう。
主鎖コンフォメーションの選択
免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーは、全てがポリペプチド鎖について類似の折り畳み構造を共有している。例えば、抗体は、一次配列に関しては高度に多様化しているが、配列および結晶構造の比較から、予想に反して、抗体の6つの抗原結合ループのうち5つ(H1、H2、L1、L2、L3)は、主鎖コンフォメーションの数が限られているか、またはカノニカル構造をとることが明らかとなっている(Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol., 196: 901; Chothiaら (1989) Nature, 342: 877)。それ故、ループ長および重要な残基の解析により、大部分のヒト抗体で見られるH1、H2、L1、L2およびL3の主鎖コンフォメーションの予測が可能となった(Chothiaら (1992) J. Mol. Biol., 227: 799; Tomlinsonら (1995) EMBO J., 14: 4628; Williamsら (1996) J. Mol. Biol., 264: 220)。H3領域は、配列、長さ、および構造に関してはるかに多くの多様性がある(Dセグメントの使用に起因する)が、本領域はまた、短いループ長にわたり限られた数の主鎖コンフォメーションを形成し、これらは該ループおよび抗体フレームワーク内の重要な位置における特定の残基の長さおよび存在(つまり残基のタイプ)に左右される(Martinら (1996) J. Mol. Biol., 263: 800; Shiraiら (1996) FEBS Letters, 399: 1)。
いくつかの既知の主鎖コンフォメーション、好ましくは1つの既知主鎖コンフォメーションを選択したら、本発明で使用するリガンド(例えば、dAb)またはライブラリーは、構造的および/または機能的多様性を有するレパートリーを作製するために分子の結合部位を変異させることによって、構築することができる。これは、変異体がその構造および/またはその機能において十分な多様性を保持し、結果的に、ある範囲の活性を提供できるように作製されていることを意味している。
抗体に基づいたリガンド(例えば、dAb)では、標的との結合部位は、ほとんどの場合、抗原結合部位である。したがって、抗原結合部位の残基のみが変異していることが好ましい。これらの残基は、ヒト抗体レパートリーにおいて極めて多様であり、高分解能抗体/抗原複合体において接触することが知られている。例えば、L2では、50位および53位は天然の抗体において多様であり、抗原との接触が認められることが知られている。一方、従来の方法は、Kabatら (1991、上記)によって定義される、対応する相補性決定領域(CDR1)中の全ての残基(本発明で用いるライブラリーでは多様化されるのは2残基であるのに対して、およそ7残基)を多様化することであった。これは、ある範囲の抗原結合特異性を作り出す上で必要とされる機能的多様性の点で顕著な改良に相当する。
TNFR1へのTNFαの結合を阻害するTNFR1のアンタゴニストは、適当なレセプター結合アッセイで同定することができる。簡単に言えば、Maxisorpプレートを30mg/mlの抗ヒトFcマウスモノクローナル抗体(Zymed, San Francisco, USA)と共に一晩インキュベートする。ウェルを0.05%のTween-20を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄する。その後、PBS中の1% BSAでブロッキングしてから、100ng/mlのTNFR1-Fc融合タンパク質(R&D Systems社, Minneapolis, USA)と共にインキュベートする。TNFR1のアンタゴニストを、洗浄したウェルに10ng/mlの最終濃度で添加されたTNFと共に混合する。TNF結合を検出するには、0.2mg/mlのビオチン化抗TNF抗体(HyCult biotechnology社, Uben, Netherlands)で処理し、続いてホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(Amersham Biosciences社, UK)の1:500希釈物で処理し、その後、TMB基質(KPL社,Gaithersburg, USA)と共にインキュベートする。この反応をHClの添加によって停止させ、吸光度を450nmで読み取る。TNFR1へのTNFαの結合を阻害するTNFR1のアンタゴニストは、TNF結合の減少、それゆえにTNFのみの対照と比較して吸光度の低下をもたらす。
TNFR1のアンタゴニスト(例えば、リガンド、dAb単量体)は、マウスL929線維芽細胞においてTNFで誘導される細胞毒性を抑制する能力により同定することができる(Evans, T. (2000) Molecular Biotechnology 15, 243-248)。簡単に言えば、マイクロタイタープレートにまいたL929細胞をTNFR1のアンタゴニスト、100pg/mlのTNFおよび1mg/mlのアクチノマイシンD(Sigma社, Poole, UK)と共に一晩インキュベートする。それから、[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(Promega社, Madison, USA)と共にインキュベートした後、細胞の生存能力を490nmでの吸光度を読み取ることにより測定する。TNFR1のアンタゴニストは、細胞毒性を抑制するので、TNFのみの対照と比較して吸光度の増加をもたらす。
TNFR1のアンタゴニスト(例えば、リガンド、dAb単量体)は、ヒトHeLa細胞でTNFにより誘導されるIL-8の分泌を抑制する能力によって同定することができる(この方法は、HUVEC細胞におけるIL-1によるIL-8の誘導について記載するAkeson, L.らの方法((1996) Journal of Biological Chemistry 271, 30517-30523)に準ずる;本明細書では、ヒトTNFαによる誘導が検討され、HUVEC細胞株の代わりにHeLa細胞が使用される)。簡単に言えば、マイクロタイタープレート上にまいたHeLa細胞を、TNFR1のアンタゴニストおよび300pg/mlのTNFと共に一晩インキュベートする。インキュベーション後、細胞を回収しないように上清を吸引し、IL-8濃度をサンドウィッチELISA法(R&D Systems社)または他の適当な方法を用いて測定する。TNFR1のアンタゴニストは、IL-8分泌を抑制するので、TNFのみの対照と比較するとより少ないIL-8が上清中に検出される。
ヒトTNFR1のアンタゴニストは、以下のMRC-5細胞アッセイを用いて同定することができる。本アッセイは、MRC-5細胞でのTNFによるIL-8分泌の誘導に基づいており、Alceson, L.ら Journal of Biological Chemistry 271:30517-30523 (1996)に記載される方法(HUVECでのIL-1によるIL-8の誘導が記載される)に準ずるものである。簡単に言えば、MRC-5細胞をマイクロタイタープレート上にまき、その後、そのプレートをTNFR1のアンタゴニストとヒトTNFα(300pg/ml)と共に一晩インキュベートする。インキュベーション後、培養上清を吸引し、上清中のIL-8濃度をサンドウィッチELISA法(R&D Systems社)、または他の適当な方法によって測定する。TNFR1のアンタゴニストは、TNFαのみとインキュベートした対照ウェルと比較して、上清へのIL-8分泌の減少をもたらす。
肺組織に局所投与したTNFR1のアンタゴニストは、C57BL/6マウスにおける亜慢性COPDモデルで有効である
本実験では、TNFR1のアンタゴニスト(抗TNFR1 dAb単量体(TAR2m21-23))およびTNFのアンタゴニスト(ENBREL(登録商標)(エタネルセプト(etanercept);Immunex Corporation社))を、空気またはタバコの煙(TS)のそれぞれに暴露する1時間前に、経鼻投与により肺に局所投与した。11日間の連続的なTS曝露によって誘発される肺炎症指数のTS誘導変化に対する効果を、最終曝露の24時間後に検証した。抗TNF化合物(ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)を対照として使用した。また、経口投与型ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤(BAY 19-8004; lirimilast)を対照標準として他のグループでTS曝露1時間前と、TS曝露6時間後に投与した。
・被検物質1:ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)
・被検物質2:DOM1m(抗TNFR1 dAb単量体(TAR2m21-23))
・被検物質3:BAY 19-8004(PDE4インヒビター)
被検物質1および2の媒体はクエン酸ナトリウム(pH 6.0)、100mM NaClとした。被検物質3の媒体は、水に溶解した0.5%カルボキシメチルセルロース(Sigma社, 製品番号C-4888, ロット番号87H0036)とした。1回分の投与量は5ml/kgとした。
・グループの数:7
・グループサイズ:n=10
・投薬量:グループ1〜4ではマウスあたり50μl、グループ1〜7では5ml/kg
・処理時間:グループ1〜4では1日目〜11日目にTSまたは空気曝露の1時間前、
グループ5〜7では曝露の1時間前と曝露の6時間後
実験プロトコルを表1に要約する。
マウス(曝露室あたり最大5匹)をタバコから発生したTSに曝露した(1R1型、ケンタッキー大学提供)。最初の曝露は、1日目に4本のタバコで行い、6/7日目までに1日あたり最大6本のタバコへの曝露に増加した。その後、11日目まで1日あたり6本のタバコに曝露した。増加率は、マウスの耐性を毎日観察することで調節した。マウスの対照グループは、各曝露日に同じ時間にわたり空気に曝露した(空気曝露対照)。
実験開始前、曝露プロトコルの6日目および終了時にマウスの体重を測定した。全マウスを各被検物質の投与およびTS曝露の間と、それらの後にモニタリングした。
マウスを麻酔剤の過剰投与(ペントバルビタールナトリウム、腹腔内に100mg/kg)で以下のようにして屠殺した。すなわち、全グループを11日目および最終TS曝露の24時間後に犠牲にした。全ての処理グループのマウスを以下のようにして処理した。すなわち、血液サンプルを鎖骨下動脈から採取し、微量遠心チューブに入れて4℃で一晩凝固させた。血餅を取り除き、残った流体を微量遠心機により2900rpmで6分間遠心した。その結果得られた上清の血清をデカントし、予想されるPK解析のために−40℃で保存した。気管支肺胞洗浄(BAL:bronchoalveolar lavage)を0.4mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて行った。BALから回収した細胞を総細胞数および示差細胞数で定量化した。肺を摘出し、液体窒素中で急速凍結させた後、予想されるPK解析のために−80℃で保存した。
正規性の検定を本データに対して行った。検定結果が陽性(すなわち、正規分布)であった場合には、一元配置分散分析検定(one way ANOVA)を用いて予備的解析を行い、続いてボンフェローニの多重比較検定(Bonferroni's multiple comparisons test)を用いて対照グループと治療グループとを比較した。データが正規分布でなかった場合には、クラスカル・ウォリス検定(Kruskal-Wallis test)後にダンの多重比較検定(Dunn's multiple comparisons test)を用いた。p<0.05のときにデータを有意とみなした。
対照のTS/媒体グループは、空気/媒体グループと比較して、肺に細胞浸潤物を有していた(図1参照)。
全身投与したTNFR1のアンタゴニストは、C57BL/6マウスにおける亜慢性COPDモデルで有効である
本実験では、TNFR1のアンタゴニスト(ペグ化抗TNFR1 dAb単量体(流体力学的サイズおよびインビボ血中半減期を増加させるためにペグ化したTAR2m21-23))およびTNFのアンタゴニスト(ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社))を、最初のTS曝露の24時間前から48時間毎に腹腔内投与により全身投与した。11日間の連続的なTS曝露により誘発される肺炎症指数のTS誘導変化に対する効果を、最終曝露の24時間後に検証した。抗TNF化合物(ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社))を対照として用いた。
・被検物質1:ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)
・被検物質2:PEG DOM1m(流体力学的サイズを増加させかつin vivo血中半減期を延ばすために40kDaポリエチレングリコールでペグ化した抗TNFR1 dAb単量体(TAR2m21-23))
両被検物質用の媒体を滅菌生理食塩水とし、また両被検物質の1回分の投与量を10ml/kgとした。
・グループの数:4
・グループサイズ:グループ1〜4に関してn=10
・投薬量:グループ1〜4に関して10ml/kg
・処理時間:最初のTS曝露の24時間前に開始して48時間毎、
後続の用量をTS曝露の1時間前に投与
実験プロトコルを表2に要約する。TS曝露、健康状態のモニタリング、最終手順、およびデータ解析は、実施例1に記載したように行った。
TSに曝露しかつ被検物質2(PEG DOM1m)で処理したグループは、TS曝露および対照処理グループと比較して、肺の細胞浸潤物の有意な減少を示した。すなわち、全細胞では60%(図2)、マクロファージでは63%、多型核細胞では66%、リンパ球では78%、および好酸球では55%の抑制を示した。上皮細胞では40%の減少が見られたが、この変化は有意でなかった。
肺組織への局所投与後にTNFR1と結合する薬剤の薬物動態
本実験では、TNFR1と結合する薬剤(抗TNFR1 dAb単量体(TAR2m21-23))を経鼻投与によって肺に局所投与し、その薬剤の薬物動態を評価した。
本実験では、20mMクエン酸ナトリウム(pH6.0)、100mM NaCl中のDOM1m(抗TNFR1 dAb単量体(TAR2m21-23))を用いた。希釈剤はクエン酸ナトリウム(pH6.0)、100mM NaClとした。
全マウスに、加温した溶液の経鼻投与により、DOM1mを同日の1〜2時間以内に投与した。
マウスの体重を実験開始前に測定した。全マウスを各化合物の投与中、および投与後にモニターした。24時間グループのマウスについては、一定間隔で一晩中モニターした。
マウスを麻酔剤の過剰投与(ペントバルビタール ナトリウム、腹腔内に100mg/kg)によって屠殺した。血液サンプルを鎖骨下動脈から採取し、微量遠心チューブに入れた後、4℃で一晩凝固させた。血餅を取り除き、残った流体を微量遠心機にて2900rpmで6分間遠心した。その結果得られた上清の血清をデカントし、新しいチューブに入れて、解析前に−40℃で凍結保存した。気管支肺胞洗浄(BAL)を0.4mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(注入と回収を3回繰り返した)を用いて集めた。BALを微量遠心機にて2700rpmで6分間遠心し、上清を取り出し、解析前に−40℃に保存した。細胞ペレットを適当量のPBSに再懸濁し、総細胞数を血球計算版で計測した。細胞の示差測定を可能にするためにサイトスピン(Cytospin)スライドを作製した。肺を摘出し、急速凍結した後、解析前に−80℃で保存した。乳鉢と乳棒を用いて、肺を液体窒素下で粉砕し、T-PER(登録商標)組織タンパク質抽出試薬(Tissue Protein Extraction Reagent)(Pierce社)に溶かして、Dounceホモジナイザーを用いて40ストロークでホモジナイズした。
96ウェルのMAXISORPアッセイプレート(Nunc社)に、0.5μg/mlでPBSに溶解したmTNFR/Fc(R&D systems社)を100μl/ウェルで用いて、4℃にて一晩コーティングした。ウェルを0.05%のTween/PBSで3回、PBSで3回洗浄した。PBSに溶解した2%BSAを200μl/ウェルで加えて、プレートをブロッキングした。ウェルを洗浄した後、100μlのDOM1m標準液またはサンプルを加えた。プレートを1時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、その後、結合したDOM1を、ニワトリ抗VH(1/500)と、それに続く抗ニワトリIGY HRPコンジュゲート(1/5000に希釈;Abcam社)を用いることによって検出した。各ウェルに100μlのSureBlue 1-Component TMB マイクロウェル ペルオキシダーゼ(KPL社, Gaithersburg, USA)溶液を加えてプレートを現像し、適当なシグナルが現れるまで(〜5分)プレートを室温に放置した。HClを加えて反応を停止し、450nmにおける吸光度を読み取った。
BAL中のDOM1mレベルは1時間で最高値となり、その値は約14μg/mlであった(0.25mlのBAL流体中に約3.5μg)。これは、投与した物質の少なくとも17%(20μgの全投与量のうち3.5μg)が肺の気管支肺胞コンパートメントに存在することを意味している。より多くの物質が周辺組織内に存在する可能性があるが、この物質を回収することはできない。BALにおけるレベルは長時間高かったが、24時間にわたって緩やかな減少(24時間後には10分の1以下に減少)を示した。
カニクイザルTNFR1との交差反応性
カニクイザル(Macaca fascicularis)皮膚線維芽細胞株を用いて、抗ヒトTNFR1 dAbのカニクイザルTNFR1に対する交差反応を細胞ベースのTNFR1アッセイで検証した。カニクイザルTNFR1に対する交差反応は、代理薬を用いずに薬物動態研究および毒性研究を行えるので都合が良い。
カニクイザル胚皮膚線維芽細胞(ウェルあたり5×103細胞)を抗ヒトTNFR1 dAbと共に37℃/5% CO2で1時間インキュベートした。その後、200pg/ml(最終濃度)のヒトTNFを加え、プレートを37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。
TAR2h-131シリーズの抗ヒトTNFR1 dAbは、カニクイザル線維芽細胞によるTNF誘導IL-8放出を効果的にブロックできる。dAb TAR2h-131-511およびTAR2h-131-117は、カニクイザルアッセイでは、ヒトMRC-5アッセイで測定された効力(〜600pM)と比べると、わずかに高い効力(それぞれ303nMと330nM)を有していた。結論として、TAR2h-131シリーズのdAbはカニクイザルTNFR1と交差反応する。
TNFα誘導型肺炎症に対する肺送達された抗TNFR1 dAbの効果
抗TNFR1 dAbを、TNFαの経鼻送達1時間前に、経鼻投与によってマウスの肺に投与した。TNFα投与前に抗TNFR1 dAbを肺に前投薬する効果は、BAL中の好中球の数を測定することによって、BAL中の炎症性サイトカインKC、MIP-2およびMCP-1の濃度を定量することによって、またTNFα投与後の選択された時点における肺組織のE-セレクチンを定量することによって検証した。
炎症性刺激は、0.1%BSAを含むPBS中の組換えマウスTNFαとした。
・グループ数:13
・グループサイズ:n=5〜6
各グループのマウスに、TNFα投与の1時間前に、媒体またはdAbのいずれかを経鼻投与した。マウスをTNFα投与後の表4に挙げた所定の時間で屠殺した。
マウスTNFα、KC、MIP-2、MCP-1およびE-セレクチン用のELISAキットをR&D Systems社から購入した。未希釈のBAL上清サンプルを用いて、BAL中のサイトカインKC、MIP-2、およびMCP-1の濃度を測定した。BAL上清を1:100希釈し、BAL中のTNFαの濃度を測定した。
マウスTNFαの経鼻投与後に、BALおよび肺組織のTNFαの有意なレベルが、投与後2時間で検出された(図11Aおよび11B)。BALおよび肺組織の両TNFαの濃度は時間依存的様式で減少し、48時間までにベースライン(媒体処理)レベルに戻った。BAL中のレベルは、肺組織中のレベルよりも約10倍高かった。これらのデータは、TNFαの経鼻投与がサイトカインの有意な肺送達をもたらすことを立証している。しかしながら、検出されたTNFαの一部は内因性起源の可能性があるが、応答プロファイルはそれを示唆していない。
マウスTNFαのマウスへの経鼻投与は、肺TNFαの有意なレベルをもたらした。このレベルは、BALの好中球、BALのKC、MIP-2およびMCP-1、並びに肺組織のE-セレクチンの有意な増加を誘導した。BALの好中球は、約24時間まで増加しなかったが、48時間では上昇したままであった。ラットを用いた文献中の以前のデータでは、長期の好中球応答が立証されている。BALのKCおよびMIP-2のピーク増加は2時間の時点で、またBAL MCP-1および肺組織E-セレクチンのピーク増加は6時間あたりで観察された。KC、MIP-2、MCP-1およびE-セレクチンそれぞれの増加レベルは、TNRα投与の6時間後に検出された。
TNFα誘導型肺炎症に対する肺送達された抗TNFR1 dAbの各種投与量の効果
様々な投与量の抗TNFR1 dAbを、マウスの肺に鼻腔内経路でTNFαの経鼻投与1時間前に投与した。使用した抗TNFR1 dAbの投与量は、2.5mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg、0.03mg/kgおよび0.01mg/kgであった。抗TNFR1 dAbによる前投与の効果は、BAL中の炎症性サイトカインKC、MIP-2およびMCP-1の濃度、並びに肺組織のE-セレクチンを定量することによって検証した。
炎症性刺激および被検物質については、実施例5に記載したものと同じである。TNFα(マウスあたり1μg)を鼻腔内(i.n.)経路で投与した。投与量はマウスあたり50μl(20μg/ml)である。2.5mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg、0.03mg/kgまたは0.01mg/kgの投与量の抗TNFR1 dAb TAR2m-21-23を鼻腔内経路で投与した。投与したdAbの容量は、マウスあたり50μlであった。
・グループサイズ:n=4〜7
各グループのマウスに媒体またはdAb(2.5、1、0.3、0.1、0.03または0.01mg/kg)のいずれかをTNFα投与の1時間前に経鼻投与した。全グループをTNFα投与後6時間で屠殺した。
実施例5で示したように、TNFαの経鼻投与は、投与後6時間でBAL中のKC、MIP-2およびMCP-1並びに肺組織中のE-セレクチンの有意な濃度を誘導した。効力は炎症性メディエータ間で異なっていたが、抗TNFR1 dAbでの前処理(TNFαの1時間前)は、これらの炎症性メディエータの上昇を用量依存的様式で抑制した(表5)。
抗TNFR1 dAbは、BALのMCP-1の阻害剤としてはあまり効力がなかった。なぜなら、0.3mg/kg〜2.5mg/kg間で有意な抑制が見られたものの、それ以下では見られなかったからである。肺組織のE-セレクチン濃度は、同様の様式で抑制された。すなわち、有意な抑制が0.3mg/kg〜2.5mg/kg間で、僅かな抑制が0.1mg/kgで観察され、それ以下では効果がなかった。
マウスTNFαのマウスへの経鼻投与は、BAL好中球、BALのKC、MIP-2およびMCP-1、並びに肺組織のE-セレクチンの有意な増加を引き出した。これらの増加は、抗TNFR1 dAbにより用量依存的様式で有意に抑制された。抗TNFR1 dAbは、BAL MCP-1および肺組織E-セレクチンと比較すると、BALのKCおよびMIP-2に対してより強い抑制活性を有していた。これは、BALのKCおよびMIP-2のピーク増加がTNFα投与後に比較的すみやかに誘導されたのに対して、BAL MCP-1および肺組織E-セレクチンのピーク増加は遅かったからであると考えられる。
実施例8
鼻腔内経路で投与された抗TFR1 dAbのin vivo作用持続性
抗TNFR1 dAb(TAR2m-21-23)を、TNFαの経鼻投与前の様々な時間に、鼻腔内経路によってマウスの肺に投与した。抗TNFR1 dAbを肺に前投与する効果は、ELISAによりBAL中の炎症性サイトカインKC、MIP-2およびMCP-1を定量することによって、並びに肺組織中のE-セレクチンを定量することによって検証した。その結果を表6に示す。
・炎症性刺激:組換えマウスTNFα
・被検物質1:TAR2m-21-23(バッチBH31/01/06-1)(抗TNFR1 dAb)
・組換えTNFα用の媒体:0.1%BSAを含むPBS
・TAR2m-21-23用の媒体:20nMクエン酸バッファー(pH6)
TNFαは、前の実施例で使用したように鼻腔内(i.n.)経路でマウスあたり1μgを投与した。鼻に投与した容量は、マウスあたり50μl(20μg/ml)とした。TAR2m-21-23の投与量は、鼻腔内経路で0.3mg/kgとした。鼻に投与した容量は、マウスあたり50μl(マウスが20gの場合0.4mg/ml)とした。
処理グループ
・グループサイズ:n=4〜7
・処理時間:各グループのマウスに、TNFα投与の1、2、4または6時間前に、媒体またはdAbのいずれかを用いて経鼻投与した。全グループをTNFα投与後6時間で屠殺した。
鼻腔内経路で投与された、TNFR1と結合しかつTNFαとそのレセプターとの結合を抑制する抗TNFR1 dAbの、TNFα誘導型肺炎症に対する評価
前の実施例は、TNFR1と結合するがTNFαとTNFR1との結合を抑制しない抗TNFR1 dAb(「非競合型dAb」TAR2m-21-23)がTNFα誘導型肺炎症を有意に抑制したことを示している。本実験では、TNFR1と結合しかつTNFαとTNFR1との結合を抑制するdAb(「競合型dAb」TAR2m-15-12)もTNFα誘導型肺炎症を抑制する効果があることを立証する。
・炎症性刺激:組換えマウスTNFα
・被検物質1:TAR2m-21-23(バッチBH31/01/06-1)(競合型抗TNFR1 dAb)
・被検物質2:TAR2m-15-12(非競合型抗TNFR1 dAb)
・組換えTNFα用の媒体:0.1%BSAを含むPBS
・dAb用の媒体:20nMクエン酸バッファー(pH6)
TNFαの用量は、前の実験で使用したように鼻腔内(i.n.)経路でマウスあたり1μgとした。鼻に投与した容量はマウスあたり50μl(20μg/ml)とした。
処理グループ
・グループサイズ:n=4〜7
・処理時間:各グループのマウスに媒体またはdAbのいずれかをTNFα投与の1時間前に経鼻投与した。全グループをTNFα投与後6時間で屠殺した。
表8は、TS誘導実験とTNF誘導実験の結果をまとめている。TSに曝露されかつペグ化抗TNFR1 dAbで処理されたグループ(10mg/kg)は、TSに曝露されかつ対照で処理されたグループと比較して、肺における細胞浸潤物の有意な減少(全細胞について62%の抑制)を示した。TS/ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)(腹腔に10mg/kg)で処理したグループのいずれの細胞集団においても有意な減少は、観察されなかった。細胞浸潤物の有意な減少は、投与量を30mg/kg(腹腔)に増加した際に、TS/ENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)処理グループで観察されたにすぎなかった。これは、ペグ化抗TNFR1 dAbと比較して、3倍を上回るENBREL(エタネルセプト;Immunex Corporation社)の全身投与(mg/kg)が細胞集団の有意な減少を達成する上で必要であることを示している。
Claims (144)
- 肺組織に局所送達するための持続作用製剤または持続治療域製剤の製造における、肺組織中の標的と結合する薬剤の使用であって、薬剤の肺組織レベルの少なくとも50%が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
- 低用量有効量の薬剤を肺組織に局所投与するための医薬の製造における、肺組織中の標的と結合する薬剤の使用であって、薬剤の肺組織レベルの少なくとも50%が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
- 肺組織が肺臓である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記製剤または医薬中の薬剤量の少なくとも約1%の肺レベルが少なくとも4時間維持される、請求項3に記載の使用。
- 前記薬剤が体循環に実質的に流入しない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤が約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記製剤または医薬が約10mg/kg/日以下の用量を投与するためのものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤が肺組織中の標的と結合するアンタゴニストである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤が肺組織中の標的と結合する抗体フラグメントである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記薬剤が肺組織中の標的と結合するdAb単量体である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 肺組織に局所送達するための1日用量製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体(dAb)の使用であって、薬剤の肺レベルの少なくとも50%が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
- 肺組織に局所送達するための製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体(dAb)の使用であって、有意なレベルのdAbが体循環に蓄積しないことを特徴とする、上記使用。
- 呼吸器疾患を治療または予防するための製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体(dAb)の使用であって、該製剤が肺組織に局所投与するためのものであり、有意なレベルのdAbが体循環に蓄積しないことを特徴とする、上記使用。
- 肺組織中の標的と結合するdAbを最高約10mgまで使用する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 肺組織中の標的と結合するdAbを1mg〜10mg使用する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 肺組織中の前記標的が肺炎症または肺疾患を媒介する、請求項11〜15のいずれか1項に記載の使用。
- 呼吸器の疾患または症状を治療または予防するための、定量のドメイン抗体(dAb)製剤を被験者に供給する吸入器または鼻腔内送達装置であって、dAb製剤を含んでなり、最高10mgまでのdAbを含む1日分の定量を供給することを特徴とする、上記吸入器または鼻腔内送達装置。
- 肺に局所送達するための持続作用吸入式dAb製剤を供給することを目的とした、吸入器または鼻腔内送達装置の製造における、ドメイン抗体(dAb)製剤の使用。
- 薬剤の肺レベルの少なくとも50%が少なくとも約4時間にわたり維持される、請求項18に記載の使用。
- 吸入器または鼻腔内送達装置が最高10mg/kg/日までの用量を供給するためのものである、請求項18または19に記載の使用。
- 吸入器または鼻腔内送達装置が最高10mg/日までの用量を供給するためのものである、請求項18に記載の使用。
- 前記dAb製剤が、肺炎症または肺疾患を媒介する肺組織中の標的と結合するdAbを含む、請求項18〜21のいずれか1項に記載の使用。
- 肺組織中の標的が、TNFR1、IL-1、IL-1R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-8R、IL-9、IL-9R、IL-10、IL-12、IL-12R、IL-13、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15、IL-15R、IL-16、IL-17R、IL-17、IL-18、IL-18R、IL-23、IL-23R、IL-25、CD2、CD4、CD11a、CD23、CD25、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40L、CD56、CD138、ALK5、EGFR、FcER1、TGFb、CCL2、CCL18、CEA、CR8、CTGF、CXCL12 (SDF-1)、キマーゼ、FGF、フューリン、エンドセリン-1、エオタキシン類(例えば、エオタキシン、エオタキシン-2、エオタキシン-3)、GM-CSF、ICAM-1、ICOS、IgE、IFNa、I-309、インテグリン類、L-セレクチン、MIF、MIP4、MDC、MCP-1、MMPs、好中球エラスターゼ、オステオポンチン、OX-40、PARC、PD-1、RANTES、SCF、SDF-1、siglec8、TARC、TGFb、トロンビン、Tim-1、TNF、TNFR1、TRANCE、トリプターゼ、VEGF、VLA-4、VCAM、α4β7、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、αvβ6、およびαvβ8からなる群より選択される、請求項1〜16および22のいずれか1項に記載の使用。
- 肺組織中の標的がTNFR1である、請求項23に記載の使用。
- 肺組織において持続した治療域を生じるように、肺組織中の標的と結合する薬剤を被験者に投与するための方法であって、有効量の該薬剤を該被験者の肺組織に局所投与することを含んでなる、上記方法。
- 肺組織において持続した治療域を生じるように、肺組織中の標的と結合する薬剤を被験者に投与するための方法であって、約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有しかつ肺組織中の標的と結合する薬剤を選択し、有効量の該薬剤を該被験者の肺組織に局所投与することを含んでなる、上記方法。
- 前記薬剤が約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記薬剤が体循環に実質的に流入しない、請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が抗体の抗原結合フラグメントである、請求項25〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤がFvフラグメントである、請求項29に記載の方法。
- 前記薬剤がdAb単量体である、請求項29に記載の方法。
- 低用量の有効量を投与する、請求項25〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のTNFR1のアンタゴニストを、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる呼吸器疾患の治療方法であって、該有効量が約10mg/kg/日を超えず、肺における炎症細胞のレベルが処置前レベルに対してp<0.05で減少することを特徴とする、上記方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄液、痰または気管支生検材料中の全細胞数により評価される、請求項33に記載の方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄液、痰または気管支生検材料中のマクロファージ数および/または好中球数により評価される、請求項33に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを前記被験者の肺組織に局所投与する、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを吸入または鼻腔内投与により肺組織に局所投与する、請求項36に記載の方法。
- 低用量の治療量を投与する、請求項36または37に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを前記被験者に全身投与する、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを腹腔内または皮下に全身投与する、請求項39に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、それを投与した後、少なくとも8時間にわたり肺組織中に保持される、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 肺組織が肺臓である、請求項36、37または41に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが体循環に実質的に流入しない、請求項36〜38、41および42のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを約5mg/kg以下で1日1回投与する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを約1mg/kg以下で1日1回投与する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが、処置前レベルに対して、少なくとも約30%減少する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが、処置前レベルに対して、少なくとも約50%減少する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが、処置前レベルに対して、少なくとも約70%減少する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 肺における炎症細胞のレベルが処置前レベルに対してp<0.001で減少する、請求項33〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、肺好酸球浸潤、環境肺疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、隔膜の障害、換気過少、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸促進症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿肺症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌症、胸水、塵肺症、肺細胞増多症(pneumocytosis)、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺組織球症、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈性肺高血圧症、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項33〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項50に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1に対する結合特異性を有するが実質的にTNFR1を作動させないポリペプチドドメインを含む、請求項33〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドドメインが抗体または抗体フラグメントである、請求項52に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1と結合しかつ腫瘍壊死因子α(TNFα)のTNFR1への結合を阻害するか、またはTNFαが結合するときTNFR1を介して媒介されるシグナル伝達を阻害するドメイン抗体(dAb)からなり、該dAbが免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび免疫グロブリン軽鎖可変ドメインからなる群より選択される、請求項33〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記dAbが、ヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒトVHおよびヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒトVLからなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記dAbのアミノ酸配列が、TAR2h-12 (配列番号1)、TAR2h-13 (配列番号2)、TAR2h-14 (配列番号3)、TAR2h-16 (配列番号4)、TAR2h-17 (配列番号5)、TAR2h-18 (配列番号6)、TAR2h-19 (配列番号7)、TAR2h-20 (配列番号8)、TAR2h-21 (配列番号9)、TAR2h-22 (配列番号10)、TAR2h-23 (配列番号11)、TAR2h-24 (配列番号12)、TAR2h-25 (配列番号13)、TAR2h-26 (配列番号14)、TAR2h-27 (配列番号15)、TAR2h-29 (配列番号16)、TAR2h-30 (配列番号17)、TAR2h-32 (配列番号18)、TAR2h-33 (配列番号19)、TAR2h-10-1 (配列番号20)、TAR2h-10-2 (配列番号21)、TAR2h-10-3 (配列番号22)、TAR2h-10-4 (配列番号23)、TAR2h-10-5 (配列番号24)、TAR2h-10-6 (配列番号25)、TAR2h-10-7 (配列番号26)、TAR2h-10-8 (配列番号27)、TAR2h-10-9 (配列番号28)、TAR2h-10-10 (配列番号29)、TAR2h-10-11 (配列番号30)、TAR2h-10-12 (配列番号31)、TAR2h-10-13 (配列番号32)、TAR2h-10-14 (配列番号33)、TAR2h-10-15 (配列番号34)、TAR2h-10-16 (配列番号35)、TAR2h-10-17 (配列番号36)、TAR2h-10-18 (配列番号37)、TAR2h-10-19 (配列番号38)、TAR2h-10-20 (配列番号39)、TAR2h-10-21 (配列番号40)、TAR2h-10-22 (配列番号41)、TAR2h-10-27 (配列番号42)、TAR2h-10-29 (配列番号43)、TAR2h-10-31 (配列番号44)、TAR2h-10-35 (配列番号45)、TAR2h-10-36 (配列番号46)、TAR2h-10-37 (配列番号47)、TAR2h-10-38 (配列番号48)、TAR2h-10-45 (配列番号49)、TAR2h-10-47 (配列番号50)、TAR2h-10-48 (配列番号51)、TAR2h-10-57 (配列番号52)、TAR2h-10-56 (配列番号53)、TAR2h-10-58 (配列番号54)、TAR2h-10-66 (配列番号55)、TAR2h-10-64 (配列番号56)、TAR2h-10-65 (配列番号57)、TAR2h-10-68 (配列番号58)、TAR2h-10-69 (配列番号59)、TAR2h-10-67 (配列番号60)、TAR2h-10-61 (配列番号61)、TAR2h-10-62 (配列番号62)、TAR2h-10-63 (配列番号63)、TAR2h-10-60 (配列番号64)、TAR2h-10-55 (配列番号65)、TAR2h-10-59 (配列番号66)、TAR2h-10-70 (配列番号67)、TAR2h-34 (配列番号68)、TAR2h-35 (配列番号69)、TAR2h-36 (配列番号70)、TAR2h-37 (配列番号71)、TAR2h-38 (配列番号72)、TAR2h-39 (配列番号73)、TAR2h-40 (配列番号74)、TAR2h-41 (配列番号75)、TAR2h-42 (配列番号76)、TAR2h-43 (配列番号77)、TAR2h-44 (配列番号78)、TAR2h-45 (配列番号79)、TAR2h-47 (配列番号80)、TAR2h-48 (配列番号81)、TAR2h-50 (配列番号82)、TAR2h-51 (配列番号83)、TAR2h-66 (配列番号84)、TAR2h-67 (配列番号85)、TAR2h-68 (配列番号86)、TAR2h-70 (配列番号87)、TAR2h-71 (配列番号88)、TAR2h-72 (配列番号89)、TAR2h-73 (配列番号90)、TAR2h-74 (配列番号91)、TAR2h-75 (配列番号92)、TAR2h-76 (配列番号93)、TAR2h-77 (配列番号94)、TAR2h-78 (配列番号95)、TAR2h-79 (配列番号96)、TAR2h-15 (配列番号97)、TAR2h-131-8 (配列番号98)、TAR2h-131-24 (配列番号99)、TAR2h-15-8 (配列番号100)、TAR2h-15-8-1 (配列番号101)、TAR2h-15-8-2 (配列番号102)、TAR2h-185-23 (配列番号103)、TAR2h-154-10-5 (配列番号104)、TAR2h-14-2 (配列番号105)、TAR2h-151-8 (配列番号 106)、TAR2h-152-7 (配列番号107)、TAR2h-35-4 (配列番号108)、TAR2h-154-7 (配列番号109)、TAR2h-80 (配列番号110)、TAR2h-81 (配列番号111)、TAR2h-82 (配列番号112)、TAR2h-83 (配列番号113)、TAR2h-84 (配列番号114)、TAR2h-85 (配列番号115)、TAR2h-86 (配列番号116)、TAR2h-87 (配列番号117)、TAR2h-88 (配列番号118)、TAR2h-89 (配列番号119)、TAR2h-90 (配列番号120)、TAR2h-91 (配列番号121)、TAR2h-92 (配列番号122)、TAR2h-93 (配列番号123)、TAR2h-94 (配列番号124)、TAR2h-95 (配列番号125)、TAR2h-96 (配列番号126)、TAR2h-97 (配列番号127)、TAR2h-99 (配列番号128)、TAR2h-100 (配列番号129)、TAR2h-101 (配列番号130)、TAR2h-102 (配列番号131)、TAR2h-103 (配列番号132)、TAR2h-104 (配列番号133)、TAR2h-105 (配列番号134)、TAR2h-106 (配列番号135)、TAR2h-107 (配列番号136)、TAR2h-108 (配列番号137)、TAR2h-109 (配列番号138)、TAR2h-110 (配列番号139)、TAR2h-111 (配列番号140)、TAR2h-112 (配列番号141)、TAR2h-113 (配列番号142)、TAR2h-114 (配列番号143)、TAR2h-115 (配列番号144)、TAR2h-116 (配列番号145)、TAR2h-117 (配列番号146)、TAR2h-118 (配列番号147)、TAR2h-119 (配列番号148)、TAR2h-120 (配列番号149)、TAR2h-121 (配列番号150)、TAR2h-122 (配列番号151)、TAR2h-123 (配列番号152)、TAR2h-124 (配列番号153)、TAR2h-125 (配列番号154)、TAR2h-126 (配列番号155)、TAR2h-127 (配列番号156)、TAR2h-128 (配列番号157)、TAR2h-129 (配列番号158)、TAR2h-130 (配列番号159)、TAR2h-131 (配列番号160)、TAR2h-132 (配列番号161)、TAR2h-133 (配列番号162)、TAR2h-151 (配列番号163)、TAR2h-152 (配列番号164)、TAR2h-153 (配列番号165)、TAR2h-154 (配列番号166)、TAR2h-159 (配列番号167)、TAR2h-165 (配列番号168)、TAR2h-166 (配列番号169)、TAR2h-168 (配列番号170)、TAR2h-171 (配列番号171)、TAR2h-172 (配列番号172)、TAR2h-173 (配列番号173)、TAR2h-174 (配列番号174)、TAR2h-176 (配列番号175)、TAR2h-178 (配列番号176)、TAR2h-201 (配列番号177)、TAR2h-202 (配列番号178)、TAR2h-203 (配列番号179)、TAR2h-204 (配列番号180)、TAR2h-185-25 (配列番号181)、TAR2h-154-10 (配列番号182)、およびTAR2h-205 (配列番号183)からなる群より選択されるdAbのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同である、請求項55に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが半減期延長成分をさらに含む、請求項52〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 半減期延長成分が、ポリアルキレングリコール成分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を延ばすポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項57に記載の方法。
- 半減期延長成分が、血清アルブミンまたは新生児型Fc受容体に対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項58に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗体フラグメントがdAbである、請求項59に記載の方法。
- 半減期延長成分がポリエチレングリコール成分である、請求項59に記載の方法。
- 呼吸器疾患を治療するための方法であって、
呼吸器疾患の動物モデルにおいて、約10mg/kgを超えない量で1日1回投与したとき、有効性を示す腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のアンタゴニストを選択すること、ただし、気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤が未処置対照と比べてp<0.05で抑制される場合に、該動物モデルでの有効性が認められること、および
有効量のTNFR1のアンタゴニストを、それを必要とする被験者に投与すること、
を含んでなる、上記方法。 - 前記動物モデルがC57BL/6雌マウスでの慢性閉塞性肺疾患(COPD)のタバコ煙誘発亜慢性モデルである、請求項62に記載の方法。
- 前記動物モデルが喘息またはCOPDの非ヒト霊長類モデルである、請求項62に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約30%抑制される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約50%抑制される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約70%抑制される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、未処置対照と比べて、前記動物モデルでの肺の細胞浸潤をp<0.001で抑制する、請求項62〜67のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、前記動物モデルにおいて未処置対照に対して気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤を、経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤よりも強く抑制する、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤がBAY 19-8004である、請求項69に記載の方法。
- 前記BAY 19-8004が10mg/kgの用量で1日2回投与される、請求項70に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、肺好酸球浸潤、環境肺疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、隔膜の障害、換気過少、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸促進症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿肺症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌症、胸水、塵肺症、肺細胞増多症(pneumocytosis)、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺組織球症、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈性肺高血圧症、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項62〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者がヒトであり、呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息であり、10mg/日以下を投与する、請求項62〜71のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1に対する結合特異性を有するが実質的にTNFR1を作動させないポリペプチドドメインを含む、請求項62〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドドメインが抗体または抗体フラグメントである、請求項74に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1と結合しかつ腫瘍壊死因子α(TNFα)のTNFR1への結合を阻害するか、またはTNFαが結合するときTNFR1を介して媒介されるシグナル伝達を阻害するドメイン抗体(dAb)からなり、該dAbが免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび免疫グロブリン軽鎖可変ドメインからなる群より選択される、請求項62〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記dAbが、ヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒト重鎖可変ドメイン(VH)およびヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒト軽鎖可変ドメイン(VL)からなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記dAbのアミノ酸配列が、TAR2h-12 (配列番号1)、TAR2h-13 (配列番号2)、TAR2h-14 (配列番号3)、TAR2h-16 (配列番号4)、TAR2h-17 (配列番号5)、TAR2h-18 (配列番号6)、TAR2h-19 (配列番号7)、TAR2h-20 (配列番号8)、TAR2h-21 (配列番号9)、TAR2h-22 (配列番号10)、TAR2h-23 (配列番号11)、TAR2h-24 (配列番号12)、TAR2h-25 (配列番号13)、TAR2h-26 (配列番号14)、TAR2h-27 (配列番号15)、TAR2h-29 (配列番号16)、TAR2h-30 (配列番号17)、TAR2h-32 (配列番号18)、TAR2h-33 (配列番号19)、TAR2h-10-1 (配列番号20)、TAR2h-10-2 (配列番号21)、TAR2h-10-3 (配列番号22)、TAR2h-10-4 (配列番号23)、TAR2h-10-5 (配列番号24)、TAR2h-10-6 (配列番号25)、TAR2h-10-7 (配列番号26)、TAR2h-10-8 (配列番号27)、TAR2h-10-9 (配列番号28)、TAR2h-10-10 (配列番号29)、TAR2h-10-11 (配列番号30)、TAR2h-10-12 (配列番号31)、TAR2h-10-13 (配列番号32)、TAR2h-10-14 (配列番号33)、TAR2h-10-15 (配列番号34)、TAR2h-10-16 (配列番号35)、TAR2h-10-17 (配列番号36)、TAR2h-10-18 (配列番号37)、TAR2h-10-19 (配列番号38)、TAR2h-10-20 (配列番号39)、TAR2h-10-21 (配列番号40)、TAR2h-10-22 (配列番号41)、TAR2h-10-27 (配列番号42)、TAR2h-10-29 (配列番号43)、TAR2h-10-31 (配列番号44)、TAR2h-10-35 (配列番号45)、TAR2h-10-36 (配列番号46)、TAR2h-10-37 (配列番号47)、TAR2h-10-38 (配列番号48)、TAR2h-10-45 (配列番号49)、TAR2h-10-47 (配列番号50)、TAR2h-10-48 (配列番号51)、TAR2h-10-57 (配列番号52)、TAR2h-10-56 (配列番号53)、TAR2h-10-58 (配列番号54)、TAR2h-10-66 (配列番号55)、TAR2h-10-64 (配列番号56)、TAR2h-10-65 (配列番号57)、TAR2h-10-68 (配列番号58)、TAR2h-10-69 (配列番号59)、TAR2h-10-67 (配列番号60)、TAR2h-10-61 (配列番号61)、TAR2h-10-62 (配列番号62)、TAR2h-10-63 (配列番号63)、TAR2h-10-60 (配列番号64)、TAR2h-10-55 (配列番号65)、TAR2h-10-59 (配列番号66)、TAR2h-10-70 (配列番号67)、TAR2h-34 (配列番号68)、TAR2h-35 (配列番号69)、TAR2h-36 (配列番号70)、TAR2h-37 (配列番号71)、TAR2h-38 (配列番号72)、TAR2h-39 (配列番号73)、TAR2h-40 (配列番号74)、TAR2h-41 (配列番号75)、TAR2h-42 (配列番号76)、TAR2h-43 (配列番号77)、TAR2h-44 (配列番号78)、TAR2h-45 (配列番号79)、TAR2h-47 (配列番号80)、TAR2h-48 (配列番号81)、TAR2h-50 (配列番号82)、TAR2h-51 (配列番号83)、TAR2h-66 (配列番号84)、TAR2h-67 (配列番号85)、TAR2h-68 (配列番号86)、TAR2h-70 (配列番号87)、TAR2h-71 (配列番号88)、TAR2h-72 (配列番号89)、TAR2h-73 (配列番号90)、TAR2h-74 (配列番号91)、TAR2h-75 (配列番号92)、TAR2h-76 (配列番号93)、TAR2h-77 (配列番号94)、TAR2h-78 (配列番号95)、TAR2h-79 (配列番号96)、TAR2h-15 (配列番号97)、TAR2h-131-8 (配列番号98)、TAR2h-131-24 (配列番号99)、TAR2h-15-8 (配列番号100)、TAR2h-15-8-1 (配列番号101)、TAR2h-15-8-2 (配列番号102)、TAR2h-185-23 (配列番号103)、TAR2h-154-10-5 (配列番号104)、TAR2h-14-2 (配列番号105)、TAR2h-151-8 (配列番号 106)、TAR2h-152-7 (配列番号107)、TAR2h-35-4 (配列番号108)、TAR2h-154-7 (配列番号109)、TAR2h-80 (配列番号110)、TAR2h-81 (配列番号111)、TAR2h-82 (配列番号112)、TAR2h-83 (配列番号113)、TAR2h-84 (配列番号114)、TAR2h-85 (配列番号115)、TAR2h-86 (配列番号116)、TAR2h-87 (配列番号117)、TAR2h-88 (配列番号118)、TAR2h-89 (配列番号119)、TAR2h-90 (配列番号120)、TAR2h-91 (配列番号121)、TAR2h-92 (配列番号122)、TAR2h-93 (配列番号123)、TAR2h-94 (配列番号124)、TAR2h-95 (配列番号125)、TAR2h-96 (配列番号126)、TAR2h-97 (配列番号127)、TAR2h-99 (配列番号128)、TAR2h-100 (配列番号129)、TAR2h-101 (配列番号130)、TAR2h-102 (配列番号131)、TAR2h-103 (配列番号132)、TAR2h-104 (配列番号133)、TAR2h-105 (配列番号134)、TAR2h-106 (配列番号135)、TAR2h-107 (配列番号136)、TAR2h-108 (配列番号137)、TAR2h-109 (配列番号138)、TAR2h-110 (配列番号139)、TAR2h-111 (配列番号140)、TAR2h-112 (配列番号141)、TAR2h-113 (配列番号142)、TAR2h-114 (配列番号143)、TAR2h-115 (配列番号144)、TAR2h-116 (配列番号145)、TAR2h-117 (配列番号146)、TAR2h-118 (配列番号147)、TAR2h-119 (配列番号148)、TAR2h-120 (配列番号149)、TAR2h-121 (配列番号150)、TAR2h-122 (配列番号151)、TAR2h-123 (配列番号152)、TAR2h-124 (配列番号153)、TAR2h-125 (配列番号154)、TAR2h-126 (配列番号155)、TAR2h-127 (配列番号156)、TAR2h-128 (配列番号157)、TAR2h-129 (配列番号158)、TAR2h-130 (配列番号159)、TAR2h-131 (配列番号160)、TAR2h-132 (配列番号161)、TAR2h-133 (配列番号162)、TAR2h-151 (配列番号163)、TAR2h-152 (配列番号164)、TAR2h-153 (配列番号165)、TAR2h-154 (配列番号166)、TAR2h-159 (配列番号167)、TAR2h-165 (配列番号168)、TAR2h-166 (配列番号169)、TAR2h-168 (配列番号170)、TAR2h-171 (配列番号171)、TAR2h-172 (配列番号172)、TAR2h-173 (配列番号173)、TAR2h-174 (配列番号174)、TAR2h-176 (配列番号175)、TAR2h-178 (配列番号176)、TAR2h-201 (配列番号177)、TAR2h-202 (配列番号178)、TAR2h-203 (配列番号179)、TAR2h-204 (配列番号180)、TAR2h-185-25 (配列番号181)、TAR2h-154-10 (配列番号182)、およびTAR2h-205 (配列番号183)からなる群より選択されるdAbのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同である、請求項77に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが半減期延長成分をさらに含む、請求項74〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 半減期延長成分が、ポリアルキレングリコール成分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を延ばすポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項79に記載の方法。
- 半減期延長成分が、血清アルブミンまたは新生児型Fc受容体に対する結合部位を含む抗体または抗体フラグメントである、請求項80に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗体フラグメントがdAbである、請求項81に記載の方法。
- 半減期延長成分がポリエチレングリコール成分である、請求項80に記載の方法。
- 呼吸器疾患を治療するための方法であって、
呼吸器疾患の動物モデルにおいて、約10mg/kg以下の量で1日1回以下の頻度で投与したとき、有効性を示す腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のアンタゴニストを選択すること、ただし、気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤が未処置対照と比べてp<0.05で抑制される場合に、該動物モデルでの有効性が認められること、および
有効量のTNFR1のアンタゴニストを、それを必要とする被験者の肺組織に局所投与すること、
を含んでなる、上記方法。 - TNFR1のアンタゴニストが、投与後、肺組織に少なくとも8時間保持される、請求項84に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストを吸入により、または鼻腔内に投与する、請求項84または85に記載の方法。
- 前記肺組織が肺臓である、請求項84〜86のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが体循環に実質的に流入しない、請求項84〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルがC57BL/6雌マウスでの慢性閉塞性肺疾患(COPD)のタバコ煙誘発亜慢性モデルである、請求項84〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルが喘息またはCOPDの非ヒト霊長類モデルである、請求項84〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約30%抑制される、請求項84〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約50%抑制される、請求項84〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約70%抑制される、請求項84〜90のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、未処置対照と比べて、前記動物モデルでの肺の細胞浸潤をp<0.001で抑制する、請求項84〜93のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、前記動物モデルにおいて未処置対照に対して気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤を、経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤よりも強く抑制する、請求項84〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤がBAY 19-8004である、請求項95に記載の方法。
- 前記BAY 19-8004が10mg/kgの用量で1日2回投与される、請求項96に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、肺好酸球浸潤、環境肺疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、隔膜の障害、換気過少、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸促進症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿肺症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌症、胸水、塵肺症、肺細胞増多症(pneumocytosis)、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺組織球症、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈性肺高血圧症、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項84〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者がヒトであり、呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息であり、10mg/日以下を投与する、請求項84〜97のいずれか1項に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1に対する結合特異性を有するが実質的にTNFR1を作動させないポリペプチドドメインを含む、請求項84〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドドメインが抗体または抗体フラグメントである、請求項100に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが、TNFR1と結合しかつ腫瘍壊死因子α(TNFα)のTNFR1への結合を阻害するか、またはTNFαが結合するときTNFR1を介して媒介されるシグナル伝達を阻害するドメイン抗体(dAb)からなり、該dAbが免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび免疫グロブリン軽鎖可変ドメインからなる群より選択される、請求項84〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記dAbが、ヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒト重鎖可変ドメイン(VH)およびヒトTNFR1に対する結合特異性を有するヒト軽鎖可変ドメイン(VL)からなる群より選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記dAbのアミノ酸配列が、TAR2h-12 (配列番号1)、TAR2h-13 (配列番号2)、TAR2h-14 (配列番号3)、TAR2h-16 (配列番号4)、TAR2h-17 (配列番号5)、TAR2h-18 (配列番号6)、TAR2h-19 (配列番号7)、TAR2h-20 (配列番号8)、TAR2h-21 (配列番号9)、TAR2h-22 (配列番号10)、TAR2h-23 (配列番号11)、TAR2h-24 (配列番号12)、TAR2h-25 (配列番号13)、TAR2h-26 (配列番号14)、TAR2h-27 (配列番号15)、TAR2h-29 (配列番号16)、TAR2h-30 (配列番号17)、TAR2h-32 (配列番号18)、TAR2h-33 (配列番号19)、TAR2h-10-1 (配列番号20)、TAR2h-10-2 (配列番号21)、TAR2h-10-3 (配列番号22)、TAR2h-10-4 (配列番号23)、TAR2h-10-5 (配列番号24)、TAR2h-10-6 (配列番号25)、TAR2h-10-7 (配列番号26)、TAR2h-10-8 (配列番号27)、TAR2h-10-9 (配列番号28)、TAR2h-10-10 (配列番号29)、TAR2h-10-11 (配列番号30)、TAR2h-10-12 (配列番号31)、TAR2h-10-13 (配列番号32)、TAR2h-10-14 (配列番号33)、TAR2h-10-15 (配列番号34)、TAR2h-10-16 (配列番号35)、TAR2h-10-17 (配列番号36)、TAR2h-10-18 (配列番号37)、TAR2h-10-19 (配列番号38)、TAR2h-10-20 (配列番号39)、TAR2h-10-21 (配列番号40)、TAR2h-10-22 (配列番号41)、TAR2h-10-27 (配列番号42)、TAR2h-10-29 (配列番号43)、TAR2h-10-31 (配列番号44)、TAR2h-10-35 (配列番号45)、TAR2h-10-36 (配列番号46)、TAR2h-10-37 (配列番号47)、TAR2h-10-38 (配列番号48)、TAR2h-10-45 (配列番号49)、TAR2h-10-47 (配列番号50)、TAR2h-10-48 (配列番号51)、TAR2h-10-57 (配列番号52)、TAR2h-10-56 (配列番号53)、TAR2h-10-58 (配列番号54)、TAR2h-10-66 (配列番号55)、TAR2h-10-64 (配列番号56)、TAR2h-10-65 (配列番号57)、TAR2h-10-68 (配列番号58)、TAR2h-10-69 (配列番号59)、TAR2h-10-67 (配列番号60)、TAR2h-10-61 (配列番号61)、TAR2h-10-62 (配列番号62)、TAR2h-10-63 (配列番号63)、TAR2h-10-60 (配列番号64)、TAR2h-10-55 (配列番号65)、TAR2h-10-59 (配列番号66)、TAR2h-10-70 (配列番号67)、TAR2h-34 (配列番号68)、TAR2h-35 (配列番号69)、TAR2h-36 (配列番号70)、TAR2h-37 (配列番号71)、TAR2h-38 (配列番号72)、TAR2h-39 (配列番号73)、TAR2h-40 (配列番号74)、TAR2h-41 (配列番号75)、TAR2h-42 (配列番号76)、TAR2h-43 (配列番号77)、TAR2h-44 (配列番号78)、TAR2h-45 (配列番号79)、TAR2h-47 (配列番号80)、TAR2h-48 (配列番号81)、TAR2h-50 (配列番号82)、TAR2h-51 (配列番号83)、TAR2h-66 (配列番号84)、TAR2h-67 (配列番号85)、TAR2h-68 (配列番号86)、TAR2h-70 (配列番号87)、TAR2h-71 (配列番号88)、TAR2h-72 (配列番号89)、TAR2h-73 (配列番号90)、TAR2h-74 (配列番号91)、TAR2h-75 (配列番号92)、TAR2h-76 (配列番号93)、TAR2h-77 (配列番号94)、TAR2h-78 (配列番号95)、TAR2h-79 (配列番号96)、TAR2h-15 (配列番号97)、TAR2h-131-8 (配列番号98)、TAR2h-131-24 (配列番号99)、TAR2h-15-8 (配列番号100)、TAR2h-15-8-1 (配列番号101)、TAR2h-15-8-2 (配列番号102)、TAR2h-185-23 (配列番号103)、TAR2h-154-10-5 (配列番号104)、TAR2h-14-2 (配列番号105)、TAR2h-151-8 (配列番号 106)、TAR2h-152-7 (配列番号107)、TAR2h-35-4 (配列番号108)、TAR2h-154-7 (配列番号109)、TAR2h-80 (配列番号110)、TAR2h-81 (配列番号111)、TAR2h-82 (配列番号112)、TAR2h-83 (配列番号113)、TAR2h-84 (配列番号114)、TAR2h-85 (配列番号115)、TAR2h-86 (配列番号116)、TAR2h-87 (配列番号117)、TAR2h-88 (配列番号118)、TAR2h-89 (配列番号119)、TAR2h-90 (配列番号120)、TAR2h-91 (配列番号121)、TAR2h-92 (配列番号122)、TAR2h-93 (配列番号123)、TAR2h-94 (配列番号124)、TAR2h-95 (配列番号125)、TAR2h-96 (配列番号126)、TAR2h-97 (配列番号127)、TAR2h-99 (配列番号128)、TAR2h-100 (配列番号129)、TAR2h-101 (配列番号130)、TAR2h-102 (配列番号131)、TAR2h-103 (配列番号132)、TAR2h-104 (配列番号133)、TAR2h-105 (配列番号134)、TAR2h-106 (配列番号135)、TAR2h-107 (配列番号136)、TAR2h-108 (配列番号137)、TAR2h-109 (配列番号138)、TAR2h-110 (配列番号139)、TAR2h-111 (配列番号140)、TAR2h-112 (配列番号141)、TAR2h-113 (配列番号142)、TAR2h-114 (配列番号143)、TAR2h-115 (配列番号144)、TAR2h-116 (配列番号145)、TAR2h-117 (配列番号146)、TAR2h-118 (配列番号147)、TAR2h-119 (配列番号148)、TAR2h-120 (配列番号149)、TAR2h-121 (配列番号150)、TAR2h-122 (配列番号151)、TAR2h-123 (配列番号152)、TAR2h-124 (配列番号153)、TAR2h-125 (配列番号154)、TAR2h-126 (配列番号155)、TAR2h-127 (配列番号156)、TAR2h-128 (配列番号157)、TAR2h-129 (配列番号158)、TAR2h-130 (配列番号159)、TAR2h-131 (配列番号160)、TAR2h-132 (配列番号161)、TAR2h-133 (配列番号162)、TAR2h-151 (配列番号163)、TAR2h-152 (配列番号164)、TAR2h-153 (配列番号165)、TAR2h-154 (配列番号166)、TAR2h-159 (配列番号167)、TAR2h-165 (配列番号168)、TAR2h-166 (配列番号169)、TAR2h-168 (配列番号170)、TAR2h-171 (配列番号171)、TAR2h-172 (配列番号172)、TAR2h-173 (配列番号173)、TAR2h-174 (配列番号174)、TAR2h-176 (配列番号175)、TAR2h-178 (配列番号176)、TAR2h-201 (配列番号177)、TAR2h-202 (配列番号178)、TAR2h-203 (配列番号179)、TAR2h-204 (配列番号180)、TAR2h-185-25 (配列番号181)、TAR2h-154-10 (配列番号182)、およびTAR2h-205 (配列番号183)からなる群より選択されるdAbのアミノ酸配列に対して少なくとも90%相同である、請求項103に記載の方法。
- TNFR1のアンタゴニストが半減期延長成分をさらに含む、請求項100〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 半減期延長成分が、ポリアルキレングリコール成分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を延ばすポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項105に記載の方法。
- 半減期延長成分が、血清アルブミンまたは新生児型Fc受容体に対する結合部位を含む抗体または抗体フラグメントである、請求項106に記載の方法。
- 前記抗体もしくは抗体フラグメントがdAbである、請求項107に記載の方法。
- 半減期延長成分がポリエチレングリコール成分である、請求項107に記載の方法。
- ヒトTNFR1および別の生物種由来のTNFR1に対する結合特異性を有するdAb単量体を含んでなるリガンド。
- 前記dAb単量体がヒトTNFR1および別の生物種由来のTNFR1のアンタゴニストである、請求項110に記載のリガンド。
- 前記dAb単量体が、約10倍以下の差の親和性で、ヒトTNFR1および別の生物種由来のTNFR1と結合する、請求項110または111に記載のリガンド。
- 前記dAb単量体が、約104M/s〜約105M/sの結合速度(on rate)で、ヒトTNFR1および別の生物種由来のTNFR1と結合する、請求項110〜112のいずれか1項に記載のリガンド。
- 前記dAb単量体が、約10-3s-1〜約10-5s-1の解離速度(off rate)で、ヒトTNFR1および別の生物種由来のTNFR1と結合する、請求項110〜113のいずれか1項に記載のリガンド。
- 別の生物種由来のTNFR1が、齧歯類TNFR1、ウサギTNFR1、イヌTNFR1、ブタTNFR1、ヒツジTNFR1、または非ヒト霊長類TNFR1である、請求項110〜114のいずれか1項に記載のリガンド。
- TNFR1と結合するdAbを含んでなるリガンドであって、該リガンドがTNFR1のアンタゴニストであり、該dAbのアミノ酸配列が配列番号216および配列番号433のいずれかに対して少なくとも90%相同である、上記リガンド。
- TNFR1に対する結合特異性を有するリガンドであって、TNFR1に対する結合特異性を示す結合部位をもつタンパク質成分を含んでなり、該タンパク質成分がTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR3のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、上記リガンド。
- 前記タンパク質成分が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1および/またはCDR2のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列をさらに含む、請求項117に記載のリガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR1配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR2配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR2配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR3配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1またはCDR2配列に対して少なくとも50%の同一性を有するそれぞれCDR1配列およびCDR2配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR2またはCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するそれぞれCDR2配列およびCDR3配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1またはCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するそれぞれCDR1配列およびCDR3配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインのアミノ酸配列が、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193またはTAR2h-131-194のアミノ酸配列とは25以下のアミノ酸位置で相違し、かつTAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1、CDR2またはCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するそれぞれCDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列を有する、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR1配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR1配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR2配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR2配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR3配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのそれぞれCDR1およびCDR2配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR1およびCDR2配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのそれぞれCDR2およびCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR2およびCDR3配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのそれぞれCDR1およびCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR1およびCDR3配列を含む、上記リガンド。
- TNFR1と結合する免疫グロブリン単一可変ドメインを含んでなるリガンドであって、TNFR1と結合する該免疫グロブリン単一可変ドメインが、TAR2h-131-511、TAR2h-131-193およびTAR2h-131-194からなる群より選択されるdAbのそれぞれCDR1、CDR2およびCDR3配列に対して少なくとも50%の同一性を有するCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、上記リガンド。
- ヒトTNFR1と結合しかつヒトTNFR1のアンタゴニストであるdAbを含んでなるリガンドであって、TNFα誘発炎症またはTNFα誘発炎症性メディエーターを実質的に同程度に抑制するのに必要とされるエタネルセプト(etanercept)の用量の1/2以下の用量[mg/kg]で、該TNFα誘発炎症またはTNFα誘発炎症性メディエーターを抑制する、上記リガンド。
- 前記リガンドが、TNFα誘発炎症またはTNFα誘発炎症性メディエーターを実質的に同程度に抑制するのに必要とされるエタネルセプト(etanercept)の用量の1/10以下の用量[mg/kg]で、該TNFα誘発炎症またはTNFα誘発炎症性メディエーターを抑制する、請求項133に記載のリガンド。
- 前記リガンドが半減期延長成分をさらに含む、請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンド。
- 治療または診断に使用するための、請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンド。
- 肺組織に局所投与するための医薬の製造における、請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
- 呼吸器疾患の治療用または予防用の医薬の製造における、請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンドの使用。
- 有効量の請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンドを、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、呼吸器疾患の治療または予防方法。
- 請求項110〜134のいずれか1項に記載のリガンドをコードする、単離されたまたは組換え核酸。
- 請求項140に記載の組換え核酸を含有するベクター。
- 請求項140に記載の組換え核酸または請求項141に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項142に記載の宿主細胞を、前記核酸またはベクターの発現をもたらす条件下で維持し、それによりリガンドを産生させることを含んでなる、リガンドの産生方法。
- 前記リガンドを単離することをさらに含む、請求項143に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0521621.3A GB0521621D0 (en) | 2005-10-24 | 2005-10-24 | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases |
PCT/GB2006/003935 WO2007049017A2 (en) | 2005-10-24 | 2006-10-23 | Agents that bind a target in pulmonary tissue for treating respiratory diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009512672A true JP2009512672A (ja) | 2009-03-26 |
JP2009512672A5 JP2009512672A5 (ja) | 2009-11-12 |
Family
ID=35458579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008536130A Pending JP2009512672A (ja) | 2005-10-24 | 2006-10-23 | 呼吸器疾患を治療するための肺組織中の標的と結合する薬剤 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8129503B2 (ja) |
EP (1) | EP1948694B1 (ja) |
JP (1) | JP2009512672A (ja) |
KR (1) | KR20080066962A (ja) |
CN (2) | CN101346397B (ja) |
AU (1) | AU2006307733B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0617771A2 (ja) |
CA (1) | CA2626939A1 (ja) |
CR (1) | CR9933A (ja) |
EA (1) | EA014106B1 (ja) |
ES (1) | ES2688941T3 (ja) |
GB (1) | GB0521621D0 (ja) |
IL (1) | IL190787A0 (ja) |
MA (1) | MA29882B1 (ja) |
MX (1) | MX2008005129A (ja) |
NO (1) | NO20081836L (ja) |
NZ (1) | NZ567441A (ja) |
TW (1) | TW200740848A (ja) |
WO (1) | WO2007049017A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200803576B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013508308A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ガーバン インスティテュート オブ メディカル リサーチ | 修飾可変ドメイン分子、ならびにその産生および使用方法 |
JP2016172738A (ja) * | 2010-05-04 | 2016-09-29 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 線維症の検出および処置 |
US11097005B2 (en) | 2014-12-15 | 2021-08-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of cadherin-11 antagonists to treat metabolic disorders and/or increase insulin sensitivity |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
GB0521621D0 (en) * | 2005-10-24 | 2005-11-30 | Domantis Ltd | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases |
EP1888640B1 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies against tumor necrosis factor-alpha |
DE102005023617A1 (de) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Aspre Ag | Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display |
US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US7838250B1 (en) | 2006-04-04 | 2010-11-23 | Singulex, Inc. | Highly sensitive system and methods for analysis of troponin |
CA2648385C (en) | 2006-04-04 | 2020-09-01 | Singulex, Inc. | Highly sensitive system and methods for analysis of troponin |
US20100129354A1 (en) * | 2006-10-27 | 2010-05-27 | Ablynx N.V. | Intranasal delivery of polypeptides and proteins |
EP1972637B1 (en) * | 2007-03-19 | 2011-06-29 | Universität Stuttgart | huTNFR1 selective antagonists |
MX2009013137A (es) * | 2007-06-06 | 2010-04-30 | Domantis Ltd | Metodos para seleccionar polipeptidos resistentes a la proteasa. |
GB0724331D0 (en) * | 2007-12-13 | 2008-01-23 | Domantis Ltd | Compositions for pulmonary delivery |
MX2009012968A (es) * | 2007-06-06 | 2010-04-01 | Domantis Ltd | Polipeptidos, dominios variables de anticuerpo y antagonistas. |
US20090110679A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-04-30 | Luk-Chiu Li | Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor |
CA2698419C (en) * | 2007-09-07 | 2019-11-12 | Edward Dolk | Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof |
EA201000785A1 (ru) * | 2007-12-13 | 2011-02-28 | Глаксо Груп Лимитед | Композиции для доставки в легкие |
EP2238165B1 (en) | 2008-01-07 | 2017-07-05 | Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same |
AU2009237662A1 (en) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same |
EP2816113A3 (en) * | 2008-09-11 | 2015-03-25 | Galapagos N.V. | Method for identifying compounds useful for increasing the functional activity and cell surface expression of cf-associated mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CN102224169A (zh) * | 2008-11-26 | 2011-10-19 | 葛兰素集团有限公司 | 多肽、抗体可变结构域和拮抗剂 |
ES2701649T3 (es) * | 2009-01-14 | 2019-02-25 | Ablynx Nv | Administración pulmonar de dominios variables individuales de inmunoglobulina y constructos de los mismos |
CA2750477A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Stephen Duffield | Improved anti-tnfr1 polypeptides, antibody variable domains & antagonists |
WO2010144358A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Singulex, Inc. | Highly sensitive biomarker panels |
US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8679496B2 (en) * | 2009-07-16 | 2014-03-25 | Glaxo Group Limited | Anti-serum albumin single variable domains |
EP2453920A2 (en) | 2009-07-16 | 2012-05-23 | Glaxo Group Limited | Antagonists, uses & methods for partially inhibiting tnfr1 |
AR078763A1 (es) | 2009-10-27 | 2011-11-30 | Glaxo Group Ltd | Polipeptidos anti factor de necrosis tumoral 1 (anti-tnfr1) estables, dominios variables de anticuerpos y antagonistas |
JP2013518853A (ja) | 2010-02-05 | 2013-05-23 | アブリンクス エン.ヴェー. | 血清アルブミンと結合することが可能なペプチド並びにこれを含む化合物、構築物及びポリペプチド |
US9012609B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-serum albumin binding variants |
EP2606065A2 (en) | 2010-08-20 | 2013-06-26 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Improved anti-serum albumin binding variants |
KR101333958B1 (ko) | 2010-10-20 | 2013-11-27 | 주식회사 한독 | 인간 인터루킨-1 수용체 길항제-하이브리드 Fc 융합단백질 |
US20130266567A1 (en) | 2010-12-01 | 2013-10-10 | Haren Arulanantham | Anti-serum albumin binding single variable domains |
CN105646709A (zh) | 2011-01-10 | 2016-06-08 | 密执安大学评议会 | 干细胞因子抑制剂 |
TW201321405A (zh) | 2011-08-17 | 2013-06-01 | Glaxo Group Ltd | 經修飾之蛋白質及肽 |
CN104487082A (zh) | 2012-04-19 | 2015-04-01 | 奥普科生物制品有限公司 | 长效胃泌酸调节素变体及其生产方法 |
BR122020018510B1 (pt) | 2012-11-20 | 2023-03-14 | Opko Biologics Ltd | Método para aumentar incrementalmente o tamanho hidrodinâmico de um fator de coagulação ativado viia |
WO2015006554A1 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic antibodies and uses thereof |
US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
CN103743909B (zh) * | 2013-11-29 | 2015-11-25 | 漯河医学高等专科学校 | 弗林蛋白酶抑制剂对肺腺癌细胞生长和转移的影响研究方法 |
CR20160319A (es) | 2013-12-12 | 2016-11-08 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso médico de este |
RU2017115670A (ru) | 2014-10-10 | 2018-11-15 | Аблинкс Н.В. | Лечение инфекции рсв |
EP3204095B8 (en) | 2014-10-10 | 2019-07-10 | Ablynx N.V. | Inhalation device for use in aerosol therapy of respiratory diseases |
PT3233910T (pt) | 2014-12-19 | 2020-03-17 | Ablynx Nv | Dímeros de nanocorpos ligados a cisteína |
BR112017023862A2 (pt) | 2015-05-04 | 2018-07-17 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-cd71, anticorpos anti-cd71 ativáveis, e métodos de uso destes |
WO2016203482A2 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
TWI703158B (zh) * | 2015-09-18 | 2020-09-01 | 美商希佛隆公司 | 特異性結合tl1a之抗體 |
KR102317574B1 (ko) | 2015-11-18 | 2021-10-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Pd1 및/또는 lag3 결합제 |
CA3022697A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Ablynx Nv | Treatment of rsv infection |
WO2018029474A2 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
JP7461741B2 (ja) | 2016-06-20 | 2024-04-04 | カイマブ・リミテッド | 抗pd-l1およびil-2サイトカイン |
HUE064463T2 (hu) | 2016-07-11 | 2024-03-28 | Opko Biologics Ltd | Hosszantartó hatású VII. koagulációs faktor és az elõállítására vonatkozó eljárások |
WO2018099968A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Ablynx N.V. | Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv) |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
EP3592775A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | CytomX Therapeutics, Inc. | Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof |
CN106756306B (zh) * | 2017-03-10 | 2018-06-19 | 山东泰义金属科技有限公司 | 一种门窗用铝合金的加工方法 |
KR20180109272A (ko) | 2017-03-27 | 2018-10-08 | 한양대학교 산학협력단 | 세포투과성 펩타이드와 ctCTLA4 펩타이드가 융합된 융합단백질을 유효성분으로 하는 염증성 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
CA3082321A1 (en) * | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Crescendo Biologics Limited | Single domain antibodies that bind to cd137 |
GB201721338D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Kymab Ltd | Anti-icos Antibodies |
EP3762420A1 (en) | 2018-03-09 | 2021-01-13 | CytomX Therapeutics, Inc. | Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof |
EP4034171A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-08-03 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd47 antibodies, activatable anti-cd47 antibodies, and methods of use thereof |
CN113261532A (zh) * | 2020-02-17 | 2021-08-17 | 中山大学 | 一种肺癌动物模型的构建方法 |
KR20200033828A (ko) | 2020-03-20 | 2020-03-30 | 한양대학교 산학협력단 | 세포투과성 펩타이드와 ctCTLA4 펩타이드가 융합된 융합단백질을 유효성분으로 하는 염증성 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
EP4144758A4 (en) | 2020-04-22 | 2024-05-15 | Mabwell Shanghai Bioscience Co Ltd | SINGLE VARIABLE DOMAIN ANTIBODIES TARGETING AND DERIVED FROM HUMAN PROGRAMMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1) |
GB202007099D0 (en) | 2020-05-14 | 2020-07-01 | Kymab Ltd | Tumour biomarkers for immunotherapy |
CN111820188B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-10-29 | 中山大学附属第一医院 | 一种类哮喘慢阻肺重叠气道炎症小鼠模型的建立方法及其应用 |
EP4204094A1 (en) | 2020-08-27 | 2023-07-05 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
CN113624978B (zh) * | 2021-04-06 | 2023-09-19 | 四川大学华西医院 | 通过检测肺泡灌洗液及血清白蛋白来评估急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤及预后的试剂盒 |
US20220396623A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-15 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
KR20230009623A (ko) | 2021-07-09 | 2023-01-17 | 충남대학교산학협력단 | 폐 표적 25-하이드록시 콜레스테롤 나노하이브리드를 포함하는 covid-19 관련 사이토카인 폭풍 억제 조성물 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003176239A (ja) * | 1992-01-13 | 2003-06-24 | Biogen Inc | 喘息の処置 |
WO2004003019A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Domantis Limited | Immunoglobin single variant antigen-binding domains and dual-specific constructs |
WO2004022096A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5 |
WO2004058821A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
JP2004534513A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-11-18 | メデュームン,インコーポレーテッド | 予防及び治療のために抗rsv抗体を投与/処方する方法 |
WO2005035572A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Domantis Limited | Antibody compositions and methods |
JP2005520854A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-07-14 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 慢性閉塞性肺疾患(copd)を治療するための方法 |
WO2006038027A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Domantis Limited | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST TNFRl AND METHODS OF USE THEREFOR |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
WO1992020791A1 (en) | 1990-07-10 | 1992-11-26 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
US20060073141A1 (en) * | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
US20080008713A1 (en) * | 2002-06-28 | 2008-01-10 | Domantis Limited | Single domain antibodies against tnfr1 and methods of use therefor |
DK2213685T3 (en) | 2002-09-06 | 2014-03-03 | Medarex Llc | Therapeutic anti-IL-1R1 monoclonal antibody |
JP2007526208A (ja) * | 2003-04-11 | 2007-09-13 | メディミューン,インコーポレーテッド | 呼吸器の症状を治療又は予防する方法 |
US7563443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
GB0521621D0 (en) | 2005-10-24 | 2005-11-30 | Domantis Ltd | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases |
CA2588892A1 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Dormantis Limited | Anti-il-1r1 single domain antibodies and therapeutic uses |
DK2068889T3 (da) | 2006-08-10 | 2020-02-03 | Roy C Levitt | Anakinra til anvendelse i behandling af bronchiolitis obliterans syndrom |
-
2005
- 2005-10-24 GB GBGB0521621.3A patent/GB0521621D0/en active Pending
-
2006
- 2006-10-23 TW TW095139073A patent/TW200740848A/zh unknown
- 2006-10-23 WO PCT/GB2006/003935 patent/WO2007049017A2/en active Application Filing
- 2006-10-23 NZ NZ567441A patent/NZ567441A/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 AU AU2006307733A patent/AU2006307733B2/en not_active Ceased
- 2006-10-23 CN CN2006800487158A patent/CN101346397B/zh active Active
- 2006-10-23 ES ES06794871.1T patent/ES2688941T3/es active Active
- 2006-10-23 KR KR1020087012242A patent/KR20080066962A/ko active IP Right Grant
- 2006-10-23 CA CA002626939A patent/CA2626939A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-23 BR BRPI0617771-9A patent/BRPI0617771A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-23 JP JP2008536130A patent/JP2009512672A/ja active Pending
- 2006-10-23 MX MX2008005129A patent/MX2008005129A/es unknown
- 2006-10-23 EA EA200800905A patent/EA014106B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 CN CN2011101992072A patent/CN102302777A/zh active Pending
- 2006-10-23 US US12/084,084 patent/US8129503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 EP EP06794871.1A patent/EP1948694B1/en active Active
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190787A patent/IL190787A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-16 NO NO20081836A patent/NO20081836L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-23 MA MA30867A patent/MA29882B1/fr unknown
- 2008-04-23 ZA ZA200803576A patent/ZA200803576B/xx unknown
- 2008-04-25 CR CR9933A patent/CR9933A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-23 US US13/356,228 patent/US8497244B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-18 US US13/920,371 patent/US9629909B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-27 US US15/469,839 patent/US20170210814A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003176239A (ja) * | 1992-01-13 | 2003-06-24 | Biogen Inc | 喘息の処置 |
JP2004534513A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-11-18 | メデュームン,インコーポレーテッド | 予防及び治療のために抗rsv抗体を投与/処方する方法 |
JP2005520854A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-07-14 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 慢性閉塞性肺疾患(copd)を治療するための方法 |
WO2004003019A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Domantis Limited | Immunoglobin single variant antigen-binding domains and dual-specific constructs |
WO2004022096A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5 |
WO2004058821A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
WO2005035572A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Domantis Limited | Antibody compositions and methods |
WO2006038027A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Domantis Limited | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST TNFRl AND METHODS OF USE THEREFOR |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012019442; 'Domantis and Argenta Discogery to Co-develop Domain Antibody Products to Treat Respiratory Disease' Latest Argenta News & Events , 20041026 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013508308A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | ガーバン インスティテュート オブ メディカル リサーチ | 修飾可変ドメイン分子、ならびにその産生および使用方法 |
JP2016172738A (ja) * | 2010-05-04 | 2016-09-29 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 線維症の検出および処置 |
US11097005B2 (en) | 2014-12-15 | 2021-08-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of cadherin-11 antagonists to treat metabolic disorders and/or increase insulin sensitivity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130309227A1 (en) | 2013-11-21 |
EA014106B1 (ru) | 2010-10-29 |
BRPI0617771A2 (pt) | 2011-08-09 |
US20120114651A1 (en) | 2012-05-10 |
US20100034831A1 (en) | 2010-02-11 |
MA29882B1 (fr) | 2008-10-03 |
AU2006307733B2 (en) | 2012-11-22 |
IL190787A0 (en) | 2008-11-03 |
NZ567441A (en) | 2012-08-31 |
EP1948694A2 (en) | 2008-07-30 |
EA200800905A1 (ru) | 2008-10-30 |
CN101346397B (zh) | 2013-10-23 |
AU2006307733A1 (en) | 2007-05-03 |
CA2626939A1 (en) | 2007-05-03 |
US20170210814A1 (en) | 2017-07-27 |
NO20081836L (no) | 2008-06-23 |
CR9933A (es) | 2008-08-21 |
ES2688941T3 (es) | 2018-11-07 |
TW200740848A (en) | 2007-11-01 |
US9629909B2 (en) | 2017-04-25 |
MX2008005129A (es) | 2008-10-23 |
CN101346397A (zh) | 2009-01-14 |
CN102302777A (zh) | 2012-01-04 |
ZA200803576B (en) | 2009-08-26 |
WO2007049017A2 (en) | 2007-05-03 |
WO2007049017A3 (en) | 2008-01-31 |
EP1948694B1 (en) | 2018-07-25 |
KR20080066962A (ko) | 2008-07-17 |
US8129503B2 (en) | 2012-03-06 |
US8497244B2 (en) | 2013-07-30 |
GB0521621D0 (en) | 2005-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8129503B2 (en) | Agents that bind a target in pulmonary tissue for targeting respiratory diseases | |
AU2006321367B2 (en) | Competitive domain antibody formats that bind Interleukin 1 Receptor type 1 | |
AU2006321364B2 (en) | Noncompetitive domain antibody formats that bind Interleukin 1 Receptor type 1 | |
AU2005311101B8 (en) | Anti-IL-IRI single domain antibodies and therapeutic uses | |
CN102686239B (zh) | 稳定的抗-tnfr1多肽、抗体可变结构域和拮抗剂 | |
US9028817B2 (en) | Stable anti-TNFR1 polypeptides, antibody variable domains and antagonists | |
MX2008006882A (en) | Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090924 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20111110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120417 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120419 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120710 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120718 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121003 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130508 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130522 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20130712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140508 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140514 |