JP2009512672A5 - - Google Patents

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Claims (65)

  1. 肺組織に局所送達するための持続作用製剤または持続治療域製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体（dAb）の使用であって、dAbの肺組織レベルの少なくとも50％が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
  2. 低用量有効量の肺組織中の標的と結合するドメイン抗体（dAb）を肺組織に局所投与するための医薬の製造における、薬剤の使用であって、dAbの肺組織レベルの少なくとも50％が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
  3. 肺組織が肺臓である、請求項1または2に記載の使用。
  4. 前記製剤または医薬中の薬剤量の少なくとも約1％の肺レベルが少なくとも4時間維持される、請求項3に記載の使用。
  5. 前記製剤または医薬が約10mg/kg/日以下の用量を投与するためのものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
  6. 前記dAbが肺組織中の標的と結合するアンタゴニストである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
  7. 肺組織に局所送達するための1日用量製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体（dAb）の使用であって、薬剤の肺レベルの少なくとも50％が少なくとも約4時間にわたり維持されることを特徴とする、上記使用。
  8. 肺組織に局所送達するための製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体（dAb）の使用であって、有意なレベルのdAbが体循環に蓄積しないことを特徴とする、上記使用。
  9. 呼吸器疾患を治療または予防するための製剤の製造における、肺組織中の標的と結合するドメイン抗体（dAb）の使用であって、該製剤が肺組織に局所投与するためのものであり、有意なレベルのdAbが体循環に蓄積しないことを特徴とする、上記使用。
  10. 肺組織中の標的と結合するdAbを最高約10mgまで使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
  11. 肺組織中の標的と結合するdAbを1mg〜10mg使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
  12. 肺組織中の前記標的が肺炎症または肺疾患を媒介する、請求項7〜11のいずれか1項に記載の使用。
  13. 呼吸器の疾患または症状を治療または予防するための、定量のドメイン抗体（dAb）製剤を被験者に供給する吸入器または鼻腔内送達装置であって、dAb製剤を含んでなり、最高10mgまでのdAbを含む1日分の定量を供給することを特徴とする、上記吸入器または鼻腔内送達装置。
  14. 肺に局所送達するための持続作用吸入式dAb製剤を供給することを目的とした、吸入器または鼻腔内送達装置の製造における、ドメイン抗体（dAb）製剤の使用。
  15. 薬剤の肺レベルの少なくとも50％が少なくとも約4時間にわたり維持される、請求項14に記載の使用。
  16. 吸入器または鼻腔内送達装置が最高10mg/kg/日までの用量を供給するためのものである、請求項14または15に記載の使用。
  17. 吸入器または鼻腔内送達装置が最高10mg/日までの用量を供給するためのものである、請求項14に記載の使用。
  18. 前記dAb製剤が、肺炎症または肺疾患を媒介する肺組織中の標的と結合するdAbを含む、請求項14〜17のいずれか1項に記載の使用。
  19. 肺組織中の標的が、TNFR1、IL-1、IL-1R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-8R、IL-9、IL-9R、IL-10、IL-12、IL-12R、IL-13、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15、IL-15R、IL-16、IL-17R、IL-17、IL-18、IL-18R、IL-23、IL-23R、IL-25、CD2、CD4、CD11a、CD23、CD25、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40L、CD56、CD138、ALK5、EGFR、FcER1、TGFb、CCL2、CCL18、CEA、CR8、CTGF、CXCL12 (SDF-1)、キマーゼ、FGF、フューリン、エンドセリン-1、エオタキシン類（エオタキシン、エオタキシン-2、エオタキシン-3が含まれる）、GM-CSF、ICAM-1、ICOS、IgE、IFNa、I-309、インテグリン類、L-セレクチン、MIF、MIP4、MDC、MCP-1、MMP類、好中球エラスターゼ、オステオポンチン、OX-40、PARC、PD-1、RANTES、SCF、SDF-1、siglec8、TARC、TGFb、トロンビン、Tim-1、TNF、TNFR1、TRANCE、トリプターゼ、VEGF、VLA-4、VCAM、α4β7、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、αvβ6、およびαvβ8からなる群より選択される、請求項1〜12および18のいずれか1項に記載の使用。
  20. 肺組織中の標的がTNFR1である、請求項19に記載の使用。
  21. 標的がIL-1Rである、請求項19に記載の使用。
  22. 肺組織において持続した治療域を生じるように被験者に投与するための医薬の製造における、肺組織中の標的と結合するdAb単量体の使用であって、dAbが該被験者の肺組織に局所投与されるためのものである、上記使用。
  23. 肺組織において持続した治療域を生じるように被験者に投与するための医薬の製造における、肺組織中の標的と結合するdAb単量体の使用であって、dAbが約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有しかつ肺組織中の標的と結合し、dAbが該被験者の肺組織に局所投与されるためのものである、上記使用。
  24. 前記dAbが、が約1秒〜約12時間のin vivo血清半減期を有するdAb単量体である、請求項1、2、3、4または22に記載の使用。
  25. 前記dAbがdAb単量体である、請求項1〜6のいずれか１項に記載の使用。
  26. 有効量のTNFR1のアンタゴニストを、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる呼吸器疾患の治療のための医薬の製造におけるTNFR1アンタゴニストの使用であって、該有効量が約10mg/kg/日を超えず、肺における炎症細胞のレベルが処置前レベルに対してp＜0.05で減少することを特徴とし、かつ前記アンタゴニストがTNFR1に結合するdAbを含む、上記使用。
  27. 肺における炎症細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄液、痰または気管支生検材料中の全細胞数により評価される、請求項26に記載の使用。
  28. 肺における炎症細胞のレベルが、気管支肺胞洗浄液、痰または気管支生検材料中のマクロファージ数および/または好中球数により評価される、請求項26に記載の使用。
  29. TNFR1のアンタゴニストが前記被験者の肺組織に局所投与されるものである、請求項26〜28のいずれか1項に記載の使用。
  30. TNFR1のアンタゴニストが吸入または鼻腔内投与により肺組織に局所投与されるものである、請求項29に記載の使用。
  31. 低用量の治療量が投与される、請求項29または30に記載の使用。
  32. TNFR1のアンタゴニストがそれを必要とする前記被験者に全身投与される、請求項26〜28のいずれか1項に記載の使用。
  33. TNFR1のアンタゴニストが腹腔内または皮下に全身投与される、請求項32に記載の使用。
  34. TNFR1のアンタゴニストが、それが投与された後、少なくとも8時間にわたり肺組織中に保持される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の使用。
  35. 肺組織が肺臓である、請求項29、30または34に記載の使用。
  36. TNFR1のアンタゴニストまたは薬剤が体循環に実質的に流入しない、請求項1〜4、22〜24、29〜31、34および35のいずれか1項に記載の使用。
  37. TNFR1のアンタゴニストが約5mg/kg以下で1日1回投与される、請求項26〜36のいずれか1項に記載の使用。
  38. TNFR1のアンタゴニストが約1mg/kg以下で1日1回投与される、請求項26〜36のいずれか1項に記載の使用。
  39. 肺における炎症細胞のレベルが、処置前レベルに対して、少なくとも約30％、50％、または70％減少する、請求項26〜35ならびに請求項29〜31、34および35に従属する請求項36のいずれか1項に記載の使用。
  40. 肺における炎症細胞のレベルが処置前レベルに対してp＜0.001で減少する、請求項26〜35、請求項29〜31、34および35に従属する請求項36、ならびに請求項37および38のいずれか1項に記載の使用。
  41. 前記呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項26〜40のいずれか1項に記載の使用。
  42. 被験者の肺組織に腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）のアンタゴニストを局所投与することによる呼吸器疾患の治療のための医薬の製造における腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）のアンタゴニストの使用であって、該医薬を呼吸器疾患の動物モデルにおいて、約10mg/kgを超えない量で1日1回投与したとき、有効性が示され、気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤が未処置対照と比べてp＜0.05で抑制される場合に、該動物モデルでの有効性が認められ、ここで該アンタゴニストがTNFR1に結合するdAbを含む、上記使用。
  43. TNFR1のアンタゴニストが、それが投与された後、少なくとも8時間にわたり肺組織中に保持される、請求項42に記載の使用。
  44. TNFR1のアンタゴニストが、吸入または鼻腔内投与により投与される、請求項42または43に記載の使用。
  45. 肺組織が肺である、請求項42〜44のいずれか１項に記載の使用。
  46. TNFR1のアンタゴニストが体循環に実質的に流入しない、請求項42〜45のいずれか1項に記載の使用。
  47. 前記動物モデルがC57BL/6雌マウスでの慢性閉塞性肺疾患(COPD)のタバコ煙誘発亜慢性モデルである、請求項42〜46に記載の使用。
  48. 前記動物モデルが喘息またはCOPDの非ヒト霊長類モデルである、請求項42〜46に記載の使用。
  49. 前記動物モデルでの肺の細胞浸潤が、未処置対照と比べて、少なくとも約30%、50%、または70％抑制される、請求項42〜48のいずれか1項に記載の使用。
  50. TNFR1のアンタゴニストが、未処置対照と比べて、前記動物モデルでの肺の細胞浸潤をp＜0.001で抑制する、請求項42〜49のいずれか1項に記載の使用。
  51. TNFR1のアンタゴニストが、前記動物モデルにおいて未処置対照に対して気管支肺胞洗浄液中の全細胞数で評価される肺の細胞浸潤を、経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤よりも強く抑制する、請求項42〜50のいずれか1項に記載の使用。
  52. 経口投与されるホスホジエステラーゼ4阻害剤がBAY 19-8004である、請求項51に記載の使用。
  53. 前記BAY 19-8004が10mg/kgの用量で1日2回投与される、請求項52に記載の使用。
  54. 前記呼吸器疾患が、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、過敏性肺炎、肺好酸球浸潤、環境肺疾患、気管支拡張症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、原発性肺高血圧症、肺血栓塞栓症、胸膜の障害、縦隔の障害、隔膜の障害、換気過少、過換気、睡眠時無呼吸、急性呼吸促進症候群、中皮腫、肉腫、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、肺癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー、石綿肺症、アスペルギルス腫、アスペルギルス症、慢性気管支炎、気腫、好酸球性肺炎、特発性肺線維症、侵襲性肺炎球菌疾患、インフルエンザ、非結核性抗酸菌症、胸水、塵肺症、肺細胞増多症（pneumocytosis）、肺放線菌症、肺胞蛋白症、肺炭疽、肺水腫、肺塞栓症、肺組織球症、肺高血圧症、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈性肺高血圧症、リウマチ様肺疾患、サルコイドーシス、およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項42〜53のいずれか1項に記載の使用。
  55. 被験者がヒトであり、呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息であり、10mg/日以下が投与される、請求項42〜53のいずれか1項に記載の使用。
  56. dAbが、実質的にTNFR1を作動させない、請求項26〜55のいずれか1項に記載の使用。
  57. 前記dAbがヒトTNFR1に結合する、請求項26〜56のいずれか１項に記載の使用。
  58. dAbが、腫瘍壊死因子α(TNFα)のTNFR1への結合を阻害するか、またはTNFαが結合するときTNFR1を介して媒介されるシグナル伝達を阻害するものであり、かつ該dAbが免疫グロブリン重鎖可変ドメインまたは免疫グロブリン軽鎖可変ドメインである、請求項26〜57のいずれか1項に記載の使用。
  59. 前記dAbのアミノ酸配列が、TAR2h-12 (配列番号1)、TAR2h-13 (配列番号2)、TAR2h-14 (配列番号3)、TAR2h-16 (配列番号4)、TAR2h-17 (配列番号5)、TAR2h-18 (配列番号6)、TAR2h-19 (配列番号7)、TAR2h-20 (配列番号8)、TAR2h-21 (配列番号9)、TAR2h-22 (配列番号10)、TAR2h-23 (配列番号11)、TAR2h-24 (配列番号12)、TAR2h-25 (配列番号13)、TAR2h-26 (配列番号14)、TAR2h-27 (配列番号15)、TAR2h-29 (配列番号16)、TAR2h-30 (配列番号17)、TAR2h-32 (配列番号18)、TAR2h-33 (配列番号19)、TAR2h-10-1 (配列番号20)、TAR2h-10-2 (配列番号21)、TAR2h-10-3 (配列番号22)、TAR2h-10-4 (配列番号23)、TAR2h-10-5 (配列番号24)、TAR2h-10-6 (配列番号25)、TAR2h-10-7 (配列番号26)、TAR2h-10-8 (配列番号27)、TAR2h-10-9 (配列番号28)、TAR2h-10-10 (配列番号29)、TAR2h-10-11 (配列番号30)、TAR2h-10-12 (配列番号31)、TAR2h-10-13 (配列番号32)、TAR2h-10-14 (配列番号33)、TAR2h-10-15 (配列番号34)、TAR2h-10-16 (配列番号35)、TAR2h-10-17 (配列番号36)、TAR2h-10-18 (配列番号37)、TAR2h-10-19 (配列番号38)、TAR2h-10-20 (配列番号39)、TAR2h-10-21 (配列番号40)、TAR2h-10-22 (配列番号41)、TAR2h-10-27 (配列番号42)、TAR2h-10-29 (配列番号43)、TAR2h-10-31 (配列番号44)、TAR2h-10-35 (配列番号45)、TAR2h-10-36 (配列番号46)、TAR2h-10-37 (配列番号47)、TAR2h-10-38 (配列番号48)、TAR2h-10-45 (配列番号49)、TAR2h-10-47 (配列番号50)、TAR2h-10-4
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    2h-185-23 (配列番号103)、TAR2h-154-10-5 (配列番号104)、TAR2h-14-2 (配列番号105)、TAR2h-151-8 (配列番号 106)、TAR2h-152-7 (配列番号107)、TAR2h-35-4 (配列番号108)、TAR2h-154-7 (配列番号109)、TAR2h-80 (配列番号110)、TAR2h-81 (配列番号111)、TAR2h-82 (配列番号112)、TAR2h-83 (配列番号113)、TAR2h-84 (配列番号114)、TAR2h-85 (配列番号115)、TAR2h-86 (配列番号116)、TAR2h-87 (配列番号117)、TAR2h-88 (配列番号118)、TAR2h-89 (配列番号119)、TAR2h-90 (配列番号120)、TAR2h-91 (配列番号121)、TAR2h-92 (配列番号122)、TAR2h-93 (配列番号123)、TAR2h-94 (配列番号124)、TAR2h-95 (配列番号125)、TAR2h-96 (配列番号126)、TAR2h-97 (配列番号127)、TAR2h-99 (配列番号128)、TAR2h-100 (配列番号129)、TAR2h-101 (配列番号130)、TAR2h-102 (配列番号131)、TAR2h-103 (配列番号132)、TAR2h-104 (配列番号133)、TAR2h-105 (配列番号134)、TAR2h-106 (配列番号135)、TAR2h-107 (配列番号136)、TAR2h-108 (配列番号137)、TAR2h-109 (配列番号138)、TAR2h-110 (配列番号139)、TAR2h-111 (配列番号140)、TAR2h-112 (配列番号141)、TAR2h-113 (配列番号142)、TAR2h-114 (配列番号143)、TAR2h-115 (配列番号144)、TAR2h-116 (配列番号145)、TAR2h-117 (配列番号146)、TAR2h-118 (配列番号147)、TAR2h-119 (配列番号148)、TAR2h-120 (配列番号149)、TAR2h-121 (配列番号150)、TAR2h-122 (配列番号151)、TAR2h-123 (配列番号152)、TAR2h
    -124 (配列番号153)、TAR2h-125 (配列番号154)、TAR2h-126 (配列番号155)、TAR2h-127 (配列番号156)、TAR2h-128 (配列番号157)、TAR2h-129 (配列番号158)、TAR2h-130 (配列番号159)、TAR2h-131 (配列番号160)、TAR2h-132 (配列番号161)、TAR2h-133 (配列番号162)、TAR2h-151 (配列番号163)、TAR2h-152 (配列番号164)、TAR2h-153 (配列番号165)、TAR2h-154 (配列番号166)、TAR2h-159 (配列番号167)、TAR2h-165 (配列番号168)、TAR2h-166 (配列番号169)、TAR2h-168 (配列番号170)、TAR2h-171 (配列番号171)、TAR2h-172 (配列番号172)、TAR2h-173 (配列番号173)、TAR2h-174 (配列番号174)、TAR2h-176 (配列番号175)、TAR2h-178 (配列番号176)、TAR2h-201 (配列番号177)、TAR2h-202 (配列番号178)、TAR2h-203 (配列番号179)、TAR2h-204 (配列番号180)、TAR2h-185-25 (配列番号181)、TAR2h-154-10 (配列番号182)、およびTAR2h-205 (配列番号183)からなる群より選択されるdAbのアミノ酸配列に対して少なくとも90％相同である、請求項１〜58のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  60. 前記dAbのアミノ酸配列が、TAR2h-12 (配列番号1)のアミノ酸配列に対して少なくとも90％相同である、請求項１〜58のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  61. アンタゴニストが300nM〜5pMのK d でTNFR1と特異的に結合するdAb単量体を含むリガンドであり、該dAbがTAR2h-12 (配列番号1)のアミノ酸配列に対して少なくとも約80％相同であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜58のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  62. dAbのアミノ酸配列がTar2h-131-511 (配列番号379)、TAR2m-15-12 (配列番号217)またはTar2h-131-193 (配列番号362)のアミノ酸配列に対して少なくとも約90％相同である、請求項１〜58のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  63. アンタゴニストが300nM〜5pMのK d でTNFR1と特異的に結合するdAb単量体を含むリガンドであり、該dAbがTAR2h-131-8 (配列番号98)、TAR2h-131-24 (配列番号99)またはTAR2h-131 (配列番号160)のアミノ酸配列に対して少なくとも約80％相同であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜58のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  64. TNFR1のアンタゴニストが半減期延長成分をさらに含み、該半減期延長成分が、ポリアルキレングリコール成分、ポリエチレングリコール成分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を延ばすポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項１〜63のいずれか１項に記載の使用、吸入器またはデバイス。
  65. 半減期延長成分が、血清アルブミンまたは新生児型Fc受容体に対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントである、請求項64に記載の使用、吸入器またはデバイス。
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