JP2003176239A - 喘息の処置 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 喘息の新規な処置方法の提供。
【解決手段】ＶＬＡ−４を認識する抗体、或いはＶＬＡ
−４媒介結合を阻止又はブロックするポリペプチドもし
くは他の分子、たとえば好酸球のような或る種の白血球
の表面に発現される蛋白質を投与することからなる。 【効果】抗−ＶＬＡ−４抗体は、慢性アレルゲン誘発喘
息患者にとって、アレルゲンに対する後期反応を阻止す
ると共に、気道の過敏反応を軽減させる。
−４媒介結合を阻止又はブロックするポリペプチドもし
くは他の分子、たとえば好酸球のような或る種の白血球
の表面に発現される蛋白質を投与することからなる。 【効果】抗−ＶＬＡ−４抗体は、慢性アレルゲン誘発喘
息患者にとって、アレルゲンに対する後期反応を阻止す
ると共に、気道の過敏反応を軽減させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は喘息の処置に関する
ものである。より詳細には本発明は、喘息の処置におけ
るベリーレイト抗原−４（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔ
ｉｇｅｎ−４）（ＶＬＡ−４）、すなわち内皮細胞リセ
プタ血管細胞付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のための或
る種の白血球におけるリガンドを認識する抗体の使用に
関するものである。
ものである。より詳細には本発明は、喘息の処置におけ
るベリーレイト抗原−４（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔ
ｉｇｅｎ−４）（ＶＬＡ−４）、すなわち内皮細胞リセ
プタ血管細胞付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のための或
る種の白血球におけるリガンドを認識する抗体の使用に
関するものである。
【０００２】
【発明の背景】喘息は広範な可逆性気道狭窄（気管支収
縮）および各種の刺激に対する気道の過敏性増大（過反
応症）を特徴とする気道の症状である。喘息の周知され
た徴候、たとえば咳、喘鳴、胸詰、呼吸困難は気道平滑
筋の収縮、気管支粘液分泌の増加および炎症によって生
ずる。殆ど致命的でないが、喘息は世界中の学齢児童の
１０〜２０％を占めると推定され、小児喘息の病院収容
が近年劇的に増大しており、米国の１調査が示すところ
では喘息を有する１５才未満の児童の病院収容は少なく
とも１９７０年から１９８４年の間に少なくとも１４５
％増大している（Ｍ．Ｒ．シアーズ、１９９０［１］参
照）。全体として、１，０００万人のアメリカ人（人口
の４％）が喘息を有すると推定され、約４０億ドルがそ
の処置に毎年費やされている（Ｌ．Ｋ．アルトマン、１
９９１［２］；Ｃ．スタール、１９９１［３］）。
縮）および各種の刺激に対する気道の過敏性増大（過反
応症）を特徴とする気道の症状である。喘息の周知され
た徴候、たとえば咳、喘鳴、胸詰、呼吸困難は気道平滑
筋の収縮、気管支粘液分泌の増加および炎症によって生
ずる。殆ど致命的でないが、喘息は世界中の学齢児童の
１０〜２０％を占めると推定され、小児喘息の病院収容
が近年劇的に増大しており、米国の１調査が示すところ
では喘息を有する１５才未満の児童の病院収容は少なく
とも１９７０年から１９８４年の間に少なくとも１４５
％増大している（Ｍ．Ｒ．シアーズ、１９９０［１］参
照）。全体として、１，０００万人のアメリカ人（人口
の４％）が喘息を有すると推定され、約４０億ドルがそ
の処置に毎年費やされている（Ｌ．Ｋ．アルトマン、１
９９１［２］；Ｃ．スタール、１９９１［３］）。
【０００３】喘息の原因は完全には理解されていない
が、急性喘息症状を引き起こす薬剤の研究は、喘息が個
人の環境における特定アレルゲンに対し反応する個人の
免疫学的反応であるという理論を支持している。これら
の「引き金」は、気道過反応性の一時的増大を引き起こ
すことにより喘息を悪化させる。気道過反応性を誘発す
ることが判明している引き金はアレルゲン吸入、個人が
敏感になっている（たとえば職業的露呈による）低分子
量物質の吸入、ウィルス性もしくはマイコプラズマ性呼
吸器感染、並びにたとえばオゾンおよび二酸化窒素のよ
うな酸化性ガスを包含する。これら「誘発性」引き金は
運動、冷気、感情ストレス、薬理学的引き金、刺激剤の
吸入を包含する気管支痙攣症状の「興奮性」引き金とは
区別することができる。誘発性引き金の一般的特徴は、
気道炎症を伴うことである。興奮性引き金は平滑筋収縮
（気管支痙攣）を生ぜしめ、これは気道反応性の増大で
なく或る程度の過反応性に依存する（Ｄ．Ｗ．コックク
ロフト、１９９０［４］参照）。
が、急性喘息症状を引き起こす薬剤の研究は、喘息が個
人の環境における特定アレルゲンに対し反応する個人の
免疫学的反応であるという理論を支持している。これら
の「引き金」は、気道過反応性の一時的増大を引き起こ
すことにより喘息を悪化させる。気道過反応性を誘発す
ることが判明している引き金はアレルゲン吸入、個人が
敏感になっている（たとえば職業的露呈による）低分子
量物質の吸入、ウィルス性もしくはマイコプラズマ性呼
吸器感染、並びにたとえばオゾンおよび二酸化窒素のよ
うな酸化性ガスを包含する。これら「誘発性」引き金は
運動、冷気、感情ストレス、薬理学的引き金、刺激剤の
吸入を包含する気管支痙攣症状の「興奮性」引き金とは
区別することができる。誘発性引き金の一般的特徴は、
気道炎症を伴うことである。興奮性引き金は平滑筋収縮
（気管支痙攣）を生ぜしめ、これは気道反応性の増大で
なく或る程度の過反応性に依存する（Ｄ．Ｗ．コックク
ロフト、１９９０［４］参照）。
【０００４】気道炎症が一時的（急性）および永続的な
気道過反応性の原因であるという認識は、喘息罹患者の
処置に衝撃を与えている。喘息の早期治療は気管支収縮
に集中し、多くの有効な気管支拡張剤の開発をもたらし
ている。最も一般的に処方されるものはβ２ −アドレ
ノセプタ作用剤（エピネフィリン、イソプロテレノー
ル、アルブテロール、サルメテロールなど）、キサンチ
ン（カフェイン、テオフィリンなど）およびコリノセプ
タ拮抗剤（アトロピン、アセチルコリンなど）であっ
た。しかしながら極く最近、抗炎症剤が喘息の最も重要
な治療として気管支拡張剤の代替になり始めた。一般的
に処方される喘息用の抗炎症剤はジソジウムクロモグリ
ケート（ＤＳＣＧ）、ネドクロミルソジウム、ケトチフ
ェンのような抗ヒスタミン剤およびプレドニゾロンのよ
うなコルチコステロイドを包含する（Ｆ．Ｍ．Ｃ．ク
ス、１９９０［５］およびＰ．Ｍ．オービルネ、１９９
０［６］参照）。
気道過反応性の原因であるという認識は、喘息罹患者の
処置に衝撃を与えている。喘息の早期治療は気管支収縮
に集中し、多くの有効な気管支拡張剤の開発をもたらし
ている。最も一般的に処方されるものはβ２ −アドレ
ノセプタ作用剤（エピネフィリン、イソプロテレノー
ル、アルブテロール、サルメテロールなど）、キサンチ
ン（カフェイン、テオフィリンなど）およびコリノセプ
タ拮抗剤（アトロピン、アセチルコリンなど）であっ
た。しかしながら極く最近、抗炎症剤が喘息の最も重要
な治療として気管支拡張剤の代替になり始めた。一般的
に処方される喘息用の抗炎症剤はジソジウムクロモグリ
ケート（ＤＳＣＧ）、ネドクロミルソジウム、ケトチフ
ェンのような抗ヒスタミン剤およびプレドニゾロンのよ
うなコルチコステロイドを包含する（Ｆ．Ｍ．Ｃ．ク
ス、１９９０［５］およびＰ．Ｍ．オービルネ、１９９
０［６］参照）。
【０００５】喘息における炎症反応は粘膜により覆われ
た組織に典型的であって血管拡張、血漿滲出、たとえば
好中球、単球、大食細胞、リンパ球および好酸球のよう
な炎症性細胞の炎症部位に対する補充および常在性組織
細胞（たとえばマスト細胞）による炎症性媒介物の放出
または炎症細胞の移動を特徴とする（Ｊ．Ｃ．ホッグ、
１９９０ ［７］）。アレルゲン誘発の喘息において、
罹患者はしばしばアレルゲンに対する露出に二重の応答
を示し、すなわち露出の直後に開始して露出の１〜２時
間後まで持続する「早期」反応、およびそれに続く露出
後の約３時間で開始して露出後の８〜１０時間もしくは
それ以上にわたりしばしば持続する「後期」反応を示す
（Ｄ．Ｗ．コッククロフト、１９９０［４］）。アレル
ゲン誘発喘息における後期反応および持続性の過反応症
は、炎症肺組織への白血球および特に好酸球の補充に関
連している（Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９８８
［８］）。好酸球は数種の炎症性媒介物、たとえば１５
−ＨＥＴＥ、ロイコトリエンＣ４、ＰＡＦ、カチオン性
蛋白質、好酸球ペルオキシダーゼを放出することが知ら
れている（Ｋ．Ｆ．チャング、１９９０［９］）。
た組織に典型的であって血管拡張、血漿滲出、たとえば
好中球、単球、大食細胞、リンパ球および好酸球のよう
な炎症性細胞の炎症部位に対する補充および常在性組織
細胞（たとえばマスト細胞）による炎症性媒介物の放出
または炎症細胞の移動を特徴とする（Ｊ．Ｃ．ホッグ、
１９９０ ［７］）。アレルゲン誘発の喘息において、
罹患者はしばしばアレルゲンに対する露出に二重の応答
を示し、すなわち露出の直後に開始して露出の１〜２時
間後まで持続する「早期」反応、およびそれに続く露出
後の約３時間で開始して露出後の８〜１０時間もしくは
それ以上にわたりしばしば持続する「後期」反応を示す
（Ｄ．Ｗ．コッククロフト、１９９０［４］）。アレル
ゲン誘発喘息における後期反応および持続性の過反応症
は、炎症肺組織への白血球および特に好酸球の補充に関
連している（Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９８８
［８］）。好酸球は数種の炎症性媒介物、たとえば１５
−ＨＥＴＥ、ロイコトリエンＣ４、ＰＡＦ、カチオン性
蛋白質、好酸球ペルオキシダーゼを放出することが知ら
れている（Ｋ．Ｆ．チャング、１９９０［９］）。
【０００６】喘息を処置するため使用される多くの薬剤
は、炎症反応を調整する炎症性媒介物の放出の作用を阻
止し或いは中和することが判明している。たとえば、β
２−アドレノセプタ作用剤およびＤＳＣＧはマスト細胞
の有力な安定剤であって、マスト細胞はヒスタミン、プ
ロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）、並びに好中球および好酸球の走化性因子を
包含する多くの媒介物を放出することができる。他の例
としてはコルチコステロイド、たとえばステロイドホル
モンリセプタとの複合体はたとえばリポコルチンのよう
な蛋白質の合成をもたらして抗炎症作用を生ぜしめる
（Ｆ．Ｍ．Ｃ．クス、１９９０［５］）。
は、炎症反応を調整する炎症性媒介物の放出の作用を阻
止し或いは中和することが判明している。たとえば、β
２−アドレノセプタ作用剤およびＤＳＣＧはマスト細胞
の有力な安定剤であって、マスト細胞はヒスタミン、プ
ロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）、並びに好中球および好酸球の走化性因子を
包含する多くの媒介物を放出することができる。他の例
としてはコルチコステロイド、たとえばステロイドホル
モンリセプタとの複合体はたとえばリポコルチンのよう
な蛋白質の合成をもたらして抗炎症作用を生ぜしめる
（Ｆ．Ｍ．Ｃ．クス、１９９０［５］）。
【０００７】公知の喘息薬物投与は肺への白血球補充に
若干の作用を示すが（Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９９０
［８］）、これら薬剤はいずれも炎症組織への白血球の
移動を直接阻止するのに有効ではない。
若干の作用を示すが（Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９９０
［８］）、これら薬剤はいずれも炎症組織への白血球の
移動を直接阻止するのに有効ではない。
【０００８】炎症性白血球は、内皮細胞の表面で発現さ
れて白血球表面蛋白もしくは蛋白複合体に対するリセプ
タとして作用する細胞付着分子によって炎症の部位に補
充される。最近、好酸球は血管内皮に対する３種の異な
る細胞付着経路に関与して細胞間付着分子−１（ＩＣＡ
Ｍ−１）、内皮細胞付着分子−１（ＥＬＡＭ−１）およ
び血管細胞付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）を発現する細
胞に結合することが判明した（Ｐ．Ｆ．ウェラー等、１
９９１［１０］；Ｇ．Ｍ．ワルシュ等、１９９１［１
１］；Ｂ．Ｓ．ボホナー等、１９９１［１２］；および
Ａ．ドブリナ等、１９９１［１３］）。ＶＣＡＭ１は、
好酸球を包含する各種のリンパ細胞で発現されるα４
β１ インテグリン、すなわちＶＬＡ−４に結合する
（ウェラー等、１９９１［１０］；エリシス等、１９９
０［１４］）。好酸球がＶＬＡ−４を発現するという事
実は、ＥＬＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１に結合するがＶ
ＣＡＭ−１には結合しない好中球のような他の炎症細胞
から好酸球を区別する。
れて白血球表面蛋白もしくは蛋白複合体に対するリセプ
タとして作用する細胞付着分子によって炎症の部位に補
充される。最近、好酸球は血管内皮に対する３種の異な
る細胞付着経路に関与して細胞間付着分子−１（ＩＣＡ
Ｍ−１）、内皮細胞付着分子−１（ＥＬＡＭ−１）およ
び血管細胞付着分子−１（ＶＣＡＭ−１）を発現する細
胞に結合することが判明した（Ｐ．Ｆ．ウェラー等、１
９９１［１０］；Ｇ．Ｍ．ワルシュ等、１９９１［１
１］；Ｂ．Ｓ．ボホナー等、１９９１［１２］；および
Ａ．ドブリナ等、１９９１［１３］）。ＶＣＡＭ１は、
好酸球を包含する各種のリンパ細胞で発現されるα４
β１ インテグリン、すなわちＶＬＡ−４に結合する
（ウェラー等、１９９１［１０］；エリシス等、１９９
０［１４］）。好酸球がＶＬＡ−４を発現するという事
実は、ＥＬＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１に結合するがＶ
ＣＡＭ−１には結合しない好中球のような他の炎症細胞
から好酸球を区別する。
【０００９】ＶＬＡ−４媒介の付着経路が喘息モデルで
研究されて、炎症肺組織への白血球補充におけるＶＬＡ
−４の可能な役割を検討した。今回、抗−ＶＬＡ−４抗
体の投与はアレルギー性ヒツジにおける後期反応と気道
過反応症との両者を阻止することが突き止められた。驚
くことに、抗−ＶＬＡ−４の投与はアレルゲン攻撃誘発
の４時間後に肺における好中球および好酸球の両者の個
数を、両細胞がこれらを肺組織に補充しうる代替の付着
経路を有するとしても減少させた。また驚くことに、処
置されたヒツジにおける過反応症の阻止は、好中球およ
び好酸球を含む白血球の浸潤が経時的に顕著には低下し
なくても、１週間まで持続することが観察された。
研究されて、炎症肺組織への白血球補充におけるＶＬＡ
−４の可能な役割を検討した。今回、抗−ＶＬＡ−４抗
体の投与はアレルギー性ヒツジにおける後期反応と気道
過反応症との両者を阻止することが突き止められた。驚
くことに、抗−ＶＬＡ−４の投与はアレルゲン攻撃誘発
の４時間後に肺における好中球および好酸球の両者の個
数を、両細胞がこれらを肺組織に補充しうる代替の付着
経路を有するとしても減少させた。また驚くことに、処
置されたヒツジにおける過反応症の阻止は、好中球およ
び好酸球を含む白血球の浸潤が経時的に顕著には低下し
なくても、１週間まで持続することが観察された。
【００１０】
【発明の要点】本発明は喘息の新規な処置方法を提供
し、さらに喘息の処置に有用な新規な医薬組成物をも提
供する。特に本発明は、喘息罹患者に有効量のたとえば
モノクローナル抗体ＨＰ１／２のような抗−ＶＬＡ−４
抗体を投与する工程からなる方法を提供する。抗−ＶＬ
Ａ−４抗体は慢性アレルゲン誘発喘息を有する患者にイ
ンビボで有利に投与され、アレルゲンに対する後期反応
を阻止すると共に気道過反応性を軽減させる。
し、さらに喘息の処置に有用な新規な医薬組成物をも提
供する。特に本発明は、喘息罹患者に有効量のたとえば
モノクローナル抗体ＨＰ１／２のような抗−ＶＬＡ−４
抗体を投与する工程からなる方法を提供する。抗−ＶＬ
Ａ−４抗体は慢性アレルゲン誘発喘息を有する患者にイ
ンビボで有利に投与され、アレルゲンに対する後期反応
を阻止すると共に気道過反応性を軽減させる。
【００１１】モノクローナル抗体を産生する技術は周知
である。要するに、不死細胞ライン（典型的には骨髄腫
細胞）を所定の抗原（たとえばＶＬＡ−４）を発現する
全細胞で免疫化した哺乳動物からのリンパ球（典型的に
は脾細胞）に融合させ、得られたハイブリドーマ細胞の
培養上澄液を抗原に対する抗体につきスクリーニングす
る（一般にコーラー等、１９７５［１５］参照）。
である。要するに、不死細胞ライン（典型的には骨髄腫
細胞）を所定の抗原（たとえばＶＬＡ−４）を発現する
全細胞で免疫化した哺乳動物からのリンパ球（典型的に
は脾細胞）に融合させ、得られたハイブリドーマ細胞の
培養上澄液を抗原に対する抗体につきスクリーニングす
る（一般にコーラー等、１９７５［１５］参照）。
【００１２】免疫化は標準的方法を用いて行なうことが
できる。単位投与量および免疫化方式は、免疫化される
哺乳動物の種類、その免疫状態、哺乳動物の体重などに
依存する。典型的には免疫化された哺乳動物を出血さ
せ、各血液試料からの血清を適するスクリーニング分析
により特定の抗体につき分析する。たとえば抗−ＶＬＡ
−４抗体は、ＶＬＡ−４−発現性細胞からの １２５Ｉ
標識細胞溶解物の免疫沈澱により同定することができる
（サンチェズ・マドリッド等、１９８６［１６］および
ヘムラー等、１９８７［１７］）。さらに抗−ＶＬＡ−
４抗体は、ＶＬＡ−４を認識すると思われる抗体と共に
インキュベートしたＲａｍｏｓ細胞の蛍光染色を測定す
ることによりフロー・サイトメトリーによっても同定す
ることができる （エリシス等、１９９０［１４］参
照）。ハイブリドーマ細胞の産生に用いられるリンパ球
は典型的には、この種のスクリーニング分析を用いて抗
−ＶＬＡ−４抗体の存在につき陽性と既に試験された血
清を有する免疫化された哺乳動物から分離される。
できる。単位投与量および免疫化方式は、免疫化される
哺乳動物の種類、その免疫状態、哺乳動物の体重などに
依存する。典型的には免疫化された哺乳動物を出血さ
せ、各血液試料からの血清を適するスクリーニング分析
により特定の抗体につき分析する。たとえば抗−ＶＬＡ
−４抗体は、ＶＬＡ−４−発現性細胞からの １２５Ｉ
標識細胞溶解物の免疫沈澱により同定することができる
（サンチェズ・マドリッド等、１９８６［１６］および
ヘムラー等、１９８７［１７］）。さらに抗−ＶＬＡ−
４抗体は、ＶＬＡ−４を認識すると思われる抗体と共に
インキュベートしたＲａｍｏｓ細胞の蛍光染色を測定す
ることによりフロー・サイトメトリーによっても同定す
ることができる （エリシス等、１９９０［１４］参
照）。ハイブリドーマ細胞の産生に用いられるリンパ球
は典型的には、この種のスクリーニング分析を用いて抗
−ＶＬＡ−４抗体の存在につき陽性と既に試験された血
清を有する免疫化された哺乳動物から分離される。
【００１３】典型的には、不死細胞ライン（たとえば骨
髄腫細胞ライン）はリンパ球と同じ種類の哺乳動物から
得られる。好適な不死細胞ラインはヒポキサンチン、ア
ミノプテリンおよびチミジンを含有する培地（「ＨＡＴ
培地」）に対し感受性であるマウス骨髄腫細胞ラインで
ある。
髄腫細胞ライン）はリンパ球と同じ種類の哺乳動物から
得られる。好適な不死細胞ラインはヒポキサンチン、ア
ミノプテリンおよびチミジンを含有する培地（「ＨＡＴ
培地」）に対し感受性であるマウス骨髄腫細胞ラインで
ある。
【００１４】典型的にはＨＡＴ−感受性のマウス骨髄腫
細胞を、分子量１５００のポリエチレングリコール
（「ＰＥＧ １５００」）を用いてマウス脾細胞に融合
させる。次いで、融合から得られるハイブリドーマ細胞
をＨＡＴ培地を用いて選択し、この培地は未融合および
非産生融合の骨髄腫細胞を死滅させる（未融合の脾細胞
は形質転換されないので数日間後に死滅する）。所望の
抗体を産生するハイブリドーマをハイブリドーマ培養上
澄液をスクリーニングして検出する。たとえば抗−ＶＬ
Ａ−４抗体を産生すべく作成したハイブリドーマは、た
とえばトランスフェクトされたＫ−５６２細胞のような
組換α４ サブユニット−発現性細胞ラインに結合する
能力を持った分泌抗体につきハイブリドーマ培養上澄液
を試験してスクリーニングすることができる（エリシス
等［１４］参照）。
細胞を、分子量１５００のポリエチレングリコール
（「ＰＥＧ １５００」）を用いてマウス脾細胞に融合
させる。次いで、融合から得られるハイブリドーマ細胞
をＨＡＴ培地を用いて選択し、この培地は未融合および
非産生融合の骨髄腫細胞を死滅させる（未融合の脾細胞
は形質転換されないので数日間後に死滅する）。所望の
抗体を産生するハイブリドーマをハイブリドーマ培養上
澄液をスクリーニングして検出する。たとえば抗−ＶＬ
Ａ−４抗体を産生すべく作成したハイブリドーマは、た
とえばトランスフェクトされたＫ−５６２細胞のような
組換α４ サブユニット−発現性細胞ラインに結合する
能力を持った分泌抗体につきハイブリドーマ培養上澄液
を試験してスクリーニングすることができる（エリシス
等［１４］参照）。
【００１５】抗−ＶＬＡ−４抗体を産生させるには、こ
の種のスクリーニング分析にて陽性と試験されたハイブ
リドーマ細胞を、これらハイブリドーマ細胞によりモノ
クローナル抗体を培地中へ分泌させるのに充分な条件お
よび時間にて栄養培地で培養した。ハイブリドーマ細胞
に適する組織培養技術および培地は周知されている。細
胞を除いたハイブリドーマ培養上澄液を集め、抗−ＶＬ
Ａ−４抗体を必要に応じさらに周知方法で精製すること
ができる。
の種のスクリーニング分析にて陽性と試験されたハイブ
リドーマ細胞を、これらハイブリドーマ細胞によりモノ
クローナル抗体を培地中へ分泌させるのに充分な条件お
よび時間にて栄養培地で培養した。ハイブリドーマ細胞
に適する組織培養技術および培地は周知されている。細
胞を除いたハイブリドーマ培養上澄液を集め、抗−ＶＬ
Ａ−４抗体を必要に応じさらに周知方法で精製すること
ができる。
【００１６】或いは、ハイブリドーマ細胞を未免疫化マ
ウスの腹腔内に注射して所望の抗体を産生させることも
できる。ハイブリドーマ細胞は腹腔内で増殖して抗体を
分泌し、この抗体は腹液として蓄積する。この抗体を、
腹腔内から注射器により腹液を抜取って回収することが
できる。
ウスの腹腔内に注射して所望の抗体を産生させることも
できる。ハイブリドーマ細胞は腹腔内で増殖して抗体を
分泌し、この抗体は腹液として蓄積する。この抗体を、
腹腔内から注射器により腹液を抜取って回収することが
できる。
【００１７】数種の抗−ＶＬＡ−４モノクローナル抗体
が従来記載されている（たとえばサンチェズ−マドリッ
ド等、１９８６［１６］；ヘムラー等、１９８７［１
７］；プリド等、１９９１［１９］参照）。ここの実験
ではＨＰ１／２と称する抗−ＶＬＡ−４モノクローナル
抗体（バイオジェン・インコーポレーション社・ケンブ
リッジ、ＭＡから入手）を使用した。抗−ＶＬＡ−４抗
体ＨＰ１／２の重鎖および軽鎖の可変領域はクローン化
され、配列決定され、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽
鎖の定常領域と組合せて発現されている。この種のキメ
ラＨＰ１／２抗体はネズミＨＰ１／２抗体に特異性およ
び能力において類似し、本発明による処置方法に有用で
ある。同様に、人間適合させた組換抗−ＶＬＡ−４抗体
もこれら方法に有用である。ＨＰ１／２ ＶＨ ＤＮ
Ａ配列およびその翻訳アミノ酸配列をそれぞれＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で示す。
ＨＰ１／２ ＶＫ ＤＮＡ配列およびその翻訳アミノ酸
配列をそれぞれＳＥＱ ＩＤＮＯ：３およびＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：４で示す。
が従来記載されている（たとえばサンチェズ−マドリッ
ド等、１９８６［１６］；ヘムラー等、１９８７［１
７］；プリド等、１９９１［１９］参照）。ここの実験
ではＨＰ１／２と称する抗−ＶＬＡ−４モノクローナル
抗体（バイオジェン・インコーポレーション社・ケンブ
リッジ、ＭＡから入手）を使用した。抗−ＶＬＡ−４抗
体ＨＰ１／２の重鎖および軽鎖の可変領域はクローン化
され、配列決定され、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽
鎖の定常領域と組合せて発現されている。この種のキメ
ラＨＰ１／２抗体はネズミＨＰ１／２抗体に特異性およ
び能力において類似し、本発明による処置方法に有用で
ある。同様に、人間適合させた組換抗−ＶＬＡ−４抗体
もこれら方法に有用である。ＨＰ１／２ ＶＨ ＤＮ
Ａ配列およびその翻訳アミノ酸配列をそれぞれＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２で示す。
ＨＰ１／２ ＶＫ ＤＮＡ配列およびその翻訳アミノ酸
配列をそれぞれＳＥＱ ＩＤＮＯ：３およびＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：４で示す。
【００１８】たとえばＨＰ１／２のようなモノクローナ
ル抗体およびＶＬＡ−４のα鎖を認識しうる他の抗−Ｖ
ＬＡ−４抗体（たとえばＭＡｂ ＨＰ２／１、ＨＰ２／
４、Ｌ２５、Ｐ４Ｃ２）が本発明に有用である。抗体は
ＶＬＡ−α４ 鎖のＢ１もしくはＢ２エピトープを認識
することが特に好ましい（プリド等、１９９１［１９］
参照）。特定の理論に拘束されるものでないが、本発明
の方法に使用される抗−ＶＬＡ−４抗体はアレルゲン攻
撃誘発の後の少なくとも最初の期間にわたり肺の炎症部
分へのＶＬＡ−４発現性リンパ球の移動を特異的に阻止
することができる。ＶＬＡ−４白血球移動の阻止は次い
で白血球浸潤の病理学的二次作用、たとえば毒性物質の
放出、可溶性炎症細胞媒介物の誘発、白血球走化性作用
剤（たとえば好中球走化性因子）の誘発などを防止す
る。その結果、アレルゲンに対する後期反応および気道
の持続過敏性を軽減することができる。或いは、抗−Ｖ
ＬＡ−４抗体は炎症媒介物および／または細胞走化性作
用剤の放出に必要な信号導入を軽減することができる。
ル抗体およびＶＬＡ−４のα鎖を認識しうる他の抗−Ｖ
ＬＡ−４抗体（たとえばＭＡｂ ＨＰ２／１、ＨＰ２／
４、Ｌ２５、Ｐ４Ｃ２）が本発明に有用である。抗体は
ＶＬＡ−α４ 鎖のＢ１もしくはＢ２エピトープを認識
することが特に好ましい（プリド等、１９９１［１９］
参照）。特定の理論に拘束されるものでないが、本発明
の方法に使用される抗−ＶＬＡ−４抗体はアレルゲン攻
撃誘発の後の少なくとも最初の期間にわたり肺の炎症部
分へのＶＬＡ−４発現性リンパ球の移動を特異的に阻止
することができる。ＶＬＡ−４白血球移動の阻止は次い
で白血球浸潤の病理学的二次作用、たとえば毒性物質の
放出、可溶性炎症細胞媒介物の誘発、白血球走化性作用
剤（たとえば好中球走化性因子）の誘発などを防止す
る。その結果、アレルゲンに対する後期反応および気道
の持続過敏性を軽減することができる。或いは、抗−Ｖ
ＬＡ−４抗体は炎症媒介物および／または細胞走化性作
用剤の放出に必要な信号導入を軽減することができる。
【００１９】本発明の方法は、アレルギー性喘息に罹患
した哺乳動物に抗−ＶＬＡ−４抗体からなる組成物を投
与することを特徴とする。下記する実施例は喘息ヤギで
観察された結果を示す。しかしながら、ヤギとヒトとの
間における生理学的反応および薬理学的作用の類似性が
記載されており（たとえばＷ．Ｍ．アブラハム、１９８
９［２０］参照）、さらにヤギと他の動物との喘息モデ
ル（ウサギ、リスザル、モルモットおよび感作したイ
ヌ）の間における類似性も記載されている（たとえば
Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９８８［８］参照）。したが
って、ここで報告する結果はアレルギー性喘息に罹患し
た人間を含む任意の哺乳動物に適切かつ適用され、本発
明の方法はこれらに有用である。
した哺乳動物に抗−ＶＬＡ−４抗体からなる組成物を投
与することを特徴とする。下記する実施例は喘息ヤギで
観察された結果を示す。しかしながら、ヤギとヒトとの
間における生理学的反応および薬理学的作用の類似性が
記載されており（たとえばＷ．Ｍ．アブラハム、１９８
９［２０］参照）、さらにヤギと他の動物との喘息モデ
ル（ウサギ、リスザル、モルモットおよび感作したイ
ヌ）の間における類似性も記載されている（たとえば
Ｗ．Ｍ．アブラハム等、１９８８［８］参照）。したが
って、ここで報告する結果はアレルギー性喘息に罹患し
た人間を含む任意の哺乳動物に適切かつ適用され、本発
明の方法はこれらに有用である。
【００２０】本発明により投与される抗−ＶＬＡ−４抗
体は、喘息誘発性アレルゲンに露呈する前に予防投与す
ることができる。さらに、抗体をアレルゲン露呈の時点
もしくはその直後、後期反応の程度を軽減させる早期反
応と後期反応との間、或いは気道過反応性を減少もしく
は除去するアレルゲン露呈後の任意の時点で投与すれば
有利な作用が得られる。
体は、喘息誘発性アレルゲンに露呈する前に予防投与す
ることができる。さらに、抗体をアレルゲン露呈の時点
もしくはその直後、後期反応の程度を軽減させる早期反
応と後期反応との間、或いは気道過反応性を減少もしく
は除去するアレルゲン露呈後の任意の時点で投与すれば
有利な作用が得られる。
【００２１】抗−ＶＬＡ−４抗体は、抗−ＶＬＡ−４抗
体と医薬上許容しうるキャリヤとから組成物として投与
することができる。好ましくは、組成物は静脈内注射に
適する形態である。さらに、無菌の水溶液または燐酸塩
緩衝塩水溶液の形態の抗体組成物も考えられ、例えば吸
入器により噴霧され喘息罹患者が肺中へ直接に吸入する
ことができる。投与量は特定アレルゲンに対する喘息罹
患者の感受性、露呈時のアレルゲン濃度および露呈の頻
度／持続時間、提案される投与方式（たとえば注射もし
くは吸入）、所望の抗体の血漿レベル、特定抗体の効果
または気道反応性を抑制する抗体の組合せ、抗体組成物
の消失速度もしくは半減期、並びにアレルギー性喘息の
処置を経験した医者に熟知される他の因子に応じて変化
する。一般に、投与量は１〜１０００μｇ／ｍｌの範囲
に抗体の血漿レベルを維持するよう計算かつ調整される
が、それより高いもしくは低い投与量も患者の年齢、感
受性、耐性および他の特性、炎症の急激性、病気の履歴
および過程、並びに担当医により日常的に考慮される同
様な因子を考えて可能である。用いる抗体の効能および
半減期に応じ、処置を受ける患者の体重に対し約０．０
５〜５．０ｍｇ／ｋｇの抗体、特に好ましくは０．５〜
２．０ｍｇ／ｋｇの抗体を使用するのが好適である。
体と医薬上許容しうるキャリヤとから組成物として投与
することができる。好ましくは、組成物は静脈内注射に
適する形態である。さらに、無菌の水溶液または燐酸塩
緩衝塩水溶液の形態の抗体組成物も考えられ、例えば吸
入器により噴霧され喘息罹患者が肺中へ直接に吸入する
ことができる。投与量は特定アレルゲンに対する喘息罹
患者の感受性、露呈時のアレルゲン濃度および露呈の頻
度／持続時間、提案される投与方式（たとえば注射もし
くは吸入）、所望の抗体の血漿レベル、特定抗体の効果
または気道反応性を抑制する抗体の組合せ、抗体組成物
の消失速度もしくは半減期、並びにアレルギー性喘息の
処置を経験した医者に熟知される他の因子に応じて変化
する。一般に、投与量は１〜１０００μｇ／ｍｌの範囲
に抗体の血漿レベルを維持するよう計算かつ調整される
が、それより高いもしくは低い投与量も患者の年齢、感
受性、耐性および他の特性、炎症の急激性、病気の履歴
および過程、並びに担当医により日常的に考慮される同
様な因子を考えて可能である。用いる抗体の効能および
半減期に応じ、処置を受ける患者の体重に対し約０．０
５〜５．０ｍｇ／ｋｇの抗体、特に好ましくは０．５〜
２．０ｍｇ／ｋｇの抗体を使用するのが好適である。
【００２２】適する医薬キャリヤは、たとえば無菌の塩
水および生理学的緩衝溶液を包含する。吸入投与には燐
酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）が好適である。医薬組成物はさ
らに、活性成分の放出を調節し或いは患者体内における
その存在を長期化させるよう処方することもできる。多
数の適する薬物放出系がこの目的で知られており、たと
えばヒドロゲル、ヒドロキシメチルセルロース、マイク
ロカプセル、リポソーム、マイクロエマルジョン、微小
球などを包含する。
水および生理学的緩衝溶液を包含する。吸入投与には燐
酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）が好適である。医薬組成物はさ
らに、活性成分の放出を調節し或いは患者体内における
その存在を長期化させるよう処方することもできる。多
数の適する薬物放出系がこの目的で知られており、たと
えばヒドロゲル、ヒドロキシメチルセルロース、マイク
ロカプセル、リポソーム、マイクロエマルジョン、微小
球などを包含する。
【００２３】さらに本発明の目的には、ＶＬＡ−４のα
４ サブユニットに結合しうる抗体を用いねばならない
ことも認識されよう。モノクローナル抗体を使用するの
が好適である。
４ サブユニットに結合しうる抗体を用いねばならない
ことも認識されよう。モノクローナル抗体を使用するの
が好適である。
【００２４】天然産の抗体の他に、代案としてＶＬＡ−
４に結合しうる適する組換抗体も使用することができ
る。この種の組換抗体は、組換ＤＮＡ技術により産生さ
れる抗体、たとえば宿主細胞を所望抗体の免疫グロブリ
ン軽および重鎖をコードするＤＮＡを含有した適する発
現ベクターで形質転換させて産生させた抗体、並びに抗
−ＶＬＡ−４抗体の重鎖および／または軽鎖のヒンジお
よび定常領域の幾つかまたは全部が、異なる種の免疫グ
ロブリン軽鎖もしくは重鎖の対応領域で置換されている
組換キメラ抗体を用いることもできる（すなわち、好ま
しくは投与抗体に対する免疫反応を最小化させるため処
置される喘息罹患者と同じ種のもの）（たとえばＰ．
Ｔ．ジョーンズ等、１９８６ ［２１］；Ｅ．Ｓ．ワー
ド等、１９８９［２２］および米国特許第４，８１６，
３９７号（ボス等）［２３］参照、これら全てを参考の
ためここに引用する）。
４に結合しうる適する組換抗体も使用することができ
る。この種の組換抗体は、組換ＤＮＡ技術により産生さ
れる抗体、たとえば宿主細胞を所望抗体の免疫グロブリ
ン軽および重鎖をコードするＤＮＡを含有した適する発
現ベクターで形質転換させて産生させた抗体、並びに抗
−ＶＬＡ−４抗体の重鎖および／または軽鎖のヒンジお
よび定常領域の幾つかまたは全部が、異なる種の免疫グ
ロブリン軽鎖もしくは重鎖の対応領域で置換されている
組換キメラ抗体を用いることもできる（すなわち、好ま
しくは投与抗体に対する免疫反応を最小化させるため処
置される喘息罹患者と同じ種のもの）（たとえばＰ．
Ｔ．ジョーンズ等、１９８６ ［２１］；Ｅ．Ｓ．ワー
ド等、１９８９［２２］および米国特許第４，８１６，
３９７号（ボス等）［２３］参照、これら全てを参考の
ためここに引用する）。
【００２５】さらに、たとえばＦａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ
（ａｂ′）２ およびＦ（ｖ）断片のような抗−ＶＬＡ
−４抗体のＶＬＡ−４結合性断片；重鎖モノマーもしく
はダイマー；軽鎖モノマーもしくはダイマー；並びに１
個の重鎖と１個の軽鎖とよりなるダイマーもここで考え
られる。この種の抗体断片は化学法により、たとえば完
全抗体をたとえばペプシンもしくはパパインのようなプ
ロテアーゼで切断させるか、或いは組換ＤＮＡ技術によ
り、たとえば端を切取った重鎖および／または軽鎖遺伝
子により形質転換された宿主細胞を用いて産生させるこ
ともできる。重鎖および軽鎖モノマーも同様に、完全抗
体をたとえばジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒ
ｅｉｔｏｌ）もしくはβ−メルカプトエタノールのよう
な還元剤で処理して、或いは所望の重鎖もしくは軽鎖ま
たはその両者をコードするＤＮＡで形質転換された宿主
を用いて産生することができる。
（ａｂ′）２ およびＦ（ｖ）断片のような抗−ＶＬＡ
−４抗体のＶＬＡ−４結合性断片；重鎖モノマーもしく
はダイマー；軽鎖モノマーもしくはダイマー；並びに１
個の重鎖と１個の軽鎖とよりなるダイマーもここで考え
られる。この種の抗体断片は化学法により、たとえば完
全抗体をたとえばペプシンもしくはパパインのようなプ
ロテアーゼで切断させるか、或いは組換ＤＮＡ技術によ
り、たとえば端を切取った重鎖および／または軽鎖遺伝
子により形質転換された宿主細胞を用いて産生させるこ
ともできる。重鎖および軽鎖モノマーも同様に、完全抗
体をたとえばジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒ
ｅｉｔｏｌ）もしくはβ−メルカプトエタノールのよう
な還元剤で処理して、或いは所望の重鎖もしくは軽鎖ま
たはその両者をコードするＤＮＡで形質転換された宿主
を用いて産生することができる。
【００２６】さらに上記の検討から明らかなように、Ｖ
ＬＡ−４−媒介結合を阻止またはブロックする他のポリ
ペプチドおよび分子も、抗−ＶＬＡ−４抗体と同様に喘
息の処置に有効である。たとえば、ＶＣＡＭ−１（ＶＬ
Ａ−４の内皮細胞リセプタ）の可溶型またはその断片を
投与して、ＶＬＡ−４結合部位に競合させることにより
抗ＶＬＡ−４抗体の投与と同様な作用を得ることもでき
る。たとえばＶＬＡ−４−リガンドの結合ドメインを模
倣すると共にＶＬＡ−４のリセプタドメインに適合す
る、たとえばオリゴ糖のような小分子も用いることがで
きる（Ｊ．Ｊ．デブリン等１９９０［２４］；Ｊ．Ｋ．
スコットおよびＧ．Ｏ．スミス、１９９０［２５］、並
びに米国特許第４，８３３，０９２号（ゲイセン）［２
６］参照、これら全てを参考のためここに引用する）。
アレルギー患者における後期反応または気道過反応性を
効果的に阻止するＶＬＡ−４結合性ポリペチチドもしく
は分子の使用がここでは喘息を処置するための代案法と
して考えられる。
ＬＡ−４−媒介結合を阻止またはブロックする他のポリ
ペプチドおよび分子も、抗−ＶＬＡ−４抗体と同様に喘
息の処置に有効である。たとえば、ＶＣＡＭ−１（ＶＬ
Ａ−４の内皮細胞リセプタ）の可溶型またはその断片を
投与して、ＶＬＡ−４結合部位に競合させることにより
抗ＶＬＡ−４抗体の投与と同様な作用を得ることもでき
る。たとえばＶＬＡ−４−リガンドの結合ドメインを模
倣すると共にＶＬＡ−４のリセプタドメインに適合す
る、たとえばオリゴ糖のような小分子も用いることがで
きる（Ｊ．Ｊ．デブリン等１９９０［２４］；Ｊ．Ｋ．
スコットおよびＧ．Ｏ．スミス、１９９０［２５］、並
びに米国特許第４，８３３，０９２号（ゲイセン）［２
６］参照、これら全てを参考のためここに引用する）。
アレルギー患者における後期反応または気道過反応性を
効果的に阻止するＶＬＡ−４結合性ポリペチチドもしく
は分子の使用がここでは喘息を処置するための代案法と
して考えられる。
【００２７】さらに、抗−ＶＬＡ−４抗体を気道反応性
に対し治療効果を有する他の抗体と組合せて使用するこ
とも考えられる。たとえば、ここに報告した有利な作用
がＶＣＡＭ−１−発現性内皮細胞に対する白血球補充の
阻止に基づく程度に応じて、抗−ＶＬＡ−４抗体と、白
血球抗原と内皮細胞リセプタ分子との間の付着を阻害す
る他の抗体との組合せが有利である。たとえば本発明に
よる抗−ＶＬＡ−４抗体を使用する他、抗−ＥＬＡＭ−
１および／または抗−ＩＣＡＭ−１の抗体の使用も有利
である（グンデル等、１９９１［２７］；ウェグナー
等、１９９０［２８］参照）。
に対し治療効果を有する他の抗体と組合せて使用するこ
とも考えられる。たとえば、ここに報告した有利な作用
がＶＣＡＭ−１−発現性内皮細胞に対する白血球補充の
阻止に基づく程度に応じて、抗−ＶＬＡ−４抗体と、白
血球抗原と内皮細胞リセプタ分子との間の付着を阻害す
る他の抗体との組合せが有利である。たとえば本発明に
よる抗−ＶＬＡ−４抗体を使用する他、抗−ＥＬＡＭ−
１および／または抗−ＩＣＡＭ−１の抗体の使用も有利
である（グンデル等、１９９１［２７］；ウェグナー
等、１９９０［２８］参照）。
【００２８】適するビヒクルにて処方すれば、ここで考
えられる医薬組成物はたとえば経口的、食道内もしくは
鼻腔内、気管支内（局部処置、たとえば気管支鏡を介す
る）により、さらに皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もし
くは非経口的に任意適する手段で投与することができ
る。通常の吸入を介する投与が好適である。
えられる医薬組成物はたとえば経口的、食道内もしくは
鼻腔内、気管支内（局部処置、たとえば気管支鏡を介す
る）により、さらに皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もし
くは非経口的に任意適する手段で投与することができ
る。通常の吸入を介する投与が好適である。
【００２９】
【実施例】実施例
アブラハム等［８］により実質的に記載されたように実
験を行なった。要するに、アスカリス・スウム抽出物
（グリアー・ダイアグノスチックス社、レノワ、ＮＣ）
の１：１０００もしくは１：１０，０００希釈物に対す
る天然のアレルギー皮膚反応を有するアレルギー性ヒツ
ジを試験し、アスカリス・スウム抗原による吸入攻撃誘
発に対し早期および後期気道反応（「二重応答」）を示
すヒツジを選択した。気道における呼吸メカニクスおよ
び物理的変化を測定するため、ヒツジを頭を固定した俯
位に拘束した。バルーンカテーテルを食道下側に対する
２％リドカイン溶液での局部麻酔下で一方の鼻腔中に前
進させると共に、拘束した気管内チューブを他方の鼻腔
中に前進させ（可撓性の光学繊維気管支鏡を案内として
用いる）、エアロゾル攻撃誘発に際し気道メカニクスを
測定した。胸膜圧を、胃食道接合部から５〜１０ｃｍに
位置せしめた食道バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を
充填）で推定した。この位置にて、末端呼吸胸膜圧は−
２〜−５ｃｍＨ ２ Ｏの範囲であった。バルーンを設置
した後、これを実験の持続時間にわたり所定位置に留め
るよう固定した。気管における側圧を横穴カテーテル
（内径２．５ｍｍ）で測定し、このカーテルを気管内チ
ューブの先端に対し遠位方向に前進させて設置した。経
肺圧（気管圧と胸膜圧との間の圧力差）を差圧トランス
ジューサ・カテーテルシステム（ＭＰ４５、バリダイ
ン、ノースリッジ、ＣＡ）で測定した。圧力トランスジ
ューサ・カテーテルシステムは、周波数９Ｈｚに対する
圧力と流動との間の相変化を示さなかった。気管内チュ
ーブの近位端部をフライヒ・ニューモタコグラフ（ダイ
ナ・サイエンシス社、ブルー・ベル、ＰＡ）に接続する
ことにより肺抵抗（ＲＬ ）を測定した。流動圧および
経肺圧を示す信号をオシロスコープ記録計（モデルＤＲ
−１２型；エレクトロニクス・フォー・メディスン社、
ホワイト・プレイン、ＮＹ）に記録し、この記録計を経
胸圧、呼吸容量（デジタル積算により得られる）および
中間容積技術による流動からの胸抵抗（ＲＬ ）を５〜
１０回の呼吸により分析して自動計算するコンピュータ
に連結した。胸部ガス容積（Ｖｔｇ）を、一定容積の人
体プレチスモグラフにおけるＲＬ の測定の直後に測定
した。比肺抵抗 （ＳＲＬ ）をこれら数値から計算し
た（ＳＲＬ ＝Ｖｔｇ×ＲＬ ）。
験を行なった。要するに、アスカリス・スウム抽出物
（グリアー・ダイアグノスチックス社、レノワ、ＮＣ）
の１：１０００もしくは１：１０，０００希釈物に対す
る天然のアレルギー皮膚反応を有するアレルギー性ヒツ
ジを試験し、アスカリス・スウム抗原による吸入攻撃誘
発に対し早期および後期気道反応（「二重応答」）を示
すヒツジを選択した。気道における呼吸メカニクスおよ
び物理的変化を測定するため、ヒツジを頭を固定した俯
位に拘束した。バルーンカテーテルを食道下側に対する
２％リドカイン溶液での局部麻酔下で一方の鼻腔中に前
進させると共に、拘束した気管内チューブを他方の鼻腔
中に前進させ（可撓性の光学繊維気管支鏡を案内として
用いる）、エアロゾル攻撃誘発に際し気道メカニクスを
測定した。胸膜圧を、胃食道接合部から５〜１０ｃｍに
位置せしめた食道バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を
充填）で推定した。この位置にて、末端呼吸胸膜圧は−
２〜−５ｃｍＨ ２ Ｏの範囲であった。バルーンを設置
した後、これを実験の持続時間にわたり所定位置に留め
るよう固定した。気管における側圧を横穴カテーテル
（内径２．５ｍｍ）で測定し、このカーテルを気管内チ
ューブの先端に対し遠位方向に前進させて設置した。経
肺圧（気管圧と胸膜圧との間の圧力差）を差圧トランス
ジューサ・カテーテルシステム（ＭＰ４５、バリダイ
ン、ノースリッジ、ＣＡ）で測定した。圧力トランスジ
ューサ・カテーテルシステムは、周波数９Ｈｚに対する
圧力と流動との間の相変化を示さなかった。気管内チュ
ーブの近位端部をフライヒ・ニューモタコグラフ（ダイ
ナ・サイエンシス社、ブルー・ベル、ＰＡ）に接続する
ことにより肺抵抗（ＲＬ ）を測定した。流動圧および
経肺圧を示す信号をオシロスコープ記録計（モデルＤＲ
−１２型；エレクトロニクス・フォー・メディスン社、
ホワイト・プレイン、ＮＹ）に記録し、この記録計を経
胸圧、呼吸容量（デジタル積算により得られる）および
中間容積技術による流動からの胸抵抗（ＲＬ ）を５〜
１０回の呼吸により分析して自動計算するコンピュータ
に連結した。胸部ガス容積（Ｖｔｇ）を、一定容積の人
体プレチスモグラフにおけるＲＬ の測定の直後に測定
した。比肺抵抗 （ＳＲＬ ）をこれら数値から計算し
た（ＳＲＬ ＝Ｖｔｇ×ＲＬ ）。
【００３０】吸入カルバコールに対する投与量反応曲線
を、作成して気道反応性を決定した。投与量反応曲線を
緩衝液（ＰＢＳ）単独の吸入直後およびＰＢＳ中にてカ
ルバコールの濃度を増大させた１０回の呼吸の各連続投
与の後に採取したＳＲＬ の測定値を用いてプロットし
た。カルバコールの濃度はＰＢＳ中で０．２５％、０．
５％、１．０％、２．０％および４．０％ｗ／ｖとし
た。ＳＲＬ がＰＢＳ値から４００％を越えて上昇した
際または最高のカルバコール濃度が投与された後に、刺
激試験を中止した。気道反応性を、投与量反応曲線から
後緩衝値を４００％越える比肺抵抗（ＰＤ４００％）に
増大する呼吸単位（ＢＵ）における積算カルバコール量
を計算することにより決定した。１呼吸単位は、１％ｗ
／ｖカルバコール溶液の１呼吸として規定した。すなわ
ち、気道過反応性の抑制が大きいほど、対照で見られる
と同じ気管支収縮を観察する前に必要とされる呼吸単位
数が大となる。
を、作成して気道反応性を決定した。投与量反応曲線を
緩衝液（ＰＢＳ）単独の吸入直後およびＰＢＳ中にてカ
ルバコールの濃度を増大させた１０回の呼吸の各連続投
与の後に採取したＳＲＬ の測定値を用いてプロットし
た。カルバコールの濃度はＰＢＳ中で０．２５％、０．
５％、１．０％、２．０％および４．０％ｗ／ｖとし
た。ＳＲＬ がＰＢＳ値から４００％を越えて上昇した
際または最高のカルバコール濃度が投与された後に、刺
激試験を中止した。気道反応性を、投与量反応曲線から
後緩衝値を４００％越える比肺抵抗（ＰＤ４００％）に
増大する呼吸単位（ＢＵ）における積算カルバコール量
を計算することにより決定した。１呼吸単位は、１％ｗ
／ｖカルバコール溶液の１呼吸として規定した。すなわ
ち、気道過反応性の抑制が大きいほど、対照で見られる
と同じ気管支収縮を観察する前に必要とされる呼吸単位
数が大となる。
【００３１】各ヒツジを対照試験にかけ、ここではプラ
シーボ（添加剤なしのＰＢＳ）を３０分間にわたり予備
処理として用いた後、アスカリス・スウム抗原（グリア
・ダイアグノスティックス社、レノワ、ＮＣ）でアレル
ゲン攻撃誘発した。次いで、このヒツジを同一の試験に
かけたが、ただし１ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体Ｈ
Ｐ１／２を各ヒツジに抗原攻撃誘発の３０分間前に投与
した。プラシーボ（緩衝剤対照またはアイソトープ適合
の抗体（１Ｅ６、抗−ＬＦＡ３）対照）およびＨＰ１／
２組成物を静脈内注射により投与した。ＨＰ１／２組成
物（および１Ｅ６対照）は、ハイブリドーマ（バイオジ
ェン・インコーポレーション社、ケンブリッジ、ＭＡ）
から入手した純抗体を無菌の内生毒素フリーのＰＢＳに
希釈すると共に各ヒツジの体重に対し１ｍｇ／ｋｇの抗
体を供給するよう調整して作成した。抗原溶液を使い捨
て薬用ネブライザ（レインドロップ（登録商標）、ピュ
ーリタン・ベネット社、レネクサ、ＫＳ）を用いエアロ
ゾルとして供給し、このネブライザはエアロゾルをアン
ダーセン・カスケード・インパクタにより測定して３．
２μＭ（幾何学的ＳＤ１．９）の質量平均空気力学直径
を有するエアロゾルを与えた。アスカリス・スウム抽出
物をＰＢＳで８２，０００蛋白質窒素単位（ＰＮＵ）／
ｍｌの濃度まで希釈した。ネブライザの出口をプラスチ
ックＴ管に指向させ、その１端部をハーバード・レスピ
レータの吸入口に接続した。電磁弁と２０ｐｓｉ圧縮空
気源とよりなるネブライザおよび電磁弁に接続された投
与計を、ハーバード・レスピレータの吸入サイクルの開
始時点で１秒間作動させた。エアロゾルは波状で５００
ｍｌ容積を毎分２０回の呼吸速度で２０分間にわたり供
給した。各ヒツジは同等量の抗原（４００回の呼吸）で
対照およびＨＰ１／２の試験につき攻撃誘発した。さら
に、投与量反応曲線につきカルバコールエアロゾルを上
記のネブライザにより発生させた。
シーボ（添加剤なしのＰＢＳ）を３０分間にわたり予備
処理として用いた後、アスカリス・スウム抗原（グリア
・ダイアグノスティックス社、レノワ、ＮＣ）でアレル
ゲン攻撃誘発した。次いで、このヒツジを同一の試験に
かけたが、ただし１ｍｇ／ｋｇのモノクローナル抗体Ｈ
Ｐ１／２を各ヒツジに抗原攻撃誘発の３０分間前に投与
した。プラシーボ（緩衝剤対照またはアイソトープ適合
の抗体（１Ｅ６、抗−ＬＦＡ３）対照）およびＨＰ１／
２組成物を静脈内注射により投与した。ＨＰ１／２組成
物（および１Ｅ６対照）は、ハイブリドーマ（バイオジ
ェン・インコーポレーション社、ケンブリッジ、ＭＡ）
から入手した純抗体を無菌の内生毒素フリーのＰＢＳに
希釈すると共に各ヒツジの体重に対し１ｍｇ／ｋｇの抗
体を供給するよう調整して作成した。抗原溶液を使い捨
て薬用ネブライザ（レインドロップ（登録商標）、ピュ
ーリタン・ベネット社、レネクサ、ＫＳ）を用いエアロ
ゾルとして供給し、このネブライザはエアロゾルをアン
ダーセン・カスケード・インパクタにより測定して３．
２μＭ（幾何学的ＳＤ１．９）の質量平均空気力学直径
を有するエアロゾルを与えた。アスカリス・スウム抽出
物をＰＢＳで８２，０００蛋白質窒素単位（ＰＮＵ）／
ｍｌの濃度まで希釈した。ネブライザの出口をプラスチ
ックＴ管に指向させ、その１端部をハーバード・レスピ
レータの吸入口に接続した。電磁弁と２０ｐｓｉ圧縮空
気源とよりなるネブライザおよび電磁弁に接続された投
与計を、ハーバード・レスピレータの吸入サイクルの開
始時点で１秒間作動させた。エアロゾルは波状で５００
ｍｌ容積を毎分２０回の呼吸速度で２０分間にわたり供
給した。各ヒツジは同等量の抗原（４００回の呼吸）で
対照およびＨＰ１／２の試験につき攻撃誘発した。さら
に、投与量反応曲線につきカルバコールエアロゾルを上
記のネブライザにより発生させた。
【００３２】細胞分析のため、気管支肺胞洗浄（ＢＬ
Ａ）を各ヒツジにつき行なった。特殊設計した８０ｃｍ
の光学繊維気管支鏡の遠位端部を、ランダム選択された
気管支サブセグメントに緩徐に挿入した。肺洗浄を３×
３０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を３９℃にて緩和に吸
引して行ない、その際気管支鏡の操作チャンネルに接続
した３０ｍｌの注射器を用いた。洗浄戻り液を集め、ガ
ーゼに通過させて粘液を除去し、次いで４２０×ｇにて
１５分間遠心分離した。上澄液をデカントし、細胞をＰ
ＢＳに再懸濁させた。懸濁物の１部を血液計チャンバに
移して全細胞を推定した。生存の全細胞をトリパンブル
ー排除により推定した。第２の細胞懸濁物部分を細胞分
離器（１０分間にわたり６００ｒｐｍ）にて遠心分離
し、ライト・ギエムサ（Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ）
で染色し、１００倍で観察して細胞集団を確認した。ス
ライド１枚当り５００個の細胞が、細胞数差を確認すべ
く特性化された。特性化した細胞は表皮細胞、大食細
胞、好塩基球、単球および未同定細胞（「その他」と名
付ける種類に分類）とをリンパ球、好中球および好酸球
の他に含んだ。
Ａ）を各ヒツジにつき行なった。特殊設計した８０ｃｍ
の光学繊維気管支鏡の遠位端部を、ランダム選択された
気管支サブセグメントに緩徐に挿入した。肺洗浄を３×
３０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を３９℃にて緩和に吸
引して行ない、その際気管支鏡の操作チャンネルに接続
した３０ｍｌの注射器を用いた。洗浄戻り液を集め、ガ
ーゼに通過させて粘液を除去し、次いで４２０×ｇにて
１５分間遠心分離した。上澄液をデカントし、細胞をＰ
ＢＳに再懸濁させた。懸濁物の１部を血液計チャンバに
移して全細胞を推定した。生存の全細胞をトリパンブル
ー排除により推定した。第２の細胞懸濁物部分を細胞分
離器（１０分間にわたり６００ｒｐｍ）にて遠心分離
し、ライト・ギエムサ（Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ）
で染色し、１００倍で観察して細胞集団を確認した。ス
ライド１枚当り５００個の細胞が、細胞数差を確認すべ
く特性化された。特性化した細胞は表皮細胞、大食細
胞、好塩基球、単球および未同定細胞（「その他」と名
付ける種類に分類）とをリンパ球、好中球および好酸球
の他に含んだ。
【００３３】抗体および白血球のカウント数の血漿レベ
ルを末梢脚静脈もしくは頸静脈からの静脈血試料（約５
ｍｌ）から決定した。
ルを末梢脚静脈もしくは頸静脈からの静脈血試料（約５
ｍｌ）から決定した。
【００３４】実施例１
８匹の二重応答アレルギー性ヒツジを用いる気道攻撃誘
発試験を上記手順にしたがって行なった。基線（ＢＳ
Ｌ）気道反応性（ＰＤ４００％）を抗原攻撃誘発の２〜
３日前に確立し、基線気管肺胞洗浄（ＢＡＬ）を攻撃誘
発の１日前に行なった。攻撃誘発の当日、比肺抵抗（Ｓ
ＲＬ ）の基線値を測定し、次いでヒツジに緩衝剤（対
照）またはＨＰ１／２を注射により投与した。この最初
の投与（「処理」）の後、ＳＲＬ を測定し、処理の３
０分間後にヒツジをアスカリス・スウム抗原で攻撃誘発
した。ＳＲＬ を攻撃誘発の直後、攻撃誘発してから１
〜６時間にわたり毎時間、６．５〜８時間の範囲で３０
分間毎、並びに抗原攻撃誘発してから２４時間、４８時
間および１週間（すなわち１６８時間）の後に測定し
た。ＢＡＬはＳＲＬ 測定の後に４時間、８時間、２４
時間および４８時間、並びに１週間にて行なった。これ
らの試験にて末梢血液を抜取り、全白血球のカウント数
および細胞集団の測定を処理前（基線）、攻撃誘発の直
後、並びに攻撃誘発してから１時間、２時間、３時間、
４時間、６時間、８時間、２４時間および４８時間、並
びに１週間の後に行なった。この試験の結果を図面に示
す：第１図は、検体ヒツジにおける抗原誘発の気道反応
に対するＨＰ１／２処理の効果を示す。ＨＰ１／２の処
理は、対照により示される後期反応の顕著な阻止（実質
的に完全）を与えた。
発試験を上記手順にしたがって行なった。基線（ＢＳ
Ｌ）気道反応性（ＰＤ４００％）を抗原攻撃誘発の２〜
３日前に確立し、基線気管肺胞洗浄（ＢＡＬ）を攻撃誘
発の１日前に行なった。攻撃誘発の当日、比肺抵抗（Ｓ
ＲＬ ）の基線値を測定し、次いでヒツジに緩衝剤（対
照）またはＨＰ１／２を注射により投与した。この最初
の投与（「処理」）の後、ＳＲＬ を測定し、処理の３
０分間後にヒツジをアスカリス・スウム抗原で攻撃誘発
した。ＳＲＬ を攻撃誘発の直後、攻撃誘発してから１
〜６時間にわたり毎時間、６．５〜８時間の範囲で３０
分間毎、並びに抗原攻撃誘発してから２４時間、４８時
間および１週間（すなわち１６８時間）の後に測定し
た。ＢＡＬはＳＲＬ 測定の後に４時間、８時間、２４
時間および４８時間、並びに１週間にて行なった。これ
らの試験にて末梢血液を抜取り、全白血球のカウント数
および細胞集団の測定を処理前（基線）、攻撃誘発の直
後、並びに攻撃誘発してから１時間、２時間、３時間、
４時間、６時間、８時間、２４時間および４８時間、並
びに１週間の後に行なった。この試験の結果を図面に示
す：第１図は、検体ヒツジにおける抗原誘発の気道反応
に対するＨＰ１／２処理の効果を示す。ＨＰ１／２の処
理は、対照により示される後期反応の顕著な阻止（実質
的に完全）を与えた。
【００３５】第２図は、抗原攻撃誘発の直後および次い
で攻撃誘発の１時間、２時間、３時間、４時間、６時
間、８時間、２４時間および４８時間の後に測定した処
理検体におけるＨＰ１／２の血漿濃度（μｇ／ｍｌ）を
示すグラフである。均衡化した後、抗体濃度は約２０μ
ｇ／ｍｌの濃度に落ち着き、この濃度は４８時間の時点
まで維持された。
で攻撃誘発の１時間、２時間、３時間、４時間、６時
間、８時間、２４時間および４８時間の後に測定した処
理検体におけるＨＰ１／２の血漿濃度（μｇ／ｍｌ）を
示すグラフである。均衡化した後、抗体濃度は約２０μ
ｇ／ｍｌの濃度に落ち着き、この濃度は４８時間の時点
まで維持された。
【００３６】第３図は、気道反応性に対するＨＰ１／２
の処理の効果を示すグラフである。抗原攻撃誘発の２４
時間、４８時間および１週間の後、処理された検体は気
道反応性の顕著な減少を示した。抗原攻撃誘発の２週間
後においてさえ、処理された検体は気道反応性の減少を
示し続けた。抗体の実質的に完全な阻止効果が１週間ま
で持続するという事実は特に驚異的であり、処理の治療
価値の点で有望である。
の処理の効果を示すグラフである。抗原攻撃誘発の２４
時間、４８時間および１週間の後、処理された検体は気
道反応性の顕著な減少を示した。抗原攻撃誘発の２週間
後においてさえ、処理された検体は気道反応性の減少を
示し続けた。抗体の実質的に完全な阻止効果が１週間ま
で持続するという事実は特に驚異的であり、処理の治療
価値の点で有望である。
【００３７】第４図は、抗原攻撃誘発の４時間、８時
間、２４時間および４８時間後、並びに抗原攻撃誘発の
１週間後に行なったＢＡＬの結果を示す一連のグラフで
ある。結果は、処理検体から回収された全細胞にて、対
照と対比し顕著な変化を示さない。しかしながら、処理
検体は、攻撃誘発してから４時間後の時点にて好中球お
よび好酸球の両者レベルの減少を示した。抗−ＶＬＡ−
４の投与が好中球の補充に影響を与えない、何故なら好
中球はＶＬＡ−４を発現しないからと予想すると、これ
は若干驚異的である。さらに、好中球と好酸球との両者
は内皮に対する付着に関与する他のリガンドを発現し、
両種の細胞はＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１経路およびＣＤ
Ｘ／ＥＬＡＭ−１経路を介し内皮細胞に結合することが
示されている。
間、２４時間および４８時間後、並びに抗原攻撃誘発の
１週間後に行なったＢＡＬの結果を示す一連のグラフで
ある。結果は、処理検体から回収された全細胞にて、対
照と対比し顕著な変化を示さない。しかしながら、処理
検体は、攻撃誘発してから４時間後の時点にて好中球お
よび好酸球の両者レベルの減少を示した。抗−ＶＬＡ−
４の投与が好中球の補充に影響を与えない、何故なら好
中球はＶＬＡ−４を発現しないからと予想すると、これ
は若干驚異的である。さらに、好中球と好酸球との両者
は内皮に対する付着に関与する他のリガンドを発現し、
両種の細胞はＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１経路およびＣＤ
Ｘ／ＥＬＡＭ−１経路を介し内皮細胞に結合することが
示されている。
【００３８】抗−ＶＬＡ−４抗体ＨＰ１／２による同様
な治療効果が、検体をＨＰ１／２抗体により抗原攻撃誘
発の２時間後に処置した際にも観察され、これは上記し
たように攻撃誘発の３０分間前と対比される。ＨＰ１／
２の効果は投与量依存性であった。たとえば、投与量を
０．２ｍｇ／ｋｇまで減少させれば、後期反応に対する
保護は充分でなかった。１Ｅ６（抗−ＬＦＡ３）をアイ
ソトープ適合対照抗体としてＨＰ１／２の処理に用いた
抗原攻撃誘発試験に関し、早期反応もしくは後期反応に
対する効果は対照試験で１Ｅ６を用いて観察されなかっ
た。１Ｅ６抗体を産生する１Ｅ６−２Ｃ１２ハイブリド
ーマ細胞ラインはＡＴＣＣ ＨＢ １０６９３として寄
託されている。
な治療効果が、検体をＨＰ１／２抗体により抗原攻撃誘
発の２時間後に処置した際にも観察され、これは上記し
たように攻撃誘発の３０分間前と対比される。ＨＰ１／
２の効果は投与量依存性であった。たとえば、投与量を
０．２ｍｇ／ｋｇまで減少させれば、後期反応に対する
保護は充分でなかった。１Ｅ６（抗−ＬＦＡ３）をアイ
ソトープ適合対照抗体としてＨＰ１／２の処理に用いた
抗原攻撃誘発試験に関し、早期反応もしくは後期反応に
対する効果は対照試験で１Ｅ６を用いて観察されなかっ
た。１Ｅ６抗体を産生する１Ｅ６−２Ｃ１２ハイブリド
ーマ細胞ラインはＡＴＣＣ ＨＢ １０６９３として寄
託されている。
【００３９】実施例２
抗体のエアロゾル供給の効能を検討するため次の実験を
行なった。試験は上記と実質的に同様に行なったが、た
だし２匹のヒツジを用いると共にＨＰ１／２をエアロゾ
ルとしてネブライザを介し供給した（投与量＝動物１匹
当り８ｍｇのＨＰ１／２、抗原攻撃誘発の３０分間前に
投与）。
行なった。試験は上記と実質的に同様に行なったが、た
だし２匹のヒツジを用いると共にＨＰ１／２をエアロゾ
ルとしてネブライザを介し供給した（投与量＝動物１匹
当り８ｍｇのＨＰ１／２、抗原攻撃誘発の３０分間前に
投与）。
【００４０】対照ヒツジ（プラシーボを投与）において
後期反応は基線値の１２６％というＳＲＬ の平均上昇
を特徴とするのに対し、ヒツジを抗−ＶＬＡ−４抗体で
処理すればＳＲＬ の平均上昇は基線の２６％であっ
た。これらの結果は後期反応の約８０％阻止に相当す
る。これら結果はさらに、２４時間における気道反応性
の約７０％阻止を示した。この試験から明らかなよう
に、抗体の吸入供給を用いて本発明の利点を得ることが
できる。
後期反応は基線値の１２６％というＳＲＬ の平均上昇
を特徴とするのに対し、ヒツジを抗−ＶＬＡ−４抗体で
処理すればＳＲＬ の平均上昇は基線の２６％であっ
た。これらの結果は後期反応の約８０％阻止に相当す
る。これら結果はさらに、２４時間における気道反応性
の約７０％阻止を示した。この試験から明らかなよう
に、抗体の吸入供給を用いて本発明の利点を得ることが
できる。
【００４１】これらデータを、ＨＰ１／２（ｎ＝５）も
しくは１Ｅ６（ｎ＝４）の１６ｍｇ／ｋｇエアロゾル投
与量を用いて確認し、対照（アイソタイプ適合１Ｅ６
（抗−ＬＦＡ３）抗体対照）と共に５匹のヒツジに拡大
した。第５図および第６図は、抗原攻撃誘発を行なう３
０分間前のこの投与量におけるＨＰ１／２エアロゾルで
の処理が後期反応および気道過反応性を阻止するにも有
効であることを示す。ＨＰ１／２エアロゾル処理は、１
Ｅ６対照により経験される後期反応の顕著（実際には、
実質的に完全）な阻止を与えた。１Ｅ６エアロゾル処理
は効果がなかった。匹敵する保護は静脈内試験およびエ
アロゾル試験の両者で達成されたが、エアロゾル試験に
おいてＨＰ１／２により与えられる保護は検出しうる薬
剤の血中レベルなしに達成された。ＨＰ１／２のこの効
果は、同じ投与量の１Ｅ６が保護作用を示さないので特
異的である（たとえば１Ｅ６で処理された動物はＰＣ４
００にて顕著な低下を示したのに対し、ＨＰ１／２はこ
の作用を阻止した）。ＨＰ１／２と１Ｅ６との間の生理
学的反応における差は、これら群における全ＷＢＣの欠
如またはカウント差の結果ではない。全ＷＢＣおよびＨ
Ｐ１／２と１Ｅ６との群における差は、静脈内試験で見
られたと同様な反応のパターンを示した。
しくは１Ｅ６（ｎ＝４）の１６ｍｇ／ｋｇエアロゾル投
与量を用いて確認し、対照（アイソタイプ適合１Ｅ６
（抗−ＬＦＡ３）抗体対照）と共に５匹のヒツジに拡大
した。第５図および第６図は、抗原攻撃誘発を行なう３
０分間前のこの投与量におけるＨＰ１／２エアロゾルで
の処理が後期反応および気道過反応性を阻止するにも有
効であることを示す。ＨＰ１／２エアロゾル処理は、１
Ｅ６対照により経験される後期反応の顕著（実際には、
実質的に完全）な阻止を与えた。１Ｅ６エアロゾル処理
は効果がなかった。匹敵する保護は静脈内試験およびエ
アロゾル試験の両者で達成されたが、エアロゾル試験に
おいてＨＰ１／２により与えられる保護は検出しうる薬
剤の血中レベルなしに達成された。ＨＰ１／２のこの効
果は、同じ投与量の１Ｅ６が保護作用を示さないので特
異的である（たとえば１Ｅ６で処理された動物はＰＣ４
００にて顕著な低下を示したのに対し、ＨＰ１／２はこ
の作用を阻止した）。ＨＰ１／２と１Ｅ６との間の生理
学的反応における差は、これら群における全ＷＢＣの欠
如またはカウント差の結果ではない。全ＷＢＣおよびＨ
Ｐ１／２と１Ｅ６との群における差は、静脈内試験で見
られたと同様な反応のパターンを示した。
【００４２】以上本発明の方法を実施例として示した
が、これらは決して本発明を限定するものでない。上記
の開示から当業者には多くの改変が可能であることも明
らかであろう。たとえば、用いる実際の投与量、用いる
抗体もしくは抗体断片の種類、投与方式、正確な組成、
処置の投与時間および投与方式、並びに多くの他の特徴
は全て本発明の思想および範囲を逸脱することなく改変
することが可能である。
が、これらは決して本発明を限定するものでない。上記
の開示から当業者には多くの改変が可能であることも明
らかであろう。たとえば、用いる実際の投与量、用いる
抗体もしくは抗体断片の種類、投与方式、正確な組成、
処置の投与時間および投与方式、並びに多くの他の特徴
は全て本発明の思想および範囲を逸脱することなく改変
することが可能である。
【００４３】
【引用刊行物】
【００４４】
【配列表】
【図１】図１は、二重応答アレルギー性ヒツジにおいて
アレルゲン（アスカリス・スウム抗原）に対する反応に
及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈内）の作用
を示すグラフである。比肺抵抗（ＳＲＬ ）における変
化％をアレルゲン攻撃誘発の後に経時的に測定する。星
印は統計的に有意な結果を示す。
アレルゲン（アスカリス・スウム抗原）に対する反応に
及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈内）の作用
を示すグラフである。比肺抵抗（ＳＲＬ ）における変
化％をアレルゲン攻撃誘発の後に経時的に測定する。星
印は統計的に有意な結果を示す。
【図２】図２は、最初に投与してから経時的に測定した
ヒツジにおけるモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈
内）の血漿濃度を示すグラフである。
ヒツジにおけるモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈
内）の血漿濃度を示すグラフである。
【図３】図３は、二重応答ヒツジにおける気道過反応性
に対するモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈内）の効
果を示すグラフである。１％（重量／容量）カルバコー
ル溶液（公知の気管支収縮剤）（これは希釈剤のみを用
いて得られる数値よりも比肺抵抗を４００％増大させ
る）の積算呼吸数における呼吸単位（ＢＵ）で測定した
気道反応性を示す。星印は統計的に有意な結果を示す。
に対するモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静脈内）の効
果を示すグラフである。１％（重量／容量）カルバコー
ル溶液（公知の気管支収縮剤）（これは希釈剤のみを用
いて得られる数値よりも比肺抵抗を４００％増大させ
る）の積算呼吸数における呼吸単位（ＢＵ）で測定した
気道反応性を示す。星印は統計的に有意な結果を示す。
【図４】図４（第４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ図を含
む）は、アスカリス・スウム抗原のみを投与したアレル
ギー性ヒツジおよびモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静
脈内）で予備処置した後のアレルギー性ヒツジにおける
気管支肺胞洗浄により検出された全細胞数（第４Ａ
図）、並びに異なる白血球（リンパ球（第４Ｂ図）、好
中球（第４Ｃ図）および好酸球（第４Ｃ図））のレベル
を示す一連の４種のグラフである。全細胞およびリンパ
球もしくは好中球もしくは好酸球であった全細胞の比率
をアレルゲン攻撃誘発の４時間後、８時間後、２４時間
後、４８時間後および１週間後の時点で測定した。
む）は、アスカリス・スウム抗原のみを投与したアレル
ギー性ヒツジおよびモノクローナル抗体ＨＰ１／２（静
脈内）で予備処置した後のアレルギー性ヒツジにおける
気管支肺胞洗浄により検出された全細胞数（第４Ａ
図）、並びに異なる白血球（リンパ球（第４Ｂ図）、好
中球（第４Ｃ図）および好酸球（第４Ｃ図））のレベル
を示す一連の４種のグラフである。全細胞およびリンパ
球もしくは好中球もしくは好酸球であった全細胞の比率
をアレルゲン攻撃誘発の４時間後、８時間後、２４時間
後、４８時間後および１週間後の時点で測定した。
【図５】図５は、二重応答アレルギー性ヒツジにおける
アレルゲン（アスカリス・スウム抗原）に対する反応に
及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（１６ｍｇ、エア
ロゾル）および１Ｅ６（１６ｍｇ、エアロゾル）の効果
を示すグラフである。比肺抵抗（ＳＲＬ ）における変
化％をアレルゲン攻撃誘発の後に経時的に測定した。星
印は統計的に有意な結果を示す。
アレルゲン（アスカリス・スウム抗原）に対する反応に
及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（１６ｍｇ、エア
ロゾル）および１Ｅ６（１６ｍｇ、エアロゾル）の効果
を示すグラフである。比肺抵抗（ＳＲＬ ）における変
化％をアレルゲン攻撃誘発の後に経時的に測定した。星
印は統計的に有意な結果を示す。
【図６】図６は、二重応答ヒツジにおける気道過反応性
に及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（１６ｍｇ、エ
アロゾル）および１Ｅ６（１６ｍｇ、エアロゾル）の効
果を示すグラフである。１％（重量／容量）カルバコー
ル溶液（公知の気管支収縮剤）（これは希釈剤のみを用
いて得られる数値よりも比肺抵抗を４００％増大させ
る）の積算呼吸数における呼吸単位（ＢＵ）で測定した
気道反応性を示す。星印は統計的に有意な結果を示す。
に及ぼすモノクローナル抗体ＨＰ１／２（１６ｍｇ、エ
アロゾル）および１Ｅ６（１６ｍｇ、エアロゾル）の効
果を示すグラフである。１％（重量／容量）カルバコー
ル溶液（公知の気管支収縮剤）（これは希釈剤のみを用
いて得られる数値よりも比肺抵抗を４００％増大させ
る）の積算呼吸数における呼吸単位（ＢＵ）で測定した
気道反応性を示す。星印は統計的に有意な結果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｋ 16/18 Ａ６１Ｋ 37/02
Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA44 CA04 CA07 DA02
EA04 GA01 GA11 GA18 HA03
4C076 AA24 BB13 BB27 CC15
4C084 AA02 AA17 BA03 CA62 MA13
MA56 MA66 NA14 ZA59 ZC41
4C085 AA14 AA16 BB31 DD62 GG02
GG10
4H045 AA30 BA10 BA41 CA40 DA76
EA22 FA72 FA74
Claims (21)
- 【請求項１】 喘息に罹患した哺乳動物に抗−ＶＬＡ−
４抗体からなる組成物を投与することを特徴とする喘息
の処置方法。 - 【請求項２】 抗−ＶＬＡ−４抗体組成物を静脈内投与
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 抗−ＶＬＡ−４抗体組成物を吸入により
エアロゾルとして投与する請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 抗−ＶＬＡ−４抗体がＨＰ１／２、ＨＰ
２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５およびＰ４Ｃ２から選択さ
れる請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 抗−ＶＬＡ−４抗体がＨＰ１／２または
ＶＬＡ−４に結合しうるその断片である請求項１に記載
の方法。 - 【請求項６】 組成物を、喘息罹患者の体重に対し０．
０５〜５．０ｍｇ／ｋｇの抗体を供給するような投与量
で投与する請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 組成物を、喘息罹患者の体重に対し０．
５〜２．０ｍｇ／ｋｇの抗体を供給するような投与量に
て投与する請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 組成物を、少なくとも１０μｇ／ｍｌの
哺乳動物における抗体の血漿レベルを与えるのに有効な
量で投与する請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 組成物を、喘息罹患者が過敏性であるア
レルゲンに露呈する前に投与する請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１０】 哺乳動物がヒトである請求項１に記載
の方法。 - 【請求項１１】 組成物を、哺乳動物が過敏性であるア
レルゲンに露呈した後に投与する請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１２】 アレルギー性喘息に罹患した哺乳動物
に対し抗体、組換抗体、キメラ抗体、これら抗体の断
片、ＶＬＡ−４のα４ サブユニットに結合しうるポリ
ペプチドもしくは小分子または前記したこれらの組合せ
物を、罹患者が過敏性であるアレルゲンに対する後期反
応を阻止しまたはアレルゲン攻撃誘発の後の前記哺乳動
物にて気道過敏症を減少させるのに有効な量で投与する
ことを特徴とする喘息の処置方法。 - 【請求項１３】 抗体、ポリペプチドもしくは分子がモ
ノクローナル抗体ＨＰ１／２；この種の抗体のＦａｂ、
Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２ もしくはＦ（ｖ）断片；可
溶性ＶＣＡＭ−１ポリペプチド；またはＶＬＡ−４のＶ
ＣＡＭ−１結合性ドメインに結合する小分子から選択さ
れる請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 組成物が複数の抗−ＶＬＡ−４モノク
ローナル抗体またはそのＶＬＡ−４結合性断片からなる
請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１５】 組成物が抗−ＶＬＡ−４の他に抗−Ｅ
ＬＡＭ−１抗体もしくは抗−ＩＣＡＭ−１抗体または抗
−ＥＬＡＭ−１抗体と抗−ＩＣＡＭ−１抗体との両者を
含む請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１６】 抗−ＶＬＡ−４抗体がＨＰ１／２また
はＶＬＡ−４に結合しうるその断片である請求項１２に
記載の方法。 - 【請求項１７】 組成物を、喘息罹患者の体重に対し
０．０５〜５．０ｍｇ／ｋｇの抗体、抗体断片、ポリペ
プチドもしくは小分子を供給するような投与量にて投与
する請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１８】 組成物を、喘息罹患者の体重に対し
１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇの抗体、抗体断片、ポリペプ
チドもしくは小分子を供給するような投与量にて投与す
る請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 組成物を、７日間にわたり少なくとも
１０μｇ／ｍｌの哺乳動物における抗体の血漿レベルを
与えるのに有効な量で投与する請求項１２に記載の方
法。 - 【請求項２０】 喘息に罹患した哺乳動物に対し、抗−
ＶＬＡ−４抗体ＨＰ１／２またはＶＬＡ−４に結合しう
るその断片からなる組成物を投与することを特徴とする
喘息の処置方法。 - 【請求項２１】 喘息症の哺乳動物における後期反応を
軽減させ、またはその気道過敏症を顕著に減少させるの
に有効な医薬組成物であって、医薬上許容しうるキャリ
ヤ中で実質的にＶＬＡ−４を認識するモノクローナル抗
体よりなる医薬組成物。
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