JP2007526208A - 呼吸器の症状を治療又は予防する方法 - Google Patents

呼吸器の症状を治療又は予防する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2007526208A
JP2007526208A JP2006509963A JP2006509963A JP2007526208A JP 2007526208 A JP2007526208 A JP 2007526208A JP 2006509963 A JP2006509963 A JP 2006509963A JP 2006509963 A JP2006509963 A JP 2006509963A JP 2007526208 A JP2007526208 A JP 2007526208A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
polypeptide
amino acid
infection
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006509963A
Other languages
English (en)
Inventor
リード，ジェニファー，エル．
Original Assignee
メディミューン，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メディミューン，インコーポレーテッド filed Critical メディミューン，インコーポレーテッド
Publication of JP2007526208A publication Critical patent/JP2007526208A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本発明は、呼吸器症状又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善するために設計された予防及び治療プロトコールを提供する。特に本発明は、環境因子又は呼吸器感染症により生じる呼吸器症状又は１以上の症候を予防、管理、治療又は改善するための方法を提供する。本発明は、併用療法、医薬組成物、製品及びキットを包含する。

Description

１．導入
本発明は、呼吸器の症状又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善するために設計された予防及び治療プロトコールを提供する。特に、本発明は、呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療又は改善のための方法を提供し、前記方法は、インターロイキン−９（「ＩＬ−９」）の発現及び／又は活性をモジュレートする有効量の１以上の薬剤を、その必要がある被験体に投与するステップを含む。本発明はまた、呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療又は改善のための併用療法をも提供する。より具体的には、本発明は、呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療又は改善のための方法を提供し、前記方法は、ＩＬ−９の発現及び／又は活性をモジュレートする有効量の１以上の薬剤、並びに前記呼吸器の症状の予防、治療、管理又は改善に有用な有効量の１以上の他の薬剤を、その必要がある被験体に投与するステップを含む。本発明はさらに、呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療又は改善に使用する医薬組成物及び製品を提供する。
本願は、２００３年６月１０日出願の米国仮出願第６０／４７７，８０１号、及び２００３年４月１１日出願の米国仮出願第６０／４６２，３０７号の優先権を主張するものであり、それらはどちらも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
２．発明の背景
２．１ 呼吸器の症状
２．１．１ 環境因子と関係する呼吸器の症状
２．１．１．１ アレルギー
アレルギーは、大量のイムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）の産生を引き起こすことにより、身体が無害な物質に反応する免疫系の障害である。アレルゲンの存在下では、ＩｇＥは、肥満細胞を活性化し、肥満細胞の増殖、浸潤、及び／又は脱顆粒を促進し、その結果、鼻炎、蕁麻疹、発赤、掻痒、流涙、皮膚発疹、気管支収縮（喘鳴）、咳、及び呼吸困難を引き起こすヒスタミン、ロイコトリエン、及びサイトカインが放出される。一般的なアレルゲンには、それだけに限らないが、花粉、カビ、塵（例えば、チリダニ、及びチリダニの排泄物）、動物タンパク質（例えば、鱗屑、尿、皮膚由来の油）、化成物、食物、医薬品、羽毛、及び昆虫（例えば、昆虫の毒針、ゴキブリ、及び昆虫の排泄物）がある。
枯草熱として通常知られている花粉症は、それだけに限らないが、樹木の花粉（例えば、ナラ、ニレ、カエデ、ハンノキ、カバ、ビャクシン、及びオリーブ）、草の花粉（例えば、バミューダ（Bermuda）、チモシー、ハルガヤ、カモガヤ、及びジョンソン（Johnson））、雑草の花粉（例えば、ロシアアザミ、イギリスオオバコ、及びブタクサ）、及び空気で運ばれる真菌胞子を含めた、風に運ばれる花粉によって一般に誘導される。花粉の症候には、鼻、口蓋、咽頭、及び眼の掻痒、くしゃみ、鼻水、流涙、頭痛、食欲不振、抑うつ、咳、不眠、並びに喘鳴がある。通常の治療には、抗ヒスタミン薬投与、交感神経作動薬投与、糖質コルチコイド投与、及び全身コルチコステロイド投与、並びにアレルゲン免疫療法がある。残念ながら、これらの療法は、高血圧や傾眠などの副作用を引き起こすこともあり、有効でないこともある。
アナフィラキシーは、急性のアレルギー反応であり、アレルゲンが循環に到達したときに生じる。通常のアレルゲンは、腸管外酵素、血液産物、β−ラクタム抗生物質、アレルゲン免疫療法、及び昆虫の毒針である。アナフィラキシーは、喘鳴、血管拡張、肺水腫、及び閉塞性血管浮腫を引き起こす平滑筋収縮を特徴とする。反応が長くなる場合、その被験体は、不整脈又は心原性ショックを起こす可能性がある。重篤な場合、その患者は、呼吸の症候を伴わない原発性の心血管虚脱に罹る可能性がある。長期の免疫療法は、昆虫の毒針によるアナフィラキシーを防ぐのに有効であるが、薬剤又は血清のアナフィラキシーを有する患者にそれが使用可能であることはまれである。エピネフリンの即時投与は、アナフィラキシーの最も一般的な治療であるが、頭痛、震え、悪心、及び不整脈を含めた副作用を引き起こす可能性がある。したがって、アレルギー反応の予防、治療、管理、及び改善のための新しい治療が必要である。
２．１．１．２ 喘息
米国で約１２００万人の人々が喘息を有し、それは小児の入院の主な原因である。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy（第17版、1999）。
喘息は、肺の炎症性疾患であり、気道反応性亢進（「ＡＨＲ」）、気管支収縮（すなわち、喘鳴）、好酸性炎症、粘液分泌過多、上皮下の線維化、並びにＩｇＥレベルの上昇を特徴とする。喘息の発作は、環境的な誘因（例えば、コナダニ、昆虫、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、マウス、ラット、及びトリ）、真菌、空気汚染物質（例えば、タバコの煙）、刺激性ガス、煙霧、蒸気、エアロゾル、又は化学物質、又は花粉）、運動、又は冷気によって誘発される可能性がある。喘息の（複数の）原因は、明らかでない。しかし、喘息の家族暦（Londonら、2001, Epidemiology 12(5):577-83）、チリダニ、タバコの煙やゴキブリなどのアレルゲンに対する早期曝露（Melenら、2001, 56(7):646-52）、及び呼吸器感染（Wenzelら、2002, Am J Med, 112(8):672-33、及びLinら、2001, J Microbiol Immuno Infect, 34(4):259-64）が、喘息発症のリスクを高める可能性があると推測されている。
現在の治療は、喘息を管理することを主な目的とし、β−アドレナリン作動薬（例えば、エピネフリン及びイソプロテレノール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（例えば、アトロピン及び臭化イプラトロピウム）、コルチコステロイド、及びロイコトリエン阻害剤の投与を含む。これらの治療は、薬剤の相互作用、口渇、かすみ目、小児の成長抑制や閉経期女性の骨粗鬆症など副作用を伴う。クロモリン及びネドクロミルは、炎症細胞からのメディエータの放出を阻害し、気道反応性亢進を低下させ、アレルゲンに対する反応を遮断するために予防の目的で投与される。しかし、喘息を発症するリスクの高い被験体の喘息の発症を防止する、使用可能な現在の治療は存在しない。したがって、副作用がより少なく、予防及び／又は治療上の効力がより良好な新しい治療が喘息に必要である。
２．１．２ 呼吸器感染
呼吸器感染症は、上気道（例えば、鼻、耳、洞、及び喉）及び下気道（例えば、気管、気管支、及び肺）の一般的な感染症である。上気道感染の症候には、鼻水又は鼻詰まり、過敏性、情動不安、食欲不振、活動レベルの低下、咳、及び発熱がある。ウイルスの上気道感染は、喉の痛み、寒気、クループ、及び流感を引き起こし、かつ／又はそれらと関係する。上気道感染を引き起こすウイルスの例には、ライノウイルス、並びにインフルエンザウイルスＡ及びＢがある。一般的な上気道細菌感染は、例えば、百日咳及び連鎖球菌性咽頭炎を引き起こし、かつ／又はそれらと関係する。上気道感染を引き起こす細菌の例は、連鎖球菌（Streptococcus）である。
下気道感染の臨床症状には、肺内に喀痰を産生する浅い咳、発熱、及び呼吸困難がある。下気道ウイルス感染症の例は、パラインフルエンザウイルス感染症（「ＰＩＶ」）、呼吸器合胞体ウイルス感染症（「ＲＳＶ」）、細気管支炎である。下気道感染を引き起こす細菌の例には、肺炎球菌性肺炎を引き起こす肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、及び結核を引き起こす結核菌（Mycobacterium tuberculosis）がある。真菌によって生じる呼吸器感染には、全身性カンジダ症、ブラストミセス症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、及びアスペルギルス症がある。呼吸器感染症は、一次感染の可能性もあり、或いは二次感染の可能性もある。
呼吸器感染症の現在の治療では、ウイルス、細菌、及び真菌の呼吸器感染症の治療、予防、又は改善のための抗ウイルス薬、抗細菌薬、及び抗真菌薬をそれぞれ投与する。残念ながら、特定の感染については、使用可能な治療が存在せず、感染が治療に不応性であることが示され、又は副作用の発生が、被験体に対する治療の投与の利点を上回る。また細菌の呼吸器感染を治療するための抗細菌薬の使用により、副作用が生じる可能性もあり、耐性細菌株が生じる可能性もある。抗真菌薬の投与は、腎不全又は骨髄機能不全を引き起こす可能性があり、免疫系が抑制されている患者における真菌感染に対して有効でない可能性がある。さらに、感染を引き起こす微生物（例えば、ウイルス、細菌、又は真菌）は、投与された治療薬又は治療薬の組合せに対して耐性である可能性もあり、或いは耐性を発生させる可能性もある。実際、投与された治療薬に対して耐性を発生させる微生物は、多面的な薬剤又は多剤の耐性、すなわち、投与された薬剤の機構とは異なる機構によって作用する治療薬に対する耐性をしばしば発生させる。したがって、薬剤耐性の結果、多数の感染が、多様な標準治療プロトコールに不応性であることが示されている。したがって、呼吸器感染症及びその症候の治療、予防、管理、及び／又は改善のための新しい治療が必要である。
２．１．２．１ パラインフルエンザウイルス感染
パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）感染は、幼児と小児で重症の呼吸器疾患を引き起こす（Taoら、1999, Vaccine 17:1100-08）。感染性パラインフルエンザウイルス感染症は、世界中で呼吸器感染症にかかった小児患者のすべての入院数の約２０％を占める。同上。
ＰＩＶは、パラミクソウイルス科のパラミクソウイルス属の一員である。ＰＩＶは２つの構造モジュール（ｍｏｄｕｌｅ）から構成されている：（１）内部リボ核タンパク質コア、またはヌクレオカプシド（ウイルスゲノムを含む）、（２）外部のほぼ球形のリポタンパク質エンベロープ。そのゲノムは、マイナスセンスＲＮＡの１本鎖からなり、これは、約１５，４５６ヌクレオチドの長さであり、少なくとも８個のポリペプチドをコードする。これらのタンパク質には、ヌクレオカプシド構造タンパク質（属によりＮＰ、ＮＣ、またはＮ）、ホスホタンパク質（Ｐ）、マトリックスタンパク質（Ｍ）、融合糖タンパク質（Ｆ）、血球凝集素−ノイラミニダーゼ糖タンパク質（ＨＮ）、大ポリメラーゼタンパク質（Ｌ）、および機能が未知のＣタンパク質とＤタンパク質がある（同上）。
パラインフルエンザヌクレオカプシドタンパク質（ＮＰ、ＮＣ、またはＮ）は、ＲＮＡと直接相互作用するアミノ末端ドメイン（分子の約３分の２を含む）と、組み立てられたヌクレオカプシドの表面上に存在するカルボキシ末端ドメインとを含む、各タンパク質内の２つのドメインからなる。これらの２つのドメインの結合部にヒンジが存在すると考えられ、従ってこのタンパク質にある程度の可撓性を付与している（Fieldsら（編）、1991, Fundamental Virology, 第2版参照、ラーベンプレス（Raven Press）、ニューヨーク、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。マトリックスタンパク質（Ｍ）は明らかにウイルス組み立てに関与し、ウイルス膜とヌクレオカプシドタンパク質の両方と相互作用する。リン酸化を受けるホスホタンパク質（Ｐ）は、転写において制御的役割を果たし、またメチル化、リン酸化およびポリアデニル化にも関与している可能性がある。融合糖タンパク質（Ｆ）はウイルス膜と相互作用し、まず不活性前駆体として産生され、次に翻訳後切断を受けて２つのジスルフィド結合で結合したポリペプチドを産生する。活性Ｆタンパク質はまた、ウイルスエンベロープと宿主細胞原形質膜との融合を促進することにより、宿主細胞へのパラインフルエンザウイルス粒子の貫通を促進する（同上）。糖タンパク質である血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）は、エンベロープから突き出て、ウイルスが血球凝集素活性ノイラミニダーゼ活性を含有することを可能にする。ＨＮはアミノ末端で強い疎水性であり、これがＨＮタンパク質を脂質二重層中に固定されることを可能にする。同上。最後に大ポリメラーゼタンパク質（Ｌ）は、転写と複製の両方で重要な役割を果たす（同上）。
現在、ＰＩＶの治療には特定の症候の治療が含まれる。多くの場合、ＰＩＶ感染には休息、飲料及び快適環境が十分な治療である。高熱の場合には、特に小児においては、インフルエンザによるライ症候群のリスクを回避するため、アスピリンよりもアセトアミノフェンが推奨される。ＰＩＶ感染症に関連するクループについては、上気道の膨潤を低減するために加湿空気、酸素、エーロゾル化ラセミ体エピネフリン及び経口デキサメタゾン（ステロイド）などの治療が推奨されており、脱水のために静脈内液を投与する。ＰＩＶ感染症に関連する細気管支炎の治療には、補助療法（例えば酸素、加湿空気、胸部をたたく、及び分泌物を除去するための体位ドレナージ、休息及び清澄液）並びにアルブテロール又はステロイド類の投与が含まれる。２次的な呼吸器感染症を防止するために抗生物質、抗ウイルス薬及び／又は抗真菌薬を投与してもよい。Merck Manual of Diagnosis and Therapy（第17版, 1999年）を参照のこと。
２．１．２．１．２ 呼吸器合胞体ウイルス感染症
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、幼児と小児の重症の下気道疾患の主原因である（Feigenら（編）、1987、Textbook of Pediatric Infectious Diseases中、ダブリュー・ビー・ソンダース（WB Saunders）、フィラデルフィア、1653〜1675頁；New Vaccine Development, Establishing Priorities、第1巻、1985、ナショナルアカデミープレス（National Academy Press）、ワシントンDC、397〜409頁；およびRuuskanenら、1993, Curr. Probl. Pediatr. 23:50-79）。ＲＳＶ感染の毎年の流行性は世界的に明らかであるが、ある季節のＲＳＶ疾患の発症率と重症度は地域により変動する（Hall, C.B., 1993, Contemp. Pediatr. 10:92-110）。北半球の温帯地域では、これは通常晩秋に始まり晩春に終わる。１次ＲＳＶ感染はほとんど６週齢〜２才の小児で起き、まれに院内流行中に生後４週間以内に起きる（Hallら、1979, New Engl. J. Med. 300:393-396）。ＲＳＶ感染のリスクの高い小児には、特に限定されないが、早産児（Hallら、1979, New Engl. J. Med. 300:393-396）、気管支肺異形成の小児（Groothuisら、1988, Pediatrics 82:199-203）、先天性心疾患（MacDonaldら、New Engl. J. Med. 307:397-400）、先天性または後天性免疫不全症（Ograら、1988, Pediatr. Infect. Dis. J. 7:246-249；およびPohlら、1992, J. Infect. Dis. 165:166-169）、および嚢胞性繊維症（Abmanら、1988, J. Pediatr. 113:826-830）がある。ＲＳＶ感染で入院した心疾患または肺疾患の幼児の死亡率は、３％〜４％である（Navasら、1992, J. Pediatr. 121:348-354）。
ＲＳＶは幼児や小児と同様に成人にも起きる。健常成人ではＲＳＶは、主に上気道疾患を引き起こす。一部の成人（特に老人）は、以前報告されているよりはるかに高率に症候性ＲＳＶ感染症を有することが、最近明らかになっていきた（Evans, A.S.（編）、Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 第3版、Plenum Medical Book, ニューヨーク、525〜544頁）。ナーシングホーム患者および施設の若者の間でもいくつかの流行が報告されている（Falsey, A.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608；およびGarvieら、1980, Br. Med. J. 281:1253-1254）。最後にＲＳＶは、免疫抑制者、特に骨髄移植患者で重症の疾患を引き起こすことがある（Hertzら、1989, Medicine 68:269-281）。
確立したＲＳＶ疾患の治療に利用可能な療法は限定されている。下気道の重症のＲＳＶ疾患はしばしば、加湿酸素の投与と呼吸補助を含むかなりの補助治療が必要である（Fieldsら編、1990, Virology, 第2版、第1巻、ラーベンプレス（Raven Press）、ニューヨーク、1045-1072頁）。
ワクチンによりＲＳＶ感染を予防できる可能性があるが、まだこれを適応症として認可されたワクチンは無い。ワクチン開発に対する大きな障害は安全性である。ホルマリンで不活性化したワクチンは免疫原性であるが、これは予想外に、免疫した幼児で同様に調製した３価ワクチンを免疫した幼児において、ＲＳＶによるより高率かつ重症の下気道疾患を引き起こした（Kimら、1969, Am. J. Epidemiol. 89:422-434；およびKapikianら、1969, Am. J. Epidemiol. 89:405-421）。いくつかのＲＳＶワクチン候補が断念されており、いくつかは開発中である（Murphyら、1994, Virus Res. 32:13-36）が、安全性の問題が解決してもワクチンの効力も改良しなければならない。解決すべき多くの問題がある。下気道疾患の発症率のピークは生後２〜５ヶ月であるため、誕生直後の新生児期免疫が必要である。新生児の免疫応答の未成熟さが母親から獲得したＲＳＶ抗体の高力価と組合わさって、新生児期のワクチンの免疫原性を低下させると予測される（Murphyら、1988, J. Virol. 62:3907-3910；およびMurphyら、1991, Vaccine 9:185-189）。最後に、１次ＲＳＶ感染と疾患は、以後のＲＳＶ疾患に対して充分防御してくれない（Hendersonら、1979, New Engl. J. Med. 300:530-534）。
現在ＲＳＶ疾患の予防のために認可されている唯一のアプローチは受動免疫である。ＩｇＧの防御性役割を示唆する最初の証拠は、フェレット（Prince, G.A., 博士論文、カリホルニア大学ロサンゼルス校、1975）とヒト（Lambrechtら、1976, J. Infect. Dis. 134:211-217；およびGlezenら、1981, J. Pediatr. 98:708-715）の母親の抗体が関与する観察結果から得られた。Hemmingら（Morellら編、1986、Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins、アカデミックプレス（Academic Press）、ロンドン、285-294頁）は、新生児敗血症が疑われる新生児の静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）の薬物動態が関与する試験中に、ＲＳＶ感染の治療または予防においてＲＳＶ抗体が有用である可能性を認識した。この試験では、その呼吸器分泌物がＲＳＶを与えた一人の幼児がＩＶＩＧ注入後に急速に回復することが観察された。ＩＶＩＧロットの以後の解析により、異常に高力価のＲＳＶ中和抗体が明らかになった。この同じ研究者のグループは次に、ＲＳＶ中和抗体が濃縮された高度免疫抗体または免疫グロブリンが、ＲＳＶ感染に対してコトンラットおよび霊長類を防御する能力を調べた（Princeら、1985, Virus Res. 3:193-206；Princeら、1990, J. Virol. 64:3091-3092；Hemmingら、1985, J. Infect. Dis. 152:1083-1087；Princeら、1983, Infect. Immun. 42:81-87；およびPrinceら、1985, J. Virol. 55:517-520）。これらの研究の結果は、予防的に投与されたＲＳＶ中和抗体が、コトンラットの気道でのＲＳＶの複製を阻害することを示唆した。治療的に投与するとＲＳＶ抗体は、コトンラットと非ヒト霊長類モデルの両方で肺でのウイルス複製を低下させた。さらに免疫血清または免疫グロブリンの受動注入は、次にＲＳＶで抗原刺激したコトンラットで肺病態を悪化させなかった。
最近の臨床試験は、この受動的に投与されたＲＳＶ高度免疫グロブリン（ＲＳＶ ＩＶＩＧ）が、リスクのある小児をＲＳＶによる重症の下気道感染から防御する能力を証明した（Groothiusら、1993, New Engl. J. Med. 329:1524-1530；およびPREVENT研究グループ、1997, Pediatrics 99:93-99）。これは、ＲＳＶ感染の予防に対して大きな進歩であるが、この治療法は広く使用されるにはいくつかの限界がある。第１にＲＳＶ ＩＶＩＧは、その有効用量を達成するためには数時間にわたる静脈内注入が必要である。第２に高度免疫グロブリン中の有効成分の濃度は、リスクのある成人または心肺機能が低下したほとんどの小児を治療するのに不充分である。第３に静脈内注入では、ＲＳＶシーズンには毎月通院する必要がある。最後に、この製品に対する需要を満たすのに、ＲＳＶに対する高度免疫グロブリンを産生するための充分な供与者を選択することが困難である。現在、高度免疫グロブリンを産生するのに充分なＲＳＶ中和抗体力価を持つのは、正常供与者の約８％のみである。
免疫グロブリンの比活性を改良するための１つの方法は、１つ以上の高力価のＲＳＶ中和モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を開発することであろう。好適な薬物動態を保持し、かつヒト抗マウス抗体応答の出現を避ける（ＲＳＶシーズンの間繰り返し投与が必要であろうから）ために、このようなＭＡｂはヒトであるかまたはヒト化されている必要がある。ＲＳＶ表面上の２つの糖タンパク質（ＦとＧ）が、中和抗体の標的であることが証明されている（Feildsら、1990, 前述；およびMurphyら、1994, 前述）。これらの２つのタンパク質はまた、主にウイルス認識と標的細胞への侵入に関与する；Ｇタンパク質は第２ポリマー成分細胞受容体に結合し、Ｆタンパク質はウイルスと細胞との融合を促進する。Ｆタンパク質はまた感染細胞の表面で発現され、シンシチウム（融合細胞）形成に至る他の細胞との以後の融合に関与する。すなわちＦタンパク質に対する抗体はウイルスを中和するか、細胞へのウイルスの侵入を阻止するか、またはシンシチウム形成を妨害する。Ｇタンパク質とＦタンパク質についてＡサブタイプとＢサブタイプの抗原性および構造的差が記載されているが、最も大きな抗原性の差はＧ糖タンパク質にあり、ここでアミノ酸配列はわずか５３％の相同性であり、抗原性の関連性は５％である（Walshら、1987, J. Infect. Dis. 155:1198-1204；およびJohnsonら、1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5625-5629）。逆にＦタンパク質に対して作成した抗体は、サブタイプＡとＢの間で高度の交差反応性を示す。ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する１８個の異なるマウスＭＡｂの生理学的および生化学的性質の比較により、３つの明確な抗原性部位（Ａ、ＢおよびＣと呼ぶ）が同定された（BeelerとCoelingh、1989, J. Virol. 7:2941-2950）。１９５６〜１９８５年に単離されたＲＳＶ株のパネルに対して行われた中和試験は、抗原性部位ＡとＣ内のエピトープが高度に保存され、抗原性部位Ｂのエピトープが可変性であることを証明した。
ＲＳＶのＦタンパク質のＡ抗原性部位中のエピトープに対するヒト化抗体（パリビズマブ）は、ＲＳＶシーズン（北半球では１１月〜４月）中に、ＲＳＶにより引き起こされた重症の下気道疾患の予防のために、推奨された月毎の投与量の１５ｍｇ／ｋｇ体重で小児患者に筋肉内投与することが認可されている。パリビズマブは、ヒト（９５％）とマウス（５％）抗体配列の複合体である。Johnsonら、1997, J. Infect. Diseases 176:1215-1224およびUS Patent No. 5,824,307（その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。Cor（Pressら、1970、Biochem. J. 117:641-660）とCess（Takashiら、1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:194-198）のヒトＩｇＧ１の定常ドメインとＶＨ遺伝子の可変フレームワーク領域からヒト重鎖配列が得られた。ヒト軽鎖配列は、Ｃκの定常ドメインと、Ｊκ−４（Bentleyら、1980, Nature 288:5194-5198）を有するＶＬ遺伝子の可変フレームワーク領域から得られた。マウス配列は、ヒト抗体フレームワークへのマウス相補性決定領域の移植を含む方法により、マウスモノクローナル抗体Ｍａｂ１１２９（Beelerら、1989, J. Virol. 63:2941-2950）から得られた。
２．１．２．１．３ トリおよびヒトメタニューモウイルス
最近、軽い上気道疾患から重症の細気管支炎と肺炎の、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｈＲＳＶ）感染が引き起こす症状を思わせる臨床症状を有する２８人の小児から、パラミクソウイルス科の新しいメンバーが単離された（Van Den Hoogenら、2001, Nature Medicine 7:719-724）。この新しいウイルスは、配列相同性と遺伝子配置に基づきヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）と命名された。研究によりさらに、オランダのほとんどすべての子供は５才までにｈＭＰＶに暴露され、このウイルスは少なくとも半世紀ヒトの中を循環していることが証明された。
ヒトメタニューモウイルスのゲノム構成は、Van Den Hoogenら、2002, Virology 295:119-132に記載されている。ヒトメタニューモウイルスは最近、北アメリカの患者から単離された（Peretら、2002, J. Infect. Diseases 185:1660-1663）。
ヒトメタニューモウイルスはトリニューモウイルス（ＡＰＶ）に関係している。例えばｈＭＰＶのＦタンパク質は、ＡＰＶのＦタンパク質と相同性が高い。ヒトメタニューモウイルスのＦタンパク質をマガモ（Mallard Duck）から単離されたトリメタニューモウイルスのＦタンパク質とアライメントすると、エクトドメインが８５．６％の同一性を示す。ヒトメタニューモウイルスのＦタンパク質を七面鳥（サブグループＢ）から単離されたトリニューモウイルスのＦタンパク質とアライメントすると、エクトドメインが７５％の同一性を示す。例えば、HallerとTangによる2002年2月21日に出願された本出願人による同時係属仮出願第60:358,934号（標題「メタニューモウイルスから得られた異種抗原を含む組換えパラインフルエンザウイルス発現系とワクチン」）を参照されたい（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
ＡＰＶが引き起こす呼吸系疾患は南アフリカで１９７０年代後半に最初に記載され（Buysら、1980, Turkey 28:36-46）、そこでは七面鳥産業にとって壊滅的な影響があった。七面鳥の疾患は副鼻腔炎と鼻炎を特徴とし、七面鳥鼻気管炎（ＴＲＴ）と呼ばれた。ＡＰＶのヨーロッパ分離株はまた、ニワトリの頬腫れ症候群（swollen head syndrome）の要因であることが強く示唆されている（O'Brien, 1985, Vet. Rec. 117:619-620）。元々この疾患は、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）に感染したブロイラーニワトリの群に出現し、ニューカッスル病（ＮＤ）に関連する二次的問題であると考えられた。ヨーロッパＡＰＶに対する抗体が、ＳＨＳの発症後罹患したニワトリで検出され（Cookら、1998, Avian Pathol. 17:403-410）、ＡＰＶが原因であることを示唆している。
トリニューモウイルスは、１本鎖の非セグメント化ＲＮＡウイルスであり、パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）のニューモウイルス亜科（Pneumovirinae）のメタニューモウイルス属（metapneumovirus）に属する（CavanaghとBarrett, 1988, Virus Res. 11:241-256; Lingら, 1992, J. Gen. Virol. 73:1709-1715; Yuら, 1992, J. Gen. Virol. 73:1355-1363）。パラミクソウイルス科は、２つの亜科に分けられる：パラミクソウイルス亜科（Paramyxovirinae）とニューモウイルス亜科（Pneumovirinae）。パラミクソウイルス亜科は、特に限定されないがパラミクソウイルス属（Paramyxovirus）、ルブラウイルス属 (Rubulavirus)、およびモルビリウイルス属（Morbillivirus）を含む。最近ニューモウイルス亜科は、遺伝子の順序に基づき２つの属に分けられた：すなわち、ニューモウイルス（pneumovirus）とメタニューモウイルス（metapneumovirus）である（Naylorら、1998, J. Gen. Virol., 79:1393-1398; Pringle, 1998, Arch. Virol. 143:1449-1159）。ニューモウイルス属には、特に限定されないが、ヒトＲＳウイルス（ｈＲＳＶ）、ウシＲＳウイルス（ｂＲＳＶ）、ヒツジＲＳウイルス、およびマウスニューモウイルスがある。メタニューモウイルス属には、特に限定されないが、ヨーロッパトリニューモウイルス（サブグループＡとＢ）があり、これはｈＲＳＶ（ニューモウイルス属の標準種）から区別される（Naylorら、1998, J. Gen. Virol., 79:1393-1398; Pringle, 1998, Arch. Virol. 143:1449-1159）。ＡＰＶのＵＳ分離株は、ヨーロッパ分離株とは抗原的および遺伝子的に異なることがわかったため、メタニューモウイルス属内の第３の群（サブグループＣ）である（Seal, 1998, Virus Res. 58:45-52; Senneら、1998, Proc. 47th WPDC, カリホルニア、67-68頁）。
負に染色されたＡＰＶの電子顕微鏡観察は、長さが１０００〜２０００ｎｍの範囲の長い繊維を有する、多形性の、特に球の直径が８０〜２００ｎｍの範囲のウイルス粒子を明らかにする（CollinsとGough、1988, J. Gen. Virol. 69:909-916）。このエンベロープは、長さが１３〜１５ｎｍのとげが散在した膜からなる。ヌクレオカプシドはらせん形で、直径１４ｍｍでピッチが７ｍｍである。ヌクレオカプシドの直径は、パラミクソウイルス（Paramyxovirus）属やモルビリウイルス（Morbillivirus ）属のもの（これらは通常約１８ｎｍの直径を有する）より小さい。
トリニューモウイルス感染は世界中の家禽に何年も存在しているにもかかわらず、アメリカ合衆国では新たに起きている疾患である。１９９６年５月にコロラドで非常に感染性の強い七面鳥の呼吸器疾患が出現し、後にアイオワ州Ａｍｅｓの国立家畜サービス研究所（National Veterinary Services Laboatory (NVSL)）で単離された（Senneら、1997, Proc. 134th Ann. Mtg., AVMA, pp.190）。この時期以前は、米国とカナダにはトリニューモウイルスはいないものだと考えられていた（Personら、1993, Newly Emerging and Re-emerging Avian Diseases: Applied Research and Practical Applications for Diagnosis and Control、78-83頁中；HeckerとMyers, 1993, Vet. Rec. 132:172）。１９９７年の初期に、ミネソタ州の七面鳥で血清学的にＡＰＶの存在が検出された。最初に診断が確認されるまでに、すでにＡＰＶ感染症は多くの農場に広がっていた。この疾患は上気道の臨床症状（泡沫状の目、鼻汁、および鼻腔の腫脹）を引き起こす。これは２次感染により悪化する。感染した鳥の罹患率は１００％にもなる。死亡率は１〜９０％の範囲であり、６〜１２週齢の家禽で最大になる。
トリニューモウイルスは接触により伝搬する。鼻汁、感染した鳥の行動、汚染水、汚染された装置；汚染された飼料トラック、および荷下ろし活動などが、ウイルスの伝搬に寄与する。回収された七面鳥はキャリアーであると考えられる。ウイルスは卵を生む七面鳥の卵管上皮に感染することが証明されており、ＡＰＶは若い家禽で検出されているため、卵伝搬の可能性が考えられる。
ｈＭＰＶを用いる最近の研究に基づくと、ｈＭＰＶは、ヒト特に若年性の呼吸系疾患の重要な要因のようである。
すなわち、これらの３つのウイルス（ＲＳＶ、ｈＭＰＶおよびＰＩＶ）は、ヒトの呼吸系疾患のかなりの部分を引き起こす。従って、これらのウイルスにより引き起こされるウイルス呼吸系疾患の発症率を低下させるための広範囲の治療が必要である。
２．１．２．２ 細菌の呼吸器感染
２．１．２．２．１ 細菌性肺炎
肺炎は毎年約２００万症例あり、そのうち４０，０００〜７０，０００例が死亡する。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy （第17版、1999）。特定のウイルス及び真菌が肺炎を引き起こすが、成人における肺炎のほとんどの症例は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae)、クラミジア・ニューモニエ（Chlmayda pneumoniae）、Ｃ．シッタシ（C. psittaci）、Ｃ．トラコマチス（C. trachomatis）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella (Branhamella) catarrhalis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella penumoniae）や他のグラム陰性桿菌などの細菌によって引き起こされる。同上。
肺炎は、肺胞に到達するほど十分に小さな液滴を吸入し、上気道から分泌物を吸引することによって通常広がる。同上。アルコール中毒者、施設に収容されている人々、喫煙者、心不全患者、慢性閉塞性気道疾患患者、高齢者、小児、幼児、未熟児、免疫不全患者、及び嚥下障害患者は、肺炎を発症するリスクがより高い。同上。
肺炎は、特徴的な症候及び胸部Ｘ線上での浸潤に基づいて診断する。同上。肺炎の一般的な症候には、咳、発熱、痰の発生、頻呼吸、及び気管支呼吸音を伴う湿性ラ音がある。同上。肺炎を引き起こす特定の病原体の判定は、約３０〜５０％の患者で行うことができず、常在菌叢が上気道を通じて試料に混入する可能性があるので、標本は誤って判断される可能性がある。同上。特別な培養技術、特別な染色、血清学的アッセイ、又は肺生検を診断に使用することができる。同上。
肺炎治療のための療法は、酸素などの呼吸援助物、並びに特定の細菌の判定に基づき、かつ／又は患者の年齢、疫学、宿主のリスクファクター、及び疾患の重症度に従って決定される抗生物質からなる。同上。例えば、ブドウ球菌性肺炎の場合、抗菌療法は、ペニシリン（例えば、オキサシリン及びナフシリン）、又はセファロスポリン（例えば、セファロチン又はセファマンドール、セファゾリン、及びセフロキシム）の投与を含む。同上。連鎖球菌性肺炎の場合、抗菌療法は、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、又はクリンダマイシンの投与を含む。同上。
抗生物質の投与によって、副作用、毒性、及び抗生物質耐性株の発生が生じる可能性がある。さらに、肺炎を引き起こす病原体は診断が難しいので、ウイルスも真菌もやはり肺炎を引き起こすため、抗生物質の使用は無効である可能性がある。したがって、肺炎治療のための新しい治療が必要である。
２．１．２．２．２ 結核
結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）は、１９億人に感染し、その活性疾患である結核（「ＴＢ」）によって、世界中で毎年１９０万人が死亡する。（Dyeら、1999, JAMA 282:677-686）。米国でＴＢ症例の割合が着実に低下していた世紀の後、結核菌の多剤耐性株の出現、ＨＩＶの流行、及び移民の流入の結果、その下方傾向が１９８０年代後期に逆転した。（Navinら、2002, Emerg. Infect. Dis. 8:11）。
結核菌は、偏性好気性の非運動性桿状細菌である。結核の典型的な場合では、結核菌複合体は、通気のよい肺の上葉中にある。特定の染料及び染色液が細胞壁に浸透しないことから、結核菌は抗酸菌に分類される。ペプチドグリカン及び複合脂質からなる結核菌の細胞壁は、多数の抗生物質、酸性及びアルカリ性化合物、浸透圧溶解、並びに致死性酸化に対して細菌に耐性をもたらし、マクロファージ内部で生存させる役割を果たす。
ＴＢは５段階で進行する。第１段階では、被験体が、含む桿菌が３つより少ない飛沫核を吸入する。肺胞マクロファージが結核菌を取り込むが、そのマクロファージは活性化せず、その細菌を破壊しない。最初の感染から７〜２１日後、結核菌は、マクロファージが破裂するまでマクロファージ内で増殖し、その破裂によって結核菌を貪食するさらなるマクロファージが感染部位に誘引されるが、それは活性化されず、したがって結核菌を破壊しない。第３段階では、リンパ球、特にＴ細胞が活性化され、結核菌を破壊することができるマクロファージを活性化するＩＦＮを含むサイトカインが産生される。この段階では、患者はツベルクリン陽性であり、活性化マクロファージによる溶解酵素の放出、及びＴ細胞によるサイトカインの分泌を含めて、細胞媒介性免疫応答が開始される。一部のマクロファージは結核菌に対して活性化されるが、細菌は、不活性化マクロファージ内で増殖し続け、半固形状の中心を特徴とする結核結節を成長させる。第４段階では、結核結節は、気管支、肺の他の部分、及び血液供給経路に侵入することがあり、患者は、泌尿生殖器系、骨、関節、リンパ節、及び腹膜を含めて、身体の他の部分で第２の病変を示すことがある。最終段階で、その結核結節は液化し、結核菌の増殖の促進が誘導される。その大きな細菌の負荷により、気管支付近の壁が破壊され、感染が肺の他の部分に急速に広がることを可能にする空洞が形成される。
ＴＢの治療に使用可能な現在の治療は、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールやストレプトマイシンなど複数の抗生物質の最初の２ヶ月の投薬を含む。その次の４ヶ月では、リファンピシン及びイソニアジドだけを投与して、残存する結核菌を破壊する。適切な処方及び患者の服薬遵守によりほとんどの症例で治癒するが、ＴＢによる死亡数は、現在の抗生物質療法に対して耐性である新しい結核菌株の出現により増加中である。（Rattanら、1998, Emerging Infectious Diseases, 4(2):195-206）。さらに、致死的なかつ重度の肝損傷は、リファンピシン及びピラジナミドを用いた潜在性のＴＢの治療と関係する。（CDC Morbidity and Mortality Weekly Report, 51(44):998-999）。
２．１．２．３ 真菌の呼吸器感染
全身浸襲性の真菌感染の数は、臓器移植、腫瘍学、ヒト免疫不全ウイルス、血管カテーテルの使用、及び広域抗生物質の乱用の結果、リスクを有する患者集団が増加したことにより、過去１０年間で急激に上昇した。Doddsら、2000 Pharmacotherapy 20(11): 1335-1355。真菌関連の死亡の７０％は、カンジダ種、アスペルギルス種、及びクリプトコッカス・ネオホルマンスによって起こる。Yasuda、California Journal of Health-System Pharmacy, May/June 2001, pp. 4-11。
２．１．２．３．１ 全身性カンジダ症
主要な全身性真菌感染すべてのうち８０％は、カンジダ種に起因する。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版、1999。浸襲性のカンジダ症は、免疫が抑制されている患者において、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロイカリス及びカンジダ・グラブラータによって最も頻繁に生じる。同上。カンジダ症は、ＡＩＤＳの特徴的な日和見感染症であり、食道、気管、気管支、及び肺に感染する。同上。ＨＩＶ感染患者では、カンジダ症は通常粘膜皮膚に生じ、中咽頭、食道、膣に感染する。Ampel、April-June 1996, Emerg. Infect. Dis. 2(2): 109-116。
カンジダ種は、通常消化管及び皮膚に定着する共生生物である。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkowら(編)、第17版、1999。したがって、痰、口、尿、便、膣、又は皮膚からのカンジダの培養は、浸襲性かつ進行性の感染を必ずしも示すものではない。同上。ほとんどの場合、カンジダ症の診断は、特徴的な臨床病変の提示、組織浸襲の組織病理学的証拠の提示、又は他の原因の除外を必要とする。同上。呼吸器感染による全身性カンジダ症の症候は、嚥下障害、咳、及び発熱を含めて通常非特異的である。同上。
すべての形態のカンジダ症が、重篤であり、進行性であり、かつ潜在的に致死性であると考慮される。同上。カンジダ症の治療のための療法は通常、抗真菌薬のアンホテリシンＢ及びフルシトシンの併用投与を含む。同上。残念ながら、急性腎不全は、アンホテリシンＢ療法と関係する。Dodds、上記。フルコナゾールは、特定のカンジダ種を処置する際にアンホテリシンＢほど有効ではないが、種の同定が未確定である間、高量の経口又は静脈内投与での初期治療として有用である。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版、1999。しかし、フルコナゾールは、治療の失敗及び抗真菌薬耐性を増加させてきた。Ampel、上記。したがって、全身性カンジダ症の新たな治療の必要がある。
２．１．２．３．２ アスペルギルス症
アスペルギルスは、１３２の種及び１８の変異体を含み、その中で、アスペルギルス・フミガタス（Aspergillus fumigatus）は、アスペルギルス関連疾患の８０％に関与する。Kurpら、1999, Medscape General Medicine 1(3)。アスペルギルス・フミガタスは、浸襲性肺アスペルギルス症の最も一般的な原因であり、それは急速に広がり、進行性のかつ最終的に致死性の呼吸不全を引き起こす。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版、1999。長期の高用量コルチコステロイド療法を受けている患者、臓器移植患者、好中球機能の遺伝的異常を有する患者、及びＡＩＤＳ感染患者は、アスペルギルス症のリスクを有する。
アスペルギルスによる浸襲性肺感染の臨床症状には、発熱、咳、及び胸痛がある。アスペルギルスは、もつれた塊の菌糸、フィブリン滲出物、及び線維組織によって被包化された炎症細胞からなるアスペルギルス腫（真菌球）の形で、以前から存在する空洞の肺病変に定着する。同上。アスペルギルス腫は、気管支拡張、新生物、ＴＢ、及び他の慢性肺感染によって最初に生じた肺の空洞中で通常形成され広がる。同上。ほとんどのアスペルギルス腫は、全身抗真菌療法に反応せず、又は必要としない。同上。しかし、浸襲性の感染は、しばしば急速に進行し、かつ致死性であり、したがって、ＩＶアンホテリシンＢ又は経口イトラコナゾールを含む積極的な療法が必要である。同上。残念ながら、高用量アンホテリシンＢは腎不全を引き起こす可能性があり、イトラコナゾールは、重症度が中程度の症例でしか有効でない。同上。したがって、アスペルギルス症の治療のための新しい治療が必要である。
２．１．２．３．３ クリプトコッカス症
クリプトコッカス症の症例は、ＨＩＶの流行前はまれであった。Ampel、上記。ＡＩＤＳ患者、ホジキン又は他のリンパ腫或いはサルコイドーシスの患者、長期コルチコステロイド療法を受けている患者は、クリプトコッカス症のリスクが高い。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版、1999。ほとんどの場合、クリプトコッカス感染は自己限局性であるが、ＡＩＤＳ関連のクリプトコッカス感染は、急性の呼吸困難、及び肺における原発病変を伴う重篤な進行性肺炎の形態をとる可能性がある。同上。非免疫不全患者が罹患した進行性播種性クリプトコッカス症の症例では、臨床的に明白な肺病変を除いて、慢性髄膜炎が最も一般的である。同上。
免疫能を有する患者は、局在性の肺クリプトコッカス症を治療するための治療薬の投与をいつも必要とするわけではない。しかし、そのような患者に局在性の肺クリプトコッカス症を治療するための治療薬を投与するとき、それは通常、フルシトシンを併用する又は併用しないアンホテリシンＢの投与からなる。同上。一般に、アンホテリシンＢ及びフルシトシンからなる初期治療薬をＡＩＤＳ患者に投与し、次いでその後経口フルコナゾールを投与してクリプトコッカス症を治療する。同上。毒性を制限するためにフルシトシンの血液レベルをモニターしなければならず、フルシトシンの投与が、以前から存在する腎不全又は骨髄機能不全を有する患者に安全でない可能性があるため、フルシトシンを併用して又は併用せずにアンホテリシンＢを投与されている患者全ての腎機能及び血液学的機能を治療前及び治療中に評価しなければならない。同上。したがって、クリプトコッカス症の治療のための新しい療法が必要である。
２．２ インターロイキン−９
インターロイキン−９（「ＩＬ−９」）は、４つのへリックスバンドルのサイトカインファミリーの一員であり、それには、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２３が含まれる。ＩＬ−９は、気管支の反応性亢進、上皮ムチン産生、好酸球増加、気管支洗浄液中のＴ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、好中球、及び他の炎症細胞数の上昇、炎症を伴う肺における組織変化や血清総ＩｇＥの増加など、マウスにおけるいくつかの抗原誘発反応に重要な役割を果たす。参照により本明細書に組み込まれる、Levittら、米国特許第６，２６１，５５９号を参照されたい。ＩＬ−９は、活性化Ｔ細胞及び肥満細胞によって発現され、Ｔ細胞増殖因子として機能する。さらに、ＩＬ−９は、赤血球前駆体、Ｂ細胞、肥満細胞、好酸球、及び胎児胸腺細胞の増殖を媒介し、インターロイキン−３（「ＩＬ−３」）と相乗的に作用して肥満細胞の活性化及び増殖を誘導し、肺上皮によるムチン産生を促進する。
本明細書における参照文献の引用又は論述は、そのようなものが本発明に対する従来技術であることを認めたと解釈されるものではない。
３．発明の概要
本発明は、呼吸器の症状又はその１以上の症候のための現在の単一薬剤療法又は併用療法よりも良好な予防又は治療プロフィールをもたらす治療プロトコールを包含する。特に、本発明は、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を投与することを含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための予防及び治療プロトコールを提供する。本発明はまた、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量とＩＬ−９アンタゴニスト以外の少なくとも１つの他の治療（例えば予防薬又は治療薬）のある量を投与することを含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための予防及び治療プロトコールを包含する。
本発明に従って使用しうるＩＬ−９アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、ＩＬ−９発現及び／又は活性と関連する又はそれにより生じる病理学的な細胞又は体液の表現型を阻止、阻害、低減又は中和する（例えば、ムチンの分泌、ＩＬ−９発現細胞のムチン分泌細胞への分化、炎症性因子の分泌、増殖、遊走、及び細胞量（例えば免疫細胞及び平滑筋細胞）の増大、細胞外マトリックス分子若しくはマトリックスメタロプロテイナーゼ、及び／又はＩＬ−９のＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）への結合を低減する）、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体及び抗体フラグメント）、核酸分子（例えば、ＩＬ−９アンチセンス核酸分子、トリプルヘリックス、二本鎖ＲＮＡ、又はＲＮＡｉを媒介する二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡ、又はタンパク質性薬剤をコードする核酸分子）、有機分子、無機分子、小有機分子、薬物、及び小無機分子が挙げられる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントである。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストはＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントである。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストとして用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチド（抗体及び融合タンパク質を含む）は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドに対する免疫反応の可能性を低減するため、該タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのレシピエントと同種に由来するものである。別の実施形態において、被験体がヒトの場合には、ＩＬ−９アンタゴニストとして使用されるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドはヒトのもの又はヒト化されているものである。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、又はその誘導体、類似体、フラグメント若しくは変異体をコードする核酸分子を本発明の方法において用いる。
一実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニット以外の分子（例えば、ＩＬ−９若しくはＩＬ−９Ｒ発現又はＩＬ−９により誘発されるＩＬ−９Ｒシグナル伝達に関与するタンパク質）の機能、活性及び／又は発現を低下させる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニット以外の分子の機能、活性及び／又は発現を、当技術分野で公知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）のようなコントロールと比較して、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させる。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現、ＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットの機能、活性及び／又は発現、並びに／あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットへの結合を低減させる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現、ＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットの機能、活性及び／又は発現、並びに／あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットへの結合を、当技術分野で公知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させる。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、肥満細胞の活性化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、肥満細胞の脱顆粒を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。
本発明において用いられるＩＬ−９アンタゴニストは、炎症性細胞（肥満細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、好酸球、好中球、好塩基球、単球及びリンパ球など）の浸潤を阻害及び／又は低減しうる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。
本発明の方法において使用されるＩＬ−９アンタゴニストは、炎症性細胞（肥満細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、好酸球、好中球、好塩基球、単球及びリンパ球など）の増殖を阻害及び／又は低減しうる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の増殖（特にＴｈ２細胞の増殖）を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。
本発明は、環境因子により生じる及び／又はそれに関連する呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状若しくはその１以上の症候の治療、予防、管理又は改善に用いられている又は有効であることが知られているＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）の有効量と併用して、被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法において予防、治療、管理又は改善することが可能な、環境因子により生じる及び／又はそれと関連する呼吸器症状の例としては、限定されるものではないが、喘息及びアレルギーが挙げられる。環境因子により生じる及び／又はそれと関連する呼吸器症状の予防、治療、管理又は改善の非限定的な例としては、抗ヒスタミン類、交感神経興奮剤、糖質コルチコイド類、コルチコステロイド類、βアドレナリン作動薬（エピネフリン及びイソプロテレノール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（例えばアトロピン及び臭化イプラトロピウム）、並びにロイコトリエン阻害剤がある。
本発明はまた、アレルギー又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特にアレルギー）の治療、予防、管理又は改善に用いられている又は有効であることが知られているＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）の有効量と併用して投与することを含む方法を提供する。アレルギーの治療の例としては、限定されるものではないが、抗メディエータ薬（例えば抗ヒスタミン）、コルチコステロイド、充血除去剤、交感神経興奮剤（例えばαアドレナリン作動性及びβアドレナリン作動性薬）、テオフィリン及びその誘導体、糖質コルチコイドの投与、免疫療法（例えば、アレルゲンの反復した長期間にわたる注射、短期間の脱感作、及びヘビ毒免疫療法）が挙げられる。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を、アレルギー又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、１以上の抗ＩｇＥ抗体及び／又は１以上の肥満細胞調節因子（例えば肥満細胞プロテアーゼ阻害剤、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）阻害剤、及びｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤）の有効量とを併用して、被験体に投与する。別の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、アレルギー又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、ＮＵＭＡＸＴＭ（MedImmune, Inc.）、パリビズマブ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発するもの。２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照。いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる）、抗ＰＩＶ／ＨＭＰＶ抗体、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。特定の実施形態において、本発明は、アレルギーの被験体における喘息の発症を予防する方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の治療の有効量と共に又はそれなしに投与することを含む方法を提供する。
本発明は、喘鳴の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特に喘鳴）のための治療の有効量と併用して投与することを含む方法を提供する。呼吸器症状の治療の例としては、限定されるものではないが、免疫調節薬、肥満細胞調節剤、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬及び抗真菌薬が上げられる。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を、喘鳴の予防、治療、管理又は改善のために、１以上の抗ＩｇＥ抗体及び／又は１以上の肥満細胞調節因子（例えば肥満細胞プロテアーゼ阻害剤、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）阻害剤、及びｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤）の有効量とを併用して、被験体に投与する。別の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、喘鳴又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発するもの。２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照。いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる）、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。
喘鳴は、別の呼吸器症状と関連していてもよいし又はしていなくてもよい。特定の場合には、喘鳴が別の呼吸器症状の発症又は発達に先立って生じる。特定の実施形態において、本発明は、他の呼吸器症状（例えば限定されるものではないが、アレルギー、ウイルス呼吸器感染症、真菌呼吸器感染症及び細菌呼吸器感染症など）と関連する喘鳴の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状の別の１以上の治療の有効量と併用して、被験体に投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、喘鳴を有する被験者における喘息の発症、再発及び／又は発達を防止する方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、又はＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の治療の有効量と併用して、該被験体に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、喘息又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特に喘息）のための１以上の治療の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。喘息の治療の非限定的な例としては、アドレナリン作用性刺激剤（例としては、カテコールアミン（例えば、エピネフリン、イソプロテレノール及びイソエタリン（isoetharine））;レゾルシノール(例えば、メタプロテレノール、テルブタリン及びフェノテロール）;並びにサリゲニン（saligenin）（例えば、サルブタモール）、他のステロイド類、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート及び金塩）、肥満細胞調節薬（例えば、クロモリンナトリウム（ＩＮＴＡＬＴＭ）及びネドクロミルナトリウム（ＴＩＬＡＤＥＴＭ））、並びに粘液溶解薬（例えばアセチルシステイン）が挙げられる。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、喘息又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、ＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する抗ＥｐｈＡ２抗体（２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照）、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。別の実施形態において、本発明は、喘息又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を、１以上のロイコトリエン阻害剤と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。この実施形態において、ロイコトリエン阻害剤は、好ましくはモンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭ）、ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥＴＭ）、プランルカスト（ＯＮＯＮＴＭ）、又はジレウトン（ＺＹＦＬＯＴＭ）である。
特定の実施形態において、本発明は、喘息の１以上の症候、例えば限定されるものではないが、ＩｇＥレベルの上昇、粘液分泌過多、肥満細胞の脱顆粒及び／又は浸潤の増大、気管支反応性亢進の促進及び／又は気管支収縮（すなわち、喘鳴）の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいはＩＬ−９アンタゴニスト以外の喘息のための１以上の他の治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、呼吸器感染症（例えばＲＳＶ、ＰＩＶ、及びｈＭＰＶ感染）を患う被験体における喘息様の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは１以上の他の治療の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特にウイルスによる呼吸器感染症）のための１以上の治療の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、ウイルスによる呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための１以上の抗ウイルス剤の有効量とを併用して、被験体に投与する。別の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、ウイルスによる呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、ＮＵＭＡＸＴＭ（MedImmune, Inc.）、パリビズマブ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発するもの）（２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照。いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる）、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。特定の実施形態において、ウイルスによる呼吸器感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、又はヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）により引き起こされる。
本発明は、細菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特に細菌による呼吸器感染症）のための１以上の治療の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、細菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための抗細菌剤（例えば抗生物質）の有効量とを併用して、被験体に投与する。別の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、細菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発するもの）（２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照。いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる）、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。
本発明は、真菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状（特に真菌による呼吸器感染症）のための１以上の治療の有効量と併用して、その必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、真菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための抗真菌剤の有効量とを併用して、被験体に投与する。別の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量は、真菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発するもの）（２００４年２月１２日付の米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１号、及び２００３年５月１２日出願の米国特許出願第１０／４３６／７８３号を参照。いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる）、又はこれらの任意の組合せの有効量と併用して被験体に投与する。
本発明は、他の呼吸器症状のための治療を受けている患者における呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの有害作用又は不耐性を示す前の患者における、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を包含する。本発明はさらに、難治性患者における呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を包含する。
本発明は、呼吸器症状に罹患した又は呼吸器症状を発症するリスクの高い患者において呼吸器症状の発症を予防する方法を包含する。そのような被験体としては、限定されるものではないが、免疫系が抑制された患者（例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、閉塞食道の癌腫を有する患者、気管気管支肺異形成症の患者、神経系疾患（例えば卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び筋障害）を有する患者、既に呼吸器症状（特に呼吸器感染症）を患う患者）が挙げられる。特定の実施形態において、患者は、気管支肺異形成症、先天性心疾患、嚢胞性線維症及び／又は後天性若しくは先天性の免疫不全を患っている。別の特定の実施形態において、患者は、早産児、幼児、小児、高齢者、あるいは養護施設若しくはグループホーム又は他の何らかの形態の施設にいるヒトである。本発明はまた、呼吸器症状の慣用の治療に対し有害な反応を受けやすく、利用可能な治療がない患者における、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を包含する。
本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理及び／又は改善に使用するための組成物を包含する。特定の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニストを含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニストと、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬（呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に有効であることが知られている、又は使用されていたか若しくは現在使用されている予防薬若しくは治療薬）を含む。好ましい実施形態において、組成物は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する１以上の抗体を含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する１以上の抗体と、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬（呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に有効であることが知られている、又は使用されていたか若しくは現在使用されている予防薬若しくは治療薬）を含む。これらの実施形態において、組成物は担体をさらに含みうる。予防薬若しくは治療薬の非限定的な例としては、免疫調節薬、肥満細胞調節薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬、及び抗真菌薬が含まれる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、及び任煮によりＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬の有効量を含む。好ましい実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する１以上の抗体の有効量、及び任意によりＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬又は治療薬の有効量を含む。これらの実施形態において、医薬組成物は、滅菌であり、所与の投与方法に適した剤形であることが好ましい。
本発明は、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの有効量を単独で、あるいは呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のためのＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の治療と併用して、その必要がある被験体に投与するためのプロトコールを提供する。本発明の併用療法の治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、同時又は連続的に被験体に投与することができる。本発明の併用療法の治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、周期的にも投与することができる。周期的治療は、これらの治療（例えば、予防薬又は治療薬）のうち１種に対する抵抗性の発生を低下させるため、これらの治療（例えば、予防薬又は治療薬）のうち１種の副作用を回避若しくは低下させるため、及び／又はこの治療の効力を改善するために、一定の時間期間にわたる第１の治療（例えば、第１の予防薬又は治療薬）の投与とその後の一定の時間期間にわたる第２の治療（例えば、第２の予防薬又は治療薬）の投与と、この連続的投与（すなわち周期）を反復するステップとを含む。
本発明の併用療法の治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、被験体に同時に投与することができる。用語「同時に」は、正確に同時の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の投与に限定されず、むしろこれは、ＩＬ−９アンタゴニスト及び他の薬剤が、次々と同じ時間間隔内で被験体に投与され、その結果、このＩＬ−９アンタゴニストが、それらが他の方法で投与された場合よりも増大した利益を提供するように、他の治療と一緒に作用し得ることを意味する。例えば、各治療は、同時に投与することができるか又は遅れずに異なる時点で任意の順序で連続的に被験者に投与することができる。しかし、同時に投与されない場合、これらは、所望の治療効果又は予防効果を提供するように、遅れずに充分に接近して投与されるべきである。各治療は、任意の適した形態で任意の適切な経路によって別々に被験者に投与することができる。種々の実施形態において、これらの治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、１５分未満、３０分未満、１時間未満間隔、約１時間間隔、約１時間〜約２時間間隔、約２時間〜約３時間間隔、約３時間〜約４時間間隔、約４時間〜約５時間間隔、約５時間〜約６時間間隔、約６時間〜約７時間間隔、約７時間〜約８時間間隔、約８時間〜約９時間間隔、約９時間〜約１０時間間隔、約１０時間〜約１１時間間隔、約１１時間〜約１２時間間隔、２４時間間隔、４８時間間隔、７２時間間隔、又は１週間の間隔で被験者に投与される。好ましい実施形態において、２つ以上の治療（例えば、予防薬又は治療薬）は、同じ患者の来院内に患者に投与される。
これらの併用療法の予防薬又は治療薬は、同じ医薬組成物中で被験体に投与することができる。あるいは、これらの併用療法の予防薬又は治療薬は、別個の医薬組成物中で被験体に同時に投与することができる。これらの予防薬又は治療薬は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって被験体に投与することができる。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法は、当技術分野で周知の任意の投与方法で投与することができ、例えば限定されるものではないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下投与）、硬膜外投与、局所投与、経肺投与、及び粘膜投与（例えば経鼻及び経口経路）などである。特定の実施形態において、予防薬若しくは治療薬、又は医薬組成物は、被験体に皮下、筋肉内、局所又は静脈内投与される。好ましい実施形態において、予防薬若しくは治療薬、又は医薬組成物は、被験体に経口、経鼻又は経肺投与される。予防薬若しくは治療薬、又は医薬組成物は、全身投与してもよいし又は局所投与してもよい。
一実施形態において、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法は、被験体の治療が必要な領域に局所的に投与される。これは、例えば限定されるものではないが、局所注入、注射、又はインプラント（シアラスティック膜などの膜又は繊維を含む、多孔性、非多孔性又はゼラチン様の材料のもの）により達成しうる。別の実施形態において、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法は、小胞として被験体に送達される。別の実施形態において、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法は、制御放出系又は持続放出系で被験体に送達される。別の実施形態において、本発明は、遺伝子治療による呼吸器症状又は１以上のその症候の予防、治療、管理又は改善方法であって、ＩＬ−９アンタゴニストをコードする核酸をその必要のある被験体に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、容器中に、ＩＬ−９アンタゴニストを含み、及び場合により同じ容器に又は別の容器に、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療を含む、呼吸器症状又はその症候の予防、治療、管理又は改善に使用するための、キット及び製品を提供する。キット又は製品は、さらに説明書を含んでもよい。
３．１ 用語
本明細書において使用する用語「異常」とは、標準、例えば平均的な健常被験体及び／又は平均的な健常被験体の集団からの逸脱を意味する。本明細書で使用する用語「異常な発現」とは、正常な健常細胞若しくは被験体、又は正常な健常細胞若しくは被験体の集団による遺伝子産物（例えばＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド又はペプチド）の異常な発現をいう。かかる異常な発現は遺伝子の増幅の結果でありうる。特定の実施形態において、用語「異常な発現」とは、正常な健常細胞若しくは被験体、又は正常な健常細胞若しくは被験体の集団による遺伝子産物の発現と比較して、細胞又は被験体によるＩＬ−９及び／若しくはＩＬ−９Ｒ、又はそれらのサブユニットの遺伝子産物の異常な発現をいい、細胞又は被験体内の通常ではない位置におけるＩＬ−９及び／若しくはＩＬ−９Ｒ、又はそれらのサブユニットの遺伝子産物の発現、細胞又は被験体内での改変レベルでのＩＬ−９及び／若しくはＩＬ−９Ｒ、又はそれらのサブユニットの遺伝子産物の発現、変異型ＩＬ−９及び／若しくはＩＬ−９Ｒ、又はそれらのサブユニットの遺伝子産物の発現、あるいはこれらの組み合わせを含む。本明細書において使用する用語「異常な活性」とは、正常な健常細胞若しくは被験体、及び／又は正常な健常細胞若しくは被験体の集団と比較して、細胞又は被験体における遺伝子産物による活性の増大、又は遺伝子産物の結合の欠損を意味する。特定の実施形態において、「異常な活性」とは、正常な健常細胞若しくは被験体、又は正常な健常細胞若しくは被験体の集団に通常見出されるものから逸脱するＩＬ−９及び／若しくはＩＬ−９Ｒ、又はそれらのサブユニットの活性（たとえば、ＩＬ−９のその受容体への結合能の増大）を意味する。ＩＬ−９活性の例としては、限定されるものではないが、ＩＬ−９Ｒのリン酸化、Ｊａｋ３の活性化、ＭＥＫの活性化、ＳＴＡＴ−１の活性化、及びＳＴＡＴ−３の活性化が含まれる。
本明細書に使用される、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び抗体）に関する用語「類似体」は、第２のタンパク質性薬剤と類似した又は同じ機能を保持する（しかし必ずしも第２のタンパク質性薬剤と類似した又は同じアミノ酸配列を含むのでない）タンパク質性薬剤又は第２のタンパク質性薬剤と類似した又は同じ構造を保持するタンパク質性薬剤を意味する。類似したアミノ酸配列を有するタンパク質性薬剤は、次の３つの条件：（ａ）タンパク質性薬剤が第２のタンパク質性薬剤のアミノ酸配列と、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有すること；（ｂ）タンパク質性薬剤が、第２のタンパク質性薬剤の少なくとも５個の連続アミノ酸残基、少なくとも１０個の連続アミノ酸残基、少なくとも１５個の連続アミノ酸残基、少なくとも２０個の連続アミノ酸残基、少なくとも２５個の連続アミノ酸残基、少なくとも４０個の連続アミノ酸残基、少なくとも５０個の連続アミノ酸残基、少なくとも６０個の連続アミノ酸残基、少なくとも７０個の連続アミノ酸残基、少なくとも８０個の連続アミノ酸残基、少なくとも９０個の連続アミノ酸残基、少なくとも１００個の連続アミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続アミノ酸残基，又は少なくとも１５０個の連続アミノ酸残基をコードするヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされること；及び（ｃ）タンパク質性薬剤が第２のタンパク質性薬剤をコードするヌクレオチド配列と少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされることのうち少なくとも１つの条件を満たす第２のタンパク質性薬剤を意味する。第２のタンパク質性薬剤と類似した又は同じ構造を保有するタンパク質性薬剤は、第２のタンパク質性薬剤と類似した二次、三次又は四次構造をもつタンパク質性薬剤を意味する。タンパク質性薬剤の構造は当業者に公知の方法により決定することができ、かかる方法として、限定されるものでないが、ペプチドのアミノ酸配列決定、Ｘ線結晶学、核磁気共鳴、円偏光二色性、及び結晶学的電子顕微鏡が挙げられる。
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するには、最適な比較のために配列同士をアラインメントする（例えば、第２のアミノ酸又は核酸配列との最適なアラインメントのために第１のアミノ酸又は核酸配列の配列中にギャップを導入することができる）。その後、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１の配列のある位置が第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置で同一となる。２つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列が共有する同一位置の数の関数である（すなわち、同一性％＝重なり合う同一位置の数／位置の総数×１００％）。ある実施形態では、２つの配列が同じ長さである。
２つの配列間の同一性パーセントはまた、数学的アルゴリズムを使っても決定することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好適な非限定的な例は、Karlin及びAltschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87: 2264-2268に記載され、Karlin及びAltschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 5873-5877において改変されたアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Altschulら, 1990, J. Mol. Biol. 215: 403に記載のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターセット（例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２）を用いて行うことにより、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターセット（例えば、スコア＝５０、ワード長＝３）を用いて行うことにより、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較の目的でギャップを挿入したアラインメントを得るためには、Gapped BLASTをAltschulら, 1997, Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402に記載のように使用する。あるいはまた、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを用いて、分子間の遠い関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用してもよい（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトを参照のこと）。配列比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Myers及びMiller, 1988, CABIOS 4:11-17に記載のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列の比較のためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合は、ＰＡＭ１２０加重残基表（weight residue table）、ギャップ長ペナルティー１２、及びギャップペナルティー４を使用してもよい。
２つの配列間の同一性パーセントは、上述したものと類似の技法を用いて、ギャップを挿入して又は挿入しないで決定することができる。同一性パーセントを計算するには、典型的には、正確な一致（マッチ）だけを数える。
本明細書中で用いる、非タンパク質性類似体に関する用語「類似体」は、第１の有機若しくは無機分子と類似した又は同じ機能を有し、かつ第１の有機若しくは無機分子と構造上類似している第２の有機若しくは無機分子を意味する。
本明細書中で用いる用語「アンタゴニスト（拮抗薬）」は、別の分子の機能、活性及び／又は発現を遮断し、阻害し、低減し、又は中和する任意のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド擬似体、糖タンパク質、抗体、抗体フラグメント、炭水化物、核酸、有機分子、無機分子、大分子、又は小分子を意味する。様々な実施形態において、拮抗薬は、別の分子の機能、活性及び／又は発現を、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）のような対照と比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低減する。
本明細書中で用いる用語「抗体」は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ラクダ化抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ｓｂ）フラグメント、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、細胞内発現抗体（intrabody）、および上記の任意のエピトープ結合性フラグメントを意味する。特に、抗体は免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性なフラグメント（すなわち、抗原結合部位を含む分子）を含む。免疫グロブリン分子はいずれのタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであってもよい。
本明細書で使用する用語「抗ＩＬ−９抗体」「ＩＬ−９抗体」「発明の抗体」「本発明の抗体」及び類似の用語は、セクション５．１．１で説明する抗体を意味する。
本明細書で使用する用語「コントロールＩｇＧ抗体」とは、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合せず、好ましくはＩＬ−９ポリペプチドと交差反応しない、ＩｇＧ抗体又は他の「コントロール抗体」を意味する。
本明細書中で使用する用語「サイトカイン受容体調節薬」とは、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカイン若しくはサイトカイン受容体などの特定のタンパク質の発現をモジュレートする薬剤を意味する。そのような薬剤は、サイトカイン受容体のリン酸化、サイトカイン受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はサイトカインなどの特定のタンパク質の発現を直接的又は間接的にモジュレートしうる。従って、サイトカイン受容体調節薬の例としては、限定されるものではないが、サイトカイン、サイトカインの断片、融合タンパク質、及びサイトカイン若しくはその断片と免疫特異的に結合する抗体が含まれる。さらに、サイトカイン受容体調節薬の例としては、限定されるものではないが、サイトカイン若しくはその断片と免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド（例えば可溶性サイトカイン受容体）、融合タンパク質、抗体が含まれる。
本明細書中で用いる、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び抗体）に関する用語「誘導体」は、アミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加の導入により改変されたアミノ酸配列を含むタンパク質性薬剤を意味する。本明細書中で用いる用語「誘導体」はまた、任意のタイプの分子のタンパク質性薬剤との共有結合により修飾されたタンパク質性薬剤も意味する。例えば、限定されるものでないが、抗体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ（ＰＥＧ）化、リン酸化、アミド化、誘導体化（公知の保護基／ブロッキング基による）、タンパク質加水分解による切断、細胞性リガンド又は他のタンパク質との結合などによって修飾することができる。タンパク質性薬剤の誘導体は当業者に公知の技法を用いて化学的修飾により調製することができ、例えば、限定されるものでないが、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝的合成などが含まれる。さらに、タンパク質性薬剤の誘導体は１個以上の非古典的アミノ酸を含んでいてもよい。タンパク質性薬剤の誘導体はそれが誘導された元来のタンパク質性薬剤と類似の又は同一の機能を保持している。
本明細書中で用いられる、非タンパク質性誘導体に関する用語「誘導体」は、第１の有機又は無機分子の構造に基づいて形成された第２の有機又は無機分子を意味する。有機分子の誘導体には、限定されるものでないが、例えば、ヒドロキシル、メチル、エチル、カルボキシル又はアミノ基の付加又は欠失により修飾された分子が含まれる。有機分子はまた、エステル化、アルキル化及び／又はリン酸化されていてもよい。
本明細書中で用いる用語「有効量」は、呼吸器の症状又は１以上のその症候の重篤度及び／又は持続期間を低減するか又は改善し、呼吸器の症状の進行を防止し、呼吸器の症状の退行を導き、呼吸器の症状に関連する症候群の再発、発症又は発達を防止し、あるいは別の治療（例えば予防薬又は治療薬）の予防効果又は治療効果を増大又は改善するために十分な治療薬の量を意味する。
本明細書中で用いる用語「高齢者」とは、６５歳以上、好ましくは７０歳以上のヒトを意味する。
本明細書中で用いる用語「エピトープ」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの体内で抗原性又は免疫原活性を有するポリペプチド又はタンパク質の断片を意味する。免疫原活性を有するエピトープは、動物の体内で抗体応答を引き出すポリペプチド又はタンパク質の断片である。抗原活性のあるエピトープは、当業者に公知の方法（例えば、イムノアッセイ）で測定したとき、抗体が免疫特異的に結合するポリペプチド又はタンパク質の断片である。抗原性エピトープは必ずしも免疫原性である必要はない。
本明細書において、「断片（フラグメント）」という用語は、別のポリペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続したアミノ基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基；少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、又は少なくとも２５０個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質（抗体を含む）を指す。特定の実施形態では、タンパク質又はポリペプチドのフラグメントは、タンパク質又はポリペプチドの少なくとも１つの機能を保持する。
本明細書において、「機能性断片（フラグメント）」という用語は、第２の別のポリペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列の少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の連続したアミノ基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基；少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、又は少なくとも２５０個の連続したアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ペプチド又はポリペプチドであって、第２の異なるポリペプチド又はタンパク質の少なくとも１つの機能を保持する該ぺプチド又はポリペプチドを指す。具体的な実施形態では、タンパク質又はポリペプチドの断片（フラグメント）は、タンパク質又はポリペプチドの少なくとも２、３、４又は５つの機能を保持する。免疫特異的にＩＬ−９ポリペプチドに結合する抗体のフラグメントは、ＩＬ−９ポリペプチドに対して免疫特異的に結合する能力を保持することが好ましい。
本明細書において、「融合タンパク質」という用語は、第１のタンパク質、ポリペプチド又は機能性フラグメント、これらの類似体又は誘導体のアミノ酸配列と、異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのアミノ酸配列（すなわち、第１のタンパク質又はフラグメント、これらの類似体又は誘導体とは異なる第２のタンパク質又はポリペプチド又はフラグメント、これらの類似体又は誘導体）とを含むポリペプチド又はタンパク質のことをいう。一実施形態では、融合タンパク質は、異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドに融合した予防薬又は治療薬を含む。この実施形態によると、これらの異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、予防薬又は治療薬と異なる種類であってもよいし、なくてもよい。例えば、免疫調節活性を有する２つの異なるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを互いに融合して融合タンパク質を形成させうる。好ましい実施形態において、融合タンパク質は、異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドと融合させる前の元のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの活性と比較して改善された活性を保持する又は有する。
本明細書において、「宿主細胞」という用語には、核酸分子でトランスフェクト又は形質転換された特定の被験体の細胞、及びそのような細胞の子孫又は潜在的子孫が含まれる。そのような細胞の子孫は、世代の継承中に起こりうる変異若しくは環境的影響のため、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みのため、核酸分子でトランスフェクトした親細胞と同一ではない可能性がある。
本明細書で用いる「成人」とは、１８歳又はそれ以上のヒトを指す。
本明細書で用いる用語「小児」とは、２４ヶ月齢から１８歳までのヒトを指す。
本明細書で用いる用語「幼児」とは、２４ヶ月未満、好ましくは１６ヶ月未満、６ヶ月未満、３ヶ月未満、２ヶ月未満又は１ヶ月未満のヒトを指す。
本明細書で用いる用語「早産児」「満期児」又は「未熟児」又はそれらの変形用語は、妊娠期間４０週未満、好ましくは妊娠期間３５週未満で産まれ、６ヶ月齢未満、好ましくは３ヶ月齢未満、より好ましくは２ヶ月齢未満、最も好ましくは１ヶ月齢未満のヒトを指す。
本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、お互いに少なくとも３０％（好ましくは３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）の同一性を有するヌクレオチド配列同士が、典型的にはお互いとハイブリダイズしたまま残る、ハイブリダイゼーション及び洗浄の条件を記載する。そのようなストリンジェントな条件は当業者に公知であり、「Current Protocols in Molecular Biology」, John Wiley & Sons, N. Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出すことができる。
一般的に、ストリンジェントな条件は、特定のイオン強度ｐＨとして特異的配列についての熱融解点（Ｔｍ）よりも約５〜１０℃低くなるように選択される。Ｔは、（特定のイオン強度、ｐＨ及び核酸濃度の条件下で）標的に対して相補的なプローブの５０％が平衡状態で標的配列とハイブリダイズする温度である（標的配列が過剰に存在するため、そのＴｍでは、プローブの５０％が平衡状態で占有される）。ストリンジェントな条件とは、塩濃度が約１．０Ｍ未満のナトリウムイオンであり、典型的にはｐＨ７．０〜８．３において約０．０１〜１．０Ｍナトリウムイオン濃度（又は他の塩）であり、温度が、短いプローブ（例えば１０〜５０ヌクレオチド）の場合には少なくとも約３０℃、長いプローブ（例えば５０ヌクレオチド以上）の場合には少なくとも６０℃の条件である。ストリンジェントな条件はまた、例えばホルムアミドなどの脱安定化剤の添加により達成しうる。選択的又は特異的ハイブリダイゼーションについては、陽性シグナルは、バックグラウンドハイブリダイゼーションの少なくとも２倍、好ましくは１０倍である。
一つの非限定的な例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中の約４５℃でのハイブリダイゼーション、続いて、０．１×ＳＳＣ、０．２％ＳＤＳ中の約６８℃での１回以上の洗浄からなる。好ましい非限定的な例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、６×ＳＳＣ中の約４５℃でのハイブリダイゼーション、続いて、０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中の約５０〜６５℃での１回以上の洗浄（すなわち、５０℃、５５℃、６０℃又は６５℃での１回以上の洗浄）からなる。本発明の核酸は、これらの条件下で、Ａ又はＴヌクレオチドだけから構成されるヌクレオチド配列と専らハイブリダイズする核酸分子を含まないことが判る。
本明細書で使用する用語「ＩＬ−９ポリペプチド」とは、成熟及び非成熟形態のＩＬ−９を含む、ＩＬ−９、その類似体、誘導体又は断片（Van Snick et al., 1989, J Exp. Med. 169:363-68；Yang et al., 1989, Blood 74:1880-84、いずれも参照によりその全体を本明細書に組み入れる）、あるいはＩＬ−９、その類似体、誘導体又は断片を含む融合タンパク質を指す。ＩＬ−９ポリペプチドは、任意の種に由来するものであってよい。ＩＬ−９ポリペプチドのヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列は、文献又は公共データベース上に見出すことができ、あるいはヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列は、当業者に公知のクローニング及び配列決定法を用いて決定することができる。例えば、ヒトＩＬ−９のヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（例えばアクセッション番号ＮＭ＿０００５９０参照；図１２）に見出すことができる。ヒトＩＬ−９のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（例えば、アクセッション番号Ａ６０４８０及びＡＡＣ１７７３５参照；図１３）、並びに「Recombinant Anti-Interleukin-9 Antibodies」と題する２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第60/371,683号（具体的には、第１５頁のヒトＩＬ−９のアミノ酸配列を参照により本明細書に組み入れる）に見出すことができる。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドはヒトＩＬ−９、その類似体、誘導体又は断片である。
本明細書で用いる用語「ＩＬ−９受容体」及び「ＩＬ−９Ｒ」とは、ＩＬ−９受容体、又はその類似体、誘導体若しくは断片、あるいはＩＬ−９受容体、その類似体、誘導体又は断片を含む融合タンパク質を指す。本明細書中で使用する用語「１以上のサブユニット「１つのサブユニット」及び「サブユニット」とは、ＩＬ−９Ｒの説明においては、ＩＬ−９Ｒリガンド特異的αサブユニット（ＩＬ−９Ｒα）、並びに／あるいは、機能的ＩＬ−９Ｒ、又はその類似体、誘導体又は断片の共通のγｃ鎖（これはＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、及びＩＬ−１５Ｒ複合体にも存在する）である。好ましい実施形態において、機能的ＩＬ−９Ｒは、当業者に公知の細胞増殖アッセイ（例えば、[3H]-チミジン取込みアッセイ又はヘキソサミニダーゼアッセイ）により測定した場合に、ＩＬ−９で処理されたＴ細胞の増殖応答を媒介する（例えばRenauld et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5690-94；Bauer et al., 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60参照。いずれも参照によりその全文を本明細書に組み入れる）。好ましくは、機能的ＩＬ−９Ｒを発現するＴ細胞系（例えば、ヒト及びマウスＩＬ−９Ｒαを発現するTS1 RA3細胞（R&D Systems））をＩＬ−９で処理することにより、当業者に公知の細胞増殖アッセイで測定した場合に、Ｔ細胞増殖が用量依存的に増大する（Renauld et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5690-94；Bauer et al., 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60参照）。別の実施形態において、機能的ＩＬ−９Ｒ（γｃ及びＩｌ−９Ｒα鎖を含む）は、ヤーナス（Janus）キナーゼであるJAK1及びJAK3を介してシグナル伝達カスケードを開始し、それによりシグナル伝達因子及び活性化因子転写（ＳＴＡＴ）因子であるＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３及びＳＴＡＴ−５のホモ及びヘテロ二量体を活性化する（Bauer et al., 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60参照）。別の好ましい実施形態において、機能的なＩＬ−９Ｒは、当技術分野で公知のアポトーシスアッセイにより測定した場合に、ＳＴＡＴ−３及びＳＴＡＴ−５が関与する機構においてアポトーシスを防止しうる（Bauer et al., 1998, J Biol. Chem. 273:9255-60参照）。ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットは任意の種に由来するものであってよい。ＩＬ−９Ｒ及びそのサブユニットのヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列は、文献及び公共データベースに見出すことができ、あるいはヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列は、当業者に公知のクローニング及び配列決定法を用いて決定することができる。例えば、ヒトＩＬ−９Ｒのヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（アクセッション番号ＮＭ＿００２１８６、ＮＭ＿１７６７８６、及びＮＭ＿０００２０６；図１４）に見出すことができる。ヒトＩＬ−９Ｒのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（例えばアクセッション番号ＮＰ＿００２１７７；ＮＰ＿７８９７４３及びＮＰ＿０００１９７参照；図１５）、並びに「Recombinant Anti-Interleukin-9 Antibodies」と題する２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第60/371,683号（具体的には、第１６頁のヒトＩＬ−９Ｒのアミノ酸配列を参照により本明細書に組み入れる）に見出すことができる。好ましい実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットはヒトＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニット、その類似体、誘導体又は断片である。
本明細書中で用いる「免疫調節薬」なる用語、「免疫調節薬」又は「イミュノモジュラント」を含むがそれに限らない変形語は、宿主の免疫系を調節する薬剤（作用薬）をさす。特定の実施形態において、免疫調節薬は被験体の免疫応答の一態様をシフトさせる薬剤である。ある実施形態において、免疫調節薬は被験体の免疫系を抑制又は低下させる薬剤（すなわち免疫抑制薬）である。他の特定の実施形態では、免疫調節薬は被験体の免疫系を活性化又は上昇させる薬剤（すなわち免疫刺激薬）である。本発明によれば、本発明の併用療法で用いる免疫調節薬にはＩＬ−９アンタゴニストは含まれない。免疫調節薬としては、限定するものではないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、限定するものではないがアンチセンスヌクレオチド配列、トリプルヘリックス、ＲＮＡｉ、及び生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然の無機分子、擬似薬剤、及び合成若しくは天然の有機分子が挙げられる。
本明細書中で用いる用語「抗原と免疫特異的に結合する」及び類似の用語は、ある抗原又は断片と特異的に結合するが、他の抗原と特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、及び抗体若しくはそのフラグメントを意味する。抗原と免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は抗体は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、又は当技術分野で公知の他のアッセイで測定したとき、他のペプチド、ポリペプチド又はタンパク質とより低い親和性で結合しうる。抗原と免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは、関連する抗原と交差反応しうる。好ましくは、抗原と免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは他の抗原と交差反応しない。ある抗体が、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）や酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験手法を用いて測定したとき、他のどのような交差反応性の抗原と結合するより高い親和性でその抗原と結合するとき、その抗体は該抗原と特異的に結合することになる。例えば、抗体特異性に関する考察については、Paul編, 1989, 「基礎免疫学（Fundamental Immunology）」 Second Edition, Raven Press, New York, pp.332-336を参照。
本明細書中で用いる用語「ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する」及び類似の用語は、ＩＬ−９ポリペプチドと特異的に結合するが、他のポリペプチドと特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質及び抗体又はそのフラグメントを意味する。本明細書中で用いる用語「ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する」及び類似の用語は、ＩＬ−９受容体又はその１以上のサブユニットと特異的に結合するが、他の受容体と特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質及び抗体又はそのフラグメントを意味する。ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は抗体は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、又は当技術分野で公知の他のアッセイで測定したとき、より低い親和性で他のペプチド、ポリペプチド又はタンパク質と結合してもよい。ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体又はフラグメントは、関連する抗原と交差反応してもよい。好ましくは、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントは、他の抗原と交差反応しない。ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントは、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ、又は当技術分野で公知の他の技法を用いて同定することができる。或る抗体又はそのフラグメントが、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）や酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験手法を用いて測定したとき、他のどのような交差反応性の抗原と結合するより高い親和性でＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと結合するとき、その抗体又はフラグメントはＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒと特異的に結合することになる。例えば、抗体特異性に関する考察については、Paul編, 1989, 「基礎免疫学（Fundamental Immunology）」 Second Edition, Raven Press, New York, pp.332-336を参照。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体は、他の抗原と交差反応しない。別の実施形態において、融合タンパク質であるＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９である融合タンパク質の一部と特異的に結合する。
本明細書において、「併用（組み合わせ）」という用語は、複数の治療（例えば、複数の予防薬及び／又は治療薬）を使用することをいう。「併用（組み合わせ）」という用語の使用においては、呼吸器の症状を有する被験体に治療（例えば、予防薬及び／又は治療薬）を投与する順序が限定されない。第１の治療（例えば、第１の予防薬又は治療薬）は、第２の治療（例えば、第２の予防薬又は治療薬）の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に、同時に、後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、呼吸器の症状を有する被験体に投与することができる。
タンパク質性薬剤又は核酸以外の有機又は無機分子（小分子又は高分子のいずれも）に関して本明細書中で用いる用語「単離された」は、異なる有機又は無機分子を実質的に含まない有機又は無機分子を意味する。好ましくは、有機又は無機分子は、第２の異なる有機又は無機分子を６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、９９．９％、又は１００％含まないものである。好ましい実施形態において、有機及び／又は無機分子は単離又は精製されている。
タンパク質性薬剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、又は抗体）に関して本明細書中で用いる用語「単離された」は、それが由来する細胞又は組織源からの細胞性物質又は混入タンパク質を実質的に含まないか、又は化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まないタンパク質性薬剤を意味する。用語「細胞性物質を実質的に含まない」は、タンパク質性薬剤が細胞から単離されるか又は組換えで生産されたものであって、細胞の細胞成分から分離されているタンパク質性薬剤の調製物を意味する。従って、細胞性物質を実質的に含まないタンパク質性薬剤は、約３０％、２０％、１０％又は５％（乾燥重量基準）未満の量の異種タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は抗体（本明細書では「混入タンパク質」ともいう）を含有するタンパク質性薬剤の調製物を含む。タンパク質性薬剤が組換えにより生産されたものであるときは、培地をも実質的に含まないことが好ましく、すなわち、培地はタンパク質性薬剤の調製物の体積の約２０％、１０％又は５％未満となるようにする。タンパク質性薬剤が化学合成により調製されたものであるときは、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まないことが好ましく、すなわちタンパク質性薬剤の合成に伴う化学前駆体又は他の化学物質から分離される。したがって、そのようなタンパク質性薬剤の調製物は、約３０％、２０％、１０％又は５％（乾燥重量基準）未満の化学前駆体又は目的のタンパク質性薬剤以外の化合物を含有する。特定の実施形態において、本明細書において開示されるタンパク質性薬剤は単離されている。好ましい実施形態においては、本発明の抗体が単離される。特定の実施形態において、タンパク質性薬剤（例えば、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、又は抗体）は、図１に示されるステップを適用することにより、他の物質からタンパク質性薬剤を分離し、「単離される」。
核酸分子に関して本明細書中で用いる用語「単離された」は、その核酸分子の天然源中に存在する他の核酸分子から分離されている核酸分子を意味する。さらに、ｃＤＮＡ分子のような「単離された」核酸分子は、組換え法により生産された場合には他の細胞性物質若しくは培地を実質的に含まず、また、化学的に合成された場合には化学前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない。しかしながら、「単離された」は、ｃＤＮＡライブラリなどのクローンのライブラリのメンバーに関するものではない。好ましい実施形態においては、本発明の抗体をコードする核酸分子が単離される。
本明細書中で用いる用語「管理する」「管理している」及び「管理」は、被験体に、疾患の治癒をもたらさない治療（例えば、予防薬若しくは治療薬）から引き出す有益な効果を意味する。ある特定の実施形態において、疾患の進行又は悪化を防止するために、疾患を「管理する」ための１種以上の治療（例えば、１種以上の予防薬若しくは治療薬）を被験体に投与する。
本明細書で用いる用語「肥満細胞調節薬」とは、肥満細胞の活性化、肥満細胞の脱顆粒、及び／又は特定のタンパク質（サイトカインなど）の発現をモジュレートする薬剤を指す。そのような薬剤は、肥満細胞の活性化、肥満細胞の脱顆粒、及び／又は特定のタンパク質（サイトカインなど）の発現を直接的又は間接的にモジュレートしうる。肥満細胞調節薬の非限定的な例としては、例えば限定されるものではないが、幹細胞因子、肥満細胞プロテアーゼ、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−４及びＩＬ−９など）、サイトカイン受容体（ＩＬ−３Ｒ、ＩＬ−４Ｒ及びＩＬ−９Ｒなど）、並びに幹細胞受容体の発現、機能及び／又は発現を阻害及び／又は低減する、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、限定するものではないがアンチセンスヌクレオチド配列、トリプルヘリックス、ＲＮＡｉ、及び生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、融合タンパク質、抗体、合成若しくは天然の無機分子、及び合成若しくは天然の有機分子、又は擬似薬剤が挙げられる。肥満細胞調節薬の他の非限定的な例としては、限定されるものではないが、ＩｇＥの発現、機能及び／又は活性を阻害及び／又は低減する、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、限定するものではないがアンチセンスヌクレオチド配列、トリプルヘリックス、ＲＮＡｉ、及び生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、融合タンパク質、抗体、合成若しくは天然の無機分子、及び合成若しくは天然の有機分子、又は擬似薬剤が挙げられる。特定の実施形態において、肥満細胞調節薬は、さらなる肥満細胞の活性化とそれに続く肥満細胞の脱顆粒を防止又は低減する薬剤である。他の実施形態において、肥満細胞調節薬は、肥満細胞の脱顆粒を阻害又は低減する薬剤である。本発明においては、本発明の治療と併用する肥満細胞調節薬はＩＬ−９アンタゴニストを含まない。
本明細書中で用いる用語「非応答性」及び「不応性」は、呼吸器の症状のための現在利用可能な治療（例えば限定されるものではないが、予防薬若しくは治療薬）であって、臨床上、該呼吸器の症状に関連する１以上の症候を緩和するのに十分でない上記治療を用いて治療された患者を意味する。典型的には、そのような患者は重症の持続的活動性の呼吸器の症状を患っており、その状態に関連する症候を改善するために更なる治療を必要とする。
本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、動物での使用、及び特にヒトにおける使用に関して、連邦政府又は州政府の監督官庁によって承認されているか、米国薬局方協会、欧州薬局方協会又は他の広く認知されている薬局方協会においてリストに記載されていることを意味する。
本明細書中で用いる「予防する」「予防している」及び「予防」なる用語は、治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の投与、又は併用療法の投与（例えば予防薬及び／若しくは治療薬の組み合わせの投与）により結果的に生じる、被験体における呼吸器の症状の再発、発症、発達又は進行の阻止、あるいは呼吸器の症状の１以上の症候の再発、発症又は発達の防止を意味する。
本明細書において、「予防薬」という用語は、呼吸器の症状又はその１以上の症候の予防に用いられるいかなる薬剤のこともいう。ある実施形態では、「予防薬」という用語は、ＩＬ−９アンタゴニスト、例えば本発明の抗ＩＬ−９抗体などをいう。他のある実施形態では、「予防薬」という用語は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の薬剤を意味する。予防薬は、呼吸器の症状又はその１以上の症候の発症、発現、進行、及び／又は重症度を防止又は妨害するのに有用であると知られているか、かつて使用されたか、又は現在使用されている薬剤であることが好ましい。予防薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏにおいて有する１以上の効果に基づいて異なる薬剤であると特徴付けられ得る。例えば、肥満細胞阻害剤はまた、免疫調節薬としても特徴付けられる。
本明細書中で用いる「予防上有効な量」とは、呼吸器症状又はその１以上の症候の発達、再発、発症又は進行を予防する、あるいは別の治療（例えば予防薬）の予防効果を増強又は改善するのに十分な量の治療（例えば予防薬）の量を指す。
本明細書中で用いる「予防プロトコル」とは、１以上の治療（例えば、１以上の予防薬）の投与に関する投与量と投与時期の計画を指す。
本明細書中で用いる「プロトコル」は、投与量のスケジュール及び投与方法を含む。本明細書中のプロトコールは、使用方法のことであり、予防及び治療上のプロトコルを含む。
本明細書中で用いる「副作用」とは、予防薬又は治療薬の望ましくない不利な作用を包含する。副作用は常に望まれていないが、望まれない作用が必ずしも不利とは限らない。治療（例えば予防薬又は治療薬）からの不利な作用は有害であったり、不快であったり、危険であったりする。
本明細書で使用する用語「呼吸器症状」とは、環境因子若しくは刺激物及び／又は感染性因子により生じる又はそれに関連する、正常な呼吸器機能並びに／又は呼吸器系の組織、器官及び細胞（例えば、鼻、耳、洞、舌、気管、気管支及び肺）の活性の破壊を指す。環境刺激物により誘導される呼吸器症状としては、限定されるものではないが、喘息及びアレルギーが含まれる。呼吸器症状の症候としては、限定されるものではないが、粘液産生の増大、堰、気管支収縮（喘鳴）、熱、洞痛、肺の損傷、気管支の炎症、咽頭炎、及び／又はＩｇＥレベルの上昇が含まれる。
「小分子」という用語及び類似の用語には、ペプチド、ペプチド擬似体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、モルあたり約１００００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物（すなわち、異種有機化合物及び／又は有機金属化合物を含む）、モルあたり約５０００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、モルあたり約１０００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、モルあたり約５００グラム未満の分子量をもつ有機又は無機化合物、並びに塩、エステル、及びこれらの薬剤の薬学的に許容される他の形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、「被験体」及び「患者」という用語は、互換性を持って用いられる。本明細書において、「被験体」という用語は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）、及び霊長類（例えば、チンパンジー、マカクザルなどのサル、及びヒト）を含めた哺乳動物、並びに、より好ましくはヒトのことをいう。一実施形態において、被験体は、呼吸器の症状を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。別の実施形態において、被験体は、呼吸器の症状を有する農業動物（例えばウマ、ブタ又はウシ）、又はペット動物（イヌ又はネコ）である。別の実施形態において、被験体は、呼吸器の症状を発症するリスクのある哺乳動物、好ましくはヒト（例えば免疫不全状態又は免疫抑制状態の哺乳動物）である。別の実施形態において、被験体は、免疫不全状態又は免疫抑制状態の哺乳動物、好ましくはヒトではない。別の実施形態において、被験体は、リンパ球数が約５００細胞／ｍｍ３以下の哺乳動物、好ましくはヒトである。別の実施形態において、被験体は、ヒトの乳児又はヒトの早産児である。別の実施形態において、被験体は、ヒトの小児又はヒトの成人である。別の実施形態において、被験体は、気管支肺異形成症、先天性心疾患又は嚢胞性線維症を有するヒトの小児である。別の実施形態において、被験体はヒトの高齢者である。また別の実施形態において、被験体は、施設又はグループホームにいるヒト、例えば限定されるものではないが、養護施設にいるヒトである。
本明細書中で用いる用語「相乗作用」は、２以上の単一治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）の相加作用よりも効果的である治療の組合わせ（例えば、予防薬若しくは治療薬）を意味する。治療（例えば予防薬若しくは治療薬の組合せ）の相乗作用により、１以上の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）の投与量を少なくすることができ、並びに／あるいは呼吸器の症状を有する被験体への上記治療の投与回数を減らすことが可能である。治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の投与量を少なくし、かつ／又は上記治療の投与回数を減らすことができるということは、上記治療の被験体への投与に伴う毒性を減らし、しかも呼吸器の症状の予防又は治療における上記治療の効力を低下させることがない。その上、相乗作用により、呼吸器の症状の予防又は治療における治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の効力を改善することができる。最後に、治療（例えば、予防薬若しくは治療薬）の組合わせの相乗作用により、単一療法の使用に伴う有害な又は望ましくない副作用を回避し又は軽減することができる。
本明細書で用いる用語「Ｔ細胞受容体調節薬」とは、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はＴ細胞受容体活性に関連する特定のタンパク質（サイトカインなど）の発現をモジュレートする薬剤を指す。そのような薬剤は、Ｔ細胞受容体のリン酸化、Ｔ細胞受容体に関連するシグナル伝達経路の活性化、及び／又はＴ細胞受容体活性に関連する特定のタンパク質（サイトカインなど）の発現を直接的又は間接的にモジュレートしうる。Ｔ細胞受容体調節薬の例としては、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、及びＴ細胞受容体又はその断片に免疫特異的に結合する抗体が挙げられる。さらに、Ｔ細胞受容体調節薬の例としては、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、Ｔ細胞受容体又はその断片のリガンドに免疫特異的に結合する抗体が挙げられる。
本明細書中で用いる「治療薬」とは、呼吸器の症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善（緩和）に使用することができる薬剤を意味する。特定の実施形態において、「治療薬」という用語はＩＬ−９アンタゴニスト、好ましくはＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを指す。特定の他の実施形態では、「治療薬」という用語はＩＬ−９アンタゴニスト以外の薬剤を意味する。好ましくは、治療薬は呼吸器の症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために、有用であることが知られているか、使用されていたか、あるいは現在使用されている薬剤である。治療薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで該薬剤が有する１以上の効果に基づいて、別の薬剤として特性付けされることがある。例えば、抗炎症剤は、免疫調節薬として特性付けることもできる。
本明細書中で用いる「治療上有効な量」とは、呼吸器の症状の重篤度を低減するか、呼吸器の症状の持続期間を低減するか、呼吸器の症状の１以上の症候を改善するか、呼吸器の症状の進行を防止するか、呼吸器の症状の退行を引き起こすか、あるいは他の治療（の治療効果を増大若しくは改善するのに十分な治療（例えば、ＩＬ−９アンタゴニスト、好ましくはＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメント）の量をいう。
本明細書中で用いる「治療（therapies又はtherapy）」とは、医療関係者（例えば医師又は看護士）又は当分野における熟練した研究者に公知の呼吸器の症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善において使用できる任意のプロトコル、方法及び／又は薬剤をいうことができる。特定の実施形態において、用語「治療」とは、抗細菌療法、抗真菌療法、生物学的療法、補助療法、及び／又は、医療従事者に公知の呼吸器の症状の治療、管理、予防又は改善に有用な他の治療を意味する。
本明細書で用いる用語「治療プロトコール」とは、治療上有効な１以上の治療（例えば治療薬）の投与の投与量と時期のための計画を指す。
本明細書中で用いる「治療する」「治療している」及び「治療」とは、１以上の治療の投与（例えば限定されるものではないが、１以上の治療薬又は予防薬の投与）により生じる呼吸器の症状の進行、重篤度、及び／若しくは持続期間の低減又は改善、あるいはその１以上の症候の改善を指す。特定の実施形態において、上記用語は、呼吸器の症状と関連した臓器若しくは組織の腫れの改善、又は痛みの改善を意味する。他の実施形態において、かかる用語は、喘息に関連する気道の炎症又は狭窄の低減を指す。別の実施形態において、かかる用語は、感染因子の複製の低減、あるいは被験体におけるほかの器官若しくは組織、又は他の被験体への感染因子の拡大の低減を意味する。他の実施形態において、かかる用語は、肥満細胞による感染因子の放出の低減、又はかかる感染因子の生物学的効果の低減を意味する。他の実施形態において、かかる用語は、過増殖性細胞（例えば癌細胞）の増殖、形成及び／又は増大の低減を意味する。他の実施形態において、かかる用語は、原発癌、局部癌又は転移癌の根絶、除去又は制御（例えば癌の拡大の最小化又は遅延）を意味する。
４．図面の簡単な説明
図１Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、４Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号７）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図２Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変重鎖ドメイン（配列番号９）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図３Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変重鎖ドメイン（配列番号１５）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１６）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図４Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変重鎖ドメイン（配列番号１７）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１８）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図５Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２２）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図６Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７１Ａ１０の可変重鎖ドメイン（配列番号２３）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７１Ａ１０の可変軽鎖ドメイン（配列番号２４）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図７Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２５）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図８Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号２７）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号２８）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図９Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号４３）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号４７）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図１０Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変重鎖ドメイン（配列番号２９）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変軽鎖ドメイン（配列番号３０）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図１１Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号３１）（左端のＶＨ ＣＤＲ１から順に開始する）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号３２）（左端のＶＬ ＣＤＲ１から順に開始する）のアミノ酸配列を示す。
図１２は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録（アクセッション番号ＮＭ＿０００５９０）されているヒトＩＬ−９（配列番号５１）のヌクレオチド配列を示す。
図１３は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９（アクセッション番号Ａ６０４８０（配列番号５２）、ＮＰ＿０００５８４（配列番号５３）及びＡＡＣ１７７３５（配列番号５４））のアミノ酸配列を示す。
図１４Ａ〜Ｃは、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９Ｒサブユニット（アクセッション番号ＮＭ＿００２１８６（配列番号５５）、ＮＭ＿１７６７８６（配列番号５６）及びＮＭ＿０００２０６（配列番号５７））のヌクレオチド配列を示す。（Ａ）アクセッション番号ＮＭ＿００２１８６及び（Ｂ）アクセッション番号ＮＭ＿１７６７８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。（Ｃ）アクセッション番号ＮＭ＿０００２０６は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のヌクレオチド配列である。
図１５は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９Ｒ（アクセッション番号ＮＰ＿００２１７７（配列番号５８）；ＮＰ＿７８９７４３（配列番号５９）、及びＮＰ＿０００１９７（配列番号６０））のアミノ酸配列を示す。アクセッション番号ＮＰ＿００２１７７及びＮＰ＿７８９７４３は、ＩＬ−９Ｒαサブユニットイソフォーム前駆体のアミノ酸配列である。ＮＰ＿０００１９７はヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のアミノ酸配列である。
図１６は、気道を有する標準マウス系統ＢＬＢ／ｃ、ＦＶＢ及びＣ３Ｈ／ＢＩ６の塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。
図１７は、ＦＶＢ系統マウス及びＩＬ−９を過剰発現するＴｇ５系統マウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。
図１８Ａ〜Ｂは、ｒｍｕＩＬ−９を局所投与したマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。
図１９は、ＩＬ−９アンタゴニスト（Ｄ９３）を投与した後のマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。
図２０は、ＲＳＶの接種後のマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。
５．発明の詳細な説明
本発明は、呼吸器の症状又はその１以上の症候のための現在の単一薬剤療法又は併用療法よりも良好な予防又は治療プロフィールをもたらす治療プロトコールを包含する。特に、本発明は、１以上のＩＬ−９アンタゴニストの治療上又は予防上有効な量を単独で、あるいはＩＬ−９アンタゴニスト以外の少なくとも１つの他の治療（例えば少なくとも１つの他の予防薬又は治療薬）の予防上又は治療上有効な量を、その必要がある被験体に投与することを含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための予防及び治療プロトコールを提供する。好ましい実施形態においては、本発明は、予防上又は治療上有効な量のＩＬ−９抗体を単独で、あるいはＩＬ−９抗体以外の少なくとも１つの他の治療（例えば少なくとも１つの他の予防薬又は治療薬）の予防上又は治療上有効な量をその必要がある被験体に投与することを含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のための予防及び治療プロトコールを提供する。
本発明は、１以上のＩＬ−９アンタゴニストを含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に使用するための医薬組成物、キット及び製品を提供する。
のための予防及び治療プロトコールを包含する。本発明はまた、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬を含む、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に使用するための医薬組成物、キット及び製品を提供する。
５．１ ＩＬ−９アンタゴニスト
本明細書で用いる用語「ＩＬ−９アンタゴニスト」又は「複数のＩＬ−９アンタゴニスト」とは、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現を阻止、阻害、低減又は中和する任意の薬剤を意味する。ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９の発現及び／又は活性に関連する又はそれから生じる病理学的な細胞又は体液の表現型（例えば、ムチン分泌の低減、ＩＬ−９発現細胞のムチン分泌細胞への分化、炎症性因子の分泌、増殖、遊走、及び細胞量（例えば免疫細胞及び平滑筋細胞）の増大、細胞外マトリックス分子若しくはマトリックスメタロプロテイナーゼの分泌、及び／又はＩＬ−９のＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）への結合）を示しうる。
ＩＬ−９アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットの機能、活性及び／又は発現、並びに／あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットへの結合を阻止、阻害、低減又は中和する、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体及び抗体フラグメント）、核酸分子（例えば、ＩＬ−９アンチセンス核酸分子、トリプルヘリックス、二本鎖ＲＮＡ、又はＲＮＡｉを媒介するｄｓＲＮＡをコードするＤＮＡ、又はタンパク質性薬剤をコードする核酸分子）、有機分子、無機分子、小有機分子、薬物、及び小無機分子が挙げられる。種々の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニット以外の別の分子の機能、活性及び／又は発現を低下させる。他のの実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現、ＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットの機能、活性及び／又は発現、並びに／あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットへの結合を低減する。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドの機能、活性及び／又は発現、ＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットの機能、活性及び／又は発現、並びに／あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットへの結合を、ＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させる。
特定の実施形態において、環境中で見出される（すなわちＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと結合していない）ＩＬ−９ポリペプチドの発現、活性及び／又は機能を阻害及び／又は低減するＩＬ−９アンタゴニストを包含する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドの発現、活性及び／又は機能を阻害及び／又は低減するＩＬ−９アンタゴニストは、可溶性ＩＬ−９Ｒαサブユニットと結合している。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドの発現、活性及び／又は機能を阻害及び／又は低減するＩＬ−９アンタゴニストは、細胞膜結合ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと結合している。
一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）又はそのサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとの相互作用を阻害しない。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとの相互作用を、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満阻害する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導しない。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９アンタゴニストを投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、及びインターロイキン−１３（ＩＬ−１３））の濃度の上昇を誘導しない。サイトカインの血清濃度は、当業者に周知に任意の方法、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイにより測定しうる。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導する。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）及びインターフェロンγの濃度の上昇を誘導する。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストはＴｈ１型サイトカイン及びＴｈ２型サイトカインの濃度をシフトする。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、Ｔ細胞アネルジーを誘導する。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、Ｔ細胞アネルジーを誘導しない。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも５日、少なくとも７日、少なくとも１０日以上にわたり抗原特異的非応答性又は過応答性の状態を誘発する。
一実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、炎症性細胞（例えば、肥満細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、好酸球、好中球、及び／又は好塩基球）の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ、炎症性細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、肥満細胞の脱顆粒を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、肥満細胞の活性化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、肥満細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつ肥満細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつＴ細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、Ｔ細胞（特にＴｈ２細胞）のアポトーシスの増大を誘導することにより末梢血Ｔ細胞の枯渇を媒介する。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、Ｔ細胞（特にＴｈ２細胞）のアポトーシスの増大を誘導し、かつ上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつＴ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、マクロファージの増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつマクロファージの増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、Ｂ細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつＢ細胞の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、好酸球の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつ好酸球の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、好中球の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。また別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストの投与により、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減され、かつ好中球の増殖が、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは小有機分子ではない。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、アンチセンス核酸分子、トリプルヘリックス又はＲＮＡｉを媒介する二本鎖ＲＮＡ若しくはＤＮＡではない。好ましい実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントである。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットと免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントである。
好ましい実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストとして用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチド（抗体及び融合タンパク質を含む）は、これらのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドに対する免疫反応の可能性を低減するために、該タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのレシピエントと同種に由来するものとする。別の好ましい実施形態において、被験体がヒトである場合には、ＩＬ−９アンタゴニストとして用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドはヒトのもの又はヒト化されたものである。
ＩＬ−９アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドをコードする核酸分子、又はＩＬ−９アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドを、本発明の方法に従って、呼吸器の症状を有する被験体に投与することができる。さらに、ＩＬ−９アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドの誘導体、類似体、断片又は変異体をコードする核酸分子、又はＩＬ−９アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、若しくはペプチドの誘導体、類似体、断片又は変異体を、本発明の方法に従って呼吸器の症状を有する被験体に投与することができる。好ましくは、かかる誘導体、類似体、変異体又は断片は、全長の野生型タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドのＩＬ−９アンタゴニスト活性を保持するものである。
５．１．１ 抗体
ＩＬ−９アンタゴニストである抗体は当技術分野で周知である。ＩＬ−９アンタゴニストである抗体としては、限定されるものではないが、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体、ＩＬ−９Ｒに免疫特異的に結合する抗体、及びその受容体に結合したＩＬ−９又はそのサブユニットに免疫特異的に結合する抗体が挙げられる。ＩＬ−９アンタゴニストである抗体としては、限定されるものでないが、モノクローナル抗体、二特異的抗体、多特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ラクダ化抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ならびに上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられる。多特異的抗体は、例えばＩＬ−９ポリペプチドの種々のエピトープに特異的であってもよいし、又はＩＬ−９ポリペプチドと異種のエピトープ（例えば異種のポリペプチド又は固相支持体など）の両者に特異的であってもよい。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１７７１５号、ＷＯ９２／０８８０２号、ＷＯ９１／００３６０号、及びＷＯ９２／０５７９３号；Tutt, et al., J. Immunol. 147:60-69(1991)；米国特許第４，４７４，８９３号、同第４，７１４，６８１号、同第４，９２５，６４８号、同第５，５７３，９２０号、及び同第５，６０１，８１９；Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992)参照。ＩＬ−９アンタゴニストである抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子が挙げられる。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子のいずれの型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってもよい。
ＩＬ−９アンタゴニストとして機能する抗体は、鳥類および哺乳動物を含むいずれの動物（例えば、ヒト、マウス、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリ）起源由来であってもよい。好ましくは、ＩＬ−９アンタゴニストとして機能する抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。本明細書中で使用する「ヒト」抗体としては、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体、およびヒト免疫グロブリンライブラリーからまたはヒト遺伝子由来の抗体を発現するマウスから単離された抗体が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載の抗体の１以上の可変領域又は超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド及び／又はタンパク質を提供する。好ましくは、１以上の可変領域若しくは超可変領域又は本発明の抗体を含むペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、さらに異種アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、そのような異種のアミノ酸配列は、少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも３０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１００個の連続したアミノ酸残基、又はそれ以上の連続したアミノ酸残基を含む。そのようなペプチド、ポリペプチド及び／又はタンパク質は融合タンパク質として存在してもよい。
特定の実施形態において、本発明の抗体の１以上の可変領域若しくは超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、１０個のアミノ酸残基、１０個のアミノ酸残基、１５個のアミノ酸残基、２０個のアミノ酸残基、２５個のアミノ酸残基、３０個のアミノ酸残基、３５個のアミノ酸残基、４０個のアミノ酸残基、４５個のアミノ酸残基、５０個のアミノ酸残基、７５個のアミノ酸残基、１００個のアミノ酸残基、１２５個のアミノ酸残基、又は１５０個若しくはそれ以上のアミノ酸残基の長さである。特定の実施形態において、本発明の抗体の１以上の可変領域若しくは超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する。他の実施形態において、本発明の抗体の１以上の可変領域若しくは超可変領域ｖペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合しない。特定の他の実施形態において、本発明の抗体の１以上の可変領域若しくは超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと免疫特異的に結合する。また別の実施形態において、本発明の抗体の１以上の可変領域若しくは超可変領域を含むペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと免疫特異的に結合しない。
５．１．１．１ ＩＬ−９と免疫特異的に結合する抗体
ＩＬ−９と拮抗する抗体は当技術分野で公知であると理解されるべきである。ＩＬ−９アンタゴニストである公知の抗体の例としては、限定されるものではないが、Ｉ８４３１−０３、Ｉ８４３１−１２、Ｉ８４３１−１５Ａ、及びＩ８４３１−２０Ａ（USBiological）；ＳＣ−７９２３（Santa Cruz Biotechnology, Inc.）；ＡＦ２０９、ＢＡＦ２０９、ＡＢ−２０９−ＮＡ、ＡＦ４０９、ＢＡＦ４０９、ＡＢ−４０９−ＮＡ（R&D Systems）；ａｂ９６３２及びａｂ９７３４（Abcam）；並びにＣ２１２が挙げられる（例えば、Faulkner et al., 1998 Infection and Immunity 66(8):3832-3840, Louahed et. al., 1995 J. Immuno. 154:5061-5070; Houssiau et al., J. Immuno. 154:2624-2630; and Gessner et al. Immunobiology 189: 419-435参照）。ＩＬ−９と免疫特異的に結合する抗体の他の例としては、限定されるものではないが、ＭＨ９Ａ３及びＭＨ９Ｄ１（MedImmune, Inc.；米国特許出願第６０／３７１，６８３号（２００２年４月１２日出願）参照によりその全体を本明細書に組み入れる）；ＭＬ９Ｌ１（MedImmune, Inc.；米国特許出願第６０／３７１，６８３号（２００２年４月１２日出願）参照によりその全体を本明細書に組み入れる）；並びにＤ９３（Beckton-Dickinson, Catalog No. 554472）が挙げられる。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、４Ｄ４（図１Ａ；配列番号７）、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１（図２Ａ；配列番号９）、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９（図３Ａ；配列番号１５）、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９（図４Ａ；配列番号１７）、７Ｆ３（図５Ａ；配列番号２１）、７１Ａ１０（図６Ａ；配列番号２３）、７Ｆ３ ２２Ｄ３（図７Ａ；配列番号２１）、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ａ；配列番号２７）、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５（図１０Ａ；配列番号２９）、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（図１１Ａ；配列番号３１）の可変重鎖（ＶＨ）ドメインのアミノ酸配列を有する可変重鎖（ＶＨ）ドメインを含む抗体を包含する。「Recombinant IL-9 Antibodies and Uses Thereof」と題する、本出願と同時に出願される予定の米特許仮特許出願（代理人事件番号１０２７１−１１２−９９９として特定される）参照（これは参照により本明細書に組み入れられる）。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ａ；配列番号２７）のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、及び７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の定常領域は、パリビツマブ（MedImmune, Inc.）ＩｇＧ１の定常領域と同一である。
本発明は、以下の表１に示すＶＨ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。特に本発明は、以下の表１に示すＶＨ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する、１、２、３、４、５又はそれ以上のＶＨ ＣＤＲを含む（あるいはそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９、又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、４Ｄ４（図１Ｂ；配列番号８）、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１（図２Ｂ；配列番号８）、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９（図３Ｂ；配列番号１６）、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９（図４Ｂ；配列番号１８）、７Ｆ３（図５Ｂ；配列番号２２）、７１Ａ１０（図６Ｂ；配列番号２４）、７Ｆ３ ２２Ｄ３（図７Ｂ；配列番号２５）、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ｂ；配列番号２８）、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５（図１０Ｂ；配列番号３０）、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４（図１１Ｂ；配列番号３２）の可変軽鎖（ＶＬ）ドメインのアミノ酸配列を有する可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含む抗体を包含する。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２（図８Ｂ；配列番号２８）のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
本発明は、以下の表１に示すＶＬ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。特に本発明は、以下の表１に示すＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する、１、２、３又はそれ以上のＶＬ ＣＤＲを含む（あるいはそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、本明細書に開示するＶＨドメインと、本明細書に開示するＶＬドメイン、又は他のＶＬドメイン（例えば、２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，６８３号及び２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，７２８号に開示されたＶＬドメイン。それぞれ参照によりその全体を本明細書に組み入れる）との組合せを含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。本発明はまた、本明細書に開示するＶＬドメインと、本明細書に開示するＶＨドメイン、又は他のＶＨドメイン（例えば、２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，６８３号及び２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，７２８号に開示されたＶＨドメイン。それぞれ参照によりその全体を本明細書に組み入れる）との組合せを含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。
本発明は、以下の表１に示すＶＨ ＣＤＲと、２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，６８３号及び２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，７２８号に開示されたＶＬ ＣＤＲドメインを含む（あるいはそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。本発明はまた、以下の表１に示すＶＬ ＣＤＲと、２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，６８３号及び２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，７２８号に開示されたＶＨ ＣＤＲドメインを含む（あるいはそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。本発明は、本願明細書に記載された並びに２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，６８３号及び２００２年４月１２日出願の米国特許仮出願第６０／３７１，７２８号に開示されたＶＨ ＣＤＲとＶＬ ＣＤＲの組合せを含む（あるいはそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。
Figure 2007526208
Figure 2007526208
本発明は、上記の表１に掲げた１以上のＶＨ ＣＤＲ及び１以上のＶＬ ＣＤＲを含む、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＨ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ１ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；又は上記表１に掲げたＶＨ ＣＤＲとＶＬ ＣＤＲのいずれかの組合せを含む（またあるいは、それからなる）上記抗体を提供する。
一実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１及び配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１及び配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号１、配列番号１１、配列番号１９又は配列番号２６のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１及び配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２及び配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２及び配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号２又は配列番号１０のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２及び配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３及び配列番号４又は配列番号１３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３及び配列番号５又は配列番号１４のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む。好ましい実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、配列番号３又は配列番号１２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３及び配列番号６又は配列番号２０のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２又はその抗原結合性フラグメントのヌクレオチド配列を含む核酸配列によりコードされる抗体を提供する。特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨドメインのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＨドメインを含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＬドメインのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＬドメインを含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨドメイン及びＶＬドメインのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。
別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨ ＣＤＲのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＬ ＣＤＲのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＬ ＣＤＲを含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲのヌクレオチド配列を有する核酸配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲを含む。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する本発明の抗体をコードする、一般的には単離された、核酸分子を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、又はその結合性フラグメントのアミノ酸配列を有する上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。好ましい実施形態において、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のアミノ酸配列を有する抗体をコードする。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む（あるいはそれからなる）抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。好ましい実施形態において、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む抗体をコードする。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に示されるいずれかのＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む（あるいはそれからなる）上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に示されるいずれかのＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列を有する１、２、３、４、５又はそれ以上のＶＨ ＣＤＲを含む上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。一実施形態において、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に掲げたＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、表１に掲げたＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、表１に掲げたＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む上記抗体をコードする。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む（あるいはそれからなる）抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。好ましい実施形態において、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む抗体をコードする。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に示されるいずれかのＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に示されるいずれかのＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を有する１、２、３、４、５又はそれ以上のＶＬ ＣＤＲを含む上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。一実施形態において、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に掲げたＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１を含む上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、表１に掲げたＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２を含む上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、表１に掲げたＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む上記抗体をコードする。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、上記の表１に示される１以上のＶＨ ＣＤＲ及び１以上のＶＬ ＣＤＲを含む上記抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。特に本発明は、上記の表１に掲げたＶＨ ＣＤＲ及びＶＬ ＣＤＲのうち、ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＨ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ１ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ１；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ２；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２とＶＬ ＣＤＲ３；又はそれらのいずれかの組合せを含む（又はそれからなる）、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体をコードする単離された核酸分子を提供する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する本明細書に記載したＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、又はＶＬ ＣＤＲの誘導体を含む上記抗体を提供する。当業者に公知の標準技術を使用して、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列に、例えばアミノ酸置換をもたらす位置指定突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発を含めて、突然変異（例えば欠失、付加及び／又は置換）を導入することができる。好ましくは、該誘導体は、元の分子と比較して２５個未満のアミノ酸置換、２０個未満のアミノ酸置換、１５個未満のアミノ酸置換、１０個未満のアミノ酸置換、５個未満のアミノ酸置換、４個未満のアミノ酸置換、３個未満のアミノ酸置換又は２個未満のアミノ酸置換を含む。好ましい実施形態においては、該誘導体は、１以上の推定される非必須アミノ酸残基（例えば、抗体がＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合するために重要でないアミノ酸残基）においてなされた保存的アミノ酸置換を有する。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を類似した電荷の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換える置換のことである。類似した電荷の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）をもつアミノ酸が挙げられる。あるいは、突然変異を、飽和突然変異誘発などによりコード配列の全体又は部分に沿って無作為に導入し、得られる突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして活性を保持する突然変異体を同定してもよい。突然変異誘発の後、コードされた抗体を発現させて、抗体の活性を確認することができる。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン及び／又は可変重鎖（ＶＨ）ドメインに１以上のアミノ酸残基置換をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む上記抗体を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、１以上のＶＬ ＣＤＲ及び／又は１以上のＶＨ ＣＤＲに１以上のアミノ酸残基置換をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む上記抗体を提供する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、１以上のＶＨフレームワーク及び／又は１以上のＶＬフレームワークに１以上のアミノ酸残基置換をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、又はそれらのＶＨ及び／若しくはＶＬドメインのアミノ酸配列を含む上記抗体を提供する。４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、ＶＬ ＣＤＲ及び／又はフレームワークに置換を導入して作製された抗体は、例えば、そのＩＬ−９ポリペプチドと結合する能力について、又はＩＬ−９媒介型細胞増殖を阻害及び／若しくは低減する能力について、あるいは呼吸器の症状に関連する１以上の症候を予防、治療若しくは改善する能力について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。
特定の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、又はそれらの抗原結合性フラグメントをコードするヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下（例えば、６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中約４５℃でのフィルター結合ＤＮＡとのハイブリダイゼーションと、これに続く０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ中約５０〜６５℃での１回以上の洗浄）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、６×ＳＳＣ中約４５℃でのフィルター結合ＤＮＡとのハイブリダイゼーションと、これに続く０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳ中約６８℃での１回以上の洗浄）、又はその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、Ausubel, F. M.ら, 編, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New Yorkの6.3.1-6.3.6及び2.10.3頁を参照）でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
別の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ又はＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下又はその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨドメインのアミノ酸配列又はＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ及びＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列に、本明細書に記載するストリンジェントな条件下又はその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨドメインのアミノ酸配列及びＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上記の表１に示されるＶＨ ＣＤＲ又はＶＬ ＣＤＲのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下又はその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列又はＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上記の表１に示されるＶＨ ＣＤＲのいずれか１つ及び上記の表１に示されるＶＬ ＣＤＲのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下又はその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲのアミノ酸配列及びＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメインのヌクレオチド配列（それぞれ配列番号４３及び配列番号４７）とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨドメイン及び／又はＶＬドメインを含む抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲのヌクレオチド配列（図９Ａ−Ｂ）とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲを含む抗体を提供する。
特定の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、又はそれらの抗原結合性フラグメントのアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインのアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＬドメインのアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、表１に掲げたＶＬ ＣＤＲのいずれかと、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一である１以上のＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上記の表１に掲げたＶＬ ＣＤＲのいずれか１つと、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一である１以上のＶＬ ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２をコードするヌクレオチド配列と少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン（それぞれ配列番号４３及び配列番号４７）のヌクレオチド配列と少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＨドメイン及び／又はＶＬドメインを含む抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲ（図９Ａ−Ｂ）のヌクレオチド配列と少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％の同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲを含む抗体を提供する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドへの結合について本明細書に記載の抗体と競合する抗体も包含する。特に本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドへの結合について４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４、又はそれらの抗原結合性フラグメントと競合する抗体を包含する。特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の競合アッセイ又は当業者に周知の競合アッセイにおいてＰＢＳなどのコントロールと比較して、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。別の実施形態において、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいてＰＢＳなどのコントロールと比較して、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。好ましい実施形態において、ＥＬＩＳＡ競合アッセイは、以下のようにして行い得る：組換えＩＬ−９を１０μｇ／ｍｌ濃度でＰＢＳ中に調製する。この溶液の１００μｌをＥＬＩＳＡ ９８ウエルマイクロタイタープレートの各ウエルに添加し、４〜８℃で一晩インキュベートする。ＥＬＩＳＡプレートを０．１％Ｔｗｅｅｎを添加したＰＢＳで洗浄し、過剰な組換えＩＬ−９を除去する。非特異的なタンパク質間相互作用は、ＰＢＳ中に調製した１００μｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を最終濃度１％となるように添加してブロッキングする。室温で１時間の後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄する。非標識の競合抗体を、１μｇ／ｍｌ〜０．０１μｇ／ｍｌの濃度範囲でブロッキング溶液中に調製する。コントロールウエルは、ブロッキング溶液のみ又は１μｇ／ｍｌ〜０．０１μｇ／ｍｌの濃度範囲のコントロール抗体を含む。西洋ワサビペルオキシダーゼで標識した試験抗体（例えば７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２）を、１μｇ／ｍｌの固定最終濃度で競合抗体希釈液に添加する。１００μｌの試験抗体及び競合抗体の混合物を、３連でＥＬＩＳＡウエルに添加し、そのプレートを室温で１時間インキュベートする。残りの未結合抗体は、各ウエルに西洋ワサビペルオキシダーゼ基質を１００μｌ添加することにより検出される。プレートを室温で３０分インキュベートし、自動プレートリーダーを用いて吸光度を読み取る。３連のウエルの平均値を算出する。試験抗体と良好に競合する抗体は、コントロールウエルと比較して吸光度の測定値が低減する。好ましい実施形態において、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイ（上記）においてＰＢＳなどのコントロールと比較して、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の競合アッセイ又は当業者に周知の競合アッセイにおいてＰＢＳなどのコントロールと比較して、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の抗体結合性フラグメント（例えば、ＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン又はＶＬ ＣＤＲ）を含む（あるいはそれからなる）抗体のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。別の実施形態において、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいてＰＢＳなどのコントロールと比較して、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の抗原結合性フラグメント（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ ＣＤＲ又はＶＬ ＣＤＲ）を含む（あるいはそれからなる）抗体のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。好ましい実施形態において、本発明は、ＥＬＩＳＡ競合アッセイにおいてＰＢＳなどのコントロールと比較して、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の抗原結合性フラグメントを含む（あるいはそれからなる）抗体のＩＬ−９ポリペプチドへの結合を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又はそれ以上、２５％〜５０％、４５〜７５％、又は７５〜９９％低減する抗体を包含する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメインと競合するＶＨドメインを含む（又はそれからなる）複数のポリペプチド又はタンパク質を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＬドメインを含む（又はそれからなる）複数のポリペプチド又はタンパク質を包含する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について、表１に掲げたＶＨ ＣＤＲと競合するＶＨ ＣＤＲを含む（又はそれからなる）複数のポリペプチド又はタンパク質を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドとの結合について表１に掲げたＶＬ ＣＤＲと競合するＶＨ ＣＤＲを含む（又はそれからなる複数のポリペプチド又はタンパク質を包含する。
ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、すなわち、いずれかのタイプの分子と抗体との共有結合により、改変された誘導体を含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ付加、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク分解切断、細胞リガンド若しくは他のタンパク質との連結、その他により改変されている抗体が含まれる。多数の化学的改変のいずれも、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含めて、公知技術により実施することができる。さらに、上記誘導体は１種以上の非古典的アミノ酸を含有してもよい。
本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、当業者に公知のフレームワーク領域（例えばヒト又は非ヒトフレームワーク）を含む上記抗体も提供する。フレームワーク領域は、天然の又はコンセンサスなフレームワーク領域でありうる。好ましくは、本発明の抗体のフラグメント領域はヒトである（例えば、ヒトフレームワーク領域の一覧について、Chothia et al., 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479参照。これはその全体を参照により本明細書に組み入れる）。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、フレームワーク領域に突然変異（例えば、１以上のアミノ酸残基置換）をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む上記抗体を包含する。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＶＨ及び／又はＶＬドメインのフレームワークに１以上のアミノ酸残基置換をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む。好ましくは、フレームワーク領域におけるアミノ酸置換によって、抗体のＩＬ−９ポリペプチドへの結合が改善される。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列、アミノ酸配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号３３）又はＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号３７）を有するＶＨフレームワーク領域１、アミノ酸配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号３４）を有するＶＨフレームワーク領域２、アミノ酸配列ＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３５）又はＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３８）を有するＶＨフレームワーク領域３、並びにアミノ酸配列ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３６）を有するＶＨフレームワーク領域４を含む。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の１以上のＣＤＲのアミノ酸配列、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ （配列番号３９）を有するＶＬフレームワーク領域１、アミノ酸配列ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号４０）を有するＶＬフレームワーク領域２、アミノ酸配列ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号４１）を有するＶＬフレームワーク領域３、アミノ酸配列ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４２）を有するＶＬフレームワーク領域４を含む。また別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の１以上のＣＤＲのアミノ酸配列、配列番号３３又は３７のアミノ酸配列を有するＶＨフレームワーク領域１、配列番号３４のアミノ酸配列を有するＶＨフレームワーク領域２、配列番号３５又は３８のアミノ酸配列を有するＶＨフレームワーク領域３、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨフレームワーク領域４、配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域１、配列番号４０のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域２、配列番号４１のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域３、及び配列番号４２のアミノ酸配列を有するＶＬフレームワーク領域４を含む。
本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体であって、可変部及びフレームワーク領域に、突然変異（例えば、１以上のアミノ酸残基置換）をもつ４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５、又は７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のアミノ酸配列を含む上記抗体も包含する。好ましくは、可変領域及びフレームワーク領域におけるアミノ酸置換によって、抗体のＩＬ−９ポリペプチドへの結合が改善される。
本発明はまた、当業者に公知の定常領域を含む本発明の抗体を提供する。好ましくは、本発明の抗体又はそのフラグメントの定常領域はヒトである。
免疫細胞（例えば限定されるものではないが、活性化Ｔ細胞又は肥満細胞）により発現されるＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、かつＩＬ−９アンタゴニストとして機能する抗体は当技術分野で周知である。特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、好中球および／又は好酸球の発現、活性及び／又は機能をモジュレートすることによりＩＬ−９と拮抗しうる。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、炎症性細胞の組織、関節又は器官への浸潤を阻害及び／又は低減することにより、並びに／あるいは上皮細胞過形成を阻害及び／又は低減することにより、ＩＬ−９アンタゴニストとして機能しうる。
本発明は、環境中で見出される（すなわちＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと結合していない）ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。本発明はまた、可溶性ＩＬ−９Ｒαサブユニットと結合しているＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。本発明はさらに、細胞膜結合ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと結合しているＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体を包含する。
一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）又はそのサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとの相互作用を阻害しない。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとの相互作用をＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満阻害する。
一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）又はその１以上のサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、ＩＬ−９依存性細胞（ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系など）を用いた細胞増殖アッセイ）においてリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）のようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、ＩＬ−９依存性細胞（ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系など）を用いた細胞増殖アッセイ）においてリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）のようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、阻害するものではない。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、ＩＬ−９依存性細胞（ヒトＩＬ−９Ｒを発現するＩＬ−９依存性マウスＴ細胞系など）を用いた細胞増殖アッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満、阻害する。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導又は低減しない抗体を包含する。一実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２３）の濃度の上昇を誘導しない抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導又は低減する抗体を包含する。特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１５）の濃度の上昇を誘導する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体におけるＴｈ１細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、及びＩＬ−２、ＩＬ−１２）の濃度の上昇を誘導する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、及びＩＬ−２３）の濃度の低下を誘導する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体の血清における肥満細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）の濃度の低下を誘導する。また別の特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン濃度と比較して、かかる抗体を投与された被験体の血清におけるＴｈ２細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、及びＩＬ−１０）の濃度の低下を誘導する。サイトカインの血清濃度は、当業者に周知に任意の方法、例えばＥＬＩＳＡ又はウエスタンブロットアッセイなどにより測定しうる。
一実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、炎症性細胞（例えば、肥満細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、好酸球、好中球、及び／又は好塩基球）の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばトリパンブルーアッセイ又は３Ｈ−チミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ、炎症性細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばトリパンブルーアッセイ又は３Ｈ−チミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の脱顆粒を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、肥満細胞脱顆粒活性の例に関して、Windmiller and Backer, 2003, J. Biol. Chem. 278:11874-78参照）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の活性化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞活性化及び／又は脱顆粒の生成物の発現及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞プロテアーゼ（例えばキマーゼ及びトリプターゼ）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。好ましい実施形態において、肥満細胞の活性は、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−９の存在下にてｉｎ ｖｉｔｒｏで一次肥満細胞又は肥満細胞系を培養することにより測定しうる。上清中の基底レベルのプロテアーゼ（例えばキマーゼ及びトリプターゼ）並びにロイコトリエンを市販のＥＬＩＳＡキットで測定する。抗体がプロテアーゼ又はロイコトリエンレベルをモジュレートする能力は、ＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１μｇ／ｍｌの濃度で細胞培養物中に直接添加することにより評価する。プロテアーゼ及びロイコトリエンレベルは、２４時間及び３６時間の時点で評価する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞ロイコトリエン（例えばＣ４、Ｄ４、及びＥ４）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞サイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ又はウエスタンブロットアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ肥満細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。好ましい実施形態において、肥満細胞浸潤の低減は、オボアルブミンに対する動物の感作によりｉｎ ｖｉｖｏで測定しうる。簡単に説明すると、１００μｇのオボアルビミン（アルミニウムアジュバントと複合化したもの）を第１日及び第２１日に皮下投与する。３週間の感作手順において、動物にＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５〜７日毎に投与する。第２９日、第３０日及び第３１日に、動物をエーロゾル送達で、又は１００μｌの１μｇ／ｍｌ溶液（ＰＢＳ中に調製）の鼻腔内点滴によりアジュバントを含まないオボアルブミンに曝露させる。第３１日に、最後のオボアルブミンチャレンジの６時間後に、動物を麻酔し、肺組織をホルマリン還流により固定する。肥満細胞の浸潤は、肺上皮組織切片の一視野あたりの肥満細胞数を計数することにより組織学的に評価する。この実験設計を用いて、肥満細胞前駆体は、（例えば）異染顆粒が存在するか否かを評価することにより、並びに／あるいは分化依存性細胞表面マーカー（例えばＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）を用いた免疫組織化学により、肺上皮における肥満細胞から識別しうる。
他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞前駆体の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞前駆体の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞前駆体の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ肥満細胞前駆体の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。好ましい実施形態において、肥満細胞前駆体の浸潤は、上述した肥満細胞浸潤アッセイによりｉｎ ｖｉｖｏで測定しうる。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞（特にＴｈ２細胞）のアポトーシスの増大を誘導することにより、末梢血Ｔ細胞の枯渇を媒介する。好ましい実施形態において、Ｔｈ２ Ｔリンパ球の枯渇は、動物をオボアルブミンで感作することによりｉｎ ｖｉｖｏで測定しうる。簡単に説明すると、１００μｇのオボアルビミン（アルミニウムアジュバントと複合化したもの）を第１日及び第２１日に皮下投与する。３週間の感作手順において、動物にＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５〜７日毎に投与する。第２８日に、動物にアジュバントを含まない１００μｇのブーストのオボアルブミンタンパク質を静脈内投与する。静脈内ブースとの２日後に、動物を麻酔する。脾臓細胞を回収し、フローサイトメトリーで分析する。脾臓Ｔｈ２ Ｔリンパ球は、ＩＬ−４について細胞質染色により同定され、コントロール抗体レシピエントと比較して、ＩＬ−９中和抗体を投与した動物において低減するはずである。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔｈ１及びＴｈ２の分化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばＦＡＣＳ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減するよう媒介する。特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）を、当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつＴ細胞の増殖（特にＴｈ２細胞の増殖）を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、並びに／あるいは本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、Ｔ細胞のアポトーシスを増大する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、マクロファージの浸潤を、当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。好ましい実施形態において、マクロファージの浸潤の低減は、動物をオボアルブミンで感作することによりｉｎ ｖｉｖｏで測定しうる。簡単に説明すると、１００μｇのオボアルビミン（アルミニウムアジュバントと複合化したもの）を第１日及び第２１日に皮下投与する。３週間の感作手順において、動物にＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５〜７日毎に投与する。第２９日、第３０日及び第３１日に、動物をエーロゾル送達で、又は１００μｌの１μｇ／ｍｌ溶液（ＰＢＳ中に調製）の鼻腔内点滴によりアジュバントを含まないオボアルブミンに曝露させる。第３１日に、最後のオボアルブミンチャレンジの６時間後に、動物を麻酔し、肺組織をホルマリン還流により固定する。マクロファージの浸潤は、肺上皮組織切片の一視野あたりのＣＤ１４陽性細胞数を計数することにより組織学的に評価する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、マクロファージの増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、マクロファージの浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつマクロファージの増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。好ましい実施形態において、Ｂリンパ球の浸潤の低減は、動物をオボアルブミンで全身感作することによりｉｎ ｖｉｖｏで測定しうる。簡単に説明すると、１００μｇのオボアルビミン（アルミニウムアジュバントと複合化したもの）を第１日及び第２１日に皮下投与する。３週間の感作手順において、動物にＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５〜７日毎に投与する。第２９日、第３０日及び第３１日に、動物をエーロゾル送達で、又は１００μｌの１μｇ／ｍｌ溶液（ＰＢＳ中に調製）の鼻腔内点滴によりアジュバントを含まないオボアルブミンに曝露させる。第３１日に、最後のオボアルブミンチャレンジの６時間後に、動物を麻酔し、肺組織をホルマリン還流により固定する。Ｂリンパ球の浸潤は、肺上皮組織切片の一視野あたりのＣＤ１９陽性細胞数を計数することにより組織学的に評価する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｂ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、Ｂ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつＢ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばLi et al., 2000, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:644-51参照）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、好酸球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、好酸球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ好酸球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばLi et al., 2000, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:644-51参照）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、好中球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（トリパンブルーアッセイ、ＦＡＣＳ、又は３Ｈチミジンアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、好中球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ好中球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９が媒介する生物学的作用、例えば限定されるものではないが、炎症性細胞の動員、上皮過形成、上皮細胞のムチン生成、並びに肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を中和又は阻害する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ＩｇＥの発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。
別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞プロテアーゼの発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。
別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、幹細胞因子の発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。好ましい実施形態において、一次肥満細胞又は肥満細胞系は、１ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−９及び１ｎｇ／ｍｌ幹細胞因子の存在下にて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養する。上清中の基底レベルのプロテアーゼ（例えばキマーゼ及びトリプターゼ）並びにロイコトリエンを市販のＥＬＩＳＡキットで測定する。抗体がプロテアーゼ又はロイコトリエンレベルをモジュレートする能力は、ＩＬ−９反応性抗体又はコントロール抗体を１μｇ／ｍｌの濃度で細胞培養物中に直接添加することにより評価する。プロテアーゼ及びロイコトリエンレベルは、２４時間及び３６時間の時点で評価する。
ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性又はさらに多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドの様々なエピトープに特異的であっても、ＩＬ−９ポリペプチドエピトープと異種エピトープ（異種ポリペプチド又は固相支持体物質など）の両方に特異的であってもよい。例えば、国際公開ＷＯ９３／１７７１５号、ＷＯ９２／０８８０２号、ＷＯ９１／００３６０号、及びＷＯ９２／０５７９３号；Tuttら, J. Immunol. 147:60-69 (1991)；米国特許第４，４７４，８９３号、第４，７１４，６８１号、第４，９２５，６４８号、第５，５７３，９２０号、及び第５，６０１，８１９号；並びにKostelnyら, 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照されたい。
本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドに対して高い結合親和性を有する抗体を提供する。特定の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の結合速度定数すなわちｋｏｎ速度（抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）ｋｏｎ→Ａｂ−Ａｇ）は、少なくとも１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、又は少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１、あるいは１０５〜１０８Ｍ−１ｓ−１、１．５×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０７Ｍ−１ｓ−１、２×１０５Ｍ−１ｓ−１〜１×１０６Ｍ−１ｓ−１、又は４．５×１０５×１０７Ｍ−１ｓ−１である。好ましい実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｎがＢＩＡｃｏｒｅアッセイで測定した場合に少なくとも２×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも２．５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、又は少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１であり、本明細書に記載の微小中和アッセイにおいてヒトＩＬ−９を中和するものである。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｎがＢＩＡｃｏｒｅアッセイで測定した場合に最大１０８Ｍ−１ｓ−１、最大１０９Ｍ−１ｓ−１、最大１０１０Ｍ−１ｓ−１、最大１０１１Ｍ−１ｓ−１、又は最大１０１２Ｍ−１ｓ−１であり、また該抗体は、本明細書に記載の微小中和アッセイにおいてヒトＩＬ−９を中和する。これらの実施形態において、上記抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン、あるいは、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲを含みうる。
他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｆｆ速度（抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）ｋｏｆｆ←Ａｂ−Ａｇ）は、１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、１０−４ｓ−１未満、２×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、１０−５ｓ−１未満、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、又は１０−１０ｓ−１未満、あるいは１０−３〜１０−１０ｓ−１、１０−４〜１０−８ｓ−１、又は１０−５〜１０−８ｓ−１である。好ましい実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｆｆがＢＩＡｃｏｒｅアッセイで測定した場合に５×１０−４ｓ−１未満、１０−５ｓ−１未満、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、又は１０−１０ｓ−１未満であり、本明細書に記載の微小中和アッセイにおいてヒトＩＬ−９を中和するものである。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｆｆが１０−１３ｓ−１より大きく、１０−１２ｓ−１より大きく、１０−１１ｓ−１より大きく、１０−１０ｓ−１より大きく、１０−９ｓ−１より大きく、又は１０−８ｓ−１より大きい。これらの実施形態において、上記抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン、あるいは、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲを含みうる。
他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の親和性定数すなわちＫａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）は、少なくとも１０２Ｍ−１、少なくとも５×１０２Ｍ−１、少なくとも１０３Ｍ−１、少なくとも５×１０３Ｍ−１、少なくとも１０４Ｍ−１、少なくとも５×１０４Ｍ−１、少なくとも１０５Ｍ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１、少なくとも１０６Ｍ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１、少なくとも１０７Ｍ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１、少なくとも１０８Ｍ−１、少なくとも５×１０８Ｍ−１、少なくとも１０９Ｍ−１、少なくとも５×１０９Ｍ−１、少なくとも１０１０Ｍ−１、少なくとも５×１０１０Ｍ−１、少なくとも１０１１Ｍ−１、少なくとも５×１０１１Ｍ−１、少なくとも１０１２Ｍ−１、少なくとも５×１０１２Ｍ−１、少なくとも１０１３Ｍ−１、少なくとも５×１０１３Ｍ−１、少なくとも１０１４Ｍ−１、少なくとも５×１０１４Ｍ−１、少なくとも１０１５Ｍ−１、又は少なくとも５×１０１５Ｍ−１、あるいは１０２〜５×１０５Ｍ−１、１０４〜１×１０１０Ｍ−１、又は１０５〜１×１０８Ｍ−１である。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体のＫａは、多くとも１０１１Ｍ−１、多くとも５×１０１１Ｍ−１、多くとも１０１２Ｍ−１、多くとも５×１０１２Ｍ−１、多くとも１０１３Ｍ−１、多くとも５×１０１３Ｍ−１、多くとも１０１４Ｍ−１、又は多くとも５×１０１４Ｍ−１である。他の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の解離定数すなわちＫｄ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）は、１０−５Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、５×１０−１１Ｍ未満、１０−１２Ｍ未満、５×１０−１２Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５×１０−１３Ｍ未満、１０−１４Ｍ未満、５×１０−１４Ｍ未満、１０−１５Ｍ、又は５×１０−１５Ｍ、あるいは１０−２Ｍ〜５×１０−５Ｍ、１０−６Ｍ〜５×１０−１５Ｍ、又は１０−８Ｍ〜５×１０−１４Ｍである。好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｄがＢＩＡｃｏ
ｒｅアッセイで測定した場合に、１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、５×１０−１１Ｍ未満、１０−１２Ｍ未満、５×１０−１２Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５×１０−１３Ｍ未満、若しくは１０−１４Ｍ未満、又は１０−９Ｍ〜１０−１４Ｍであり、該抗体は、本明細書に記載の微小中和アッセイにおいてヒトＩＬ−９を中和するものである。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｄが１０−９Ｍより大きく、５×１０−９Ｍより大きく、１０−１０Ｍより大きく、５×１０−１０Ｍより大きく、１０−１１Ｍより大きく、５×１０−１１Ｍより大きく、１０−１２Ｍより大きく、５×１０−１２Ｍより大きく、６×１０−１２Ｍより大きく、１０−１３Ｍより大きく、５×１０−１３Ｍより大きく、１０−１４Ｍより大きく、５×１０−１４Ｍより大きく、又は１０−９Ｍ〜１０−１４Ｍより大きい。これらの実施形態において、上記抗体は、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン、あるいは、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４のＶＨ ＣＤＲ及び／又はＶＬ ＣＤＲを含みうる。
特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する当技術分野で公知の抗体を含まない。ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合する公知の抗体の非限定的な例としては、４Ｄ４、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９、７Ｆ３、７１Ａ１０、７Ｆ３ ２２Ｄ３、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５若しくは７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４がある。
特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＩＬ−９の抗原性エピトープ担持ペプチド及びポリペプチドと結合し、該抗原性エピトープ担持ペプチド及びポリペプチドは、任意の種に見出されるＩＬ−９の少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０個の連続するアミノ酸残基、好ましくは約１５〜３０個の連続するアミノ酸のアミノ酸配列を含む又はそれからなる。免疫原性又は抗原性エピトープを含む好ましいポリペプチドは、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、又は少なくとも３５アミノ酸残基長である。
ＩＬ−９エピトープ担持ペプチド、ポリペプチド及びそのフラグメントは、任意の慣用的な手段で作製しうる。例えば、Houghten, R. A. (1985) “General method for the rapid solid-phase synthesis of large numbers of peptides: specificity of antigen-antibody interaction at the level of individual amino acids,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5 13 1-5 135参照。この「同時多数ペプチド合成（ＳＭＰＳ）」法はさらに米国特許第４，６３１，２１１号（Houghten et al. (1986)）に記載されている。
５．１．１．２ ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体
ＩＬ−９Ｒへの結合によりＩＬ−９活性及び／又は発現と拮抗する抗体は当技術分野で周知である。ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する既知の抗体の例としては、限定されるものではないが、ＡＨ９Ｒ２（ＩｇＧ２ａ）、ＡＨ９Ｒ２（ＩｇＧ２ａ）、及びＡＨ９Ｒ７（ＩｇＧ２ｂ）（Smedt et al., 2000, J. Immunol. 164:1761-1767に記載。この全文を参照により本明細書に組み入れる）、ＭＡＢ２９０、ＡＦ２９０、ＢＡＦ２９０、及び２９０−Ｒ９／ＣＦ（R & D Systems）、並びにＳＣ−６９８、ＳＣ−１０３０、及びＳＣ−６９９（Santa Cruz Biotechnology, Inc.）が挙げられる。
本発明は、ＩＬ−９Ｒリガンド特異的αサブユニット（ＩＬ−９Ｒα）並びに／又はIL-2R、IL-4R、IL-7R及びIL-15Rにも存在する一般的なγｃ鎖のいずれか又は両方に結合する抗体を包含する。本発明はまた、可溶性ＩＬ−９Ｒα及び／又は膜結合ＩＬ−９Ｒα、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、好中球及び／又は好酸球により発現されるＩＬ−９Ｒαと免疫特異的に結合する抗体を包含する。本発明はまた、ＩＬ−９ポリペプチドと結合しているＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を包含する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、好中球および／又は好酸球の活性及び／又は機能をモジュレートする。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、炎症性細胞の被験体の組織、関節又は器官への浸潤を阻害及び／又は低減することにより、並びに／あるいは上皮細胞過形成を阻害及び／又は低減することにより、ＩＬ−９アンタゴニストとして機能しうる。
一実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとＩＬ−９ポリペプチドとの相互作用を阻害しない。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットとＩＬ−９ポリペプチドとの相互作用を、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイにおいて測定した場合に、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は５％未満阻害する。
本発明は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合し、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導しない抗体を包含する。一実施形態において、本発明は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合し、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−２３）の濃度の上昇を誘導しない抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合し、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、サイトカインの発現及び／又は放出を誘導する抗体を包含する。特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、及びＩＬ−１５）の濃度の上昇を誘導する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体におけるＴｈ１細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、及びＩＬ−１２）の濃度の上昇を誘導する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、サイトカインの発現及び／又は放出を低減又は阻害する。特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体の血清におけるサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、及びＴＮＦ−α）の濃度の低下を誘導する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体の血清における肥満細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）の濃度の低下を誘導する。また別の特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を投与された被験体の血清におけるＴｈ２細胞により産生されるサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、及びＩＬ−１０）の濃度の低下を誘導する。サイトカインの血清濃度は、当業者に周知に任意の方法、例えばＥＬＩＳＡなどにより測定しうる。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、肥満細胞活性化及び／又は肥満細胞脱顆粒の生成物の発現及び／又は放出を阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体が投与された被験体の血清における肥満細胞活性化及び／又は肥満細胞脱顆粒の生成物の濃度の低減を誘導する。肥満細胞の活性化及び／又は肥満細胞の脱顆粒の生成物の非限定的な例としては、肥満細胞プロテアーゼ（例えばトリプターゼ及びキマーゼ）、ロイコトリエン（例えばＣ４、Ｄ４、及びＥ４）、並びにサイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）が挙げられる。肥満細胞の活性化及び／又は肥満細胞の脱顆粒の生成物の血清濃度は、当業者に周知に任意の方法、例えばＥＬＩＳＡなどにより測定しうる。
一実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、炎症性細胞（例えば、肥満細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、好酸球、好中球、及び／又は好塩基球）の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における炎症性細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ、炎症性細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロール又はコントロールＩｇＧ抗体と比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の脱顆粒を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の活性化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞活性化及び／又は脱顆粒の生成物の発現及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞プロテアーゼ（例えばキマーゼ及びトリプターゼ）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞ロイコトリエン（例えばＣ４、Ｄ４、及びＥ４）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。別の特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞サイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−４、及びＩＬ−１３）の発現、活性、血清濃度及び／又は放出を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ又はウエスタンブロットアッセイ）においてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ肥満細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞前駆体の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞前駆体の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における肥満細胞前駆体の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ肥満細胞前駆体の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞（特にＴｈ２細胞）のアポトーシスの増大を誘導することにより、末梢血Ｔ細胞の枯渇を媒介する。別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔｈ１及びＴｈ２の分化を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減するよう媒介する。特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）を、当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、Ｔ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。また他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＴ細胞の浸潤（特にＴｈ２細胞の浸潤）を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつＴ細胞の増殖（特にＴｈ２細胞の増殖）を、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、並びに／あるいはＴ細胞のアポトーシスを増大する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、Ｂ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるＢ細胞の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつＢ細胞の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの浸潤を、当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと結合する抗体は、マクロファージの増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系におけるマクロファージの浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつマクロファージの増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと結合する抗体は、好酸球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好酸球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ好酸球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、好中球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。他の実施形態において、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合する抗体は、上部及び／又は下部呼吸器系における好中球の浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減し、かつ好中球の増殖を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％阻害及び／又は低減する。
好ましい実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩＬ−９が媒介する生物学的作用、例えば限定されるものではないが、炎症性細胞の動員、上皮過形成、上皮細胞のムチン生成、並びに肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を中和又は阻害する。
特定の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ＩｇＥの発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。
別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、肥満細胞プロテアーゼの発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。
別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、幹細胞因子の発現、機能及び／又は活性と拮抗するタンパク質性薬剤（例えばペプチド、ポリペプチド又はタンパク質（抗体を含む））及び／又は非タンパク質性薬剤と相乗的に作用して、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％低減又は阻害する。
本発明は、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットに対して高い結合親和性を有する抗体を提供する。特定の実施形態においては、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体の結合速度定数すなわちｋｏｎ速度（抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）ｋｏｎ→Ａｂ−Ａｇ）は、少なくとも１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、又は少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１である。好ましい実施形態においては、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｎが少なくとも２×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１ｓ−１、少なくとも１０７Ｍ−１ｓ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１ｓ−１、又は少なくとも１０８Ｍ−１ｓ−１である。
他の実施形態においては、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体のｋｏｆｆ速度（抗体（Ａｂ）＋抗原（Ａｇ）ｋｏｆｆ←Ａｂ−Ａｇ）は、１０−１ｓ−１未満、５×１０−１ｓ−１未満、１０−２ｓ−１未満、５×１０−２ｓ−１未満、１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、１０−５ｓ−１未満、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、又は１０−１０ｓ−１未満である。好ましい実施形態においては、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体は、ｋｏｆｆが５×１０−４ｓ−１未満、１０−５ｓ−１未満、５×１０−５ｓ−１未満、１０−６ｓ−１未満、５×１０−６ｓ−１未満、１０−７ｓ−１未満、５×１０−７ｓ−１未満、１０−８ｓ−１未満、５×１０−８ｓ−１未満、１０−９ｓ−１未満、５×１０−９ｓ−１未満、又は１０−１０ｓ−１未満である。
他の実施形態においては、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体の親和性定数すなわちＫａ（ｋｏｎ／ｋｏｆｆ）は、少なくとも１０２Ｍ−１、少なくとも５×１０２Ｍ−１、少なくとも１０３Ｍ−１、少なくとも５×１０３Ｍ−１、少なくとも１０４Ｍ−１、少なくとも５×１０４Ｍ−１、少なくとも１０５Ｍ−１、少なくとも５×１０５Ｍ−１、少なくとも１０６Ｍ−１、少なくとも５×１０６Ｍ−１、少なくとも１０７Ｍ−１、少なくとも５×１０７Ｍ−１、少なくとも１０８Ｍ−１、少なくとも５×１０８Ｍ−１、少なくとも１０９Ｍ−１、少なくとも５×１０９Ｍ−１、少なくとも１０１０Ｍ−１、少なくとも５×１０１０Ｍ−１、少なくとも１０１１Ｍ−１、少なくとも５×１０１１Ｍ−１、少なくとも１０１２Ｍ−１、少なくとも５×１０１２Ｍ−１、少なくとも１０１３Ｍ−１、少なくとも５×１０１３Ｍ−１、少なくとも１０１４Ｍ−１、少なくとも５×１０１４Ｍ−１、少なくとも１０１５Ｍ−１、又は少なくとも５×１０１５Ｍ−１である。また別の実施形態において、ＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体の解離定数すなわちＫｄ（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）は、１０−２Ｍ未満、５×１０−２Ｍ未満、１０−３Ｍ未満、５×１０−３Ｍ未満、１０−４Ｍ未満、５×１０−４Ｍ未満、１０−５Ｍ未満、５×１０−５Ｍ未満、１０−６Ｍ未満、５×１０−６Ｍ未満、１０−７Ｍ未満、５×１０−７Ｍ未満、１０−８Ｍ未満、５×１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、５×１０−１０Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、５×１０−１１Ｍ未満、１０−１２Ｍ未満、５×１０−１２Ｍ未満、１０−１３Ｍ未満、５×１０−１３Ｍ未満、１０−１４Ｍ未満、５×１０−１４Ｍ未満、１０−１５Ｍ未満、又は５×１０−１５Ｍ未満である。
５．１．１．３ 増加した半減期を有する抗体
本発明は、長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−９アンタゴニストである抗体を提供する。特に、本発明は、ＩＬ−９アンタゴニストである抗体であって、被験体、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトにおいて、３日より長い、７日より長い、１０日より長い、好ましくは１５日より長い、２５日より長い、３０日より長い、３５日より長い、４０日より長い、４５日より長い、２ヶ月より長い、３ヶ月より長い、４ヶ月より長い、又は５ヶ月より長い半減期を有する上記抗体を提供する。
抗体（例えば、モノクローナル抗体、一本鎖抗体、及びＦａｂフラグメント）のｉｎ ｖｉｖｏ血清循環を延長させるために、例えば、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの不活性ポリマー分子を、多機能リンカーを用いて又は用いないで、ＰＥＧと抗体のＮ若しくはＣ末端との位置指定コンジュゲーションを介して又はリシン残基に存在するε−アミノ基を介して、抗体と結合させることができる。生物学的活性の低下を最小限に抑える直鎖又は分枝鎖ポリマー誘導体化を利用しうる。コンジュゲーションの程度をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び質量分析により綿密にモニターして、ＰＥＧ分子と抗体との適切なコンジュゲーションを確保することができる。未反応ＰＥＧは、サイズ排除又はイオン交換クロマトグラフィーにより抗体−ＰＥＧコンジュゲートから分離することができる。ＰＥＧ誘導体化抗体は、結合活性並びにｉｎ ｖｉｖｏ効力について、当業者に周知の方法を用いて、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイにより試験することができる。
増加したｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有する抗体はまた、１以上のアミノ酸改変（すなわち、置換、挿入若しくは欠失）をＩｇＧ定常ドメイン又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ−Ｆｃドメインフラグメント）中に導入して作製することもできる。例えば、国際公開ＷＯ９８／２３２８９号及びＷＯ９７／３４６３１号；国際公開ＷＯ０２／０６０９１９号；及び米国特許第６，２７７，３７５号を参照されたい（これらはそれぞれ本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）。
更に、抗体又は抗体フラグメントをｉｎ ｖｉｖｏでより安定にする、あるいはｉｎ ｖｉｖｏにおける抗体又は抗体フラグメントの半減期をより長くするために、抗体をアルブミンにコンジュゲートすることができる。そのような抗体コンジュゲートを作製する技術は当分野において周知である。例えば、それぞれ参照によりその全体を本明細書中に組み入れる、国際公開ＷＯ９３／１５１９９号、ＷＯ９３／１５２００号、及びＷＯ０１／７７１３７号、及びヨーロッパ特許ＥＰ４１３，６２２号を参照のこと。
５．１．１．４ 抗体コンジュゲート
本発明は、ＩＬ−９アンタゴニストである抗体又はそのフラグメントを、異種ポリペプチド若しくはタンパク質（又はその断片、好ましくは、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個又は少なくとも１００個のアミノ酸のポリペプチド）と組換えにより融合させた、又は化学的にコンジュゲートさせた（共有結合及び非共有結合によるコンジュゲーションを含む）、抗体又は抗体フラグメントを包含する。特に本発明は、本明細書に記載の抗体の抗原結合フラグメント（例えばＦａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン、又はＶＬ ＣＤＲ）と、異種タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを含む融合タンパク質を提供する。好ましくは、抗体又は抗体フラグメントに融合させる異種タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドは、呼吸上皮細胞、肥満細胞、好中球、好酸球、Ｂ細胞、マクロファージ、又は活性化Ｔ細胞に該抗体を標的化するために有用なものである。例えば、特定の細胞型（例えば、呼吸上皮細胞、肥満細胞、好中球、好酸球、Ｂ細胞、マクロファージ、又は活性化Ｔ細胞）により発現される細胞表面受容体に免疫特異的に結合する抗体を、本発明の抗体又はそのフラグメントに融合又はコンジュゲートさせうる。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニストは、抗肝細胞因子又は抗ｋｉｔリガンドと融合又はコンジュゲートさせうる。タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを抗体又は抗体フラグメントに融合又はコンジュゲートさせるための方法は当分野で公知である。例えば米国特許第５，３３６，６０３号、同第５，６２２，９２９号、同第５，３５９，０４６号、同第５，３４９，０５３号、同第５，４７７，８５１号、及び同第５，１１２，９４６号；ヨーロッパ特許ＥＰ３０７，４３４号及びＥＰ３６７，１６６号；国際公開ＷＯ９６／０４３８８号及びＷＯ９１／０６５７０号；Ashkenaziら, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539；Zhengら, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；Vilら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341（これらの文献を参照によりその全体を組み入れる）を参照のこと。
更なる融合タンパク質は、遺伝子シャフリング、モチーフシャフリング、エキソンシャフリング、及び／又はコドンシャフリング（まとめて「ＤＮＡシャフリング」という）の技術を用いて生成することができる。ＤＮＡシャフリングを用いて、本発明の抗体又はそのフラグメント（例えばより高い親和性及びより低い解離速度を有する抗体又はそのフラグメント）の活性を変えることができる。概説として、米国特許第５，６０５，７９３号、５，８１１，２３８号、５，８３０，７２１号、５，８３４，２５２号及び５，８３７，４５８号、及びPattenら, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hanssonら, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；Lorenzo及びBlasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313（これらの特許及び発表を参照によりその全体を本明細書に組み入れる）を参照のこと。抗体若しくはそのフラグメント、又はコードされた抗体若しくはそのフラグメントを、組み換え前にエラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入、又は他の方法によるランダム突然変異誘発に供することによって変えることができる。ＩＬ−９アンタゴニストである抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを、１以上の異種分子の１以上の成分、モチーフ、切片（section）、部分、ドメイン、断片等と組み換えることができる。
さらに、抗体又はそのフラグメントは、精製を容易にするためにペプチドなどのマーカー配列と融合させることができる。特定の実施形態においては、マーカーアミノ酸配列は、市販される多数のものの中で、とりわけｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311）で提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドである。Gentzら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824に記載されるように、例えば、ヘキサヒスチジンペプチドは、融合タンパク質の精製にとって好都合である。精製に有用な他のペプチドタグとしては、限定するものではないが、インフルエンザ・ヘマグルチニンタンパク質由来のエピトープに対応するヘマグルチニン「ＨＡ」タグ（Wilsonら, 1984, Cell 37: 767）、及び「ｆｌａｇ」タグが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の抗体又はそのフラグメントを、診断剤又は検出可能な薬剤にコンジュゲートさせる。こうした抗体は、特定の治療の効力を決定する等の、臨床試験手順の一部として、呼吸器の症状（例えば呼吸器感染症）の発症、発現、進行及び／又は重篤度をモニター又は予知するのに有用であり得る。こうした診断及び検出は、限定するものではないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼ等の種々の酵素；限定するものではないが、ストレプトアビジン／ビオチン、及びアビジン／ビオチン等の人工（prosthetic）基；限定するものではないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド又はフィコエリトリン等の蛍光物質；限定するものではないが、ルミノール等の発光物質；限定するものではないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリン等の生物発光物質；限定するものではないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ）、及びテクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、及び１１７Ｓｎ等の放射性物質；種々の陽電子放射断層撮影法を用いた陽電子放射金属、及び非放射性常磁性金属イオンで放射標識される、又はコンジュゲートされる分子、を含むが、これらに限定されない検出可能な物質に抗体をカップリングさせることによって達成することができる。
本発明はさらに、治療用部分にコンジュゲートした抗体又は抗体フラグメントの使用も包含する。抗体又は抗体フラグメントは、例えば、細胞毒、例えば、細胞増殖抑制剤、若しくは細胞破壊薬、治療薬、又は放射性金属イオン、例えば、α放射体などの治療用部分に結合することができる。細胞毒又は細胞毒性薬剤には、細胞に有害な任意の薬剤が含まれる。治療用部分には、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、及び６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロエタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びシスジクロロジアミン、プラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）、シスプラチン）；アントラサイクリン系（例えば、ダウノルビシン（以前ダウノマイシン）、ドキソルビシン）；抗生物質類（例えば、ダクチノマイシン（以前アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））；アウリスタチン分子（例えば、アウリスタチンＰＨＥ、ブリオスタチン１、ソラスタチン１０（Woykeら、Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8(2002), Woykeら、Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4(2001), Mohammadら、Anticancer Drugs 12:735-40(2001), Wallら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80(1999), Mohammadら、Int. J. Oncol. 15:367-72(1999)）を参照。これらすべてを参照により本明細書に組み入れる）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）；ホルモン（例えば、糖質コルチコイド、プロジェスタチン、アンドロゲン、及びエストロゲン）；ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、エトポシド又はトポテカン）；キナーゼ阻害剤（例えば、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167 76(2002)）、細胞傷害性薬剤（例えば、パクリタクセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポサイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン、並びにこれらの類似体又はホモログ）、並びに、米国特許第６，２４５，７５９号、第６，３９９，６３３号、第６，３８３，７９０号、第６，３３５，１５６号、第６，２７１，２４２号、第６，２４２，１９６号、第６，２１８，４１０号、第６，２１８，３７２号、第６，０５７，３００号、第６，０３４，０５３号、第５，９８５，８７７号、第５，９５８，７６９号、第５，９２５，３７６号、第５，９２２，８４４号、第５，９１１，９９５号、第５，８７２，２２３号、第５，８６３，９０４号、第５，８４０，７４５号、第５，７２８，８６８号、第５，６４８，２３９号、及び第５，５８７，４５９号に開示された化合物）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ２１４６６２、並びに米国特許第６，４５８，９３５号、第６，４５１，８１２号、第６，４４０，９７４号、第６，４３６，９６０号、第６，４３２，９５９号、第６，４２０，３８７号、第６，４１４，１４５号、第６，４１０，５４１号、第６，４１０，５３９号、第６，４０３，５８１号、第６，３９９，６１５号、第６，３８７，９０５号、第６，３７２，７４７号、第６，３６９，０３４号、第６，３６２，１８８号、第６，３４２，７６５号、第６，３４２，４８７号、第６，３００，５０１号、第６，２６８，３６３号、第６，２６５，４２２号、第６，２４８，７５６号、第６，２３９，１４０号、第６，２３２，３３８号、第６，２２８，８６５号、第６，２２８，８５６号、第６，２２５，３２２号、第６，２１８，４０６号、第６，２１１，１９３号、第６，１８７，７８６号、第６，１６９，０９６号、第６，１５９，９８４号、第６，１４３，７６６号、第６，１３３，３０３号、第６，１２７，３６６号、第６，１２４，４６５号、第６，１２４，２９５号、第６，１０３，７２３号、第６，０９３，７３７号、第６，０９０，９４８号、第６，０８０，８７０号、第６，０７７，８５３号、第６，０７１，９３５号、第６，０６６，７３８号、第６，０６３，９３０号、第６，０５４，４６６号、第６，０５１，５８２号、第６，０５１，５７４号、及び第６，０４０，３０５号に開示された化合物）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ３８、トポテカン、９アミノカンプトテシン、ＧＧ２１１（ＧＩ １４７２１１）、ＤＸ ８９５ｌｆ、ＩＳＴ６２２、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ ５０００、サイントピン、ＵＣＥ６、ＵＣＥ１０２２、ＴＡＮ １５１８Ａ、ＴＡＮ１５１８Ｂ、ＫＴ６００６、ＫＴ６５２８、ＥＤ１１０、ＮＢ５０６、ＥＤ１１０、ＮＢ５０６、レベッカマイシン、及びブルガレイン）、ヘキスト色素３３３４２及びヘキスト色素３３２５８、ニチジン（nitidine）、ファガロニン（fagaronine）、エピベルベリン（epiberberine）、コラリン（coralyne）、ベータラパコン、ＢＣ−４−１、ビスホスフォネート（例えば、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、セリバスタチン、レスコール、ルピトール、ロスバスタチン及びアトルバスタチン）；並びにそれらの製薬上許容される塩、、溶媒和化合物、包接化合物、及びプロドラッグ（例えば、Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855(1997)；及びMoreau, P., et al., J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998)参照）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、米国特許第６，２７７，８３２号、第５，９９８，５９６号、第５，８８５，８３４号、第５，７３４，０３３号及び第５，６１８，７０９号に開示された）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビンリン酸（Fludarabine phosphate）及び２−クロロデオキシアデノシン）；イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）；トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）））並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、及びプロドラッグが挙げられる。
さらに、抗体又はそのフラグメントは、所与の生物学的反応を改変する治療用部分又は薬剤部分にコンジュゲートさせてもよい。治療用部分又は薬剤部分は、解釈を古典的な化学治療薬に限定するべきではない。例えば、薬剤部分は、望ましい生物学的活性を保持するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってもよい。そのようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンＡ、プソイドモナスエキソトキシン、コレラトキシン、又はジフテリアトキシンなどの毒素、ＴＮＦ、αインターフェロン、βインターフェロン、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、アポトーシス薬、例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ Ｉ（国際公開ＷＯ９７／３３８９９号参照）、ＡＩＭ ＩＩ（国際公開ＷＯ９７／３４９１１号参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashiら, 1994, J. Immunol., 6:1567-1574）、ＶＥＧＦ（国際公開ＷＯ９９／２３１０５号参照）、又は、例えば、リンフォカイン（例えば、インターロイキン−γ（「ＩＦＮ−γ」）、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−２３（「ＩＬ−２３」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、及び顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、又は増殖因子（例えば、成長ホルモン（「ＧＨ」））などの生物反応調節剤であってもよい。特定の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニスト（例えばＩＬ−９アンタゴニストである抗体）は、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジレウトン）にコンジュゲートされる。
さらに、放射性金属イオン、例えば、２１３Ｂｉなどのα放射体などの治療用部分、又は、限定されるものではないが、１３１１ｎ、１３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含む放射性金属イオンをポリペプチド若しくは上記例示した任意のものに結合するのに有用な大環状キレート化剤に、抗体を結合することができる。ある実施形態では、大環状キレート化剤は、リンカーを介して抗体に結合可能な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ，’Ｎ’’，Ｎ’’’四酢酸（ＤＯＴＡ）である。そのようなリンカー分は、一般的に当技術分野で公知であり、Denardoら、1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90;Petersonら、1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7;及びZimmermanら、1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている。これらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れる。
抗体に治療用部分を結合する技法は周知であり、例えば、Arnonら、"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeldら編、243-56(Alan R. Liss, Inc. 1985);Hellstromら、"Antibodies For Drug Delivery", Controlled Drug Delivery第2版Robinsonら編、623-53(Marcel Dekker, Inc. 1987);Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review", Monoclonal Antibodies 84:Biological And Clinical Applications, Pincheraら編、475-506(1985);"Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwinら編、303-16(Academic Press 1985),及びThorpeら、1982, Immunol. Rev. 62:119-58を参照。
あるいは、Segalによって、米国特許第４，６７６，９８０号（この全体を参照により本明細書に組み入れる）に記載されるように、二次抗体に抗体を結合させて、抗体異種コンジュゲートを形成させることもできる。
ＩＬ−９アンタゴニスト又はその断片にコンジュゲートされる治療用部分又は薬剤は、被験体における特定の呼吸器の症状に望ましい予防効果又は治療効果を達成するように選ばれるべきである。どの治療用部分又は薬剤にＩＬ−９アンタゴニスト又はその断片に結合するかを決める際、臨床医又は他の医学専門家は、疾患の性質、疾患の重篤度及び被験体の状態を考慮するべきである。
抗体はまた、固相担体に結合させてもよく、これは特に、標的抗原のイムノアッセイ又は精製に有用である。そのような固相担体には、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニール又はポリプロピレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
５．１．２ アンチセンス
本発明は、アンチセンス核酸分子、すなわちＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒサブユニットをコードするセンス核酸に相補的な分子、例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的な又はｍＲＮＡ配列に対し相補的な分子を包含する。従って、アンチセンス核酸はセンス核酸に水素結合しうる。アンチセンス核酸は、全長コード鎖又は一部のみ、例えばタンパク質コード領域（すなわちオープンリーディングフレーム）の全体又は一部に対し相補的でありうる。ＩＬ−９のアンチセンスの非限定的な例としては、5’-cgaagcatcttgacagcgg-3’（配列番号61）、5’-tccagaagac tcttcagaaa tgtcagcgcg-3’（配列番号62）、及び5’-tttatttcaa aataaagaca tacaatgtta-3’（配列番号63）が挙げられる。アンチセンス核酸分子は、本発明のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域の全体又は一部に対してアンチセンスであってもよい。非コード領域としては、コード領域に隣接する５’及び３’配列が含まれ、これはアミノ酸に翻訳されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば約、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０個の連続するヌクレオチド又はそれ以上の長さでありうる。本発明のアンチセンス核酸は、当技術分野で公知の方法を用いて、化学合成及び酵素連結反応を用いて構築しうる。例えば、アンチセンス核酸（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然のヌクレオチド又は分子の生物学的活性を高める若しくはアンチセンスとセンス核酸との間で形成される二本鎖の物理的安定性を高めるために設計された種々の修飾ヌクレオチドを用いて化学合成することができ、例えばホスホロチオエート誘導体、アクリジン置換ヌクレオチドを使用しうる。アンチセンス核酸を生成するために使用しうる修飾ヌクレオチドの例としては、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルクエオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルクエオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、クエオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ及び２，６−ジアミノプリンが挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス配向にサブクローニングされた発現ベクターを用いて生物学的に作製しうる。（すなわち、挿入核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス配向となる。詳細については以下のサブセクションで説明する）。
本発明のアンチセンス核酸は、典型的に、それがＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒサブユニットをコードする細胞ｍＲＮＡ及び／又はゲノムＤＮＡとハイブリダイズ又は結合して、それにより発現が阻害されるように（例えば転写及び／又は翻訳の阻害による）、被験体に投与される又はｉｎ ｓｉｔｕで生成される。ハイブリダイゼーションは、例えばＤＮＡ二本鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合には、二本鎖の主な溝における特異的相互作用を介して、安定な二本鎖に対する慣用のヌクレオチド相補性によって生じる。本発明のアンチセンス核酸分子の投与経路の例としては、組織部位への直接注射がある。あるいは、アンチセンス核酸分子は、選択された細胞に標的化されるよう修飾し、その後全身投与してもよい。例えば、全身投与については、アンチセンス核酸を、それらが選択した細胞表面上で発現される受容体又は抗原に特異的に結合するように、例えば細胞表面受容体又は抗原に結合するペプチド又は抗体にアンチセンス核酸分子を結合させることにより、修飾しうる。特定の実施形態において、アンチセンス分子は、肥満細胞上のＩｇＥ（ＦＣεＲＩ）受容体又はその１以上のサブユニットに結合するよう修飾する。アンチセンス核酸分子はまた、本明細書に記載のベクターを用いて細胞に送達しうる。十分なアンチセンス分子の細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子を強力なｐｏｌＩＩ又はｐｏｌＩＩＩプロモーターの制御下に配置したベクター構築物が好ましい。
本発明のアンチセンス核酸分子は、アノマー核酸分子であってもよい。アノマー核酸分子は、通常の単位（鎖が互いに並行している）とは対照的に相補的なＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する（Gaultier et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:6625-6641）。アンチセンス核酸分子はまた２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Inoue et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:6131-6148）又はキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Inoue et al. (1987) FEBS Lett. 215:327-330）を含んでもよい。
５．１．３ ＩＬ−９のＩＬ−９Ｒへの結合と競合する又はそれを阻止するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質
本発明は、ＩＬ−９アンタゴニストであるペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質を包含する。特に本発明は、ＩＬ−９ポリペプチドを模倣し、ＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒへの結合と競合する又はそれを妨害するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質を包含する。本発明のペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質はまた、ＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットと結合し、ＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒへの結合を競合する又はそれを妨害する。特定の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％阻害又は低減する。ＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒへの結合と競合する又はそれを妨害するポリペプチドの非限定的な例としては、可溶性ＩＬ−９Ｒ、例えばHossain et al.に記載されているｒｈＩＬ−９Ｒ（1998 Acta Virol 42(1):47-53）などがある。別の実施形態において、ＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒへの結合を競合する又はそれを妨害するペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、有意に阻害又は低減するものではない。
特定の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、ＩＬ−９α受容体と免疫特異的に結合し、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％阻害又は低減する。特定の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、ＩＬ−９γ受容体と免疫特異的に結合し、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの相互作用を、本明細書に記載の又は当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％阻害又は低減する。
一実施形態において、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、ＩＬ−９ポリペプチドと免疫特異的に結合し、ＩＬ−９ポリペプチドとＩＬ−９Ｒとの結合と競合する又は妨害し、ＩＬ−９Ｒサブユニット又はそのフラグメントのアミノ酸配列と少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、ＩＬ−９Ｒと免疫特異的に結合し、ＩＬ−９ポリペプチド又はそのフラグメントのアミノ酸配列と少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、当技術分野で公知の種々の方法により作製しうる。例えば、Nakanishi et al., 1993, Gene 137:51-56; Merrifield, 1963, J. AM. Chem. Soc. 15:2149-2154; Neurath, H., et al.編, The Proteins, Vol. II, 3d ed., pp. 105-237, Academic Press, New York, NY (1976)に記載の方法を参照のこと。例えば、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒ若しくはその１以上のサブユニットのフラグメントに対応し、所望のドメインを含むペプチドは、ペプチド合成機を使用することにより合成しうる。さらに所望であれば、非典型的なアミノ酸又は科学的アミノ酸類似体を、ＩＬ−９ポリペプチド又はＩＬ−９Ｒの配列に置換又は付加として導入してもよい。非典型的なアミノ酸としては、限定されるものではないが、一般的なアミノ酸のＤ異性体、αアミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルフリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、βアラニン、及びデザイナーアミノ酸（例えばβメチルアミノ酸、αメチルアミノ酸及びＮαメチルアミノ酸）などが挙げられる。
ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、及びサイズ分離カラムクロマトグラフィ）、遠心分離、溶解度差（differential solubility）などの標準的な方法により、又はペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質を精製する他の任意の標準技術により、精製することができる。機能的特性は、本明細書に記載の又は当技術分野で周知の好適なアッセイ、例えば限定されるものでないが、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射線測定アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕイムノアッセイ（例えばコロイド金、酵素又は放射性標識を用いる）、ウエスタンブロット、蛍光イムノアッセイ、及び電気泳動イムノアッセイなどの技術を利用する競合及び非競合アッセイ系を用いて評価することができる。
ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の誘導体、類似体及び断片の作製及び使用は本発明の範囲内である。特定の実施形態において、該誘導体、類似体又は断片は、機能的に活性である、すなわち全長ＩＬ−９ポリペプチド及び／又はＩＬ−９Ｒ若しくはそのサブユニットと関連する１以上の機能的活性を示すことができる。ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の誘導体、類似体及び断片は、本明細書に記載の又は当技術分野で公知の方法により所望の活性について試験しうる。一つの特定の実施形態において、ペプチドライブラリーを、所望の活性を有するペプチドを選択するためにスクリーニングすることができ、かかるスクリーニングは、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドへの結合、ＲＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットへの結合、あるいはＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒ又はそのサブユニットへの結合の低減をアッセイすることにより実施しうる。
特に、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の誘導体は、該ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の配列を、機能的に等価な分子が得られるように、置換、付加又は欠失により改変することにより作製しうる。ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の誘導体は、該ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の配列を、機能的に等価な分子が得られるように、置換、付加又は欠失により改変することにより作製しうる。本発明は、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質のアミノ酸配列の全体又は一部を一次アミノ酸配列として含む誘導体、例えば機能的に等価なアミノ酸残基が、サイレント変化が得られるように配列内の残基で置換されているような改変配列を含む誘導体を包含する。配列内の１以上のアミノ酸残基を、配列内のほかのアミノ酸残基と置換することができ、サイレント変化を生じる機能的に等価なものとして機能する類似極性の別のアミノ酸と置換することができる。配列内のアミノ酸の置換は、そのアミノ酸が属するクラスのほかのメンバーから選択しうる。例えば、非極性（疎水性）側鎖としては、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及びメチオニンが含まれる。極性中性アミノ酸としては、グリシン、セリン、アスパラギン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン及びグルタミンが含まれる。陽性荷電（塩基性）アミノ酸としては、リシン、アルギニン、及びヒスチジンが含まれる。陰性荷電（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、及びグルタミン酸が挙げられる
翻訳過程又はその後に示差的に修飾された（例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、抗体分子又は他の細胞リガンドへの結合などによる）、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質は本発明の範囲内に含まれる。公知の技法、例えば限定されるものではないが、臭化シアノゲン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、Ｖ８プロテアーゼによる特異的化学切断、ＮＡＢＨ４アセチル化、ホルミル化、酸化、還元及びツニカマイシン存在下における代謝産物合成などにより、任意の多数の化学的修飾を行うことができる。
５．１．３．１ ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質のコンジュゲート
本発明はまた、精製を容易にするために、例えばペプチドなどにコンジュゲート又は融合させた、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質を包含する。特定の実施形態においては、マーカーアミノ酸配列は、市販される多数のものの中で、とりわけｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311）で提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドである。Gentzら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824に記載されるように、例えば、ヘキサヒスチジンペプチドは、ポリペプチド又はペプチドの精製にとって好都合である。精製に有用な他のペプチドタグとしては、限定するものではないが、インフルエンザ・ヘマグルチニンタンパク質由来のエピトープに対応するヘマグルチニン「ＨＡ」タグ（Wilsonら, 1984, Cell 37: 767）、及び「ｆｌａｇ」タグが挙げられる。
本発明はさらに、治療用部分にコンジュゲートさせた、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質を包含する。ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質は、例えば、細胞毒、例えば、細胞増殖抑制剤、若しくは細胞破壊薬、治療上の利益を有する可能性のある薬剤、又は放射性金属イオン、例えば、α放射体などの治療用部分に結合することができる。細胞毒又は細胞毒性薬剤としては、限定されるものではないが、パクリタクセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポサイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン、並びにこれらの類似体又はホモログが挙げられる。治療上の利益を有する可能性のあるほかの薬剤としては、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、及び６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロエタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びシスジクロロジアミン、プラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）、シスプラチン）；アントラサイクリン系（例えば、ダウノルビシン（以前ダウノマイシン）、ドキソルビシン）；抗生物質類（例えば、ダクチノマイシン（以前アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）が挙げられる。
さらに、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質は、所与の生物学的反応を改変する治療用部分又は薬剤部分にコンジュゲートさせてもよい。治療上の利益を有する可能性のある薬剤又は薬剤部分は、解釈を古典的な化学治療薬に限定するべきではない。例えば、薬剤部分は、望ましい生物学的活性を保持するタンパク質又はポリペプチドであってもよい。そのようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンＡ、プソイドモナスエキソトキシン、コレラトキシン、又はジフテリアトキシンなどの毒素、腫瘍壊死因子、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＮＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＰＡ、アポトーシス剤、例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ Ｉ（国際公開ＷＯ９７／３３８９９号参照）、ＡＩＭ ＩＩ（国際公開ＷＯ９７／３４９１１号参照）、Ｆａｓリガンド（Takahashiら, 1994, J. Immunol., 6:1567-1574）、ＶＥＧＦ（国際公開ＷＯ９９／２３１０５号参照）、又は、例えば、リンフォカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ、又は増殖因子（例えば、ＧＨ）などの生物反応調節剤であってもよい。
５．２ ＩＬ−９アンタゴニストとの併用に有用な薬剤
本発明は、呼吸器症状の予防、管理、治療又は改善方法であって、１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいはＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）と併用して、その必要がある被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１以上のＩＬ−９アンタゴニストと、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬を含む組成物、並びに該組成物を用いた呼吸器症状又はその１以上の症状の予防、管理、治療又は改善方法を提供する。治療薬若しくは予防薬としては、限定されるものではないが、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、トリプルヘリックス、ＲＮＡｉ、生物学的活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然無機分子、擬似薬、並びに合成若しくは天然有機分子が含まれる。
呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、管理、治療又は改善に有用であることが知られている、又は使用されていた若しくは現在使用されている任意の治療を、本明細書に記載の本発明に従ってＩＬ−９アンタゴニストと併用し得る。呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、管理、治療又は改善に有用であることが知られている、又は使用されていた若しくは現在使用されている任意の治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の情報に関しては、例えばGilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (編), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (編), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996を参照。そのような薬剤の例としては、限定されるものではないが、免疫調節薬、抗炎症薬（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド類（例：ベクロメタゾン、ブデゾニド、フルニゾリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、糖質コルチコイド、ステロイド類、非ステロイド抗炎症薬（例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびＣＯＸ−２阻害剤）、疼痛緩和薬、ロイコトリエンアンタゴニスト（例：モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン）、β２−アゴニスト（例：アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリン、ホルモテロール、及びサルブタモールテルブトレイン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトリピウム）、スルファサラジン、ペニシルアミン、ダプゾン、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬、並びに抗生物質（例：ダクトマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ）が挙げられる。
５．２．１ 免疫調節薬
本発明の方法及び組成物においては、当業者に周知の任意の免疫調節薬を用いることができる。免疫調節薬は、被験体における免疫応答の様相の１または複数、あるいはすべてに影響を与えることができる。免疫応答の様相には、炎症反応、補体カスケード、白血球およびリンパ球の分化、増殖、および／またはエフェクター機能、単球および／または好塩基球の数、ならびに免疫系細胞間の細胞情報交換が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のある実施形態では、免疫調節薬は、免疫応答の一様相に変化を与える。他の実施形態では、免疫調節薬は、免疫応答の複数の様相に変化を与える。本発明の好ましい実施形態では、免疫調節薬を被験体に投与することによって、被験体の免疫応答能力の１または複数の様相を、抑制または低下させる。本発明の別の実施形態では、免疫調節薬は被験体における免疫応答の１または複数の様相を増強する。本発明においては、免疫調節薬はＩＬ−９アンタゴニストではない。特定の実施形態において、免疫調節薬は抗炎症薬ではない。他の実施形態において、免疫調節薬は化学療法剤である。また別の実施形態では、免疫調節薬は化学療法剤以外の薬剤である。
免疫調節薬の例には、サイトカイン、ペプチドミメティクス、および抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント、またはエピトープ結合フラグメント）などのタンパク質性薬剤、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん核酸分子）、小分子、有機化合物、および無機化合物などが含まれるが、これらに限定されるものではない。具体的に免疫調節薬には、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパミシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、マロノニトリロアミド（malononitriloaminde）（例えば、レフルナミド（leflunamide））、Ｔ細胞受容体調節薬および、サイトカイン受容体調節薬、並びに肥満細胞調節薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
Ｔ細胞受容体調節薬、サイトカイン受容体調節薬、及び肥満細胞調節薬に関する説明についてはセクション３．１を参照のこと。Ｔ細胞受容体調節薬の例には、抗Ｔ細胞受容体抗体（例えば、抗ＣＤ４抗体（例えば、ｃＭ−Ｔ４１２（Boeringer）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ ４１６２Ｗ９４、オルソクローン、およびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Janssen-Cilag））、抗ＣＤ３抗体（例えば、ヌビオン（Nuvion）（Product Design Labs）、ＯＫＴ３（Johnson & Johnson）、またはリツキサン（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（Novartis））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ２抗体、（例えば、ＭＥＤＩ−５０７（メディミューン社（MedImmune Inc.）、国際公開ＷＯ０２／０９８３７０号、およびＷＯ０２／０６９９０４号））、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、ザネリム（Xanelim）（Genentech））、および抗Ｂ７抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）））、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン、およびＬＦＡ−３ＴＩＰ（Biogen、国際公開ＷＯ９３／０８６５６号、および米国特許第６，１６２，４３２号）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
サイトカイン受容体調節薬の例には、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体細胞外ドメインまたはそのフラグメント）、サイトカインまたはそのフラグメント（例えば、インターロイキンＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体、（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、ゼナパックスＴＭ（Protein Design Labs））、抗ＩＬ−３受容体抗体、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、抗ＩＬ−１３受容体抗体、抗ＩＬ−１５受容体抗体、および抗ＩＬ−２３受容体抗体）、および抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−３抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Abgenix））、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−１５抗体、および抗ＩＬ−２３抗体）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
特定の一実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはそのフラグメントである。別の実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、または抗ＴＮＦ−α抗体である。一実施形態において、本発明の組成物及び方法において用いられるＴＮＦ−αアンタゴニストは可溶性ＴＮＦ−α受容体である。特定の実施形態において、本発明の組成物及び方法において用いられるＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト（ENBRELTM;Immunex）又はその断片、誘導体若しくは類似体である。別の実施形態において、本発明の組成物及び方法において用いられるＴＮＦ−αアンタゴニストはＴＮＦ−αと免疫特異的に結合する抗体である。特定の実施形態において、本発明の組成物及び方法において用いられるＴＮＦ−αアンタゴニストはインフリキシマブ（REMICADE（登録商標）;Centacor）又はその誘導体、類似体若しくは抗原結合性フラグメントである。別の実施形態では、サイトカイン受容体調節薬は、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントである。特定の実施形態において、サイトカイン受容体調節薬はＴＮＦ−αアンタゴニストではない。
一実施形態において、サイトカイン受容体調節薬は肥満細胞調節薬である。別の実施形態において、サイトカイン受容体調節薬は肥満細胞調節薬ではない。肥満細胞調節薬の例としては、限定されるものではないが、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔ受容体リガンド）阻害剤（例えばｍＡｂ ７Ｈ６、ｍＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６、ＣｓＡ、デキサメタゾン及びフルコンシノニド）、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えばＳＴＩ ５７１（以前はＣＧＰ ５７１４８Ｂとして知られる））、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ウォルトマンニン、ＬＹ ２９４００２、カルホスチンＣ、サイトカラシンＤ、ゲニステイン、ＫＴ５９２６、スタウロスポイン、及びラクトフェリン）、リラキシン（ＲＬＸ）、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリツマブ、ＨＭＫ−１２及び６ＨＤ５、並びにｍＡＢ Ｈｕ−９０１）、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１０アンタゴニスト、並びにＴＧＦ−βが挙げられる。
免疫調節薬には、ヘルパーＴ細胞亜集団（ＴＨ１またはＴＨ２）とＢ細胞との相互作用を妨害して、中和抗体産生を阻害するものを選択することもできる。ＴＨ（ヘルパーＴ）細胞によるＢ細胞の活性化に必要な相互作用を妨害または阻止し、さらに中和抗体の産生を阻止する抗体は、本発明の方法における免疫調節薬として有用である。例えば、Ｔ細胞によるＢ細胞の活性化には、Ｂ細胞上のＣＤ４０抗原に対する、ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０リガンドの結合、ならびにＢ細胞上のＢ７抗原に対する、Ｔ細胞上のＣＤ２８および／またはＣＴＬＡ４リガンドの結合など、ある種の相互作用が起きる必要がある（Durieら、Immunol. Today、15(9):406-410(1994年)）。これら両方の相互作用がないと、Ｂ細胞を活性化して、中和抗体の産生を誘導することができない。
ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）−ＣＤ４０相互作用は、ヘルパーＴ細胞の活性化と機能との両方で広範な活性を有するため、また、シグナル伝達経路における重複性がないため、免疫応答に対する望ましい阻害ポイントである。したがって、本発明の特定の実施形態では、ＣＤ４０ＬとＣＤ４０との相互作用を、１または複数の免疫調整剤を投与した時点で、一時的に阻害する。ＴＨ細胞上のＣＤ４０リガンドを阻害し、さらに、ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０リガンドによるＢ細胞上のＣＤ４０抗原への正常な結合を妨害する薬剤を用いて治療することによって、これを達成することができる。ＣＤ４０リガンドに対する抗体（抗ＣＤ４０Ｌ抗体）（Bristol-Myers Squibb社から購入可能；例えば、１９９３年８月１８日公開の欧州特許出願第５５５８８０号を参照）、または可溶性ＣＤ４０分子が、本発明の方法による免疫調節薬として選択でき、かつ使用できる。
ＴＨ１細胞と細胞傷害性Ｔリンパ球（「ＣＴＬ」）との相互作用を阻害して、ＣＴＬが媒介する死滅作用を減弱させる免疫調節薬を選択することもできる。ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖、分化、活性、および／または機能を改変（例えば、阻害または抑制）する免疫調節薬を選択することもできる。ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖、分化、活性、および／または機能を消耗または変化させる免疫調節薬として、例えば、Ｔ細胞に特異的な抗体を用いることができる。
本発明の一実施形態において、Ｔ細胞（好ましくは記憶Ｔ細胞）を低減又は枯渇する免疫調節薬は、本発明の方法において呼吸器症状を患う被験体に投与する。例えば米国特許第４，６５８，０１９号参照。本発明の別の実施形態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞を不活化する免疫調節薬は、本発明の方法において呼吸器症状を患う被験体に投与する。特定の実施形態において、抗ＣＤ８抗体をＣＤ８＋Ｔ細胞を低減又は枯渇するために使用する。
別の実施形態では、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞のＴＨ０、ＴＨ１、および／またはＴＨ２亜集団の１または複数の生物学的活性（例えば、分化、増殖、および／またはエフェクター機能）を減弱または阻害する免疫調節薬を、本発明の方法に従って、呼吸器の症状に罹患した被験体に投与する。そのような免疫調節薬の一例がＩＬ−４である。ＩＬ−４は、ＴＨ１細胞の機能を犠牲にして、ＴＨ２細胞の抗原特異的な活性を促進する（例えば、Yokotaら、1986年、Proc. Natl. Acad. Sci., USA、83:5894-5898;および米国特第５，０１７，６９１号を参照）。ヘルパーＴ細胞（特にＴＨ１細胞および／またはＴＨ２細胞）の生物学的活性（例えば、増殖、分化、および／またはエフェクター機能）に影響を与える免疫調節薬の他の例には、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、およびインターフェロン（ＩＦＮ）γが含まれるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態では、本発明の方法に従って、呼吸器の症状に罹患した被験体に投与される免疫調節薬は、抗原提示を阻止するサイトカインである。特定の実施形態では、本発明の方法で用いられる免疫調節薬はＩＬ−１０である。ＩＬ−１０も細菌の除去に必要なマクロファージの作用を抑制または阻害する。
免疫調節薬は、肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を低減又は阻害するために選択しうる。特定の実施形態において、肥満細胞と肥満細胞活性化剤との相互作用を妨害する免疫調節薬としては、限定されるものではないが、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）、ＩｇＥ、ＩＬ−４、環境刺激物及び感染性因子が含まれる。特定の実施形態において、環境刺激物に対する肥満細胞の応答を低減又は阻害する免疫調節薬としては、限定されるものではないが、花粉、ハウスダスト、タバコの煙及び／又はペットの鱗屑が含まれる。別の特定の実施形態において、免疫調節薬は、感染性因子（例えばウイルス、細菌及び真菌など）に対する肥満細胞の応答を低減又は阻害する。肥満細胞の活性化、脱顆粒、増殖及び／又は浸潤を低減又は阻害する肥満細胞調節薬の例としては、限定されるものではないが、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔ受容体リガンド）阻害剤（例えばｍＡｂ ７Ｈ６、ｍＡｂ ８Ｈ７ａ、及びｐＡｂ １３３７（Mendiaz et al., 1996, Eur J Biochem 293(3):842-849参照）、ＦＫ５０６及びＣｓＡ（Ito et al., 1999 Arch Dermatol Res 291(5):275-283）、デキサメタゾン及びフルコンシノニド（Finooto et al. J Clin Invest 1997 99(7):1721-1728)参照））、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えばＳＴＩ ５７１（以前はＣＧＰ ５７１４８Ｂとして知られる）（Heinrich et al., 2000 Blood 96(3):925-932参照））、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５及びＧＷ−５８（Temkin et al., 2002 J Immunol 169(5):2662-2669参照）、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、カルホスチンＣ、及びサイトカラシンＤ（Vosseller et al., 1997, Mol Biol Cell 1997:909-922参照）、ゲニステイン、ＫＴ５９２６、及びスタウロスポイン（Nagai et al. 1995, Biochem Biophys Res Commun 208(2):576-581参照）、並びにラクトフェリン（He et al., 2003 Biochem Pharmacol 65(6):1007-1015参照））、リラキシン（ＲＬＸ）（Bani et al., 2002 Int Immunopharmacol 2(8):1195-1294参照）、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリツマブ（Finn et al., 2003 J Allergy Clin Immuno 111(2):278-284；Corren et al., 2003 J Allergy Clin Immuno 111(1):87-90；Busse and Neaville, 2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1):105-108；Tang and Powell, 2001, Eur J Pediatr 160(12): 696-704参照）、ＨＭＫ−１２及び６ＨＤ５（Miyajima et al., 2202 Int Arch Allergy Immuno 128(1):24-32参照）、並びにｍＡＢ Ｈｕ−９０１（Neerven et al., 2001 Int Arch Allergy Immuno 124(1-3):400参照））、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１０アンタゴニスト、並びにＴＧＦ−β（Metcalfe et al., 1995, Exp Dermatol 4(4 Pt 2):227-230参照）が挙げられる。
好ましい実施形態において、免疫調節薬として用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチド（抗体を含む）は、それらのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドに対する免疫反応の可能性を低減するため、該タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのレシピエントと同種に由来する。別の好ましい実施形態において、被験体がヒトである場合には、免疫調節薬として用いられるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドはヒトのもの又はヒト化されたものである。
本発明に従って、１または複数の免疫調節薬は、呼吸器の症状に罹患した被験体に、ＩＬ−９アンタゴニストの前に、後に、または同時に投与する。当業者が認める必要性に従って、１または複数の免疫調節薬を、呼吸器の症状に罹患した被験体に、ＩＬ−９アンタゴニストと併用投与して、免疫応答の１または複数の様相を減弱または阻害することが好ましい。特定の被験体における免疫応答の１または複数の様相を測定して、それによって、前述の被験体に、いつ免疫調節薬を投与する必要があるかを決定するために、当業者に周知のいかなる技法を用いることもできる。好ましい実施形態では、呼吸器の症状を患う被験体における平均リンパ球絶対数が、約５００細胞／ｍｍ３、好ましくは６００細胞／ｍｍ３、６５０細胞／ｍｍ３、７００細胞／ｍｍ３、７５０細胞／ｍｍ３、８００細胞／ｍｍ３、９００細胞／ｍｍ３、１０００細胞／ｍｍ３、１１００細胞／ｍｍ３、または１２００細胞／ｍｍ３に維持される。別の好ましい実施形態では、ＲＳＶ感染に罹患した被験体のリンパ球絶対数が、５００細胞／ｍｍ３未満、５５０細胞／ｍｍ３未満、６００細胞／ｍｍ３未満、６５０細胞／ｍｍ３未満、７００細胞／ｍｍ３未満、７５０細胞／ｍｍ３未満、または８００細胞／ｍｍ３未満である場合には、そのような被験体には免疫調節薬を投与しない。
好ましい実施形態では、１または複数の免疫調節薬を、呼吸器の症状に罹患した被験体に、ＩＬ−９アンタゴニストと併用投与して、免疫応答の１または複数の様相を一時的に減弱または阻害する。免疫系における１または複数の様相の、そのような一時的阻害または減弱は、数時間、数日、数週間、または数ヶ月続くことがある。免疫応答の１または複数の様相における一時的阻害または減弱は、数時間（例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２４時間、３６時間、または４８時間）、数日間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、または１４日間）、または数週間（例えば、３週間、４週間、５週間、または６週間）にわたり続くことが好ましい。免疫応答における１または複数の様相の、一時的な減弱または阻害は、ＩＬ−９アンタゴニストの予防効果および／または治療効果を促進する。
本発明の方法に従って、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドをコードする核酸分子、または免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドを呼吸器の症状に罹患した被験体に投与することができる。さらに、本発明の方法に従って、免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、若しくはフラグメントをコードする核酸分子、または免疫調節活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、若しくはフラグメントを、呼吸器の症状に罹患した被験体に投与することができる。そのような誘導体、類似体、およびフラグメントは、完全長で、かつ野生型のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドの免疫調節活性を保持していることが好ましい。
本発明の方法では、市販の、免疫調節薬として機能することが公知である薬剤を用いることが好ましい。薬剤の免疫調節活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、ＣＴＬアッセイ、増殖アッセイ、および、共刺激性分子またはサイトカインなどの特定タンパク質の発現に関するイムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を含めた、当業者に周知のいかなる技法によって決定してもよい。
５．２．２ 抗炎症薬
炎症性障害の治療に有用な薬剤を含めた、当業者に周知のいかなる抗炎症薬をも本発明の組成物及び方法に用いることができる。抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドの抗炎症薬、抗コリン作動薬（例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン、および臭化イプラトロピウム（アトロベント（商標））、β２アゴニスト（例えば、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（商標）およびＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（商標））、ビトルテロール（ＴＯＲＮＡＬＡＴＥ（商標））、レバルブテロール（ＸＯＰＯＮＥＸ（商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（商標））、テルブタリン（terbutlaine）（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（商標）およびＢＲＥＴＨＩＮＥ（商標））、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩ（商標）、ＲＥＰＥＴＡＢＳ（商標）、およびＶＯＬＭＡＸ（商標））、フォルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標））、サルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（商標）およびＳＥＲＥＶＥＮＴ ＤＩＳＫＵＳ（商標））、およびメチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ（商標）、ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（商標）、ＳＬＯ−ＢＩＤ（商標）、およびＴＥＨＯ−４２（商標））が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤの例には、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、フェノプロン（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ（商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（商標））、およびナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例には、グルココルチコイド、デキサメサゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（商標）））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ（商標）とＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（商標））、プレドニソロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（商標）およびＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（商標））、トリアムシノロン、アザルフィジン、およびエイコサノイド阻害剤（例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエン（ロイコトリエンの非限定的な例と、そのような薬剤の通常用量とに関しては下記の表２を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.）、ＮＵＭＡＸＴＭ（MedImmune, Inc.）、パリビズマブ（MedImmune, Inc.）、シプリズマブ（MedImmune, Inc.）、抗ＥｐｈＡ２抗体（好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する）（米国特許公開ＵＳ２００４／００２８６８５Ａ１（２００４年２月１２日）及び米国特許出願第１０／４３６／７８３号（２００３年５月１２日出願）。これらはいずれも参照によりその全体を本明細書に組み入れる）は、炎症性障害の治療に有用でありうる。
特定の実施形態において、抗炎症薬は、喘息又はその１以上の症候の予防、管理、治療及び／又は改善に有用な薬剤である。そのような薬剤の非限定的な例としては、アドレナリン作用性刺激剤（例としては、カテコールアミン（例えば、エピネフリン、イソプロテレノール及びイソエタリン（isoetharine））;レゾルシノール(例えば、メタプロテレノール、テルブタリン及びフェノテロール）;並びにサリゲニン（saligenin）（例えば、サルブタモール）、アドレノコルチコイド、ブルココルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタドンス、ブデゾニド、フルニゾリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾン）、他のステロイド類、β２−アゴニスト（例えば（アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピブテロール、サルブタモール、サルブタモール、テルブタリン、及びサルメテロール、アルブテロール、テルブトレイン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトリピウム）、ＩＬ−４アンタゴニスト（抗体を含む）、ＩＬ−５アンタゴニスト（抗体を含む）、ＩＬ−１３アンタゴニスト（抗体を含む）、ＰＤＥ４阻害剤、ＮＦ−κ−Ｂ阻害剤、VLA-4阻害剤、CpG、抗CD23、セレクチンアンタゴニスト(TBC 1269)、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼキナーゼ阻害剤（例：ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ゲニステイン）、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤（例：カルホスチンＣ）、及び他のキナーゼ阻害剤（例：スタウロスポリン）（Temkin et al., 2002 J Immunol 169(5):2662-2669; Vosseller et al., 1997 Mol. Biol. Cell 8(5):909-922; and Nagai et al., 1995 Biochem Biophys Res Commun 208(2):576-581参照））、C3受容体アンタゴニスト（抗体を含む）、免疫抑制剤（例えば、メトトレキセート及び金塩）、肥満細胞調節薬（例えば、クロモリンナトリウム（ＩＮＴＡＬＴＭ）及びネドクロミルナトリウム（ＴＩＬＡＤＥＴＭ））、並びに粘液溶解薬（例えばアセチルシステイン）が挙げられる。特定の実施形態において、抗炎症剤は、ロイコトリエン阻害剤、例えばモンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭ）、ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥＴＭ）、プランルカスト（ＯＮＯＮＴＭ）、又はジレウトン（ＺＹＦＬＯＴＭ）である（表２参照）。
Figure 2007526208
特定の実施形態において、抗炎症薬は、アレルギー又はその１以上の症候の予防、管理、治療及び／又は改善に有用な薬剤である。そのような薬剤の非限定的な例としては、抗メディエータ薬（例えば抗ヒスタミン薬、抗ヒスタミン薬及びそのような薬剤の典型的な投与量については表３参照）、コルチコステロイド、充血除去剤、交感神経興奮剤（例えばαアドレナリン作動性及びβアドレナリン作動性薬）、TNX901（Leung et al., 2003, N Engl J Med 348(11):986-993）、IgEアンタゴニスト（例えば、抗体rhuMAb-E25オマリズマブ（Finn et al., 2003 J Allergy Clin Immuno 111(2):278-284; Corren et al., 2003 J Allergy Clin Immuno 111(1):87-90; Busse and Neaville, 2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1):105-108; Tang and Powell, 2001, Eur J Pediatr 160(12): 696-704参照）、HMK-12及び6HD5（Miyajima et al., 2202 Int Arch Allergy Immuno 128(1):24-32参照）、mAB Hu-901（van Neerven et al., 2001 Int Arch Allergy Immuno 124(1-3):400参照）、テオフィリン及びその誘導体、糖質コルチコイド、免疫療法（例えば、アレルゲンの反復した長期間にわたる注射、短期間の脱感作、及びヘビ毒免疫療法）が挙げられる。
Figure 2007526208
抗炎症治療薬ならびにそれらの用量、投与経路、および推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003年）及びThe Merk Manual（第17版、1999年）などの文献に記載されている。
５．２．３ 抗ウイルス薬
呼吸器症状又はその症候（例えば、呼吸器へのウイルス感染）を治療、予防、管理または改善するための当業者に周知のいずれの抗ウイルス薬も本発明の組成物および方法において使用できる。抗ウイルス薬の限定されない例としては、ウイルスのその受容体への結合、ウイルスの細胞へのインターナリゼーション、ウイルスの複製、または細胞からのウイルスの放出を抑制するおよび／または減少させるタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が挙げられる。特に、抗ウイルス薬としては、限定されるものではないが、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルウリジン、およびリバビリン）、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、α−インターフェロンおよび他のインターフェロン、ならびにＡＺＴが挙げられる。
特定の実施形態では、抗ウイルス薬がウイルス抗原に対して免疫特異的な抗体である。本明細書において「ウイルス抗原」とは、限定されるものではないが、免疫応答を誘導し得るウイルスペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質（例えば、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、ＲＳＶ Ｇ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、および単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、およびｇＥ））が挙げられる。本発明においてウイルス感染性疾患の予防、管理、治療および／または改善に有用な抗体としては、限定されるものではないが、病原性ウイルスの抗原に対して向けられた抗体が挙げられる。それらの例としては、限定されるものではないが、アデノウイルス科（例えば、マストアデノウイルス属およびアビアデノウイルス属）、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、単純ヘルペスウイルス５型、および単純ヘルペスウイルス６型）、レビウイルス科（例えば、レビウイルス属、腸内細菌ファージＭＳ２、アロレヴィウイルス（allolevirus）属）、ポックスウイルス科（例えば、チョルドポックスウイルス亜科、パラポックスウイルス属、アビポックスウイルス属、カプリポックスウイルス属、レポリポックスウイルス属、スイポックスウイルス属、モラシポックスウイルス属、およびエントモポックスウイルス亜科）、パポバウイルス科（例えば、ポリオーマウイルス属およびパピローマウイルス属）、パラミクソウイルス科（例えば、パラミクソウイルス属、パラインフルエンザウイルス１型、モービリウイルス属（例えば、麻疹ウイルス）、ルブラウイルス属（例えば、おたふくかぜウイルス）、ニューモウイルス亜科（pneumonovirinae）（例えば、ニューモウイルス属、ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、およびメタニューモウイルス属（例えば、鳥類ニューモウイルスおよびヒトメタニューモウイルス））、ピコルナウイルス科（例えば、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、ヘパトウイルス属（例えば、ヒトＡ型肝炎ウイルス）、カルジオウイルス属、およびアプソウイルス属）、レオウイルス科（例えば、オルトレオウイルス属、オルビウイルス属、ロタウイルス属、サイポウイルス属、フィジーウイルス属、ファイトレオウイルス属、およびオリザウイルス属）、レトロウイルス科（例えば、哺乳動物Ｂ型レトロウイルス、哺乳動物Ｃ型レトロウイルス、鳥類Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、ＢＬＶ−ＨＴＬＶレトロウイルス、レンチウイルス属（例えば、ヒト免疫不全ウイルス１型およびヒト免疫不全ウイルス２型）、スピューマウイルス属）、フラビウイルス科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス）、ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、トガウイルス科（例えば、アルファウイルス属（例えば、シンドビスウイルス）およびルビウイルス属（例えば、風疹ウイルス））、ラブドウイルス科（例えば、ベシクロウイルス属、リッサウイルス属、エファメロウイルス属、サイトラブドウイルス属、およびヌクレオラブドウイルス（necleorhabdovirus）属）、アレナウイルス科（例えば、アレナウイルス属、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、イッピーウイルス（Ippy virus）、およびラッサウイルス）、およびコロナウイルス科（例えば、コロナウイルス属およびトロウイルス属）が挙げられる。
ウイルス感染性疾患の予防、管理、治療および／または改善に有用である入手可能な抗体の特定の例としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染症の治療に有用なＣＤ４融合抗体であるPRO542（Progenics）、及びＲＳＶの治療に有用なヒト化抗体であるパリビツマブ（MedImmune, Inc.、国際公開WO02/43660号）がある。また、２００２年６月１４日出願の米国特許仮出願第60/388,920号（「Stabilized Anti-Respiratory Syncytial Virus (RSV) Antibody Formulations (NUMAXTM)」）、２００３年６月１３にＴ位出願の米国特許出願第10/461,863号（「Stabilized Anti-Respiratory Syncytial Virus (RSV) Antibody Formulations (NUMAXTM)」）、及び２００３年６月１６日出願の国際公開第US03/18914号（「Stabilized anti-Respiratory Syncytial Virus (RSV) Antibody Formulations (NUMAXTM)」）も参照のこと。
特定の実施形態では、本発明の組成物および方法に使用される抗ウイルス薬が、肺または呼吸器系ウイルス感染を抑制するか、もしくは減少させる、肺または呼吸器系感染を引き起こすウイルスの複製を抑制するか、もしくは減少させる、または肺または呼吸器系感染を引き起こすウイルスの他の細胞または被験体への拡大を抑制するか、もしくは減少させる。もう１つの特定の実施形態では、本発明の組成物および方法に使用される抗ウイルス薬が、ＲＳＶ、ｈＭＰＶ若しくはＰＩＶによる感染を抑制するか、もしくは減少させる、ＲＳＶ、ｈＭＰＶ若しくはＰＩＶによる複製を抑制するか、もしくは減少させる、またはＲＳＶ、ｈＭＰＶ若しくはＰＩＶの他の細胞または被験体への拡大を抑制するか、もしくは減少させる。このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルウリジン、およびリバビリン）、ならびにフォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、およびα−インターフェロンが挙げられる。その全開示内容が参照により本明細書に組み入れられる、２００２年７月２５日に出願された「Methods of Treating and Preventing RSV, HMPV, and PIV Using Anti-RSV, Anti-HMPV, and Anti-PIV Antibodies」と題する米国仮特許出願番号６０／３９８，４７５および２００４年１月８日付の「Metapneumovirus Strains and Their Use in Vaccine Formulations and as Vectors For Expression of Antigenic Sequences」と題する米国特許公開ＵＳ２００４／０００５５４４Ａ１号を参照。
好ましい実施形態では、ウイルス感染がＲＳＶであり、かつ抗ウイルス抗原は、ＲＳＶの抗原に免疫特異的に結合する抗体である。ある実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶのグループＡのＲＳＶ抗原に結合する。他の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶのグループＢのＲＳＶ抗原に結合する。他の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、１つのグループのＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合し、さらに他グループの類似抗原と交差反応する。特定の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ疎水性小タンパク質、ＲＳＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶのＦタンパク質、および／またはＲＳＶのＧタンパク質に結合する。これに追加の特定の実施形態では、抗ＲＳＶ抗原抗体は、ＲＳＶ核タンパク質、ＲＳＶ核キャプシドタンパク質、ＲＳＶリンタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ付着糖タンパク質、ＲＳＶ融合糖タンパク質、ＲＳＶ核キャプシドタンパク質、ＲＳＶマトリックスタンパク質、ＲＳＶ疎水性小タンパク質、ＲＳＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、ＲＳＶのＦタンパク質、ＲＳＶのＬタンパク質、ＲＳＶのＰタンパク質、および／またはＲＳＶのＧタンパク質に結合する。
ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する抗体は当技術分野で公知であることを理解されたい。例えば、パリビズマブ（SYNAGIS（登録商標））は、小児患者におけるＲＳＶ感染症の予防に現在使用されているヒト化モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、本発明の方法で使用する抗体は、パリビズマブ、又はその抗体結合性フラグメント（例えばパリビズマブの１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、好ましくは可変ドメインを含むフラグメント）である。パリビズマブのアミノ酸配列は、例えばJohnson et al., 1997, J. Infectious Disease 176:1215-1224、及び米国特許第5,824,307号、国際特許出願公開WO 02/43660号（“Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment”、Young et al.）に開示されている（これらの全体を参照により本明細書に組み入れる）。
ＲＳＶ抗原に免疫特異的に結合する１以上の抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＦｃＲｎ受容体と高親和性を有するＦｃドメインを含み、パリビズマブのＦｃドメインもまた本発明において用いることができる。そのような抗体は、米国特許出願第10/020,354号（2001年12月12日出願、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）に記載されている。さらに、１以上の抗ＲＳＶ抗原抗体A4B4；P12f2 P12f4; P11d4; Ale9; A12a6; A13c4; A17d4; A4B4; 1X-493L1; FR H3-3F4; M3H9; Y10H6; DG; AFFF; AFFF(1); 6H8; L1-7E5; L2-15B10; A13a11; A1h5; A4B4(1);A4B4-F52S;又はA4B4L1FR-S28Rを本発明において用いることができる。これらの抗体は、国際出願公開WO 02/43660号（“Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment”, Young et al.）、及び米国特許仮出願第60/398,475号（2002年7月25日出願、“Methods of Treating and Preventing RSV, HMPV, and PIV Using Anti-RSV, Anti-HMPV, and Anti-PIV Antibodies”）に開示されており、これらの全体を参照により本明細書に組み入れる。
特定の実施形態において、抗ＲＳＶ抗原抗体は、米国特許出願第09/724,531号（2000年11月28日出願）、第09/996,288号（2001年11月28日出願）、及び米国特許公開第US2003/0091584 A1号（2003年5月15日公開）（いずれも“Methods of Administering/Dosing Anti-RSV Antibodies for Prophylaxis and Treatment”と題し、Young et al.による）の抗ＲＳＶ抗原抗体、又はそれに記載の方法により調製されるものである（それら全体を参照により本明細書に組み入れる）。本発明の方法において使用しうる安定化抗体製剤の方法及び組成物は、米国特許仮出願第60/388,921号（2002年6月14日出願）、及び第60/388,920号（2002年6月14日出願）に開示されている（それら全体を参照により本明細書に組み入れる）。
抗ウイルス治療薬ならびにそれらの用量、投与経路、および推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003年）などの文献に記載されている。呼吸器ウイルス感染に関するさらなる情報は、Cecil Textbook of Medicine（第18版、1988年）において得ることができる。
５．２．４ 抗細菌薬
呼吸器症状又は１以上のその症候（例えば、細菌性呼吸器系感染症）を予防、治療、管理または改善するための当業者に周知の抗細菌薬および療法を本発明の組成物および方法において使用できる。抗細菌薬の限定されない例としては、細菌感染を抑制および／もしくは減少させる、細菌の複製を抑制および／もしくは減少させる、または細菌の他の細胞または被験体への拡大を抑制および／もしくは減少させるタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が挙げられる。抗菌薬の特定の例としては、限定されるものではないが、抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アクストレオナム（axtreonam）、バンコマイシン、サイクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール（ketocanazole）、イソニアジド、メトロニダゾール、およびペンタミジン、が挙げられる。
特定の実施形態では、抗細菌薬が、肺または呼吸器系細菌感染を抑制するか、もしくは減少させる、肺または呼吸器系感染を引き起こす細菌の複製を抑制するか、もしくは減少させる、または肺または呼吸器系感染を引き起こす細菌の他の細胞または被験体への拡大を抑制するか、もしくは減少させる薬剤である。肺または呼吸器系細菌感染がマイコプラズマ感染（例えば、咽頭炎、気管気管支炎、および肺炎）である場合には、抗細菌薬がテトラサイクリン、エリスロマイシン、またはスペクチノマイシンであることが好ましい。肺または呼吸器系細菌感染が結核である場合には、抗細菌薬がリファンピシン（rifampcin）、イソニアジド（isonaizid）、ピラジナミド（pyranzinamide）、エタンブトール、およびストレプトマイシンであることが好ましい。肺または呼吸器系細菌感染が好気性グラム陰性桿菌（ＧＮＢ）が原因の肺炎である場合には、抗細菌薬がペニシリン、第一世代、第二世代、または第三世代セファロスポリン系（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、またはセファゾリン）、エリソマイシン、クリンダマイシン、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、またはアミカシン）、またはモノバクタム系（例えば、アズトレオナム）であることが好ましい。呼吸器系感染が再発性吸引性肺炎である場合には、抗細菌薬がペニシリン、アミノグリコシド系、または第二世代、もしくは第三世代セファロスポリン系であることが好ましい。
抗細菌療法およびそれらの投与量、投与経路、ならびに推奨される使用法は当技術分野では公知であり、Physicians'Desk Reference（第57版, 2003）、Cecil Textbook of Medicine（第18版, 1988）、およびThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy（第17版, 1999）などの文献に記載されている。
５．２．５ 抗真菌薬
呼吸器症状又は１以上のその症候（例えば、真菌性呼吸器系感染）を予防、管理、治療および／または改善するための当業者に周知の抗真菌薬および療法を本発明の組成物および方法において使用できる。抗真菌薬の限定されない例としては、真菌感染を抑制および／もしくは減少させる、真菌の複製を抑制および／もしくは減少させる、または真菌の他の被験体への拡大を抑制および／もしくは減少させるタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子が挙げられる。抗真菌薬の特定の例としては、限定されるものではないが、アゾール系薬物（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標））、酢酸カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール（ＤＩＦＬＵＣＡＮ（登録商標）））、およびイトラコナゾール（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）））、ポリエン（例えば、ナイスタチン、アムホテリシンＢ（ＦＵＮＧＩＺＯＮＥ（登録商標））、アムホテリシンＢ脂質複合体（ＡＢＬＣ）（ＡＢＥＬＣＥＴ（登録商標））、アムホテリシンＢコロイド分散（ＡＢＣＤ）（ＡＭＰＨＯＴＥＣ（登録商標））、リポソームアムホテリシンＢ（ＡＭＢＩＳＯＮＥ（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えば、フルシトシン（ＡＮＣＯＢＯＮ（登録商標）））、ならびにボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標））が挙げられる。例えば、具体的な抗真菌薬およびその推奨投与量のリストについて表４を参照されたい。
特定の実施形態では、抗真菌薬が呼吸器系真菌感染を抑制するか、もしくは減少させる、肺または呼吸器系感染を引き起こす真菌の複製を抑制するか、もしくは減少させる、または肺または呼吸器系感染を引き起こす真菌の他の被験体への拡大を抑制するか、もしくは減少させる薬剤である。肺または呼吸器系真菌感染がブラストミセス・デルマティティディス（Blastomycesdermatitidis）である場合には、抗真菌薬がイトラコナゾール、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、またはケトコナゾールであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染が肺アスペルギルス腫である場合には、抗真菌薬がアムホテリシンＢ、リポソームアムホテリシンＢ、イトラコナゾール、またはフルコナゾールであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がヒストプラスマ症である場合には、抗真菌薬がアムホテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾール、またはケトコナゾールであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がコクシジオイデス症である場合には、抗真菌薬がフルコナゾールまたはアムホテリシンＢであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がクリプトコックス症である場合には、抗真菌薬がアムホテリシン Ｂ、フルコナゾール、またはそれら二剤の組合せであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がクロモミコーシスである場合には、抗真菌薬がイトラコナゾール、フルコナゾール、またはフルシトシンであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がムコール菌症である場合には、抗真菌薬がアムホテリシンＢまたはリポソームアムホテリシン Ｂであることが好ましい。肺または呼吸器系真菌感染がシュードアレシェリア症である場合には、抗真菌薬がイトラコナゾールまたはミコナゾールであることが好ましい。
抗真菌療法およびそれらの投与量、投与経路、ならびに推奨される使用法は当技術分野では公知であり、Doddsら, 2000 Pharmacotherapy 20 (11) 1335-1355頁、Physicians'Desk Reference（第57版, 2003）、およびThe Merck Manual of Diagnosis and Therapy（第17版, 1999）などの文献に記載されている。
Figure 2007526208
５．３ ＩＬ−９アンタゴニストの使用
本発明は、呼吸器の症状又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善するために、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、及び前記拮抗薬を含む組成物を被験体に、好ましくはヒト被験体に投与する療法を対象とする。一実施形態では、本発明は、呼吸異常又は１以上のその症候（例えば、アレルギー、喘鳴、及び喘息）を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、呼吸器感染又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、前記方法は、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。
特定の実施形態では、本発明は、ＩｇＥレベルの上昇、粘液分泌過多、肥満細胞の脱顆粒及び／又は浸潤の促進、気管支反応性亢進の促進及び／又は気管支収縮（すなわち、喘鳴）を伴う又はそれを特徴とする呼吸器の症状を予防、管理、治療又は改善するための方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、それだけに限らないが、ＰＩＶ、ＲＳＶやｈＭＰＶなどの呼吸器感染に伴う喘息様の症候を予防、管理、治療又は改善するための方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。
本発明はまた、呼吸器の症状又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、並びに前記呼吸器の症状又はそれに伴う１以上の症候の予防、管理、治療、及び／又は改善に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている１以上の治療薬（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）を投与するステップを含む。特定の実施形態では、本発明は、ＩｇＥレベル、粘液分泌過多、浸潤、気管支反応性亢進の促進、及び／又は気管支収縮（すなわち、喘鳴）を伴う又はそれを特徴とする呼吸器の症状を予防、治療、管理又は改善するための方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、並びに前記呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療、及び／又は改善に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている有効量の１以上の治療薬（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）を投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、それだけに限らないが、ＰＩＶ、ＲＳＶやｈＭＰＶなどの呼吸器感染に伴う喘息様の症候を予防、管理、治療又は改善するための方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、並びに前記呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、管理、治療、及び／又は改善に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている有効量の１以上の治療薬（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）を投与するステップを含む。
本発明の併用療法の構成成分（例えば、予防薬又は治療薬）を、順次又は同時に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、並びに前記拮抗薬と異なる作用機序を有する少なくとも１つの他の治療薬（例えば、少なくとも１つの他の予防薬又は治療薬）を含む。他の実施形態では、本発明の併用療法は、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、並びに前記拮抗薬と同じ作用機序を有する少なくとも１つの他の治療薬（例えば、少なくとも１つの他の予防薬）を含む。特定の実施形態では、相加的又は相乗的効果を有する拮抗剤を一緒に機能させることによって、１以上の拮抗薬の予防上又は治療上の（複数の）効果を高める。特定の実施形態では、本発明の併用療法は、予防薬又は治療薬に伴う副作用を軽減する。
同じ医薬組成物で、その併用療法の予防薬又は治療薬を、被験体に、好ましくはヒト被験体に投与することができる。別の実施形態では、別々の医薬組成物で、その併用療法の予防薬又は治療薬を、被験体に順次又は同時に投与することができる。同じ又は異なる投与経路で、予防薬又は治療薬を被験体に投与することができる。
特定の実施形態では、１以上のＩＬ−９アンタゴニストを含む医薬組成物を、被験体に、好ましくはヒトに投与して、呼吸器感染又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する。本発明によれば、本発明の医薬組成物はまた、呼吸器の症状又は１以上のその症候の予防、治療、管理、及び／又は改善に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている１以上の予防薬又は治療薬を含んでもよい。
５．３．１ 環境因子と関係する又はそれによって誘導される呼吸器の症状
５．３．１．１ アレルギー
本発明は、アレルギー反応又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、アレルギー反応又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の有効量の１以上の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の用量を投与するステップを含む。そのような治療の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、アレルギーの予防、治療、管理、又は改善に使用される有効量の１以上の治療（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）と併用して、その必要がある被験体に投与する。アレルギーの治療は、抗メティエータ薬（例えば、抗ヒスタミン薬（例えば、デスロラタジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（登録商標））、塩酸セチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（登録商標））、及びフェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標）））、コルチコステロイド（例えば、ブデノシド（ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ ＡＱＵＡ（商標）））、うっ血除去薬、交感神経作動薬（例えば、α−アドレナリン作動薬及びβ−アドレナリン作動薬）、テオフィリン及びその誘導体、糖質コルチコイド、及び免疫療法（例えば、アレルゲンの反復長期注射、短期の脱感作、及びヘビ毒免疫療法）を含みうる。特定の実施形態では、１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、アレルゲンに対する曝露の１以上の生物学的作用を予防、管理、治療、又は改善する１以上の補助手段と併用して、その必要がある被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
本発明は、花粉、カビ、塵（例えば、チリダニ、及びチリダニの排泄物）、動物タンパク質（例えば、鱗屑、尿、又は油）、化成品、食物、医薬品、羽毛、昆虫（例えば、昆虫の毒針、ゴキブリ、及び昆虫の排泄物）などのアレルゲンに対する生物学的反応を予防、管理、治療又は改善する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。アレルゲンに対する生物学的反応には、それだけに限らないが、ＩｇＥ抗体レベルの上昇、神経成長因子（ＮＧＦ）レベルの上昇、肥満細胞の増殖、脱顆粒及び／又は浸潤の促進、Ｂ細胞の増殖及び／又は浸潤の促進、並びにＴ細胞の増殖及び／又は浸潤の促進がある。本発明はまた、それだけに限らないが、鼻詰まり、くしゃみ、鼻の掻痒、鼻汁、息切れ、咳、喘鳴、及び／又は掻痒を含めたアレルギー反応の１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。
本発明は、１以上のアレルギーを有する被験体における喘息の発症を予防する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。特定の実施形態では、その被験体はアレルギーを有する小児である。
好ましい実施形態では、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、対象アレルギーに、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２シグナル伝達を作動又は低下させる有効量の１以上の分子（例えば、１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。さらに他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２を作動させる又はＥｐｈＡ２発現を低下させるＥｐｈＡ２分子と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のデスロラタジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（登録商標））と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の塩酸セチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（登録商標））と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のフェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標））と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の１以上の抗ＩｇＥ抗体と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＴＮＸ９０１とともに被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリズマブとともに被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＨＭＫ−１２と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体６ＨＤ５と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＭＡｂ Ｈｕ−９０１と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＭＡｂ ７Ｈ６、ＭＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６及びＣｓＡなど、有効量の幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）阻害剤と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。この実施形態によれば、その幹細胞因子阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＳＴＩ５７１など、有効量の１以上のｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。この実施形態によれば、そのｃ−ｋｉｔリガンド阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の肥満細胞プロテアーゼ阻害剤と併用して被験体に投与して、アレルギー又はその症候を予防、治療、管理又は改善する。特定の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ゲニステインなどのトリプターゼキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、カルホスチンＣなどのホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤である。他の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、スタウロスポリンなどのタンパク質キナーゼ阻害剤である。これらの実施形態によれば、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、アレルギー又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明は、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者におけるアレルギー又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者におけるアレルギー又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明は、不応性の患者におけるアレルギー又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、（複数の）アレルゲンに対する１以上の生物学的反応を予防、管理、又は改善しないとき、アレルギーを有する患者は治療に不応性である。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者におけるアレルギー又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、アレルギー反応を患うリスクがある、又はそれを患うと予想される患者、例えば、社会又は職業活動のためにアレルゲンにさらされる患者におけるアレルギー反応を予防する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者におけるアレルギー反応又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらずアレルギー反応が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、アレルギー又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、並びに免疫不全疾患患者、気管支肺異形成患者、先天性心疾患患者、嚢胞性線維症患者、後天性又は先天性心疾患患者、及び呼吸器感染症を患っている患者）、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いはアレルギーを管理又は治療するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
アレルギー又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善するための治療についての治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．３．１．２ 喘鳴
本発明は、喘鳴を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、喘息又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の有効量の１以上の予防薬又は治療薬の用量を投与するステップを含む。そのような薬剤の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、喘鳴の予防、治療、管理、又は改善に使用される有効量の１以上の治療（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）と併用して、その必要がある被験体に投与する。特定の実施形態では、１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、喘鳴を予防、管理、治療、又は改善するために１以上の補助手段と併用して、その必要がある被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
本発明は、限定されるものではないが、花粉、カビ、塵（例えば、チリダニ、及びチリダニの排泄物）、動物タンパク質（例えば、鱗屑、尿、又は油）、化成品、食物、医薬品、羽毛、昆虫（例えば、昆虫の毒針、ゴキブリ、及び昆虫の排泄物）などのアレルゲン、冷気、温度の急激な変化、及び運動などに応答して誘発される喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の方法は、別の呼吸器症状（例えば、アレルギー、喘息、又はウイルス、細菌若しくは真菌による呼吸器感染症）と関連する喘鳴を予防、管理、治療又は改善する。
特定の実施形態において、本発明の方法により、喘鳴が、当業者に周知のｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてＰＢＳのようなコントロールと比較して、約２５％、好ましくは約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９８％低減する。
本発明は、喘鳴を有する被験体における喘息の発症を予防する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。特定の実施形態では、その被験体は喘鳴を有する小児である。
好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２阻害剤（例えば、ＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。さらに他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２阻害剤と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のデスロラタジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（登録商標））と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の塩酸セチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（登録商標））と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のフェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標））と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の１以上の抗ＩｇＥ抗体と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＴＮＸ９０１とともに被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリズマブとともに被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＨＭＫ−１２と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体６ＨＤ５と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＭＡｂ Ｈｕ−９０１と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＭＡｂ ７Ｈ６、ＭＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６及びＣｓＡなど、有効量の幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）阻害剤と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。この実施形態によれば、その幹細胞因子阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＳＴＩ５７１など、有効量の１以上のｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。この実施形態によれば、そのｃ−ｋｉｔリガンド阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の肥満細胞プロテアーゼ阻害剤と併用して被験体に投与して、喘鳴を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ゲニステインなどのトリプターゼキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、カルホスチンＣなどのホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤である。他の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、スタウロスポリンなどのタンパク質キナーゼ阻害剤である。これらの実施形態によれば、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、喘鳴を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明は、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者における喘鳴を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者における喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明は、不応性の患者における喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、温度変化又はアレルゲンなどの誘導因子に対する１以上の生物学的反応が予防、管理、又は改善されず、喘鳴が生じる又は持続するとき、喘鳴を有する患者は治療に不応性である。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者における喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、喘鳴を患うリスクがある、又はそれを患うと予想される患者、例えば、社会又は職業活動のために喘鳴を誘発すると予想される患者における喘鳴を予防する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者における喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらず喘鳴が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、喘鳴を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、並びに免疫不全疾患患者、気管支肺異形成患者、先天性心疾患患者、嚢胞性線維症患者、後天性又は先天性心疾患患者、及び呼吸器感染症を患っている患者）、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いは喘鳴を予防、管理、治療又は改善するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
喘鳴を予防、治療、管理又は改善するための治療についての治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．３．１．３ 喘息
本発明は、喘息又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。本発明はまた、喘息又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防上又は治療上有効な量の１以上の予防薬又は治療薬の用量を投与するステップを含む。そのような薬剤の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、喘息の予防、治療、管理、又は改善に使用される有効量の１以上の治療と併用して、その必要がある被験体に投与する。喘息の治療の非限定的な例としては、抗コリン作用薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、β−２アンタゴニスト（アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）又はＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、ビトルテロール（ＴＯＭＡＬＡＴＥ（登録商標））、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、サルブタモール、サルブタモールテルブタリン、及びサルメテロール、テルブトレイン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）））、コルチコステロイド類（例えば、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート（ＶＡＮＣＥＲＩＬ（登録商標）又はＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（ＡＺＭＡＣＯＲＦ（登録商標））、フルニゾリド（ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標））、及びフルチカゾンプロピオネート（ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）））、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン）、テオフィリン（ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（登録商標）、ＵＮＩＤＵＲ（登録商標）錠剤、及びＳＬＯ−ＢＩＤ（登録商標）Ｇｙｒｏｃａｐｓ）、及びサルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標））、クロモリン、及びネドルコミル（ＩＮＴＡＬ（登録商標）及びＴＩＬＡＤＥ（登録商標）））、ＩｇＥアンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト（抗体を含む）、ＩＬ−５アンタゴニスト（抗体を含む）、ＰＤＥ４阻害剤、ＮＦ−κ−Ｂ阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト（抗体を含む）、ＣｐＧ、ＣＤ２３アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト（例えばＴＢＣ１２６９）、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼキナーゼ阻害剤（例：ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ゲニステイン）、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤（例：カルホスチンＣ）、及び他のキナーゼ阻害剤（例：スタウロスポリン）、Ｃ２ａ受容体アンタゴニスト（抗体を含む）、並びに補助呼吸器治療（補助的な機械的換気など）が挙げられる。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、喘息又はその１以上の症候を予防、管理、治療、又は改善するために１以上の補助手段と併用して、被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
特定の実施形態において、本発明の方法は、環境誘発因子、例えば限定されるものではないが、コナダニ（例えば、Dermatophagoides、D. pteronyssinus、D. farinae、Euroglyphus maynei、Blomia tropicalis）、昆虫（例えば、ゴキブリ、ブラテラ・ゲルマニカ（Blatella germanica））、動物（例えばネコ、イヌ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、マウス、ラット及び鳥類）、真菌（例えば、ペニシリウム、アスペルギルス、クラドスポリウム）、空気汚染物（例えばタバコの煙）、刺激性気体、煙、蒸気、エーロゾル、又は化学物質、花粉、運動又は冷気などにより誘導される喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために用いる。
特定の実施形態において、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の１以上のロイコトリエン阻害剤と併用して、その必要がある被験体に投与することを含む、喘息又はその１以上の症候の予防、治療、管理、又は改善方法を提供する。特定の実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、有効量のモンテルカスト（SINGULAIR（登録商標）)と併用して被験体に投与し、喘息又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は改善する。別の実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、有効量のザフィルルカスト（ACCOLATE（登録商標）)と併用して被験体に投与し、喘息又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は改善する。別の実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、有効量のプランルカスト（ONON（登録商標）)と併用して被験体に投与し、喘息又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は改善する。また別の実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、有効量のジレウトン（ZYFLO（登録商標）)と併用して被験体に投与し、喘息又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は改善する。
好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２阻害剤（例えば、好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。さらに他の好ましい実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２阻害剤と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。
本発明は、喘息に罹患すると予測される又は喘息を発症するリスクのある患者、例えば、喘息の遺伝的素因を有する患者、１以上の呼吸器症状を有する又は有していた患者、小児、早産児、用事、高齢者、あるいは毒性化学物質を用いる仕事をする患者（すなわち職業喘息を発症するリスクがある）における喘息の発症を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、被験体は、喘息を発症するリスクのある小児、例えば、呼吸器感染症（特にＰＩＶ、ＲＳＶ、及びｈＭＰＶ）を有する又は有していた患者、ＩｇＥレベルが上昇している患者、喘息の家族暦がある患者、喘息誘発因子及び／又はアレルゲン（例えば、動物、ゴキブリアレルゲン、及びタバコの煙）に暴露された患者、あるいは喘鳴又は気管支過敏性の経験がある患者である。喘息のリスク因子の説明に関しては、例えば、Klinnert et al., 2001, Pediatrics 108(4):E69；London et al., 2001, Epidemiology, 12(5):577-83；Melen et al., 2001, Allergy, 56(7): 464-52；Mochizuki et al., 2001, J Asthma 38(1):1-21；Arruda et al., 2001, Curr Opin Pulm Med, 7(1):14-19；Castro-Rodriguez et al., 2000, Am J Respir Crit Care Med 162: 1403-6; Gold, 2000, Environ Health Perspect 108: 643-51；Csonka et al., 2000, Pediatr Allergy Immuno, 11(4): 225-9参照。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の１以上の抗ＩｇＥ抗体と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。別の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＴＮＸ９０１とともに被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリズマブとともに被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＨＭＫ−１２と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体６ＨＤ５と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の抗ＩｇＥ抗体ＭＡｂ Ｈｕ−９０１と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＭＡｂ ７Ｈ６、ＭＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６及びＣｓＡなど、有効量の幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔリガンド）阻害剤と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。この実施形態によれば、その幹細胞因子阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。他の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、それだけに限らないが、ＳＴＩ５７１など、有効量の１以上のｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。この実施形態によれば、そのｃ−ｋｉｔリガンド阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
一実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量の肥満細胞プロテアーゼ阻害剤と併用して被験体に投与して、喘息又はその１以上の症候を予防、治療、管理及び／又は改善する。別の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ゲニステインなどのトリプターゼキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、カルホスチンＣなどのホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤である。他の実施形態では、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、それだけに限らないが、スタウロスポリンなどのタンパク質キナーゼ阻害剤である。これらの実施形態によれば、その肥満細胞プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは罹患領域に局所投与する。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、喘息又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明はまた、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者における喘息又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者における喘息又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はまた、不応性の患者における喘息又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、喘息の症状の１以上の生物学的反応が予防、管理、又は改善されないとき、喘息を有する患者は治療に不応性である。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者における喘息又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、喘息攻撃を受けるリスクがある、又はそれを受けると予想される患者、例えば、社会又は職業活動のために喘息攻撃を誘発する因子に暴露される患者における喘息を予防する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者における喘息又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらず喘息攻撃が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、喘息又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、並びに免疫不全疾患患者、気管支肺異形成患者、先天性心疾患患者、嚢胞性線維症患者、後天性又は先天性心疾患患者、及び呼吸器感染症を患っている患者）、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いは喘息を管理又は治療するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
喘息を予防、治療、管理又は改善するための治療についての治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．３．２ ウイルスによる呼吸器感染症
本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。本発明はまた、ウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防上又は治療上有効な量の１以上の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の用量を投与するステップを含む。そのような治療の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ウイルスによる呼吸器感染症の予防、治療、管理、又は改善に現在使用されている、使用されていた又は有用であることが知られている、有効量の１以上の治療（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）と併用して、その必要がある被験体に投与する。ウイルス感染症の治療は、限定されるものではないが、抗ウイルス薬、例えば限定されるものではないが、アマンタジン、オセルタミビル、リバビラン、パリビズマブ及びアナミビルが挙げられる。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ウイルス感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療、又は改善する１以上の補助手段と併用して、その必要がある被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
本発明は、ウイルスによる感染症から生じる又はそれと関連する呼吸器症状を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量のほかの治療と併用して投与するステップを含む。
ウイルス感染症を引き起こすウイルスの例としては、限定されるものではないが、レトロウイルス科（例えば、ヒトＴ細胞リンパ栄養性ウイルス（ＨＴＬＶ）Ｉ型及びＩＩ型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）Ｉ型及びＩＩ型、エプスタイン−バーウイルス、HHV6-HHV8及びサイトメガロウイルス）、アレナウイルス（例えばラッサ熱ウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、モービリウイルス属、ヒト呼吸器合胞体ウイルス、麻疹、ｈＭＰＶ、及びニューモウイルス）、アデノウイルス、ブンヤウイルス（例えばハンタウイルス）、コルナウイルス、フィロウイルス（例えばエボラウイルス）、フラビウイルス（例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄色熱ウイルス、及び日本脳炎ウイルス）、ヘパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡ、Ｂ及びＣ並びにＰＩＶ）、パポバウイルス（例えばパピローマウイルス）、ピコルナウイルス（例えばライノウイルス、エンテロウイルス、及びＡ型肝炎ウイルス）、ポックスウイルス、レオウイルス（例えばロタウイルス）、トガウイルス（例えばルベラウイルス）、並びにラブドウイルス（例えばラビウイルス）などが挙げられる。ウイルス感染症に対する生物学的反応としては、限定されるものではないが、抗体レベルの上昇、Ｔ細胞の増殖及び／又は浸潤の増大、Ｂ細胞の増殖及び／又は浸潤の増大、上皮の過形成並びにムチンの生成がある。本発明はまた、ウイルスによる呼吸器感染症、例えば一般的なかぜ、ウイルス咽頭炎、ウイルス喉頭炎、ウイルスクループ、ウイルス気管支炎、インフルエンザ、パラインフルエンザウイルス疾患（ＰＩＶ）（例えば、クループ、細気管支炎、気管支炎、肺炎）、並びに呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、メタニューモウイルス及びアデノウイルス疾患（例えば、熱性呼吸器疾患、クループ、気管支炎、肺炎）を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。
一実施形態において、本発明の方法は、ＰＩＶ感染症、ｈＭＰＶ感染症、アデノウイルス感染症、及び／又はＲＳＶ感染症、あるいはそれらの１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に使用する。特定の実施形態において、本発明は、ＲＳＶ呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の１以上の抗ウイルス薬、例えば限定されるものではないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル、リバビラン、ＲＳＶ−ＩＶＩＧ（すなわち静脈内免疫グロブリン注入）（ＲＥＳＰＩＧＡＭＴＭ）、及びパリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳＴＭ）と併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。別の実施形態において、本発明は、ＰＩＶ呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の１以上の抗ウイルス薬、例えば限定されるものではないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル、及びリバビランと併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。別の実施形態において、本発明は、ｈＭＰＶ感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の１以上の抗ウイルス薬、例えば限定されるものではないが、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ズナミビル、及びリバビランと併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。特定の実施形態において、本発明は、インフルエンザを予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の１以上の抗ウイルス薬、例えば限定されるものではないが、ズナミビル（ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標））、オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））、リマンタジン、及びアマンタジン（ＳＹＭＡＤＩＮＥ（登録商標）；ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））と併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。
本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症を患う又はわずらっていた被験体における喘息の発症を予防する方法を提供し、前記方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の他の治療と併用して投与するステップを含む。特定の実施形態では、その被験体は早産児、小児又は幼児である。別の特定の実施形態において、被験体はＲＳＶ感染症を患っている又は患っている。
特定の実施形態において、本発明は、一次呼吸器ウイルス感染に対する二次１以上の応答を呼ぼう、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の他の治療（例えば、他の予防薬若しくは治療薬）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む。一次呼吸器ウイルス感染に対する二次応答の例としては、限定されるものではないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、総呼吸抵抗性の上昇、二次ウイルス、細菌及び真菌感染に対する感受性の上昇及び増大、並びに症状（限定されるものではないが、肺炎、クループ及び熱性気管支炎）の発症が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む、ウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症を患う被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して、その必要がある被験体に投与して、ウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。他の好ましい実施形態では、本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症を患う被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２シグナル伝達を作動又は低下させる有効量の１以上の分子（例えば、好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する、１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用してその必要がある被験体に投与して、ウイルスによる呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症を患う被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２を作動させる又はＥｐｈＡ２発現を低下させるＥｐｈＡ２分子と併用して被験体に投与して、ウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。
本発明は、ウイルスによる呼吸器感染症に罹患した又は呼吸器症状を発症するリスクの高い患者、例えば、免疫系が抑制された患者（例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、高齢者、早産児、小児、幼児、閉塞食道の癌腫を有する患者、気管気管支肺異形成症の患者、神経系疾患（例えば卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び筋障害）を有する患者、気管支肺異形成症を有する患者、先天性心疾患を有する患者、嚢胞性線維症を有する患者、後天性若しくは先天性の免疫不全を有する患者、並びに既に呼吸器感染症を患う患者）が挙げられる。患者は、呼吸器感染症について既に治療を受けていてもよいし、又はそうでなくてもよい。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、ウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明はまた、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者におけるウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者におけるウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はまた、不応性の患者におけるウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、感染症が有意に根絶されていない及び／又は症候が有意に改善されていないとき、ウイルスによる呼吸器感染症を有する患者は治療に不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、そのような状況下で当技術分野で許容されている「不応性」の用語を用いて、感染症の治療の有効性をアッセイするために当技術分野で公知の方法によりｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで行いうる。種々の実施形態において、ウイルスによる呼吸器感染症を有する患者は、ウイルス複製が低減していない又は増大するときに不応性である。本発明はまた、感染症を発症するリスクのある患者においてウイルス呼吸器感染症の発症又は再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者におけるウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、抗ウイルス治療が全く利用可能ではないウイルスによる呼吸器感染症を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者におけるウイルスによる呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらずウイルスによる呼吸器感染症が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、ウイルスによる呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、並びに免疫不全疾患患者、気管支肺異形成患者、先天性心疾患患者、嚢胞性線維症患者、後天性又は先天性心疾患患者、及び呼吸器感染症を患っている患者）、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いはウイルスによる呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は予防するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
ウイルスによる呼吸器感染症の治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．３．３ 細菌による呼吸器感染症
本発明は、細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。本発明はまた、細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防上又は治療上有効な量の１以上の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の用量を投与するステップを含む。そのような治療の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
本発明は、細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、及び細菌呼吸器感染症に使用される有効量の１以上の治療を投与するステップを含む。細菌による呼吸器感染症の治療としては、限定されるものではないが、抗細菌薬（例えば、アミノグリコシド類（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチリマイシン）、アズトレオナム、セルファロスポリン類（例えばセファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン）、クリンダマイシン、エリストマイシン、ペニシリン（例えばペニシリンＶ、クリスタリン、ペニシリンＧ、プロカインペニシリンＧ）、スペクチノマイシン、及びテトラサイクリン（例えばクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン）、）あるいは補助呼吸器療法、例えば補助的な機械的換気が挙げられる。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、細菌感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療、又は改善するために１以上の補助手段と併用して、その必要がある被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
細菌による呼吸器感染症から生じる又はそれに関連する任意の呼吸器症状を本発明の方法により予防、治療、管理又は改善しうる。細菌呼吸器感染症を引き起こす細菌の例としては、限定されるものではないが、アクアスピリラム（Aquaspirillum）科、アゾスピリウム（Azospirillum）科、アゾトバクター（Azotobacteraceae）科、バクテロイド（Bacteroidaceae）科、バルトネラ（Bartonella）種、ブデロビブリオ（Bdellovibrio）科、カムピロバクター（Campylobacter）種、クラミジア種（例えばクラミジア・ニューモニエ）、クロストリジウム、エンテロバクテリアシー（Enterobacteriaceae）科（例えば、シトロバクター種、エドワードシエラ、エンテロバクター・アエロゲネス、アーウィニア種、エッシェリヒア・コリ、ハフニア種、クレブシエラ種、モルガネラ種、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア（Providencia）、サルモネラ種、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）及びシゲラ・フレクスネリ）、ガルジネラ（Gardinella）科、ヘモフィルス・インフルエンザ、ハロバクテリアシー（Halobacteriaceae）科、ヘリコバクター科、レジオナラシー（Legionallaceae）科、リステリア種、メチロコッカシー（Methylococcaceae）科、マイコバクテリア（例えば、マイコバクテリア・ツベルクロシス）、ナイセリアシー（Neisseriaceae）科、オセアノスピリラム（Oceanospirillum）科、パステウレラシー（Pasteurellaceae）科、ニューモコッカス種、シュードモナス種、リゾビアシー（Rhizobiaceae）科、スピリラム（Spirillum）科、スピロソマシー（Spirosomaceae）科、スタフィロコッカス（例えば、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、及びスタフィロコッカス・ピロゲネス）、ストレプトコッカス（例えば、ストレプトコッカス・エンテリティディス、ストレプトコッカス・ファスシエ及びストレプトコッカス・ニューモニエ）、バンピロビブルヘリコバクター（Vampirovibr Helicobacter）科、及びバンピロビブリオ（Vampirovibrio）科が挙げられる。
本発明は、細菌呼吸器感染症に対する生物学的反応、例えば限定されるものではないが、炎症性細胞（例えば、肥満脂肪、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、好中球及び好塩基球）の浸潤及び増殖、ムチンの生成、並びに肥満細胞の脱顆粒を予防、管理、治療又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の１以上の他の治療を投与するステップを含む。本発明はまた、細菌感染により生じる又はそれに関連する呼吸器症状、例えば限定されるものではないが、肺炎球菌による肺炎、好気性グラム陰性細菌により引き起こされる肺炎、再発性吸引性肺炎、レジオネラ症、連鎖球菌感染症、ヘモフィラスにより引き起こされる感染症、百日咳、髄膜炎又は結核を予防、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の別の治療と併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。
特定の実施形態において、本発明の方法は、ニューモコッカス、マイコバクテリア、好気性グラム陰性細菌、ストレプトコッカス若しくはヘモフィラスにより引き起こされる細菌呼吸器感染症、又はそれらの１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために用い、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又は有効量の別の治療と併用して、その必要がある被験体に投与するステップを含む。
特定の実施形態において、本発明は、一次呼吸器細菌感染に対する二次１以上の応答を呼ぼう、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の他の治療（例えば、他の予防薬若しくは治療薬）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む。一次呼吸器細菌感染に対する二次応答の例としては、限定されるものではないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、総呼吸抵抗の上昇、二次ウイルス、細菌及び真菌感染に対する感受性の上昇及び増大、並びに症状（限定されるものではないが、肺炎、クループ及び熱性気管支炎）の発症が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む、細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善するために用いる。他の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して、その必要がある被験体に投与して、細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２シグナル伝達を作動又は低下させる有効量の１以上の分子（例えば、好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する、１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用してその必要がある被験体に投与して、細菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２を作動させる又はＥｐｈＡ２発現を低下させるＥｐｈＡ２分子と併用して被験体に投与して、細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。
本発明は、細菌による呼吸器感染症に罹患した又は呼吸器症状を発症するリスクの高い患者、例えば、免疫系が抑制された患者（例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、高齢者、早産児、小児、幼児、閉塞食道の癌腫を有する患者、気管気管支肺異形成症の患者、神経系疾患（例えば卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び筋障害）を有する患者、気管支肺異形成症を有する患者、先天性心疾患を有する患者、嚢胞性線維症を有する患者、後天性若しくは先天性の免疫不全を有する患者、並びに既に呼吸器感染症を患う患者）が挙げられる。患者は、呼吸器感染症について既に治療を受けていてもよいし、又はそうでなくてもよい。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明はまた、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者における細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者における細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はまた、不応性の患者における細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、感染症が有意に根絶されていない及び／又は症候が有意に改善されていないとき、細菌による呼吸器感染症を有する患者は治療に不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、そのような状況下で当技術分野で許容されている「不応性」の用語を用いて、感染症の治療の有効性をアッセイするために当技術分野で公知の方法によりｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで行いうる。種々の実施形態において、細菌による呼吸器感染症を有する患者は、細菌複製が低減していない又は増大するときに不応性である。本発明はまた、感染症を発症するリスクのある患者において細菌呼吸器感染症の発症又は再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者における細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、抗細菌治療が全く利用可能ではない細菌による呼吸器感染症を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者における細菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらず細菌による呼吸器感染症が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、細菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、免疫不全疾患患者、気管支肺異形成患者、先天性心疾患患者、及び嚢胞性線維症患者）、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、早産児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いは細菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は予防するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
細菌による呼吸器感染症の治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．３．４ 真菌による呼吸器感染症
本発明は、真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを投与するステップを含む。本発明はまた、真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理、又は改善する方法を提供し、前記方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の有効量の１以上の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の用量を投与するステップを含む。そのような治療の非限定的な例には、上記のセクション５．２に記載の薬剤、特にセクション５．２．１に記載の免疫調節薬、セクション５．２．２に記載の抗炎症薬、セクション５．２．３に記載の抗ウイルス薬、セクション５．２．４に記載の抗細菌薬、及びセクション５．２．５に記載の抗真菌薬がある。
特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、真菌による呼吸器感染症の予防、治療、管理、又は改善に現在使用されている、使用されていた又は有用であることが知られている、有効量の１以上の治療（例えば、１以上の予防薬又は治療薬）と併用して、その必要がある被験体に投与する。真菌感染症の治療は、限定されるものではないが、抗真菌薬、例えば限定されるものではないが、アゾール薬、例えばミコナゾール、ケトコナゾール（ＮＩＺＯＲＡＬ（登録商標））、カスポフンジンアセテート（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標））、イミダゾール、トリアゾール（例えば、フルコナゾール（ＤＩＦＬＵＣＡＮ（登録商標）））、及びイトラコナゾール（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）））、ポリエン（例えば、ナイスタチン、アムホテリシンＢコロイド分散液（ＡＢＣＤ）（ＡＭＰＨＯＴＥＣ（登録商標））、リポソームアンホテリシンＢ（ＡＭＢＩＳＯＮＥ（登録商標）））、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ピリミジン（例えばフルシトシン（ＡＮＣＯＢＯＮ（登録商標）））、並びにボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標））が挙げられる。特定の実施形態では、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、真菌感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療、又は改善する１以上の補助手段と併用して、その必要がある被験体に投与する。補助手段の非限定的な例には、超音波噴霧器による空気の加湿、エアロゾル化ラセミ型エピネフリン、経口デキサメサゾン、静脈内輸液、挿管、解熱剤（例えば、イブプロフェン及びアセトメタフィン（acetometaphine））、及び抗生物質、抗ウイルス治療、又は抗真菌治療（すなわち、二次呼吸器感染を予防又は治療する）がある。
呼吸器症状から生じる又はそれに関連する任意の真菌感染症又は症状を本発明の方法により予防、治療、管理又は改善することができる。真菌感染症を引き起こす真菌の例としては、限定されるものではないが、アブシジア種（例えば、アブシジア・コリムビフェラ及びアブシジア・ラモサ）、アスペルギルス種（例えば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・ニドゥランス、アスペルギルス・ニジェール、及びアスペルギルス・テレウス）、ブラストマイセス・デマティティジス、カンジダ種（例えば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ケル、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・シュードトロピカリス、カンジダ・キレルモンジイ、カンジダ・ルゴサ、カンジダ・ステラトイデア、及びカンジダ・トロピカリス）、コクシジオイデス・イミティス、コニジオボーラス種、クリプトコッカス・ネオフォルミス、クニンガメラ種、ヒストプラズマ・カプスラタム、ムコール・プシラス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、シューダレッシェリア・ボイジイ、ニューモシスティス・カリーニ、リゾプス種（例えば、リゾプス・アルリザス、リゾプス・オリゼ、及びリゾプス・ミクロスポラス）、サッカロマイセス種、及びスポロスリックス・シェンキイが挙げられる。本発明はまた、真菌呼吸器感染症に対する生物学的反応、例えば限定されるものではないが、炎症性細胞（例えば、肥満脂肪、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、好中球及び好塩基球）の浸潤及び増殖、並びに肥満細胞の脱顆粒を予防、管理、治療又は改善する方法を提供し、該方法は、その必要がある被験体に、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、又はＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の他の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）を投与するステップを含む。
特定の実施形態において、本発明は、一次呼吸器真菌感染に対する二次１以上の応答を呼ぼう、治療、管理又は改善する方法を提供し、該方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを単独で、あるいは有効量の他の治療（例えば、他の予防薬若しくは治療薬）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む。一次呼吸器真菌感染に対する二次応答の例としては、限定されるものではないが、粘膜刺激に対する喘息様応答、総呼吸抵抗の上昇、二次ウイルス、細菌及び真菌感染に対する感受性の上昇及び増大、並びに症状（限定されるものではないが、肺炎、クループ、及び熱性気管支炎）の発症が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（MedImmune, Inc.、国際公開第００／７８８１５号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin AlphaV Beta3 Antagonists"と題する２００２年９月１２日の国際公開第０２／０７０００７Ａ１号、"The Prevention or Treatment of Cancer Using Integrin AlphaV Beta3 Antagonists in Combination With Other Agents"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５９５７Ａ１号、"Methods of Preventing or Treating Inflammatory or Autoimmune Disorders by Administering Integrin αvβ3 Antagonists in Combination With Other Prophylactic or Therapeutic Agents"と題する２００２年１１月１４日の米国特許出願公開第２００２／０１６８３６０Ａ１号、及び"Methods of Preventing or Treating Disorders by Administering an Integrin αvβ3 Antagonist in Combination With an HMG-CoA Reductase Inhibitor or Bisphosphonate"と題する２００３年９月１８日の国際公開第０３／０７５７４１Ａ２号、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）と併用して、その必要のある被験体に投与するステップを含む、真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のシプリズマブ（siplizumab）（MedImmune, Inc.、国際公開第０２／０６９９０４号）と併用して、その必要がある被験体に投与して、真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。他の実施形態では、本発明の方法は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、ＥｐｈＡ２阻害剤（例えば、好ましくはＥｐｈＡ２シグナル伝達を誘発する１以上の抗ＥｐｈＡ２抗体（MedImmune, Inc.、"Mutant Proteins, High Potency Inhibitory Antibodies and FIMCH Crystal Structure"と題する２００２年１２月２７日の国際公開第０２／１０２９７４Ａ４号、"EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"と題する２００３年１１月２０日の国際公開第０３／０９４８５９ Ａ２号、米国出願第１０／４３６，７８３号、及び米国出願第６０／３７９，３６８号、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））と併用してその必要がある被験体に投与して、真菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために用いる。さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストを、有効量のＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、及び／或いはＥｐｈＡ２を作動させる又はＥｐｈＡ２発現を低下させるＥｐｈＡ２分子と併用して被験体に投与して、真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を提供する。
本発明は、真菌による呼吸器感染症に罹患した又は呼吸器症状を発症するリスクの高い患者、例えば、免疫系が抑制された患者（例えば、臓器移植レシピエント、ＡＩＤＳ患者、化学療法を受けている患者、高齢者、早産児、小児、幼児、閉塞食道の癌腫を有する患者、気管気管支肺異形成症の患者、神経系疾患（例えば卒中、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及び筋障害）を有する患者、気管支肺異形成症を有する患者、先天性心疾患を有する患者、嚢胞性線維症を有する患者、後天性若しくは先天性の免疫不全を有する患者、並びに既に呼吸器感染症を患う患者）が挙げられる。患者は、呼吸器感染症について既に治療を受けていてもよいし、又はそうでなくてもよい。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は併用療法を、１次、２次、３次、４次、又は５次治療として使用して、真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善しうる。本発明はまた、他の呼吸器の症状についての治療を受けている患者における真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を含む。本発明は、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に対する何らかの副作用又は不耐性が生じる前に、患者における真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はまた、不応性の患者における真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、感染症が有意に根絶されていない及び／又は症候が有意に改善されていないとき、真菌による呼吸器感染症を有する患者は治療に不応性である。患者が不応性であるかどうかの決定は、そのような状況下で当技術分野で許容されている「不応性」の用語を用いて、感染症の治療の有効性をアッセイするために当技術分野で公知の方法によりｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで行いうる。種々の実施形態において、真菌による呼吸器感染症を有する患者は、真菌複製が低減していない又は増大するときに不応性である。本発明はまた、感染症を発症するリスクのある患者において真菌呼吸器感染症の発症又は再発を予防する方法を包含する。本発明はまた、従来の治療に対して有害反応を受けやすい患者における真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。本発明はさらに、抗真菌治療が全く利用可能ではない真菌による呼吸器感染症を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。
本発明は、それらの治療をもはや受けていないが、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療に不応性であることが示されている患者における真菌による呼吸器感染症又はその症候を予防、管理、治療又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、抗生物質、抗ウイルス治療、抗真菌治療、又は他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療を受けている患者である。不応性の患者、若過ぎて慣用の治療を行えない患者、現存する治療で管理又は治療されたにも関わらず真菌による呼吸器感染症が再発した患者がこれらの患者の中に存在する。
本発明は、他の慣用の治療の代替方法として、真菌による呼吸器感染症又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善する方法を包含する。特定の実施形態では、本発明の方法に従って管理又は治療される患者は、他の治療に不応性である、又はそのような治療に由来する有害反応に感受性である。その患者は、免疫系が抑制されている者（例えば、術後患者、化学療法を受けている患者、並びに免疫不全疾患患者）、嚢胞性線維症患者、気管支肺異形成患者、心疾患患者、腎機能又は肝機能の障害を有する者、高齢者、小児、幼児、神経精神医学的異常を有する、又は向精神薬を服用する者、てんかん発作歴がある者、或いは真菌による呼吸器感染症又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は予防するのに使用する従来の薬剤と負に相互作用する投薬治療を受けている者でもよい。
真菌による呼吸器感染症の治療及び投与量、投与経路、並びに推奨される使用法は、当技術分野で周知であり、Physician's Desk Reference（第57版、2003）のような文献中に記載されている。
５．４ 組成物及び治療の投与方法
本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善するための組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニストを含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬（呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られているか、又はそれに使用されていた若しくは現在使用されている予防薬若しくは治療薬）を含む。別の実施形態において、組成物は、ＩＬ−９アンタゴニストである１以上の抗体を含む。また別の実施形態において、組成物は、ＩＬ−９アンタゴニストである１以上の抗体、及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の１以上の予防薬若しくは治療薬（呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られているか、又はそれに使用されていた若しくは現在使用されている予防薬若しくは治療薬）を含む。これらの実施携帯において、組成物は担体をさらに含んでもよい。
特定の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の免疫調節薬を含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の抗炎症薬を含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の肥満細胞調節薬（例えば、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔ受容体リガンド）阻害剤（例えばｍＡｂ ７Ｈ６、ｍＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６、ＣｓＡ、デキサメタゾン及びフルコンシノニド）、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えばＳＴＩ ５７１（以前はＣＧＰ ５７１４８Ｂとして知られる））、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ウォルトマンニン、ＬＹ ２９４００２、カルホスチンＣ、サイトカラシンＤ、ゲニステイン、ＫＴ５９２６、スタウロスポイン、及びラクトフェリン）、リラキシン（ＲＬＸ）、ＩｇＥアンタゴニスト（例えば抗体ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５オマリツマブ、ＨＭＫ−１２及び６ＨＤ５、並びにｍＡＢ Ｈｕ−９０１）、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１０アンタゴニスト、並びにＴＧＦ−βを含む。別の実施形態において、組成物は、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の抗ウイルス薬を含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の抗細菌薬を含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の抗真菌薬を含む。別の実施形態において、組成物は１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、及び以下の予防薬若しくは治療薬の１、２、３又はそれ以上の組み合わせを含む：免疫調節薬、抗炎症薬、肥満細胞調節薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬、及び抗真菌薬。別の実施形態において、組成物は、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及びＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、シプリズマブ、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）、MedImmune, Inc.）、ＥｐｈＡ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む。この実施形態においては、組成物はまた、呼吸器症状又はその１以上の症候を治療、管理、予防又は改善するために知られている又はそのために使用されている１以上の他の予防薬若しくは治療薬を含んでもよい。
本発明の組成物は、限定されるものではないが、医薬組成物（例えば不純又は非滅菌組成物）の製造において有用なバルク薬組成物、及び単位投与剤系の調製物で用いられうる医薬組成物（例えば被験体又は患者への投与に適した組成物）を含む。かかる組成物は、本明細書に開示される予防上又は治療上有効な量の予防薬及び／若しくは治療薬、又はそれらの薬剤の組み合わせ、並びに薬学的に許容される担体を含む。好ましくは、本発明の組成物は医薬組成物であり、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト、薬学的に許容される担体、及び任意により有効量の別の予防薬若しくは治療薬を含む。“Anti-IL-9 Antibody Formulations and Uses Thereof.”と題する、本出願と同時出願される米国特許仮出願（代理人事件番号１０２７１−１２６−８８８として特定される）を参照。
具体的な実施形態において用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府の規制官庁により認可されているか、または米国薬局方、または動物および特にヒトでの使用のための他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬に含まれる又は治療薬と一緒に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全）、賦形剤、またはビヒクル）を意味する。そのような薬剤学的担体は、無菌の液体、例えば水および油（石油、動物、植物または合成起源のものを含み、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油などを含む）でもよい。医薬組成物が静脈内投与される時は、水が好適な担体である。液体担体として（特に注射溶液には）食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリセロール水溶液を使用することもできる。適当な薬剤学的賦形剤には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。所望であれば組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、持続放出性製剤などの形を取ることができる。
一般に本発明の組成物の成分は、単位投与剤形、例えば乾燥凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として、有効成分の量を示すアンプルまたはサッシェのような密封容器中で、別々にまたは混合して供給される。組成物が注入により投与される場合、医薬品グレードの滅菌水又は食塩水を含む注入瓶に分注されうる。組成物が注射により投与される場合、投与前に成分が混合されるように注射用水または食塩水のアンプルが提供される。
本発明の組成物は、中性又は塩形態として製剤化しうる。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから得られる陰イオンと形成されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第２鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから得られるもののような陽イオンと形成されるものがある。
様々な送達系が公知であり、１種以上のＩＬ−９アンタゴニスト又は１種以上のＩＬ−９アンタゴニストの組合せ、及び呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、管理、治療又は改善に有用な予防薬又は治療薬を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム中の封入、微粒子、マイクロカプセル、抗体若しくは抗体フラグメントを発現できる組換え細胞、受容体が媒介するエンドサイトーシス（例えば、WuおよびWu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 （1987）を参照）、レトロウイルスの一部として核酸または他のベクター構築などがある。本発明の予防もしくは治療薬または予防もしくは治療薬を含む医薬組成物を投与する方法としては、限定されるものでないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下投与）、硬膜外投与、腫瘍内投与および粘膜（例えば、鼻腔内および経口経路）投与が挙げられる。さらに、経肺投与を、例えば吸入器又は噴霧器、及びエーロゾル化剤を用いた製剤を使用することにより実施し得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、及び同第４，８８０，０７８号、；ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１９２４４号、ＷＯ９７／３２５７２号、ＷＯ９７／４４０１３号、ＷＯ９８／３１３４６号、及びＷＯ９９／６６９０３を参照。それぞれその全体を参照により本明細書に組み入れる。一実施形態において、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、併用療法又は組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲＴＭ経肺薬物送達技術（Alkermes, Inc., Cambridge, MA）を用いて投、または医薬組成物を、筋肉、静脈内、腫瘍内、経口、鼻内、経肺又は皮下に投与する。予防又は治療薬をいずれの好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与してもよく、そして他の生物学的活性薬と一緒に投与してもよい。投与は全身であっても局所であってもよい。
特定の実施形態においては、本発明の予防又は治療薬を治療を必要とする領域へ局所投与することが望ましく；これは、例えば、限定されるものでないが、局所注入により、注射により、またはインプラント（シアラスチック（sialastic）膜、ポリマー、繊維状マトリックス（例えばＴｉｓｓｕｅｌ（登録商標））、又はコラーゲンマトリックスなどの膜及びマトリックスを含む多孔質又は非多孔質材料である）を使うことにより達成することができる。一実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、呼吸器症状又はその症候の予防、治療、管理及び／又は改善のために被験体の罹患領域に局所的に投与される。別の実施形態において、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストは、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の有効量の治療（例えば１以上の予防薬若しくは治療薬）と併用して、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理及び／又は改善のために被験体の罹患領域に局所投与される。別の実施形態において、有効量の治療、例えば肥満細胞調節薬（例えば、幹細胞因子（ｃ−ｋｉｔ受容体リガンド）阻害剤（例えばｍＡｂ ７Ｈ６、ｍＡｂ ８Ｈ７ａ、ｐＡｂ １３３７、ＦＫ５０６、ＣｓＡ、デキサメタゾン及びフルコンシノニド）、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えばＳＴＩ ５７１（以前はＣＧＰ ５７１４８Ｂとして知られる））、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、ウォルトマンニン、ＬＹ ２９４００２、カルホスチンＣ、サイトカラシンＤ、ゲニステイン、ＫＴ５９２６、スタウロスポイン、及びラクトフェリン）、リラキシン（ＲＬＸ））は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理及び／又は改善のために被験体の罹患領域に局所投与される。
さらに別の実施形態において、予防薬又は治療薬は制御放出系または持続放出系で送達することができる。ある実施形態において、制御放出または持続放出を達成するためにポンプが使用される（Langer、前述；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20；Buchwaldら、1980, Surgery 88:507；Saudekら、1989, New Engl. J. Med. 321:574）。別の実施形態において、本発明の治療の制御放出または持続放出を達成するために、ポリマー性材料を使用することができる（例えば、「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、LangerとWise（編）、CRC Press、Boca Raton、フロリダ州（1974）；「制御された薬剤バイオアベイラビリティ、薬剤設計と性能（Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance）」、SmolenとBall（編）、Wiley、ニューヨーク（1984）；RangerとPeppas、1983、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照されたい；また、Levyら、1985, Science 228:190；Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351；Howardら、1989, J. Neurosurg. 71:105；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公報ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ公報ＷＯ９９／２０２５３号も参照されたい。持続放出性製剤で使用されるポリマーの例には、特に限定されないが、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコシド（ＰＬＧ）、ポリアンヒドリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルがある。好適な実施形態において持続放出性製剤で使用されるポリマーの例は、不活性で、浸出性の不純物を含まず、保存安定性があり、無菌で、生分解性である。さらに別の実施形態において制御放出系または持続放出系は、予防又は治療の標的の近くに置かれ、従ってほんのわずかの全身用量が必要なだけである（例えば、Goodson、「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、前述、第２巻、pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。
制御放出系は、Langer（1990, Science 249:1527-1533）による総説中に記載されている。当業者に公知の任意の方法を使用して、本発明の治療薬を含む持続放出性製剤を製造することができる。例えば米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公報ＷＯ９１／０５５４８号、ＰＣＴ公報ＷＯ９６／２０６９８号、Ningら、「持続放出ゲルを使用するヒト結腸癌異種移植片の腫瘍内放射免疫療法（Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel）」、Radiotherapy & Oncology 39:179-189、Songら、1995、「長期循環エマルジョンの抗体に介在される肺標的化（Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions）」、PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397、Cleekら、1997, 「心血管疾患への応用のためのbFGF抗体の生分解性ポリマー担体（Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application）」、Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854、およびLamら、1997、「局所的送達のための組換えヒト化モノクローナル抗体のマイクロカプセル化（Microencapsulation of Recombinant humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery）」、Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:759-760を参照されたい（それぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の組成物が予防薬または治療薬をコードする核酸である具体的な実施形態において、核酸はｉｎ ｖｉｖｏで投与して、これを適切な核酸発現ベクターの一部として構築し、これが細胞内になるように、レトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照）を使用して、または直接注入により、または微粒子衝撃（例えば、遺伝子銃；Biolistic、デュポン（Dupont））により、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクション剤で被覆して、または核内に入ることが知られているホメオボックス様ペプチド（例えば、Joliotら、1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868）に連結して投与することなどにより、投与することにより、コードされた予防薬または治療薬の発現を促進することができる。あるいは、相同的組換えにより核酸を細胞内に導入して発現のための宿主細胞ＤＮＡ内に取り込むことができる。
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように調製することができる。投与経路の例には、特に限定されないが、非経口（例えば、静脈内、皮内、および皮下）、経口、鼻内（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、腫および直腸投与がある。具体的な実施形態において組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻内または局所投与用に改変した医薬組成物として、ルーチン法に従って調製される。典型的には静脈内投与用の組成物は、無菌等張水溶性バッファー中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるための局所麻酔薬（例えばリドカイン）を含有してもよい。
本発明の組成物を局所投与する場合、組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、経皮パッチ、ローション、ゲル、シャンプー、噴霧剤、エアゾル剤、液剤、エマルジョン、または当業者に公知の他の型で調製される。例えば、「レミントンの薬剤科学と剤形入門（Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第19版、Mack Pub. Co.、Easton, PA（1995）を参照されたい。非噴霧剤形の局所剤形には、局所適用に適合し好ましくは水より大きい動的粘度を有する担体または１つ以上の賦形剤を含む粘性〜半固体または固体剤形が局所的に使用される。適当な製剤には、特に限定されないが、液剤、懸濁剤、エマルジョン、クリーム剤、軟膏剤、散剤、リニメント剤、軟膏剤、などがあり、これらは所望であれば、滅菌されるか、または例えば浸透圧のような種々の性質に影響を与えるための補助物質（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、バッファー、または塩）を混合される。他の適当な局所的剤形には、噴霧性のエアゾル剤があり、ここでは有効成分は好ましくは固体または液体の不活性担体と一緒に、加圧した揮発性物質（例えば、フレオンのようなガス噴射剤）との混合物で、またはスクィーズボトルに入れて包装される。加湿剤または湿潤剤もまた、所望であれば医薬組成物および剤形に加えることができる。そのような追加成分の例は当該分野で公知である。
本発明の方法が組成物の鼻内投与を含む場合、組成物は、エアゾル剤形、噴霧剤、水剤または液滴の形で調製される。特に、本発明で使用される予防薬または治療薬は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾル噴霧提供する形で送達することが便利である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は、計量を送達する弁を提供することにより決定される。例えば吸入器または吹き入れ器で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから厚生される）は、化合物と適当な粉末ベース（例えば、乳糖またはデンプン）の粉末混合物を含有するように調製される。
本発明の方法が経口投与を含む場合、組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルカップ、液剤、懸濁剤などの形で、経口的に調製することができる。錠剤またはカプセル剤は、従来法により薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコールナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製することができる。錠剤は、当該分野で公知の方法により被覆される。経口投与のための液体調製物は、限定されるものではないが、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形を取るか、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、従来法により薬学的に許容される添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油エステル、エチルアルコールまたは精留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）を用いて調製される。調製物はまた、バッファー塩、風味剤、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。経口投与用の調製物は、適宜ゆっくり放出、制御放出または持続放出用に調製することが適している。
本発明の方法は、エアゾール化剤と共に製剤化した組成物の経肺投与（例えば吸入器又は噴霧器を用いる）を含みうる。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、第５，９８５，３２０号、第５，９８５，３０９号、第５，９３４，２７２号、第５，８７４，０６４号、第５，８５５，９１３号、第５，２９０，５４０号、及び第４，８８０，０７８号、並びにＰＣＴ公開ＷＯ９２／１９２４４号、ＷＯ９７／３２５７２号、ＷＯ９７／４４０１３号、ＷＯ９８／３１３４６号、及びＷＯ９９／６６９０３号（それぞれ参照によりその全体を本明細書に組み入れる）を参照されたい。特定の実施形態において、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、併用療法、及び／又は組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲＴＭ経肺薬物送達技術（Alkermes, Inc., Cambridge, MA）を用いて投与される。
本発明の方法は、注射（例えば、ボーラス注射または連続的注入）による非経口投与用に調製される組成物の投与を含みうる。注射用製剤は、単位投与剤形（例えばアンプルもしくは多回投与容器）中で保存剤を添加して調製される。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、液剤、またはエマルジョンの形でも、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調製剤を含有してもよい。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、単一投与バイアル中に、無菌液体として１０ｍＭヒスチジンバッファー（ｐＨ６．０）及び１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含むように製剤化される。溶液の各１．０ｍＬは、水中の１００ｍｇのタンパク質、１．６ｍｇのヒスチジン及び８．９ｍｇの塩化ナトリウムを含む。本発明のＩＬ−９アンタゴニストを含む液体製剤のより詳細な説明は、「Anti-IL-9 Antibody Formulations and Uses Thereof」と題する本出願と同時に出願される予定の米国特許仮出願に記載されている。あるいは有効成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で復元するための粉末剤形でもよい。
本発明の方法はさらに、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含みうる。そのような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。例えば組成物は、適当なポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）で、またはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体として（例えば難溶性塩として）調製される。
本発明の方法は、中性または塩の形で製剤化された組成物の投与を包含する。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから得られる陰イオンと形成されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第２鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから得られるもののような陽イオンと形成されるものがある。
一般に組成物の成分は、単位投与剤形、例えば乾燥凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として、有効成分の量を示すアンプルまたはサッシェのような密封容器中で、別々にまたは混合して供給される。投与方法が注入である場合、組成物は医薬品グレードの滅菌水又は食塩水を含有する注入瓶に分注される。投与方法が注射による場合、投与前に成分が混合されるように注射用水または食塩水のアンプルが提供される。
特に本発明は、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物が、物質の量を示すアンプルまたはサッシェのような密封容器中にパッケージされると規定する。ある実施形態において、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物は、密封容器中の乾燥した無菌の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給され、被験者に投与するために（例えば水または食塩水で）適切な濃度に復元される。好ましくは、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物は、密封容器中で乾燥した無菌の凍結乾燥粉末として、少なくとも５ｍｇ、さらに好ましくは少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの単位服用量で供給される。本発明の凍結乾燥した予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、２〜８℃でその元々の容器中で保存され、本発明の予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、復元後１週間以内、好ましくは５日以内、７２時間いない、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内に、６時間以内、５時間以内、３時間以内、または１時間以内に投与すべきである。別の実施形態において、本発明の１つ以上の予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、物質の量と濃度を示す密封容器中で液体の形で供給される。好ましくは投与された組成物の液体剤形は密封容器中で、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで供給される。液体剤形は２〜８℃でその元々の容器中で保存すべきである。
一般に本発明の組成物の成分は、そのような組成物の受容者と同じ種または種の反応性である被験者から得られる。すなわち、好適な実施形態においてヒトまたはヒト化抗体が、治療または予防のためにヒト患者に投与される。
５．４．１ 遺伝子治療
具体的な実施形態において、呼吸器症状又はその１以上の症候を治療、管理、予防、または改善するために、遺伝子治療としてＩＬ−９アンタゴニスト又は別の本発明の予防薬または治療薬をコードする核酸を含むヌクレオチド配列が投与される。遺伝子治療は、発現されたかまたは発現可能な核酸の、被験者への投与により行われる治療法を意味する。本発明のこの実施形態において核酸は、予防効果または治療効果を仲介するコードされたＩＬ−９アンタゴニスト又は本発明の予防薬若しくは治療薬を産生する。
当該分野で利用できる遺伝子治療の任意の方法を、本発明で使用することができる。遺伝子治療の方法の総説については、Goldspielら、1993, Clinical Pharmacy 12:488-505；WuとWu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, Science 260:926-932 (1993)；およびMorganとAnderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；May, 1993, TIBTECH 11(5):155-215を参照されたい。使用可能な組換えDNA技術の分野で一般的に公知の方法は、Ausubelら（編）、Current Protocols in Molecular Biology, ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク（1993）；およびKriegler, 「遺伝子移動と発現、実験室マニュアル（Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual）」, ストックトンプレス（Stockton Press）、ニューヨーク（1990）に記載されている。
一実施形態において、本発明の方法は、適当な宿主中でＩＬ−９アンタゴニスト又は別の本発明の予防薬若しくは治療薬、あるいはそのフラグメント若しくはキメラタンパク質又は重鎖若しくは軽鎖を発現する発現ベクターの一部である、ＩＬ−９アンタゴニスト又は本発明の別の予防薬若しくは治療薬をコードする核酸を含む組成物の投与を含む。特にそのような核酸は、プロモーター、好ましくは抗体コード領域に機能できる形で結合した異種プロモーターであって、誘導性または構成性、および随時組織特異的プロモーターを有する。別の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニスト又は別の本発明の予防薬若しくは治療薬をコードする配列および他の所望の配列の横に、ゲノム中の所望の部位で相同的組換えを促進する領域が存在する核酸分子が使用され、こうして抗体をコードする核酸の染色体内発現が提供される（KollerとSmithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935；Zijlstraら、1989, Nature 342:435-438）。特定の実施形態において、発現されるＩＬ−９アンタゴニスト分子、又は他の予防薬若しくは治療薬は、一本鎖抗体であり、あるいは、核酸配列としては、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト又は本発明の他の予防薬若しくは治療薬の、重鎖及び軽鎖の両方、又はそのフラグメントをコードする配列が含まれる。
被験者への核酸の送達は、被験者が核酸または核酸運搬ベクターに直接暴露される直接的であってもよいし、あるいは細胞をまず核酸でｉｎ ｖｉｔｒｏで形質転換し次に被験者に移植される間接的でであってもよい。これらの２つのアプローチは、それぞれｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ遺伝子治療として知られている。
具体的な実施形態において、核酸配列は、発現されてコードされる生成物を産生する場所に直接ｉｎ ｖｉｖｏで投与される。これは、当該分野で公知の多くの方法の任意のものを使用して、例えば、適切な核酸の一部として発現ベクターを構築し、そして、欠陥もしくは弱毒化レトロウイルスもしくは他のウイルスベクターを使用する感染（米国特許第４，９８０，２８６号）により、または裸のＤＮＡの直接注入により、または微粒子衝撃（例えば、遺伝子銃；Biolistic、デュポン（Dupont））の使用により、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクション物質、リポソーム、微粒子、もしくはマイクロカプセル中に封入して被覆することにより、または核に入ることが知られているペプチドと連結して投与することにより、またはリガンド対象にレーン結合して受容体介在エンドサイトーシスに投与する（例えば、WuとWu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432）（これは、受容体を特異的に発現する種類細胞を標的化するために使用することができる）ことなどにより、細胞内になるように投与する。別の実施形態において、リガンドがエンドソームを破壊する膜融合ウイルスペプチドを含む核酸−リガンド複合体を形成することができ、核酸がリソソーム分解を避けることを可能にする。さらに別の実施形態において核酸は、特異的受容体を標的化することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで細胞特異的取り込みと発現に対して標的化することができる（例えば、国際特許公報ＷＯ９２／０６１８０号；ＷＯ９２／２２６３５号；ＷＯ９３／１４１８８号；ＷＯ９３／２０２２１号を参照）。あるいは核酸は、相同的組換えによる発現のために、細胞内に導入され宿主細胞ＤＮＡ内に取り込むことができる（KollerとSmithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935；およびZijlstraら、1989, Nature 342:435-438）。
具体的な実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニスト又は本発明の別の予防薬若しくは治療薬あるいはそれらのフラグメントをコードする核酸配列を含有するウイルスベクターが使用される。例えばレトロウイルスベクターを使用することができる（Millerら、1993, Meth. Enzymol. 217:581-599）。これらのレトロウイルスベクターは、ウイルスゲノムの正しいパッケージングと、宿主細胞ＤＮＡ内への組み込みとに必要な成分を含有する。遺伝子治療で使用されるＩＬ−９アンタゴニスト又は本発明の別の予防薬若しくは治療薬をコードする核酸配列は１つ以上のベクター中にクローン化され、これは被験者への遺伝子の送達を促進する。レトロウイルスベクターについてのさらなる詳細は、Boesenら、1994, Biotherapy 6:291-302に記載され、これは、幹細胞を化学療法に対してより耐性にするために造血幹細胞へmdr1遺伝子を送達するレトロウイルスベクターの使用を記載する。遺伝子治療におけるレトロウイルスベクターの使用を例示する他の文献には以下がある：Clowesら、1994, J. Clin. Invest. 93:644-651；Kleinら、1994, Blood 83:1467-1473；SalmonsとGunzberg、1993, Hum. Gene Therapy 4:129-141；およびGrossmanとWilson、1993, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114。
アデノウイルスは、遺伝子治療で使用できる他のウイルスベクターである。アデノウイルスは、気道上皮に遺伝子を送達するための特に魅力的なビヒクルである。アデノウイルスは天然には気道上皮に感染し、ここで軽い疾患を引き起こす。アデノウイルスベースの送達系の他の標的は肝臓、中枢神経系、内皮細胞、および筋肉である。アデノウイルスは、非分裂細胞に感染できるという利点を有する。KozarskyとWilson, 1993, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503は、アデノウイルスベースの遺伝子治療の総説を提供する。Boutら、1994, Hum. Gene Therapy 5:3-10は、アカゲザルの気道上皮に遺伝子を移すためのアデノウイルスベクターの使用を証明した。遺伝子治療におけるアデノウイルス使用の他の例は、Rosenfeldら、1991, Science 252:431-434；Rosenfeldら、1992, Cell 68:143-155；Mastrangeliら、1993, J. Clin. Invest. 91:225-234；PCT公報WO94/12649；およびWangら、1995, Gene Therapy 2:775-783に記載されている。好適な実施形態においてアデノウイルスベクターが使用される。
アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）もまた、遺伝子治療での使用が提唱されている（Walshら、1993, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300；およびUS Patent No. 5,436,146）。
遺伝子治療への他のアプローチは、電気穿孔法、リポフェクション、リン酸カルシウム介在トランスフェクション、またはウイルス感染のような方法により、組織培養の細胞に遺伝子を移動することを含む。通常、移動の方法は、細胞への適当なマーカーの移動を含む。次に細胞を選択条件に置いて、移動した遺伝子を取り込み発現している細胞を単離する。次にこれらの細胞を被験者に送達する。
この実施形態において、核酸を細胞に導入後、生じる組換え細胞をｉｎ ｖｉｖｏで投与する。そのような導入は、当該分野で公知の任意の方法、特に限定されないが、トランスフェクション、電気穿孔法、微量注入法、核酸配列を含有するウイルスベクターもしくはバクテリオファージベクターによる感染、細胞融合、染色体介在遺伝子移動、マイクロセル介在遺伝子移動、スフェロプラスト融合などにより、行うことができる。細胞への外来遺伝子の導入のために、当該分野で多くの方法（例えば、LoefflerとBehr, 1993, Meth. Enzymol. 217:599-618；Cohenら、1993, Meth. Enzymol. 217:618-644；Clin. Pharma. Ther. 29:69-92 (1985)）が知られており、本発明で使用できるが、ただし受容体細胞の必要な成長機能と生理学的機能は破壊されていないものとする。この方法は細胞への核酸の安定な移動を提供するはずであり、その結果核酸は発現可能であり、、好ましくはその細胞子孫により遺伝可能かつ発現可能である。
生じる組換え細胞は、当該分野で公知の種々の方法により被験者に送達することができる。組換え血液細胞（例えば、造血幹細胞または前駆細胞）は、好ましくは静脈内投与される。使用が企図される細胞の量は、限定されるものではないが所望の作用及び患者の状態などの複数の要因に依存し、当業者が決定することができる。
遺伝子治療が目的で核酸が導入される細胞は、任意の所望の利用できる種類の細胞を包含し、特に限定されないが、上皮細胞、内皮細胞、ケラチン細胞、繊維芽細胞、筋肉細胞、肝細胞、血液細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、肥満細胞、巨核球、顆粒球）、特に造血幹細胞もしくは前駆細胞中の種々の幹細胞もしくは前駆細胞（例えば骨髄から得られるようなもの、臍帯血、末梢血、胎児肝など）がある。好適な実施形態において、遺伝子治療で使用される細胞は被験者に対して自己由来である。
遺伝子治療で組換え細胞が使用されるある実施形態において、抗体又はそのフラグメントをコードする核酸配列が細胞中に導入され、その結果これらは、細胞もしくはその子孫により発現され、次に組換え細胞は治療作用のためにｉｎ ｖｉｖｏで投与される。具体的な実施形態において幹細胞または前駆細胞が使用される。ｉｎ ｖｉｔｒｏで単離でき維持できる任意の幹細胞および／または前駆細胞は、本発明のこの実施形態で使用できる可能性がある（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９４／０８５９８号；StempleとAnderson, 1992, Cell 71:973-985；Rheinwald, 1980, Meth. Cell Bio. 21A:29；およびPittelkowとScott, 1986, Mayo Clinic Proc. 61:771を参照）。
具体的な実施形態において遺伝子治療が目的で導入される核酸は、コード領域に機能できる形で結合した誘導性プロモーターを含み、その結果核酸の発現は、転写の適切なインデューサーの有無を制御することにより調節される。
５．５ 投与量と投与頻度
呼吸器症状又はその１以上の症候の治療、管理、予防、または改善に有効な本発明の予防薬若しくは治療薬又は組成物の量は、標準の臨床的方法により決定することができる。投与頻度及び投与量は、投与する具体的な治療又は複数の治療（例えば、具体的な治療薬若しくは予防薬、又は複数の薬剤）、疾患、障害又は症状の重篤度、投与経路、並びに患者の年齢、体重、応答及び既往歴に応じて、各患者に特異的な要因に従って変動しうる。例えば、呼吸器症状又はその１以上の症候の治療、予防、管理又は改善に有効でありうる予防薬若しくは治療薬又は本発明の組成物の投与量は、動物モデル（例えば、本明細書に記載の又は当業者に公知の動物モデルなど）に組成物を投与することにより決定しうる。さらに、任意によりｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、最適投与量範囲の特定を補助してもよい。好適な投与計画は、上記のような要因を考慮したり、また例えば文献に報告されている及びPhysician's Desk Reference (第57版、2003）に推奨されている投与量に従って、当業者により選択されうる。
小分子の用量例は、被験者または試料重量１キログラムにつきミリグラムまたはマイクログラム量である（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）。
抗体、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび融合タンパク質を呼吸器症状又はその１以上の症候の治療、管理、予防又は改善のために投与する本発明の実施形態において、患者に投与される用量は典型的には、患者の体重当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。好ましくは患者に投与される用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、または０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．１０ｍｇ／ｋｇ患者体重である。一般に外来ポリペプチドに対する免疫応答のために、ヒト抗体は、他の種からの抗体よりヒト体内でより長い半減期を有する。すなわち、より低用量のヒト抗体と低頻度の投与がしばしば可能である。さらに抗体またはそのフラグメントの投与量と投与頻度は、例えば脂質化のような修飾により、抗体の取り込みおよび組織貫通を上昇させることにより、低下させることができる。
特定の実施形態において、患者に投与する投与量は、患者の体重キログラム（ｋｇ）に投与する用量ｍｇ／ｋｇを乗して算出しうる。続いて投与される必要量(mL)は、必要な容量ｍｇを製剤中の抗体又はそのフラグメントの濃度（100mg/mL）で除することにより決定される。最終的に計算された必要量は、薬剤を投与するためにシリンジに入れるのが必要なものとして、多くのバイアルの内容物をプールすることにより入手しうる。抗体又はそのフラグメントの最大量２．０ｍＬを部位毎に注射しうる。
特定の実施形態において、本発明の方法は、ＩＬ−９アンタゴニスト又は該アンタゴニストを含む組成物を、患者の体重１ｋｇ当たり１５０μｇ／ｋｇ以下、好ましくは１２５μｇ／ｋｇ以下、１００μｇ／ｋｇ以下、９５μｇ／ｋｇ以下、９０μｇ／ｋｇ以下、８５μｇ／ｋｇ以下、８０μｇ／ｋｇ以下、７５μｇ／ｋｇ以下、７０μｇ／ｋｇ以下、６５μｇ／ｋｇ以下、６０μｇ／ｋｇ以下、５５μｇ／ｋｇ以下、５０μｇ／ｋｇ以下、４５μｇ／ｋｇ以下、４０μｇ／ｋｇ以下、３５μｇ／ｋｇ以下、３０μｇ／ｋｇ以下、２５μｇ／ｋｇ以下、２０μｇ／ｋｇ以下、１５μｇ／ｋｇ以下、１０μｇ／ｋｇ以下、５μｇ／ｋｇ以下、２．５μｇ／ｋｇ以下、２μｇ／ｋｇ以下、１．５μｇ／ｋｇ以下、１μｇ／ｋｇ以下、０．５μｇ／ｋｇ以下、又は０．５μｇ／ｋｇ以下の投与量で、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために被験体に投与することを含む。別の実施形態において、患者における呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理又は改善するために投与されるＩＬ−９アンタゴニスト又は該アンタゴニストを含む組成物の投与量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１２ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜８ｍｇ、０．１ｍｇ〜７ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５〜８ｍｇ、．２５ｍｇ〜７ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜８ｍｇ、１ｍｇ〜７ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、又は１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位用量である。
特定の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量が投与され、有効量のＩＬ−９アンタゴニストの用量は、内因性ＩＬ−９のその受容体への結合を、少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％又は最大少なくとも８５％妨害する。特定の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量が投与され、有効量のＩＬ−９アンタゴニストの用量は、肥満細胞の脱顆粒を、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおけるＰＢＳなどのコントロールと比較して、少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、少なくとも８０〜８５％、少なくとも８５％〜９０％、少なくとも９０％〜９５％、又は少なくとも９５％〜９８％低減及び／又は阻害する。特定の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量が投与され、有効量のＩＬ−９アンタゴニストの用量は、肥満細胞の活性化を、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおけるＰＢＳなどのコントロールと比較して、少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、少なくとも８０〜８５％、少なくとも８５％〜９０％、少なくとも９０％〜９５％、又は少なくとも９５％〜９８％低減及び／又は阻害する。特定の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量が投与され、有効量のＩＬ−９アンタゴニストの用量は、肥満細胞の増殖を、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおけるＰＢＳなどのコントロールと比較して、少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、少なくとも８０〜８５％、少なくとも８５％〜９０％、少なくとも９０％〜９５％、又は少なくとも９５％〜９８％低減及び／又は阻害する。特定の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量が投与され、有効量のＩＬ−９アンタゴニストの用量は、肥満細胞の浸潤を、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおけるＰＢＳなどのコントロールと比較して、少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、少なくとも８０〜８５％、少なくとも８５％〜９０％、少なくとも９０％〜９５％、又は少なくとも９５％〜９８％低減及び／又は阻害する。
他の実施形態において、被験体には、有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト（好ましくはＩＬ−９と免疫特異的に結合する抗体）の１以上の用量が投与され、有効量の用量は、アンタゴニスト１ｍｌ当たり少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも６μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１７５μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２２５μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２７５μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３７５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４００μｇ／ｍｌの血清力価を達成する。また別の実施形態において、被験体には、予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト（好ましくはＩＬ−９と免疫特異的に結合する１以上の抗体）の用量が投与され、それによりアンタゴニスト１ｍｌ当たり少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも６μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１７５μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２２５μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２７５μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３７５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４００μｇ／ｍｌの血清力価が達成され、続いて予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニスト（好ましくはＩＬ−９と免疫特異的に結合する１以上の抗体）の用量が投与され、それにより少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも１μｇ／ｍｌ、少なくとも２μｇ／ｍｌ、少なくとも５μｇ／ｍｌ、少なくとも６μｇ／ｍｌ、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも１５０μｇ／ｍｌ、少なくとも１７５μｇ／ｍｌ、少なくとも２００μｇ／ｍｌ、少なくとも２２５μｇ／ｍｌ、少なくとも２５０μｇ／ｍｌ、少なくとも２７５μｇ／ｍｌ、少なくとも３００μｇ／ｍｌ、少なくとも３２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３５０μｇ／ｍｌ、少なくとも３７５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも４００μｇ／ｍｌの血清力価が達成され、これらの実施形態において、被験体には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の後続の用量が投与されうる。
特定の実施形態において、本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供し、該方法は、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１０５μｇ／ｍｌ、少なくとも１１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１１５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも１２０μｇ／ｍｌの１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量を、その必要がある被験体に投与することを含む。別の実施形態において、本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供し、該方法は、少なくとも１０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、少なくとも１００μｇ／ｍｌ、少なくとも１０５μｇ／ｍｌ、少なくとも１１０μｇ／ｍｌ、少なくとも１１５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも１２０μｇ／ｍｌの１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量を、３日毎に、好ましくは４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、１０日毎、２週間毎、３週間毎又は１月毎に、その必要がある被験体に投与することを含む。
本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供し、該方法は、（ａ）予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの１以上の用量をその必要のある被験体に投与するステップ、並びに（ｂ）特定数の用量のＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の投与後に、投与したＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の血漿レベル／濃度をモニターするステップを含む。さらに、好ましくは、特定数の用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２の用量の予防上又は治療上有効な量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストである。
特定の実施形態において、本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供し、該方法は、（ａ）少なくとも１０μｇ／ｍｌ（好ましくは少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも１００μｇ／ｍｌ）の１以上のＩＬ−９アンタゴニストの用量を、その必要のある被験体に投与するステップ、並びに（ｂ）被験体における投与したＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の血漿レベル／濃度が、０．１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．２５μｇ／ｍｌ未満、０．５μｇ／ｍｌ未満、０．７５μｇ／ｍｌ未満、又は１μｇ／ｍｌ未満の場合に、１以上の後続の用量を被験体に投与するステップを含む。別の実施形態において、本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善方法を提供し、該方法は、（ａ）少なくとも１０μｇ／ｍｌ（好ましくは少なくとも１５μｇ／ｍｌ、少なくとも２０μｇ／ｍｌ、少なくとも２５μｇ／ｍｌ、少なくとも３０μｇ／ｍｌ、少なくとも３５μｇ／ｍｌ、少なくとも４０μｇ／ｍｌ、少なくとも４５μｇ／ｍｌ、少なくとも５０μｇ／ｍｌ、少なくとも５５μｇ／ｍｌ、少なくとも６０μｇ／ｍｌ、少なくとも６５μｇ／ｍｌ、少なくとも７０μｇ／ｍｌ、少なくとも７５μｇ／ｍｌ、少なくとも８０μｇ／ｍｌ、少なくとも８５μｇ／ｍｌ、少なくとも９０μｇ／ｍｌ、少なくとも９５μｇ／ｍｌ、又は少なくとも１００μｇ／ｍｌ）のＩＬ−９アンタゴニストの１以上の用量を、その必要のある被験体に投与するステップ、（ｂ）特定数の用量のＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の投与後に、被験体における投与したＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の血漿レベル／濃度をモニターするステップ、並びに（ｃ）被験体における投与したＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の血漿レベル／濃度が、０．１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．２５μｇ／ｍｌ未満、０．５μｇ／ｍｌ未満、０．７５μｇ／ｍｌ未満、又は１μｇ／ｍｌ未満の場合に、後続のＩＬ−９アンタゴニスト（１又は複数）の用量を被験体に投与するステップを含む。好ましくは、特定数の用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２の用量の有効量の１以上のＩＬ−９アンタゴニストである。
呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に使用されていた又は現在使用されている、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の治療（例えば予防薬若しくは治療薬）は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために本発明の方法に従って１以上のＩＬ−９アンタゴニストと併用して投与しうる。好ましくは、本発明の併用療法において用いる予防薬若しくは治療薬の用量は、呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善のために使用されていた又は現在使用されている量よりも低いものである。呼吸器症状又はその１以上の症候の予防、治療、管理又は改善に現在使用されている薬剤の推奨投与量は、当技術分野における任意の参考文献、例えば限定されるものではないが、Hardman et al.編, 2001, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics, 10th ed., Mc-Graw-Hill, New York; Physician’s Desk Reference (PDR) 57th ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ（参照によりその全文を本明細書に組み入れる）から入手しうる。
種々の実施形態において、治療（例えば予防薬若しくは治療薬）は、５分未満間隔、３０分未満間隔、１時間間隔、約１時間間隔、約１時間〜約２時間間隔、約２時間〜約３時間間隔、約３時間〜約４時間間隔、約４時間〜約５時間間隔、約５時間〜約６時間間隔、約６時間〜約７時間間隔、約７時間〜約８時間間隔、約８時間〜約９時間間隔、約９時間〜約１０時間間隔、約１０時間〜約１１時間間隔、約１１時間〜約１２時間間隔、約１２時間〜１８時間間隔、１８時間〜２４時間間隔、２４時間〜３６時間間隔、３６時間〜４８時間間隔、４８時間〜５２時間間隔、５２時間〜６０時間間隔、６０時間〜７２時間間隔、７２時間〜８４時間間隔、８４時間〜９６時間間隔、又は９６時間〜１２０時間間隔で投与される。好ましい実施形態において、２以上の治療が同じ患者の来院内に患者に投与される。
特定の実施形態において、１以上のＩＬ−９アンタゴニスト及び１以上の他の治療（例えば予防薬若しくは治療薬）は、周期的に投与される。周期的治療は、一定の時間期間にわたる第１の治療（例えば第１の予防薬若しくは治療薬）の投与と、その後の一定の時間期間にわたる第２の治療（例えば第２の予防薬若しくは治療薬）の投与と、任意により、一定の時間期間にわたる第３の治療（例えば第１の予防薬若しくは治療薬）の投与などと、この連続投与を反復するステップとを含む。すなわち、周期的治療は、１種の治療に対する抵抗性の発生を低下させ得、これらの治療のうち１種の副作用を回避若しくは低下させ得、及び／又はこの治療の効力を改善し得る。
特定の実施形態において、同じＩＬ−９アンタゴニストの投与を反復して行い、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月又は少なくとも６ヶ月離して行い得る。他の実施形態において、ＩＬ−９アンタゴニスト以外の同じ治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の投与を反復して行い、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月又は少なくとも６ヶ月離して行い得る。
５．６ 生物学的アッセイ
５．６．１ 本発明の抗体の免疫特異性
本発明の抗体又はそのフラグメントは、当業者に周知の様々な方法で特徴決定することができる。特に、本発明の抗体又はそのフラグメントをＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する能力についてアッセイすることができる。かかるアッセイは、溶液中で（例えば、Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412-421）、ビーズ上で（Lam, 1991, Nature 354:82-84）、チップ上で（Fodor, 1993, Nature 364:555-556）、細菌上で（米国特許第５，２２３，４０９号）、胞子上で（米国特許第５，５７１，６９８号、第５，４０３，４８４号及び第５，２２３，４０９号）、プラスミド上で（Cull et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869）又はファージ上で（Scott and Smith, 1990, Science 249:386-390；Devlin, 1990, Science 249: 404-406；Cwirla et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382;並びにFelici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310）（これらの参考文献はそれぞれ参照により本明細書にその全文が組み入れられる）実施することができる。同定された抗体又はそのフラグメントを、次いで目的の抗原に対する特異性とアフィニティについて試験することができる。
本発明の抗体又はそのフラグメントを、当技術分野で公知のいずれかの方法により、特異的抗原（例えばＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニット）に対する免疫特異的結合及び他の抗原との交差反応性についてアッセイすることができる。免疫特異的結合と交差反応性を分析するために利用できるイムノアッセイとしては、限定されるものでないが、いくつかを列挙すれば、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合試験、免疫放射線測定アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイを利用する競合及び非競合アッセイ系が挙げられる。かかるアッセイは日常的に行われかつ当技術分野では公知である（例えば、Ausubel et al.編, 1994, 「Current Protocols in Molecular Biology」, Vol.1, John Wiley & Sons, Inc., New York、これは参照により本明細書にその全文が組み入れられる）。例示のイムノアッセイを簡単に以下に（限定を意図するのではないが）記載する。
免疫沈降プロトコルは一般的に、細胞の集団を、タンパク質ホスファターゼ及び／又はプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ、アプロチニン、バナジン酸ナトリウム）を添加したＲＩＰＡバッファー（１％ＮＰ−４０又はＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、１％トラジロール）などの溶解バッファーに溶解し、目的の抗体を該細胞溶解物に加え、ある時間（例えば、１〜４時間）４０℃にてインキュベートし、プロテインＡ及び／又はプロテインＧセファロースビーズを細胞溶解液に加え、約１時間以上４０℃にてインキュベートし、ビーズを溶解バッファー中で洗浄し、そしてＳＤＳ／サンプルバッファーに再懸濁することを含む。目的の抗体の特定抗原と免疫沈降する能力は、例えばウェスタンブロット分析により評価することができる。当業者であれば、抗体の抗原との結合を増加しかつバックグラウンドを減少するように改変しうるパラメーター（例えば、セファロースビーズによる細胞溶解液の前清澄化）を理解しているであろう。免疫沈降プロトコルに関するさらなる考察については、例えば、Ausubel et al.編, 1994, 「Current Protocols in Molecular Biology」, Vol.1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkの10.16.1を参照されたい。
ウェスタンブロット分析は一般的に、タンパク質サンプルを調製し、タンパク質サンプルをポリアクリルアミド中で電気泳動し（例えば、抗原の分子量に基づいて８％〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、タンパク質サンプルをポリアクリルアミドゲルからニトロセルロース、ＰＶＤＦ又はナイロンなどのメンブランに移し、ブロッキング溶液（例えば、３％ＢＳＡ又は無脂肪乳入りのＰＢＳ）中でメンブランをブロッキングし、メンブランを洗浄バッファー（例えば、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄し、メンブランをブロッキング溶液に希釈した一次抗体（例えば、目的の抗体）とともにインキュベートし、メンブランを洗浄バッファーで洗浄し、メンブランをブロッキング溶液に希釈した酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ）若しくは放射性分子（例えば３２Ｐ又は１２５Ｉ）と複合した二次抗体（一次抗体を認識するもの、例えば抗ヒト抗体）と共にインキュベートし、メンブランを洗浄バッファーで洗浄し、そして抗原の存在を検出することを含む。当業者であれば、検出されるシグナルを増加しかつバックグラウンドノイズを減少するように改変することができるパラメーターを理解しているであろう。ウェスタンブロットプロトコルに関するさらなる考察については、例えば、Ausubel et al.編, 1994, 「Current Protocols in Molecular Biology」, Vol.1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkの10.8.1を参照されたい。
ＥＬＩＳＡは、抗原を調製し、９６ウエルマイクロタイタープレートのウエルを該抗原によりコーティングし、酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ）などの検出可能な化合物と複合した目的の抗体をウエルに加え、そしてある時間インキュベートして、該抗原の存在を検出することを含む。ＥＬＩＳＡにおいて、目的の抗体を検出可能な化合物と必ずしも複合させる必要はなく；代わりに検出可能な化合物と複合した二次抗体（目的の抗体を認識する抗体）をウエルに加えてもよい。さらに、ウエルを抗原でコーティングする代わりに、抗体をウエルにコーティングしてもよい。この場合、コーティングしたウエルに目的の抗原を加えた後、検出可能な化合物と複合した二次抗体を加えてもよい。当業者であれば、検出されるシグナルを増加するように改変することができるパラメーターだけでなく当技術分野で公知のＥＬＩＳＡの他の変法も理解しているであろう。好ましい実施形態において、ＥＬＩＳＡは、高結合９６ウエルマイクロタイタープレート（Costar）を２μｇ／ｍｌのｒｈｕ−ＩＬ−９（ＰＢＳ中）で一晩コーティングすることにより実施し得る。ＰＢＳで３回洗浄した後、プレートをＦａｂの３回連続希釈物と共に２５℃にて１時間インキュベートする。ＰＢＳでさらに３回洗浄した後、１μｇ／ｍｌの抗ヒトκ−アルカリホスファターゼ複合体を添加し、プレートを２５℃にて１時間インキュベートする。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、アルカリホスファターゼ活性を５０μｌ／ＡＭＰ／ＰＰＭＰ基質において測定する。反応を停止させ、ＶＭＡＸマイクロプレートリーダーを用いて５６０ｎｍにおける吸光度を測定する。ＥＬＩＳＡに関するさらなる考察については、例えば、Ausubel et al.編, 1994, 「Current Protocols in Molecular Biology」, Vol.1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkの11.2.1を参照されたい。
抗体の抗原との結合アフィニティ及び抗体−抗原相互作用の解離速度（off-rate）は、競合結合アッセイにより測定することができる。競合結合アッセイの一例はラジオイムノアッセイであって、これは、増加する量の非標識抗原の存在のもとでの、標識（例えば、３Ｈ又は１２５Ｉ）した抗原を目的の抗体と共にインキュベーション、及び標識した抗原と結合した抗体の検出を含む。本発明の抗体又はそのフラグメントの特定の抗原（例えばＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はその１以上のサブユニット）に対するアフィニティ及び解離速度は、データからスキャッチャードプロット）分析により測定することができる。二次抗体との競合をラジオイムノアッセイを用いて測定することもできる。特定の実施形態において、非標識の二次抗体の増加する量の存在のもとで、ＩＬ−９ポリペプチドを標識（例えば、３Ｈ又は１２５Ｉ）した化合物と複合したＩＬ−９アンタゴニストである抗体とともにインキュベートする。
好ましい実施形態においては、ＢＩＡｃｏｒｅ動力学分析を用いて本発明の抗体のＩＬ−９ポリペプチドとの会合及び解離速度を決定することができる。ＢＩＡｃｏｒｅ動力学分析は、その表面上に本発明の抗体を固定したチップからの、ＩＬ−９ポリペプチドの結合及び解離を分析することを含む。ＢＩＡｃｏｒｅ動力学分析は、その上に抗原が固定化されているセンサーチップ上に、０．０５％ツイーン２０を含有するＰＢＳ中の種々の濃度の２５０μｌの抗体試薬（ｍＡｂ、Ｆａｂ）の注入を含む。流速を７５μｌ／分で一定に維持する。解離データを１５分間または必要に応じてより長時間集める。そのような注入／解離後、典型的には１０〜１００ｍＭ ＨＣｌの１分パルス（場合により他の再生剤を使用してもよい）を使用して結合ｍＡｂを抗原表面から除去する。さらに詳しくは結合速度ｋｏｎと解離速度ｋｏｆｆを測定するために、抗原を標準的アミンカプリング化学、すなわちＥＤＣ／ＮＨＳ法により直接センサーチップ表面上に固定化した（ＥＤＣ＝Ｎ−ジエチルアミノプロピル）−カルボジイミド）。簡単に説明すると、１０ｍＭ ＮａｏＡｃ（ｐＨ４または５．０）中の５〜１００ｎＭの抗原溶液を調製し、約３０〜５０ＲＵの抗原が固定化されるまでＥＤＣ／ＮＨＳ活性化表面上に通す。次に１Ｍ Ｅｔ−ＮＨ２を注入して未反応活性エステルを「キャップ」オフする。参照目的に同一の固定化条件下で、抗原を含まないブランク表面を調製する。適当な表面がいったん調製されると、抗体試薬のそれぞれの好適な希釈系列をＨＢＳ／ツイーン２０で調製し、抗原と参照細胞表面に通過させ、これらを直列に連結する。調製される抗体濃度の範囲は、推定される平衡結合定数ＫＤにより変動する。上記したように、適切な再生剤を使用して各注入／解離サイクル後に結合抗体は除去される。
本発明の抗体又はそのフラグメントはまた、抗原のその宿主細胞受容体への結合を阻害するその能力について、当技術分野で公知の方法を用いてアッセイしうる。例えば、ＩＬ−９受容体を発現する細胞を、ＩＬ−９アンタゴニストである抗体又はそのフラグメントの存在下又は不在下にてＩＬ−９ポリペプチドと接触させ、該抗体又はそのフラグメントがＩＬ−９の結合を阻害する能力を、例えばフローサイトメトリー又はシンチレーションアッセイにより測定しうる。ＩＬ−９ポリペプチド又は抗体若しくは抗体フラグメントは、検出可能な化合物、例えば放射性標識（例えば３２Ｐ、３５Ｓ、及び１２５Ｉ）、又は蛍光標識（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルデヒド及びフルオレスカミン）で標識して、ＩＬ−９とＩＬ−９Ｒとの相互作用の検出を可能にしてもよい。あるいは、抗体又はそのフラグメントがＩＬ−９のＩＬ−９Ｒとの結合を阻害する能力は、細胞非含有アッセイにおいて測定しうる。例えば、ＩＬ−９ポリペプチドをＩＬ−９アンタゴニストである抗体又はそのフラグメントと接触させ、該抗体又は抗体フラグメントがＩＬ−９ポリペプチドのＩＬ−９Ｒとの結合を阻害する能力を測定しうる。好ましくは、ＩＬ−９アンタゴニストである抗体又はそのフラグメントを固相支持体に固定化し、ＩＬ−９ポリペプチドを検出可能な化合物で標識する。あるいは、ＩＬ−９ポリペプチドを固相支持体に固定化し、抗体又はそのフラグメントを検出可能な化合物で標識する。ＩＬ−９ポリペプチドは、完全に又は部分的に精製されたものであってもよいし（例えば部分的又は完全に他のポリペプチドを含まない）、あるいは細胞溶解物の一部であってもよい。さらに、ＩＬ−９ポリペプチドは、ＩＬ−９、その誘導体、類似体又は断片とグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼなどのドメインを含む融合タンパク質であってもよい。あるいは、ＩＬ−９ポリペプチドは、当業者に周知の技法を用いてビオチニル化されていてもよい（例えば、ビオチニル化キット、Pierce Chemicals, Rockford, IL）。
本発明の抗体又はそのフラグメントがＩＬ−９のその宿主細胞受容体への結合を阻害する能力は、細胞増殖アッセイにより測定しうる。例えば、ヒト及びマウスＩＬ−９Ｒαの両方を発現するマウスＴＳ１−ＲＡ３ Ｔ細胞系をｒｈｕＩＬ−９（２５ｎｇ／ｍｌ、R & D Systems）を含有する増殖培地（ＤＭＥＭ）中で連続的に増殖させうる。ｒｈｕＩＬ−９の除去後、ＴＳ１−ＲＡ３は１８〜２４時間以内に細胞死する。ＴＳ１−ＲＡ３細胞を１０％ＦＢＳ及び２５ｎｇ／ｍｌ ｒＨｕ−ＩＬ９を添加したＲＰＭＩ１６４０（ＡＴＣＣ）培地中で増殖させる。アッセイの前に、細胞をＩＬ−９を含まない培地で洗浄し、２ｎｇ／ｍｌ ｒｈｕＩＬ−９を含む培地中に５×１０５細胞／ｍｌで再懸濁する。
細胞は、黒色透明底非結合９６ウエルマイクロタイタープレートに分配（１００μｌ／ウエル）し、続いて１００ｍｌの連続希釈Ｆａｂ変異体をプレートに添加する。プレートを３７℃にて５％ＣＯ２の存在下で７２時間インキュベートする。２０μｌ／ウエルＡｌａｍａｒ ｂｌｕｅ（登録商標）を添加し、細胞をさらに４〜５時間インキュベートする。細胞の代謝は、５５５ｎｍでの励起と５９０ｎｍでの発光において蛍光分析器を用いて定量した。本発明の抗体又はフラグメントがＩＬ−９のその宿主細胞受容体への結合を阻害する能力は、細胞結合アッセイ（ＩＬ−９結合ＥＬＩＳＡアッセイなど）により測定しうる。例えば、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートの各ウエルを１００μＬの本発明のＩＬ−９抗体又は抗体フラグメントで２〜８℃にて一晩被覆する。プレートをＰＢＳ／０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０バッファーで３回洗浄し、周囲温度でＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０バッファー及び１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを用いて１時間ブロッキングする。プレート洗浄後、１００μＬの参照基準、サンプル及びコントロールをアッセイプレートに導入し、周囲温度で１時間インキュベートする。洗浄後、１００μＬの西洋ワサビヘルオキシダーゼ標識（ＨＲＰ）ヤギ抗ヒトＩｇＧ（１：１５，０００希釈）をアッセイプレートに添加する。１時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、１００μＬ／ウエルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンチジン（ＴＭＢ）基質をプレートに添加し、周囲温度で暗室内で１０分インキュベートする。酵素反応は５０μＬ／ウエルの２Ｎ硫酸を添加することにより停止する。マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍでの吸光度を測定する。サンプルを参照基準線に対するサンプルの曲線の平行に基づいて、サンプルのＥＤ５０値が３．９１〜３１．９１ｎｇ／ｍＬの範囲に入るかどうか正／否に分類する。
５．６．２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
本発明の方法のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、好中球、及び肥満細胞）、内皮細胞、及び上皮細胞の生物活性を調節できるかどうか試験することができる。免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージ、好中球、及び好酸球）、内皮細胞、及び上皮細胞の生物活性を調節する、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の能力は、抗原の発現（例えば、ＩＬ−９による、それだけに限らないが、ムチン遺伝子（例えば、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５Ｂ、及びＭＵＣ６）やリンパ球活性化に関与する遺伝子（例えば、Ｌγ−６Ａ／Ｅ）などの遺伝子の活性化）を検出し、；免疫細胞、内皮細胞及び／又は上皮細胞の増殖を検出し、；シグナル伝達分子の活性化（例えば、Ｓｔａｔ２のリン酸化、ＪＡＫ３のリン酸化、又はＩＬ−９Ｒのリン酸化）を検出し、；免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージ、好中球、及び好酸球）、内皮細胞、及び／又は上皮細胞のエフェクター機能を検出し、；或いは免疫細胞、内皮細胞、及び／又は上皮細胞の分化を検出することによって評価することができる。当業者に知られている技術を使用して、これらの活性を測定することができる。例えば、３Ｈ−チミジン取り込みアッセイ及びトリパンブルー細胞カウントにより、細胞増殖についてアッセイを行うことができる。例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（固相酵素免疫検定法）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降法、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散法、凝集法、補体結合法、免疫放射線測定法、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイやＦＡＣＳ分析などの技術を使用する競合的及び非競合的アッセイ系を含むがそれだけに限らないイムノアッセイにより、抗原の発現についてアッセイを行うことができる。例えば、キナーゼアッセイ及び電気泳動移動度アッセイ（ＥＭＳＡ）により、シグナル伝達分子の活性化についてアッセイを行うことができる。例えば、高速液体クロマトグラフィーでセロトニン（５−ＨＴ）放出又はヒスタミン放出を測定することにより、肥満細胞の脱顆粒についてアッセイを行うことができる（例えば、Taylorら、1995 Immunology 86(3): 427-433、及びKurosawaら、1998 Clin Exp Allergy 28(8): 1007-1012を参照）。
ヒトで使用する前に、所望の治療上の又は予防上の活性について、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、次いでｉｎ ｖｉｖｏで試験することが好ましい。例えば、特定の医薬組成物が示唆されるかどうかを判定するのに使用することができるアッセイは、患者組織試料を培養で増殖させ、医薬組成物にさらし、又はその他の形でそれと接触させ、その組織試料に対するそのような組成物の効果を観察する細胞培養アッセイを含む。組織試料は、患者から生検によって得ることができる。この試験は、患者それぞれについて治療上最も有効な治療薬（例えば、予防薬又は治療薬）を同定することを可能にする。種々の特定の実施形態では、呼吸器の症状に関与する細胞型の代表的な細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを実施して、本発明の医薬組成物が、そのような細胞型に対する所望の効果を有するかどうかを判定することができる。例えば、細胞系統を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを実施することができる。
当業者に知られている標準的な技術を用いて、末梢血リンパ球数に対する本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の効果をモニター／評価することができる。例えば、前記被験体から末梢血の試料を得、例えば、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Pharmacia）による勾配遠心分離を使用して血漿など末梢血の他の構成成分からリンパ球を分離し、トリパンブルーを用いてリンパ球を計数することにより、被験体における末梢血リンパ球数を決定することができる。例えば、血漿など末梢血の他の構成成分から、例えば、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Pharmacia）による勾配遠心分離を使用してリンパ球を分離し、ＦＩＴＣ又はフィコエリスリンと結合したＴ細胞抗原に対する抗体でＴ細胞を標識し、ＦＡＣＳによってＴ細胞数を測定することにより、末梢血Ｔ細胞数を決定することができる。
ウイルスの呼吸器感染又は１以上のその症候を治療、管理、予防又は改善するための本発明の方法を、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、ウイルス複製を抑制し又はウイルスの負荷を軽減することができるかどうか試験することができる。例えば、ウイルス複製について、例えばJohnsonらによる、1997, Journal of Infectious Diseases 176:1215-1224 176:1215-1224に記載されているようなプラークアッセイにより、アッセイを行うことができる。ウイルスポリペプチドの発現を抑制又は下方制御することができるかどうか、本発明の方法に従って投与されるＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法についてアッセイを行うこともできる。それだけに限らないが、ウェスタンブロット分析、ノーザンブロット分析、及びＲＴ−ＰＣＲを含む当業者に知られている技術を使用して、ウイルスポリペプチドの発現を測定することができる。
呼吸器の症状又は１以上のその症候を予防、治療、管理又は改善するための本発明の方法を、当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、呼吸器感染を引き起こす細菌に対する活性について試験することができる。当技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、本発明の治療薬（例えば、ＩＬ−９アンタゴニスト、他の予防薬又は治療薬、その併用、又はその組成物）に対する細菌の耐性が存在するか又は発生するかどうか試験することもできる。そのようなin vitroアッセイは、Galesら、2002, Diag. Nicrobiol. Infect. Dis. 44(3):301-311; Hicksら、2002, Clin. Microbiol. Infect. 8(11): 753-757;及びNicholsonら、2002, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 44(1): 101-107に記載されている。
呼吸器の症状又は１以上のその症候を治療、管理、予防又は改善するための本発明の治療薬（例えば、ＩＬ−９アンタゴニスト単独、或いはＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防薬又は治療薬とのその併用）を、真菌の様々な種に対する抗真菌活性について試験することができる。当技術分野で周知の標準的な任意の抗真菌アッセイを使用して、治療薬の抗真菌活性を評価することができる。真菌の様々な種に対する抗真菌効果を試験することができる。米国臨床検査標準委員会（the National Committee for Clinical Laboratories）（ＮＣＣＬＳ）（米国臨床検査標準委員会、1995, Proposed Standard M27T. Villanova, Pa.を参照、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって推奨される試験、及び当業者に知られている他の方法（Pfallerら、1993, Infectious Dis. Clin. N. Am. 7: 435-444）を使用して、治療薬の抗真菌効果を評価することができる。真菌溶解アッセイから、並びに、とりわけ、増殖抑制アッセイ、蛍光に基づく真菌生存力アッセイ、フローサイトメトリー分析、及び当業者に知られている他の標準的なアッセイを含む他の方法によって、治療薬の抗真菌特性を決定することもできる。
例えば、当業者に周知のプロトコール（例えば、Clancyら、1997 Journal of Clinical Microbiology, 35(11): 2878-82; Ryderら、1998, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42(5): 1057-61; 米国特許第５，５２１，１５３号；米国特許第５，８８３，１２０号、米国特許第５，５２１，１６９号を参照、そのすべては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を用いた大規模希釈法及び／又は微量希釈法を用いて、治療薬の抗真菌活性を試験することができる。簡潔に述べると、時間の量を決定するのに使用する特定の真菌株に応じて、真菌株を適当な液体培地中で培養し、適当な温度で増殖させるが、それはまた、使用する特定の真菌株にも依存する。次いで、測光法により接種原を調製し、その懸濁液の混濁度を、標準液、例えばＭｃＦａｒｌａｎｄ標準液と整合させる。接種原の混濁度に対する治療薬の効果を、視覚的に又は分光光度測定により決定する。その治療薬の最小発育阻止濃度（「ＭＩＣ」）を決定するが、その濃度は、培養物の混濁度を決定することにより測定される、接種原の視覚的な増殖を阻止するリード化合物の最も低い濃度として定義される。
当業者に周知の比色定量に基づくアッセイを使用して、治療薬の抗真菌活性を決定することもできる。治療薬の抗真菌活性を評価するのに使用することができる例示的な比色アッセイの１つは、Pfallerらによって記載されている（1994, Journal of Clinical Microbiology, 32(8): 1993-6、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる; Tiballiら、1995, Journal of Clinical Microbiology, 33(4): 915-7も参照）。このアッセイは、酸化還元の指標（Alamar Biosciences, Inc., Sacramento CA）を用いた比色の終点を使用する。
当業者に周知の測光アッセイを使用して、治療薬の抗真菌活性を決定することもできる（例えば、Clancyら、1997 Journal of Clinical Microbiology, 35(11): 2878-82; Jahnら、1995, Journal of Clinical Microbiology, 33(3): 661-667を参照、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。この測光アッセイは、臭化３−（４，５−ジメチル−２チアゾリル）−２，５，−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）のホルマザンへの還元を介して、生存する真菌によるミトコンドリアの呼吸を定量することに基づいている。このアッセイによって決定されるＭＩＣは、光学密度の最初の急落と関連する試験治療薬の最も高い濃度と定義される。いくつかの実施形態では、大規模希釈、微量希釈、及びＭＴＴアッセイを並行して使用して、抗真菌活性について治療薬のアッセイを行うことができる。
さらに、当業者に知られている任意のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、呼吸器の症状又は１以上のその症候のための、本明細書で開示されるＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の予防及び／又は治療上の有用性を評価することができる。
５．６．３ ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ヒトで使用する前に、適切な動物モデル系で、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を試験することができる。そのような動物モデル系には、それだけには限らないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどがある。当技術分野で周知のどんな動物系を使用することもできる。その手順のいくつかの態様は様々である可能性がある；前記態様には、それだけに限らないが、別々に又は混合物として治療薬を投与するかどうかの治療薬（例えば、予防薬及び／又は治療薬）の投与の時間的な方法、及び治療薬の投与の頻度が含まれる。
動物モデルを使用して、ウイルスの呼吸器感染又は１以上のその症候を治療、管理、予防又は改善するための本発明の方法の効力を評価することができる。Ewartら、1995 J Appl Physiol 79(2):560-566に記載の吸気終末閉鎖を伴う一定流量膨張や、例えば、Komaiら、2003 Br J Pharmacol 138(5): 912-920; Kenyonら、2003 Toxicol Appl Pharmacol 186(2): 90-100; Pathら、2002 Am J Resp & Critical Care Med 166(6): 818-826; Martinsら、1990 Crit Care Med 19:515-519; Nicolaidesら、1997 Proc Natl Acad Sci USA 94:13175-13180; McLaneら、1998 19:713-720;及びTemannら、1998 J Exp Med 188(7): 1307-1320に記載の他のアッセイなど、アレルギー及び喘息の動物モデルは当技術分野で知られている。それだけに限らないが、ＰＩＶのウイルス呼吸器感染の動物モデルは、例えばShephardら、2003 Res Vet Sci 74(2): 187-190; Ottoliniら、2002 J Infect Dis 186(12): 1713-1717に記載され、ＲＳＶのモデルは、例えばCulleyら、2002 J Exp Med 196(10): 1381-1386;及びCurtisら、2002 Exp Biol Med 227(9): 799-802に記載されている。特定の実施形態では、コットンラットに、本発明の方法に従ったＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を投与し、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露し、４日以上後にそのラットを屠殺し、ＲＳＶの力価及びＩＬ−９アンタゴニストの血清力価を決定する。したがって、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露したが、その製剤を投与しなかったコットンラットと比べて、１０５ｐｆｕのＲＳＶに曝露したコットンラットでＲＳＶの力価が対数で２、又は９９％低下する投与量が、ＲＳＶ感染に関連する１以上の症候を治療、予防又は改善するためにヒトに投与することができる製剤の投与量である。さらに、この実施形態では、組織変化について、屠殺したラット由来の組織（例えば、肺組織）を調べることができる。
本発明の方法に従ったＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の投与について、ウイルスの呼吸器感染の時間経過を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させることができるかどうか試験することができる。本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、ウイルスの呼吸器感染を受けたヒトの生存期間を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％延長することができるかどうか試験することもできる。さらに、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、ウイルスの呼吸器感染を受けたヒトの入院期間を少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％短縮することができるかどうか試験することができる。当業者に知られている技術を使用して、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の機能をｉｎ ｖｉｖｏで分析することができる。
細菌感染の動物モデルを使用して、本発明の方法に従ったＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の投与の効力を評価することもできる。Ｈ．ピロリ感染、性器マイコプラズマ症、原発性硬化性胆管炎、コレラ、シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）の慢性肺感染、レジオネラ症、胃十二指腸潰瘍疾患、細菌性髄膜炎、胃ヘリコバクター感染、肺炎球菌性中耳炎、実験的アレルギー性神経炎、らい性神経障害、マイコバクテリア感染、心内膜炎、アエロモナス関連腸炎、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）感染、梅毒、連鎖球菌性心内膜炎、急性血行性骨髄炎、ヒトツツガムシ病、毒素ショック症候群、嫌気感染、大腸菌感染、マイコプラズマ・ニューモニエ感染などの細菌感染の動物モデルが開発されている（例えば、Sugiyamaら、2002, J. Gastroenterol. 37 Suppl 13:6-9; Brownら、2001, Am. J. Reprod. Immunol. 46(3):232-41; Vierling、2001, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 15(4):591-610; Klose、2000, Trends Microbiol. 8(4):189-91; Stotlandら、2000, Pediatr. Pulmonol. 30(5):413-24; Brielandら、2000, Immunopharmacology 48(3):249-52; Lee、2000, Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 14(1):75-96; Koedel & Pfister、1999, Infect. Dis. Clin. North. Am. 13(3):549-77; Nedrud、1999, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 24(2):243-50; Prellnerら、1999, Microb. Drug. Resist. 5(1):73-82; Vriesendorp、1997, J. Infect. Dis. 176 Suppl 2:S164-8; Shetty & Antia、1996, Indian J. Lepr. 68(1):95-104; Balasubramanianら、1994, Immunobiology 191(4-5):395-401; Carbonら、1994, Int. J. Biomed. Comput.. 36(1-2):59-67; Haberbergerら、1991, Experientia. 47(5):426-9; Onderdonkら、1990, Rev. Infect. Dis. 12 Suppl 2:S169-77; Wicher & Wicher、1989, Crit. Rev. Microbiol. 16(3):181-234; Scheld、1987, J Antimicrob. Chemother. 20 Suppl A:71-85; Emslie & Nade、1986, Rev. Infect. Dis. 8(6):841-9; Ridgwayら、1986, Lab Anim. Sci. 36(5):481-5; Quimby & Nguyen、1985, Crit. Rev. Microbiol. 12(1):1-44; Onderdonkら、1979, Rev. Infect. Dis. 1(2):291-301; Smith、1976, Ciba. Found. Symp. (42):45-72、及びTaylor-Robinson, 1976, Infection. 4(1 Suppl):4-8を参照）。
本発明のＩＬ−９抗体、組成物、又は併用療法を、細菌の呼吸器感染の時間経過を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させることができるかどうか試験することができる。本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、細菌の呼吸器感染を受けたヒトの生存期間を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％延長することができるかどうか試験することもできる。さらに、本発明の方法に従って投与されるＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、細菌の呼吸器感染を受けたヒトの入院期間を少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％短縮することができるかどうか試験することができる。当業者に知られている技術を使用して、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の機能をｉｎ ｖｉｖｏで分析することができる。
真菌感染の治療、管理、予防、又は改善のための本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の効力を、そのような感染の動物モデルで評価することができる。カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガタス、浸襲性肺アスペルギルス症、ニューモシスティス・カリーニ、肺クリプトコッカス症、シュードモナス・アエルギノーサ、クンニガメラ・ベルトレティア（Cunninghamella bertholletia）などの真菌感染の動物モデルが開発されている（例えば、Arataniら、2002 Med Mycol 40(6):557-563; Bozzaら、2002 Microbes Infect 4(13): 1281-1290; Kurupら、2002 Int Arch Allergy Immunol 129(2):129-137; Horiら、2002 Eur J Immuno 32(5): 1282-1291; Riveraら、2002 J Immuno 168(7): 3419-3427; Vassalloら、2001, Am J Respir Cell Mol Biol 25(2): 203-211; Wilderら、2002 Am J Respir Cell Mol Biol 26(3): 304-314; Yonezawaら、2000 J Infect Chemother 6(3): 155-161; Cacciapuotiら、2000 Antimicrob Agents Chemother 44(8): 2017-2022; 及びHondaら、1998 Mycopathologia 144(3):141-146を参照）。
本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、真菌の呼吸器感染の時間経過を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％低下させることができるかどうか試験することができる。本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、真菌の呼吸器感染を受けたヒトの生存期間を少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％延長することができるかどうか試験することもできる。さらに、本発明の方法に従って投与されるＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法を、真菌の呼吸器感染を受けたヒトの入院期間を少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％短縮することができるかどうか試験することができる。当業者に知られている技術を使用して、本発明のＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の機能をｉｎ ｖｉｖｏで分析することができる。
さらに、当業者に知られている任意のｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して、呼吸器の症状又は１以上のその症候のための、本明細書で開示されるＩＬ−９アンタゴニスト、組成物、又は併用療法の予防及び／又は治療上の有用性を評価することができる。
５．６．４ 毒性アッセイ
本発明の予防および／または治療プロトコールの毒性および／または効果は、細胞培養物または実験動物で標準的薬剤学的方法により、例えばLD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％に治療的有効な用量）により測定することができる。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数であり、LD50/ED50として表される。治療指数の大きい治療が好ましい。毒性の副作用を示す治療が使用されることがあるが、非感染細胞への傷害の可能性を小さくし、こうして副作用を低下させるために、そのような物質を患部組織部位に標的化する送達系を設計するように注意すべきである。
細胞培養物アッセイと動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための予防および／または治療薬の用量範囲を調製するのに使用することができる。そのような物質の用量は、好ましくはほとんどまたは全く毒性の無いED50を含む循環濃度範囲にある。用量は、使用される剤形および使用される投与経路により、この範囲内で変化する。本発明の方法で使用される任意の物質について、治療的有効用量はまず、細胞培養物アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養物で決定されたようなIC50（すなわち、症状の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで調製される。そのような情報は、ヒトでの有用な用量を正確に決定するために使用される。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定される。
５．７ 製品
本発明はまた完成した包装しかつ標識した医薬製品も包含する。本製品は、適当な単位投与剤形を、ガラスバイアルもしくは他の密栓した容器などの適当な容器中に含有する。医薬製品は、単一投与バイアル中に、無菌液体として１０ｍＭヒスチジンバッファー（ｐＨ６．０）及び１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含むように製剤化される。溶液の各１．０ｍＬは、注射用水中の１００ｍｇのタンパク質、１．６ｍｇのヒスチジン及び８．９ｍｇの塩化ナトリウムを含む（「Anti-IL-9 Antibody Formulations and Uses Thereof」と題する本出願と同時に出願される予定の米国特許仮出願を参照。これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。製造過程において、製剤バッファーのｐＨは塩酸を用いて６．０に調整される。非経口投与用に好適な投与剤形の場合、有効成分、例えば、ＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する本発明のＩＬ−９アンタゴニストは無菌でありかつ微粒子を含まない溶液として投与するのに好適である。言い換えれば、本発明は非経口溶液および凍結乾燥粉剤の両方を包含し、それぞれは無菌であり、かつ後者は注射前に再調合するのに好適である。あるいは、単位投与剤形は、経口、経皮、鼻腔内、または局所送達用に好適な固体であってもよい。
特定の実施形態においては、単位投与剤形は、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経口、局所、経肺または皮下送達用に好適である。従って本発明は、溶液、好ましくは無菌でそれぞれの送達経路に好適な溶液を包含する。
いずれの医薬製品とも同じように、包装材料および容器は、貯蔵および輸送中の製品の安定性を保護するように設計する。さらに、本発明の製品は、医師、技師または患者に、問題の呼吸器症状を適当に予防又は治療する方法を手引きするための、使用の指示書または他の情報材料を含んでもよい。言い換えれば、製品は、限定されるものでないが、実投与量、モニタリング方法、全リンパ球、肥満細胞数、Ｔ細胞数、ＩｇＥ産生、および他のモニタリング情報を含む、投与治療計画及びモニタリング情報を示すまたは示唆する指示手段を含むものである。
特に、本発明は、箱、瓶、チューブバイアル、コンテナ容器、噴霧器、吸入器、静脈内注入（ｉ．ｖ．）バッグ、袋などの包装材料；および前記包装材料内に収容された少なくとも１つの単位剤形の医薬を含んでなる製品であって、上記医薬はＩＬ−９アンタゴニストを含有し、かつ上記包装材料は上記アンタゴニストが、本明細書に記載の特定の用量を投与することによりかつ特定の投与治療計画を用いることにより、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理、または改善するために利用することができることを示す指示手段を含む上記製品を提供する。
本発明はまた、箱、瓶、チューブバイアル、コンテナ容器、噴霧器、吸入器、静脈内注入（ｉ．ｖ．）バッグ、袋などの包装材料；および前記包装材料内に収容された少なくとも１つの単位剤形の医薬を含んでなる製品であって、上記医薬の１つはＩＬ−９アンタゴニストを含有しかつ第２の医薬はＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防薬若しくは治療薬を含有し、そして上記包装材料は上記アンタゴニストが、本明細書に記載の特定の用量を投与することによりかつ特定の投与治療計画を用いることにより、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理、または改善するために利用することができることを示す指示手段を含む上記製品も提供する（「Anti-IL-9 Antibody Formulations and Uses Thereof」と題する本出願と同時に出願される米国特許仮出願（代理人事件整理番号10271-126-888参照）。
本発明は、箱、瓶、チューブバイアル、コンテナ容器、噴霧器、吸入器、静脈内注入（ｉ．ｖ．）バッグ、袋などの包装材料；および前記包装材料内に収容された少なくとも１つの単位剤形の医薬を含んでなる製品であって、上記医薬の１つはＩＬ−９アンタゴニスト及びＩＬ−９アンタゴニスト以外の予防薬若しくは治療薬を含有し、かつ上記包装材料は上記抗体が、本明細書に記載の特定の用量を投与することによりかつ特定の投与治療計画を用いることにより、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理、または改善するために利用することができることを示す指示手段を含む上記製品を提供する。
本発明は、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理、または改善するために使用する製品に同封した情報資料において、本発明の方法により低下または回避しうる副作用を示すことを提示する。本発明の方法により低下または回避しうる副作用としては、限定するものでないが、生命徴候の異常（熱、頻脈、徐脈、高血圧、低血圧）、血液学的事象（貧血、リンパ球減少症、白血球減少症、血小板減少症）、頭痛、悪寒、めまい、吐き気、無力症、背痛、胸痛（胸部圧迫感）、下痢、筋肉痛、疼痛、そう痒、乾癬、鼻炎、発汗、注射部位反応、および血管拡張が挙げられる。ＩＬ−９アンタゴニストは免疫抑制性があるので、長期にわたる免疫抑制は、日和見感染を含む感染のリスクを増加するであろう。長期にわたる持続的な免疫抑制はまた、特定の型の癌の発症リスクの増加ももたらしうる。
さらに、呼吸器症状又はその１以上の症候を予防、治療、管理または改善するために使用する製品に同封される情報資料は、外来タンパク質が、アナフィラキシーを含むアレルギー反応、またはシトシン放出症候群をももたらす可能性があることを示すことがありうる。情報資料は、アレルギー反応が軽度のそう痒性発疹としてのみ示されることもあるし、または紅皮症、スチーブンス・ジョンソン症候群、血管炎、またはアナフィラキシーのように重篤なこともありうることを示さなければならない。情報資料はまた、アナフィラキシー反応（アナフィラキシー）は重篤でありかつ時には致命的な過敏性反応であることも示さなければならない。アナフィラキシーを含むアレルギー反応は、いかなる外来タンパク質が体内に注入された場合にも起こりうる。これらは、じんま疹もしくは発疹などの軽度の症状から致命的な全身性反応までにわたる。アナフィラキシー反応は、暴露直後、通常１０分以内に起こる。患者は、知覚異常、血圧低下、喉頭浮腫、精神状態変動、顔面または咽頭の血管性浮腫、気道閉塞、気管支けいれん、じんま疹およびそう痒、血清病、関節炎、アレルギー性腎炎、糸球体腎炎、一過性関節炎、または好酸球増加症を経験しうる。
５．８ ペプチド、ポリペプチド及び融合タンパク質の作製方法
ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技法又はタンパク質合成技術により、例えばペプチド合成機の使用により、作製しうる。例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質をコードする核酸分子は、慣用の技法、例えば自動ＤＮＡ合成機により合成しうる。あるいは、２つの連続的な遺伝子断片の間の相補的な突出部を生じ、それが続いてアニーリングして再増幅されてキメラ遺伝子産物を生成するアンカープライマーを用いて遺伝子断片のＰＣＲ増幅を行いうる（例えばCurrent Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, 1992参照）。さらに、生活性分子をコードする核酸は、その生活性分子をＦｃドメイン又はＦｃドメイン断片とインフレームで連結するように、Ｆｃドメイン又はその断片を含む発現ベクターにクローニングしうる。
ポリペプチドを抗体の定常領域と融合又は結合する方法は当技術分野で公知である。例えば、米国特許第5,336,603号、同第5,622,929号、同第5,359,046号、同第5,349,053号、同第5,447,851号、同第5,723,125号、同第5,783,181号、同第5,908,626号、同第5,844,095号、及び同第5,112,946；EP 307,434；EP 367,166；EP 394,827；国際公開WO 91/06570号、WO 96/04388号、WO 96/22024号、WO 97/34631号、及びWO 99/04813；Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539；Traunecker et al., 1988, Nature, 331:84-86；Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341参照（その全体を参照により本明細書に組み入れる）。
ＩＬ−９アンタゴニスト又は他の予防薬若しくは治療薬、並びにＦｃドメイン又はその断片をコードするヌクレオチド配列は、当業者に利用可能な任意の情報から入手することができる（すなわち、ＧｅｎＢａｎｋ、文献又は慣用のクローニング法）。インテグリンリガンドをコードするヌクレオチド配列は、任意の情報から入手することができる（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、文献又は慣用のクローニング法）。例えば、Xiong et al., Science, 12;294(5541):339-45 (2001)参照。融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列は、適当な発現ベクター、すなわち挿入されたタンパク質コード配列の転写及び翻訳に必要なエレメントを含むベクターに挿入しうる。種々の宿主／ベクター系を本発明において用いて、タンパク質コード配列を発現させうる。これらには、限定されるものではないが、ウイルス（例えばワクシニアウイルス、アデノウイルスなど）に感染させた哺乳動物細胞系；ウイルス（例えばバキュロウイルスなど）に感染させた昆虫細胞系；酵母ベクターを含む酵母、バクテリオファージ、ＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ又はコスミドＤＮＡで形質転換した細菌などの微生物が含まれる。ベクターの発現エレメントはその強度及び特異性によって変動する。使用する宿主−ベクター系に応じて、いくつかの適当な転写及び発現エレメントのいずれか１つを使用しうる。
ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質の発現は、当技術分野で公知の任意の調節エレメント、例えば任意のプロモーター又はエンハンサーエレメントにより制御しうる。融合タンパク質をコードする遺伝子の発現の制御に使用しうるプロモーターとしては、限定されるものではないが、SV40初期プロモーター領域（Bernoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310）、ラウス肉腫ウイルスの３’長末端リピートに含まれるプロモーター（Yamamoto, et al., 1980, Cell 22:787-797）、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445）、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42）、テトラサイクリン（Tet）プロモーター（Gossen et al., 1995, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 89:5547-5551）、原核生物発現ベクター、例えばβ−ラクタマーゼプロモーター（Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731）又はtacプロモーター（DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25、また“Useful proteins from recombinant bacteria” Scientific American, 1980, 242:74-94も参照）、以下を含む植物発現ベクター：ノパリンシンターゼプロモーター領域（Herrera-Estrella et al., Nature 303:209-213）又はカリフラワーモザイクウイルス35S RNAプロモーター（Gardner et al., 1981, Nucl. Acids Res. 9:2871）及び光合成酵素リブロース二リン酸カルボキシラーゼのプロモーター（Herrera-Estrella et al., 1984, Nature 310:115-120）；酵母又は真菌由来のほかのエレメント、例えばGal 4プロモーター、ADC（アルコールデヒドロゲナーゼ）プロモーター、PGK（フォスファチジルグリセロールキナーゼ）プロモーター、アルカリホスファターゼプロモーター、並びに以下の組織特異性を示し、トランスジェニック動物で使用されている動物転写制御領域：膵腺房細胞にて活性を有するエラスターゼＩ遺伝子制御領域（Swift et al., 1984, Cell 38:639-646；Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409；MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515）、すい臓β細胞において活性を有するインスリン遺伝子制御領域（Hanahan, 1985, Nature 315:115-122）、リンパ細胞において活性を有する免疫グロブリン遺伝子制御領域（Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444）、精巣、乳房、リンパ腫及び肥満細胞において活性を有するマウス乳癌ウイルス制御領域（Leder et al., 1986, Cell 45:485-495）、肝臓において活性を有するアルブミン遺伝子制御領域（Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276）、肝臓において活性を有するαフェトプロテイン遺伝子制御領域（Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 235:53-58）、肝臓において活性を有するα１アンチトリプシン遺伝子制御領域（Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171）、骨髄細胞において活性を有するβグロビン遺伝子制御領域（Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94）、脳内のオリゴ樹状細胞において活性を有するミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域（Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712）、骨格筋において活性を有するミオシン軽鎖２遺伝子制御領域（Sani, 1985, Nature 314:283-286）、神経細胞において活性を有する神経特異的エノラーゼ（NSE）（Morelli et al., 1999, Gen. Virol. 80:571-83）、神経細胞において活性を有する脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子制御領域g（Tabuchi et al., 1998, Biochem. Biophysic. Res. Com. 253:818-823）、星状細胞において活性を有するグリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーター（Gomes et al., 1999, Braz J Med Biol Res 32(5):619-631; Morelli et al., 1999, Gen. Virol. 80:571-83）並びに視床下部において活性を有するゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子制御領域（Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378）が挙げられる。
特定の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質の発現は、構成的プロモーターにより調節される。別の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質の発現は、誘導性プロモーターにより調節される。別の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質の発現は、組織特異的プロモーターにより調節される。
特定の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は融合タンパク質をコードする核酸、１以上の複製起点、及び任意により１以上の選択マーカー（例えば抗生物質耐性遺伝子）と機能的に連結したプロモーターを含むベクターを使用する。
哺乳動物宿主細胞においては、様々なウイルスに基づく発現系を使用することができる。アデノウイルスを発現ベクターとして利用する場合、ポリペプチド又は融合タンパク質のコード配列を、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーター及びトリパータイト（tripartite）リーダー配列とライゲートしてもよい。次いでこのキメラ遺伝子を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ組換えによりアデノウイルスゲノムに挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅ１又はＥ３）への挿入により、感染宿主において生存可能でかつ抗体分子を発現しうる組換えウイルスを得ることができる（例えば、Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359を参照）。特定の開始シグナルも、挿入された融合タンパク質のコード配列の効率的な翻訳に必要でありうる。これらのシグナルとしてはＡＴＧ開始コドン及び隣接配列が挙げられる。さらに、開始コドンは所望のコード配列のリーディングフレームと同期していて全インサートの翻訳を保証しなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然及び合成の両方の様々な起源のものであってよい。発現効率は、適当な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなど（例えば、Bittnerら, 1987, Methods in Enzymol. 153:51-544を参照）を組み入れることにより増強することができる。
ペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質をコードする遺伝子のインサートを含有する発現ベクターは、３つの一般的な手法により同定しうる：（ａ）核酸ハイブリダイゼーション、（ｂ）「マーカー」遺伝子機能の存在又は不在、（ｃ）挿入配列の発現。最初の手法では、発現ベクターにおけるペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質をコードする遺伝子の存在を、該ペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質をコードする挿入遺伝子と相同的な配列を含むプローブを用いた核酸ハイブリダイゼーションにより検出しうる。第２の手法では、組換えベクター／宿主系を、ポリペプチド又は融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列のベクターへの挿入により生じる、特定の「マーカー」遺伝子機能（例えば、チミジンキナーゼ活性、抗生物質耐性、形質転換表現型、バキュロウイルスにおける封入体形成など）の存在又は不在に基づいて同定し選択しうる。例えば、融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列がベクターのマーカー遺伝子配列内に挿入される場合には、融合タンパク質インサートをコードする遺伝子を含む組換え体は、マーカー遺伝子機能の不在により同定しうる。第３の手法では、組換え発現ベクターを、組換え体により発現されるその遺伝子産物（例えば融合タンパク質）をアッセイすることにより同定しうる。そのようなアッセイは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系における融合タンパク質の物理的又は機能的性質、例えば抗生活性分子抗体との結合に基づきうる。
さらに、挿入された配列の発現をモジュレートするか、又は所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及びプロセシングする宿主細胞株を選択することができる。特定のプロモーターからの発現は、特定の誘導因子（インデューサー）の存在下で上昇させることができ、従って、遺伝子操作された融合タンパク質の発現は制御することができる。さらに、異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳及び翻訳後のプロセシング及び修飾（例えばタンパク質のグリコシル化、リン酸化）のための特有かつ特定の機構を有する。適当な細胞系又は宿主系を選んで、発現された外来タンパク質の所望の修飾とプロセシングを保証することができる。例えば、細菌系における発現によってグリコシル化されていない産物が生成され、また酵母における発現によりグリコシル化産物が生成される。適切な一次転写のプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化及びリン酸化のための細胞機構を持つ宿主真核細胞を使用することができる。かかる哺乳動物宿主細胞としては、限定されるものでないが、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０及びＴ４７Ｄ、ＮＳＯ、そして特に、神経細胞系、例えばＳＫ−Ｎ−ＡＳ、ＳＫ−Ｎ−ＦＩ、ＳＫ−Ｎ−ＤＺヒト神経芽細胞腫（Sugimoto et al., 1984, J. Natl. Cancer Inst. 73: 51-57）、ＳＫ−Ｎ−ＳＨヒト神経芽細胞腫（Biochim. Biophys. Acta, 1982, 704: 450-460）、Ｄａｏｙヒト小脳髄芽細胞（He et al., 1992, Cancer Res. 52: 1144-1148）、ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ神経膠芽腫細胞（Kruse et al., 1992, In vitro Cell. Dev. Biol. 28A: 609-614）、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫（Cancer Res., 1970, 30: 2110-2118）、１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫（Proc. Natl Acad. Sci. USA ,1977, 74: 4816）、ＭＯＧ−Ｇ−ＣＣＭヒト星状細胞腫（Br. J. Cancer, 1984, 49: 269）、Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽腫−星状細胞腫（Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1968, 74: 465-486）、Ａ１７２ヒト神経膠芽腫（Olopade et al., 1992, Cancer Res. 52: 2523-2529）、Ｃ６ラットグリオーマ細胞（Benda et al., 1968, Science 161: 370-371）、Ｎｅｕｒｏ−２ａマウス神経芽細胞腫（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1970, 65: 129-136）、ＮＢ４１Ａ３マウス神経芽細胞腫（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1962, 48: 1184-1190）、ＳＣＰヒツジ脈絡叢（Bolin et al., 1994, J. Virol. Methods 48: 211-221）、Ｇ３５５−５、ＰＧ−４ネコ正常星状細胞（Haapala et al., 1985, J. Virol. 53: 827-833）、Ｍｐｆフェレット脳（Trowbridge et al., 1982, In vitro 18: 952-960）など、並びに正常細胞系、例えばＣＴＸ ＴＮＡ２ラット正常脳皮質（Radany et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 6467-6471)、例えばＣＲＬ７０３０及びＨｓ５７８Ｂｓｔなどが挙げられる。さらにまた、種々のベクター／宿主発現系が様々な程度のプロセシング反応に影響を及ぼし得る。
組換えタンパク質の長期間にわたる高収量の生産のためには、安定した発現が好ましい。例えば、安定してポリペプチド又は融合タンパク質を発現する培養細胞株を遺伝子操作によって作ることができる。ウイルスの複製起点を含有する発現ベクターを用いるのではなしに、宿主細胞を、適当な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）により制御したＤＮＡ、及び選択マーカーを用いて形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入後、遺伝子操作した細胞を、１〜２日間富栄養培地で増殖させ、次いで選択培地に切り換えてもよい。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞がプラスミドをその染色体中に安定的に組み込み、増殖して細胞巣を形成することを可能にするので、これを次にクローニングして培養細胞株に拡大することができる。この方法を利用して拮抗作用を有するポリペプチド又は融合タンパク質を発現する細胞系を遺伝子操作により有利に作製することができる。かかる遺伝子操作で作製した培養細胞株は、ＩＬ−９と拮抗するペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質の活性に影響を及ぼす化合物をスクリーニングしたり評価したりするのに特に有用である。
様々な選択系を利用することができ、限定されるものでないが、例えば単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wiglerら, 1977, Cell 11:223）、ヒポキサンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202）、及びアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Lowyら, 1980, Cell 22:8-17）遺伝子が挙げられ、これらはそれぞれｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−又はａｐｒｔ−細胞において使用することができる。また、以下の遺伝子については代謝拮抗物質耐性を選択の基礎として利用することができる：メトトレキセート耐性を付与するｄｈｆｒ（Wiglerら, 1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357；O'Hareら, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527）；ミコフェノール酸耐性を付与するｇｐｔ（Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072）；アミノグリコシドＧ−４１８耐性を付与するｎｅｏ（Colberre-Garapinら, 1981, J. Mol. Biol. 150:1)；並びにハイグロマイシン耐性を付与するhygro（Santerreら, 1984, Gene 30:147）。
本発明のペプチド、ポリペプチド又は融合タンパク質が組換え発現により一旦産生されれば、抗体分子は、タンパク質を精製するための当技術分野で公知の任意の方法により、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特に、プロテインＡの後の特異的抗原に対する親和性、及びサイズ分離カラムクロマトグラフィ）により、遠心分離、溶解度差（differential solubility）により、又はタンパク質を精製する他の任意の標準技術により、精製することができる。
５．９ 抗体の作製方法
抗原と免疫特異的に結合する抗体は、抗体を合成するための当技術分野で公知の任意の方法により、特に化学合成又は好ましくは組換え発現技術により製造することができる。
抗原に対して免疫特異的なポリクローナル抗体は、当技術分野で公知の様々な方法により製造することができる。例えば、ヒト抗原を、限定されるものでないが、ウサギ、マウス、ラットその他を含む様々な宿主動物に投与して、ヒト抗原に対して特異的なポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘導することができる。宿主種に依存して様々なアジュバントを使用して、免疫応答を増加させてもよく、かかるアジュバントとしては、限定されるものでないが、フロイントのアジュバント（完全及び不完全）、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リゾレシチンなどの表面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、及びＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌（bacille Calmette-Guerin)）及びコリネバクテリウム・パルブム（corynebacterium parvum）などの潜在的に有用なヒトアジュバントが挙げられる。かかるアジュバントもまた当技術分野では公知である。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、及びファージディスプレイ技術、又はそれらの組合せの利用を含む、当技術分野で公知の多種多様な技術を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であって、例えば、Harlowら, 「Antibodies: A Laboratory Manual」（Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第２版 1988)；Hammerlingら, 「Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas」 563-681（Elsevier, N.Y., 1981）（前記参考文献は、参照によりその全文が組み入れられる）に教示される方法をはじめとするハイブリドーマ技術を利用して製造することができる。本明細書に用いる用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術によって製造される抗体に限定されるものではない。用語「モノクローナル抗体」は、それを製造する方法ではなく、任意の真核生物、原核生物、又はファージクローンを含む単一クローンから得られる抗体を意味する。
ハイブリドーマ技術を用いて特異的抗体を製造しスクリーニングする方法は、当技術分野では日常的に利用されかつ公知である。簡単に説明すると、マウスを、非マウス抗原を用いて免疫感作することができ、そして免疫応答が一度検出されれば（例えば、その抗原に特異的な抗体がマウス血清中に検出されれば）、マウス脾臓を採取して脾細胞を単離する。次いでその脾細胞を公知の技術により任意の適当な骨髄腫細胞、例えばＡＴＣＣから入手しうる培養細胞株ＳＰ２０由来の細胞と、融合する。ハイブリドーマを選択し、限定希釈によりクローン化する。次いで、ハイブリドーマクローンを、当技術分野で公知の方法により、本発明のポリペプチドと結合できる抗体を分泌する細胞についてアッセイする。一般的に高レベルの抗体を含有する腹水液は、マウスを陽性ハイブリドーマクローンを用いて免疫感作することにより生成することができる。
従って、本発明は、モノクローナル抗体を作製する方法及び本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養することを含む方法によって作製される抗体を提供するものであり、好ましくは、上記方法におけるハイブリドーマは、非マウス抗原を用いて免疫感作したマウスから単離した脾細胞を骨髄腫細胞と融合し、次いで融合から得たハイブリドーマを、その抗原と結合しうる抗体を分泌するハイブリドーマクローンについてスクリーニングすることにより作製されるものである。
特異的な特定のエピトープを認識する抗体フラグメントは、当業者に公知のいかなる技術により作製してもよい。例えば、本発明のＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントは、パパイン（Ｆａｂフラグメントを生成する）又はペプシン（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成する）などの酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断により生成することができる。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは可変領域、軽鎖定常領域及び重鎖のＣＨ１ドメインを含有する。さらに、本発明の抗体はまた、当技術分野で公知の様々なファージディスプレイ法を用いて作製することができる。
ファージディスプレイ法においては、機能性抗体ドメインが、同ドメインをコードするポリヌクレオチド配列を保持するファージ粒子の表面に提示される。特に、ＶＨ及びＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列を、動物ｃＤＮＡライブラリー（例えば、罹患組織のヒト又はマウスｃＤＮＡライブラリー）から増幅する。ＶＨ及びＶＬドメインをコードするＤＮＡをＰＣＲによりｓｃＦｖリンカーと一緒に組換えて、ファージミドベクター中にクローニングする。そのベクターを大腸菌中にエレクトロポレーションして大腸菌をヘルパーファージに感染させる。これらの方法で使用されるファージは、典型的には、ｆｄ及びＭ１３を含む繊維状ファージであり、ＶＨ及びＶＬドメインを通常、組換え法によりファージ遺伝子ＩＩＩ又は遺伝子ＶＩＩＩのいずれかに融合させる。特定の抗原と結合する抗原結合ドメインを発現するファージを、抗原により、例えば、標識した抗原又は固体表面若しくはビーズに結合若しくは捕獲された抗原を用いて、選択又は同定することができる。本発明の抗体を作製するために利用しうるファージディスプレイ法の例としては、Brinkmanら, 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50；Amesら, 1995, J. Immunol. Methods 184:177-186；Kettleboroughら, 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958；Persicら, 1997, Gene 187:9-18；Burtonら, 1994, Advances in Immunology 57:191-280；国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号；国際公開ＷＯ９０／０２８０９号、ＷＯ９１／１０７３７号、ＷＯ９２／０１０４７号、ＷＯ９２／１８６１９号、ＷＯ９３／１１２３６号、ＷＯ９５／１５９８２号、ＷＯ９５／２０４０１号、及びＷ０９７／１３８４４号；並びに米国特許第５，６９８，４２６号、第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，５８０，７１７号、第５，４２７，９０８号、第５，７５０，７５３号、第５，８２１，０４７号、第５，５７１，６９８号、第５，４２７，９０８号、第５，５１６，６３７号、第５，７８０，２２５号、第５，６５８，７２７号、第５，７３３，７４３号、第５，９６９，１０８号に開示され
た方法が挙げられ、これらはそれぞれ参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
以上の参考文献に記載の通り、ファージ選択の後、ファージからの抗体コード領域を単離し、さらにそれを使用して、ヒト抗体を含む全抗体、又は任意の他の所望の抗原結合フラグメントを作製し、それらを、例えば以下に記載のようにして、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、及び細菌を含む任意の所望の宿主にて発現させることができる。組換え法によりＦａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２フラグメントを製造する技術はまた、ＰＣＴ公報ＷＯ９２／２２３２４号；Mullinaxら, 1992, BioTechniques 12 (6):864-869；Sawaiら, 1995, AJRI 34:26-34；並びにBetterら, 1988, Science 240:1041-1043（上記参考文献は参照によりその全文が組み入れられる）に開示された方法などの当技術分野で公知の方法を用いて、使用することができる。
全抗体を作製するために、ＶＨ又はＶＬヌクレオチド配列、制限酵素切断部位、及び制限酵素切断部位を保護するフランキング配列を含むＰＣＲプライマーを用いて、ｓｃＦｖクローン中のＶＨ又はＶＬ配列を増幅することができる。当業者に公知のクローニング技術を利用して、ＰＣＲ増幅されたＶＨドメインをＶＨ定常領域、例えば、ヒトγ４定常領域を発現するベクター中にクローニングし、また、ＰＣＲ増幅したＶＬドメインをＶＬ定常領域、例えばヒトκ若しくはλ定常領域を発現するベクター中にクローニングすることができる。好ましくは、ＶＨ又はＶＬドメインを発現するベクターは、ＥＦ−１αプロモーター、分泌シグナル、可変ドメイン、定常ドメイン及びネオマイシンなどの選択マーカーに対するクローニング部位を含む。ＶＨ及びＶＬドメインを、必要な定常領域を発現する１つのベクター中にクローニングすることもできる。次いで、重鎖変換ベクター及び軽鎖変換ベクターを培養細胞株中に共トランスフェクトし、当業者に公知の技術を用いて、全長抗体、例えばＩｇＧを発現する安定した一過性の培養細胞株を作製する。
ヒトにおける抗体のｉｎ ｖｉｖｏ使用、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ検出アッセイを含む複数の用途について、ヒト化抗体又はキメラ抗体を使用することが好ましい場合がある。完全なヒト抗体及びヒト化抗体は、ヒト被験体の治療のためには特に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列由来の抗体ライブラリーを用いる上記のファージディスプレイ法を含む、当技術分野で公知の様々な方法により作製することができる。米国特許第４，４４４，８８７号及び第４，７１６，１１１号、；並びに国際公開ＷＯ９８／４６６４５号、ＷＯ９８／５０４３３号、ＷＯ９８／２４８９３号、Ｗ０９８／１６６５４号、ＷＯ９６／３４０９６号、ＷＯ９６／３３７３５号、及びＷＯ９１／１０７４１号も参照のこと；これらはそれぞれ参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
ヒト抗体はまた、機能性の内因性免疫グロブリンを発現できないがヒト免疫グロブリン遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを用いて製造することもできる。例えば、ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体を、無作為に又は相同組換えによりマウス胚幹細胞中に導入してもよい。あるいは、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子に加えて、ヒト可変領域、定常領域、及び多様性領域を、マウス胚性幹細胞中に導入してもよい。相同組換えによりヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入して、マウス重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子を別々に又は同時に非機能化してもよい。特に、ＪＨ領域のホモ接合性欠失は内因性抗体産生を妨げる。改変した胚幹細胞を増殖させ、胚盤胞中にマイクロインジェクションしてキメラマウスを作る。次いでキメラマウスを交配し、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を作る。そのトランスジェニックマウスを、通常の方式で、選択した抗原、例えば本発明のポリペプチドの全体若しくは部分を用いて、免疫感作する。その抗原に対するモノクローナル抗体を、免疫感作したトランスジェニックマウスから通常のハイブリドーマ技術を利用して得ることができる。トランスジェニックマウスによって保持されるヒト免疫グロブリントランスジーンはＢ細胞分化の際に再配列し、その後、クラススイッチ及び体細胞突然変異を受ける。従って、かかる技術を利用して、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ及びＩｇＥ抗体を製造することが可能である。ヒト抗体を製造するためのこの技術の総括については、Lonberg及びHuszar（1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93）を参照のこと。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を製造するためのこの技術並びにかかる抗体を製造するためのプロトコルの詳細な考察については、例えば、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、国際公開ＷＯ９８／２４８９３号、ＷＯ９６／３４０９６号、及びＷＯ９６／３３７３５号；及び米国特許第５，４１３，９２３号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，５６９，８２５号、第５，６６１，０１６号、第５，５４５，８０６号、第５，８１４，３１８号、及び第５，９３９，５９８号を参照のこと。さらに、Abgenix, Inc.（Freemont、CA）及びGenpharm（San Jose、CA）などの会社と、選択した抗原に対するヒト抗体を上記と類似の技術を利用して提供する契約を結ぶことができる。
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリンに由来する分子である。キメラ抗体を製造する方法は当技術分野で公知である。例えば、Morrison, 1985, Science 229:1202；Oiら, 1986, BioTechniques 4:214；Gilliesら, 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202；並びに米国特許第５，８０７，７１５号、第４，８１６，５６７号、第４，８１６，３９７号、及び第６，３３１，４１５号（これらは本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）を参照のこと。
ヒト化抗体は、所定の抗原と結合することができ、そして実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するフレームワーク及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体又はその変異体若しくはそのフラグメントである。ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つの、そして典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、Ｆｖ）を含み、ここでＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のＣＤＲ領域と対応しかつフレームワーク領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である。好ましくは、ヒト化抗体はまた、少なくとも免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部分を含む。通常、抗体は軽鎖並びに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有するであろう。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４域を含んでもよい。ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンのいずれのクラス、及びＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むいずれのイソ型から選択してもよい。通常、定常ドメインは、ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが所望される補体固定定常ドメインであり、かつクラスは典型的にはＩｇＧ１である。かかる細胞傷害活性が所望でない場合、定常ドメインはＩｇＧ２クラスである。ヒト化抗体は１以上のクラス又はイソ型からの配列を含んでもよく、そして所望のエフェクター機能を最適化するための特定の定常ドメインの選択は当技術分野の通常の技術に包含されている。ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は正確に親配列に対応する必要はなく、例えば、ドナーＣＤＲ又はコンセンサスフレームワークは少なくとも１つの残基の置換、挿入又は欠失により突然変異されていてその部位におけるＣＤＲ又はフレームワーク残基がコンセンサス又はインポート抗体に対応しないようにしてもよい。しかしかかる突然変異は広汎なものではないであろう。通常、親フレームワーク及びＣＤＲ配列の残基と対応しうるヒト化抗体残基は、少なくとも７５％、さらにしばしば９０％、そして最も好ましくは９５％超であろう。ヒト化抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて製造することができ、そのような技術としては、限定されるものでないが、ＣＤＲグラフト（例えば、欧州特許ＥＰ２３９，４００号；国際公開ＷＯ９１／０９９６７号；及び米国特許第５，２２５，５３９号、第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号参照。それぞれその全体を参照により本明細書に組み入れる）、ベニアリング（veneering）又は再表面形成（resurfacing）（例えば、欧州特許EP 592,106；EP 519,596；Padlan, 1991, Molecular Immunology 28 (4/5):489-498；Studnickaら, 1994, Protein Engineering 7 (6):805-814；及びRoguskaら, 1994, PNAS 91:969-973参照。それぞれその全体を参照により本明細書に組み入れる）、及びチェーンシャッフリング（chain shuffling）（例えば、米国特許第５，５６５，３３２号参照。その全体を参照により本明細書に組み入れる）、並びに、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、第５，７６６，８８６号、国際公開ＷＯ９３／１７１０５号、Tanら, J. Immunol. 169:1119-25 (2002)、Caldasら, タンパク質 Eng. 13(5):353-60 (2000)、Moreaら, Methods 20(3):267-79 (2000)、Bacaら, J. Biol. Chem. 272(16):10678-84 (1997)、Roguskaら, タンパク質 Eng. 9(10):895-904 (1996)、Coutoら, Cancer Res. 55(23 Supp):5973s-5977s (1995)、Coutoら, Cancer Res. 55(8):1717-22 (1995)、Sandhu JS, Gene 150(2):409-10 (1994)、及びPedersenら, J. Mol. Biol. 235(3):959-73 (1994)（それぞれその全体を参照により本明細書に組み入れる）に開示された技術が挙げられる。しばしば、フレームワーク領域のフレームワーク残基を、ＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基によって置換して、抗原結合を改変し、好ましくは改良する。これらのフレームワーク置換は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、ＣＤＲとフレームワーク残基の相互作用をモデル化して抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定し、さらに配列比較により特定位置の異常なフレームワーク残基を同定することによって確認する（例えば、本明細書に参照によりその全文が組み入れられる、Queenら, 米国特許第５，５８５，０８９号；及びRiechmannら, 1988, Nature 332:323を参照）。
さらに、今度は、ＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はそれらの１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体を使用し、当業者に公知の技術を用いて、抗原を「模倣する」抗イディオタイプ抗体を作製することができる（例えば、Greenspan & Bona, 1989, FASEB J. 7 (5):437-444；及びNissinoff, 1991, J. Immunol. 147(8):2429-2438を参照）。
５．９．１ 抗体をコードするポリヌクレオチド配列
本発明は、抗原（例えばＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はそれらの１以上のサブユニット）と免疫特異的に結合する抗体又はそのフラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、例えば、先に規定したような、高いストリンジェンシー、中度の若しくは低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件のもとで、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。
ポリヌクレオチドを得て、当技術分野で公知のいずれかの方法によりポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を決定することができる。所望の抗原に対して免疫特異的な抗体のヌクレオチド配列は、例えば、文献又はＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースから得ることができる。ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、ＩＬ−９アンタゴニスト（例えば、Ｉ８４３１−０３、Ｉ８４３１−１２、Ｉ８４３１−１５Ａ、Ｉ８４３１−２０Ａ、ＳＣ−７９２３、ＡＦ２０９、ＢＡＦ２０９、ＡＢ−２０９、ＡＦ４０９、ＢＡＦ４０９、ＡＢ−４０９−ＮＡ、ａｂ９６３２、ａｂ９７３４，及びＣ２１２）、ＭＥＤ−５０７、並びに抗ＥｐｈＡ２抗体のアミノ酸配列は既知であるので、これらの抗体又はそのフラグメント（例えばＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を、当技術分野で公知の方法を利用して（すなわち、特定のアミノ酸をコードすることが知られるヌクレオチドコドンを、抗体をコードする核酸を生成するように組み立てて）決定するることができる。抗体をコードするかかるポリヌクレオチドは、化学合成したオリゴヌクレオチドから組み立てることができ（例えば、Kutmeierら, 1994, BioTechniques 17:242に記載の通り）、これは、簡単に説明すると、抗体をコードする配列の一部分を含有する重複オリゴヌクレオチドの合成、これらのオリゴヌクレオチドのアニーリング及びライゲーション、次いでライゲートしたオリゴヌクレオチドのＰＣＲによる増幅を伴う。
あるいは、抗体をコードするポリヌクレオチドを、好適な起源由来の核酸から作製することができる。特定の抗体をコードする核酸を含有するクローンが入手できなくても、その抗体分子の配列が既知であれば、その免疫グロブリンをコードする核酸は、化学的に合成することができるし、あるいは、適当な起源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリー若しくはそれから作製したｃＤＮＡライブラリー、それから単離した核酸、好ましくはポリＡ＋ＲＮＡ、本発明の抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞などの、抗体を発現する任意の組織若しくは細胞）からその配列の３’及び５’末端にハイブリダイズする合成プライマーを用いるＰＣＲ増幅によるか、又は、特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを用いて、例えばｃＤＮＡライブラリーから前記抗体をコードするｃＤＮＡクローンを同定してクローニングすることにより、取得することができる。ＰＣＲにより作製された増幅核酸は、次いで、当技術分野で公知の方法を用いて複製可能なクローニングベクター中にクローニングすることができる。
抗体のヌクレオチド配列が一度決定されると、抗体のヌクレオチド配列を、ヌクレオチド配列の遺伝子操作に関する当技術分野で公知の方法、例えば組換えＤＮＡ技術、位置指定突然変異、ＰＣＲなど（例えば、Sambrookら, 1990, 「分子クローニング、研究室マニュアル（Molecular Cloning, A Laboratory Manual）」, 第２版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY、及びAusubelら, 編, 1998, 「分子生物学の現行プロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）」, John Wiley & Sons, NY、に記載の技術を参照、これらの文献は本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）を用いて遺伝子操作して、異なるアミノ酸配列を有する抗体を作製し、例えばアミノ酸置換、欠失、及び／又は挿入を創出することができる。
特定の実施形態においては、１以上のＣＤＲを、慣用される組換えＤＮＡ技術を利用してフレームワーク領域内に挿入する。フレームワーク領域は、天然又はコンセンサスフレームワーク領域であってもよく、好ましくはヒトフレームワーク領域である（例えば、ヒトフレームワーク領域の列挙については、Chothiaら, 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479を参照）。好ましくは、フレームワーク領域とＣＤＲの組合せにより作製されたポリヌクレオチドは、特定の抗原と免疫特異的に結合する抗体をコードする。好ましくは、上述したように、１以上のアミノ酸置換をフレームワーク領域内で引き起こしてもよく、かつ好ましくはそのアミノ酸置換は抗体のその抗原との結合を改良するものである。さらに、かかる方法を利用して、鎖内ジスルフィド結合に参加する１以上の可変領域システイン残基のアミノ酸置換若しくは欠失を引き起こし、１以上の鎖内ジスルフィド結合を欠く抗体分子を作製してもよい。ポリヌクレオチドに対するその他の改変は本発明により包含されかつ当技術分野の範囲内にある。
５．９．２ 抗体の組換え発現
本発明の抗体、誘導体、類似体又はそのフラグメント（例えば、本発明の抗体の重鎖若しくは軽鎖、又はその一部、又は本発明の一本鎖抗体）の組換え発現は、抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。本発明の抗体分子、抗体の重鎖若しくは軽鎖、又はその一部（好ましくは、重鎖又は軽鎖の可変ドメインを含むが、必ずしも必要ではない）をコードするポリヌクレオチドが一度得られると、抗体分子を製造するためのベクターは、当技術分野で公知の技術を利用して組換えＤＮＡ技術により作製することができる。例えば、本明細書に参照によりその全文が組み入れられる、米国特許第６，３３１，４１５号を参照のこと。そこで、抗体をコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現させることによりタンパク質を製造する方法を本明細書に記載する。当業者に公知の方法を利用して、抗体コード配列及び適当な転写及び翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ組換えＤＮＡ技術、合成技術、及びｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子組換えが挙げられる。本発明は、従って、本発明の抗体分子、抗体の重鎖若しくは軽鎖、抗体の重鎖若しくは軽鎖可変ドメイン又はそれらの部分、あるいは重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲをコードし、プロモーターと機能しうる形で連結されたヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターを提供する。かかるベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列（例えば、国際公開ＷＯ８６／０５８０７号；国際公開ＷＯ８９／０１０３６号；及び米国特許第５，１２２，４６４号を参照）を含んでもよく、また抗体の可変ドメインをかかるベクター中にクローニングして重鎖全体、軽鎖全体、又は重鎖全体と軽鎖全体の両方を発現させてもよい。
発現ベクターを通常の技術により宿主細胞に導入し、次いでトランスフェクトした細胞を通常の技術により培養して、本発明の抗体を製造する。従って、本発明は、本発明の抗体若しくはそのフラグメント、あるいはその重鎖若しくは軽鎖又はそれらの一部分、あるいは本発明の一本鎖抗体をコードし、異種プロモーターと機能しうる形で連結されたポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を含む。２本鎖抗体を発現させるための好ましい実施形態においては、以下に詳しく説明するように、重鎖及び軽鎖の両方をコードするベクターを宿主細胞において同時発現させ、免疫グロブリン分子全体を発現させることができる。
様々な宿主発現ベクター系を利用して、本発明の抗体分子を発現させることができる（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。かかる宿主発現系は、本発明のコード配列を作製し次いで精製するために用いられる運搬体を意味するのみならず、適当なヌクレオチドコード配列を用いて形質転換又はトランスフェクトすると、本発明の抗体分子をｉｎ ｓｉｔｕで発現することができる細胞も意味する。これらとしては、限定されるものでないが、抗体コード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ又はコスミドＤＮＡ発現ベクターを用いて形質転換した細菌などの微生物（例えば、大腸菌及び枯草菌）；抗体コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターを用いて形質転換した酵母（例えば、サッカロミセス・ピキア）；抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染したか若しくは抗体コード配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）を用いて形質転換した植物細胞系；又は、哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）若しくは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組換え発現構築物を保持する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳＯ、及び３Ｔ３細胞）が挙げられる。好ましくは、大腸菌などの細菌細胞を、そしてさらに好ましくは、特に組換え抗体分子全体を発現させるために真核細胞を使用して、組換え抗体分子を発現させる。例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞などの哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中初期遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと一緒に使うと、抗体の有効な発現系である（Foeckingら, 1986, Gene 45:101；及びCockettら, 1990, Bio/Technology 8:2）。特定の実施形態においては、ＩＬ−９ポリペプチド若しくはＩＬ−９Ｒ又はそれらの１以上のサブユニットと免疫特異的に結合する抗体をコードするヌクレオチド配列の発現を、構成的プロモーター、誘導プロモーター又は組織特異的プロモーターにより調節する。
細菌系においては、様々な発現ベクターを、発現される抗体分子に対して意図される用途に依存して有利に選択することができる。例えば、抗体分子の医薬組成物を作製するために大量のかかる抗体を生産する場合には、容易に精製される融合タンパク質産物の高レベルの発現を指令するベクターが望ましい。かかるベクターとしては、限定されるものでないが、抗体コード配列を個々にｌａｃＺコード領域とイン・フレームとなるようにベクター中にライゲートして融合タンパク質を産生させうる大腸菌発現ベクターｐＵＲ２７８（Rutherら, 1983, EMBO 12:1791）；ｐＩＮベクター（Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109；Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509）などが挙げられる。ｐＧＥＸベクターを利用して、外来ポリペプチドをグルタチオン−５−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として発現させることもできる。一般的に、かかる融合タンパク質は可溶であり、マトリックスであるグルタチオンアガロースビーズへの吸着及び結合と、それに続く遊離グルタチオンの存在下での溶出により、溶解細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターを、トロンビン又はＸａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計し、クローニングした標的遺伝子産物をＧＳＴ部分から遊離させることができる。
昆虫系においては、オートグラファ・カリフォルニカ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）を、外来遺伝子を発現するベクターとして利用する。該ウイルスは、スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）細胞で増殖する。抗体コード配列を個々にそのウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）中にクローニングしてＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の制御下に置くことができる。
哺乳動物宿主細胞においては、様々なウイルスに基づく発現系を使用することができる。アデノウイルスを発現ベクターとして利用する場合、目的の抗体コード配列を、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーター及びトリパータイト（tripartite）リーダー配列とライゲートしてもよい。次いでこのキメラ遺伝子を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ組換えによりアデノウイルスゲノムに挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅ１又はＥ３）への挿入により、感染宿主において生存可能でかつ抗体分子を発現しうる組換えウイルスを得ることができる（例えば、Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359を参照）。特定の開始シグナルも、挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳に必要でありうる。これらのシグナルとしてはＡＴＧ開始コドン及び隣接配列が挙げられる。さらに、開始コドンは所望のコード配列のリーディングフレームと同期していて全インサートの翻訳を保証しなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然及び合成の両方の様々な起源のものであってよい。発現効率は、適当な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなど（例えば、Bittnerら, 1987, Methods in Enzymol. 153:51-544を参照）を組み入れることにより増強することができる。
さらに、挿入された配列の発現をモジュレートするか、又は所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及びプロセシングする宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のかかる修飾（例えば、グリコシル化）及びプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要でありうる。異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後プロセシング及び修飾のための特有かつ特定の機構を有する。適当な細胞系又は宿主系を選んで、発現された外来タンパク質の正しい修飾とプロセシングを保証することができる。この目的のために、適切な一次転写のプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化及びリン酸化のための細胞機構を持つ宿主真核細胞を使用することができる。かかる哺乳動物宿主細胞としては、限定されるものでないが、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０及びＴ４７Ｄ、ＮＳＯ（内因的に全く免疫グロブリン鎖を産生しないマウス骨髄腫培養細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられる。
組換えタンパク質の長期間にわたる高収量の生産のためには、安定した発現が好ましい。例えば、安定して抗体分子を発現する培養細胞株を遺伝子操作によって作ることができる。ウイルスの複製起点を含有する発現ベクターを用いるのではなしに、宿主細胞を、適当な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）により制御したＤＮＡ、及び選択マーカーを用いて形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入後、遺伝子操作した細胞を、１〜２日間富栄養培地で増殖させ、次いで選択培地に切り換えてもよい。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞がプラスミドをその染色体中に安定的に組み込み、増殖して細胞巣を形成することを可能にするので、これを次にクローニングして培養細胞株に拡大することができる。この方法を利用して抗体分子を発現する細胞系を遺伝子操作により有利に作製することができる。かかる遺伝子操作で作製した培養細胞株は、抗体分子と直接又は間接に相互作用する組成物をスクリーニングしたり評価したりするのに特に有用である。
様々な選択系を利用することができ、限定されるものでないが、例えば単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wiglerら, 1977, Cell 11:223）、ヒポキサンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202）、及びアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Lowyら, 1980, Cell 22:8-17）遺伝子が挙げられ、これらはそれぞれｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−又はａｐｒｔ−細胞において使用することができる。また、以下の遺伝子については代謝拮抗物質耐性を選択の基礎として利用することができる：メトトレキセート耐性を付与するｄｈｆｒ（Wiglerら, 1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357；O'Hareら, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527）；ミコフェノール酸耐性を付与するgpt（Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072）；アミノグリコシドG-418耐性を付与するneo（Wu及びWu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, 1993, Science 260:926-932；並びにMorgan及びAnderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；May, 1993, TIB TECH 11 (5):155-215)；並びにハイグロマイシン耐性を付与するhygro（Santerreら, 1984, Gene 30:147）。当技術分野で公知の組換えDNA技法を慣用的に適用して所望の組換えクローンを選択することができ、かかる方法は、例えば、Ausubelら (編), 「Current Protocols in Molecular Biology」, John Wiley & Sons, NY (1993)；Kriegler, 「Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual」, Stockton Press, NY (1990)；及びDracopoliら (編), 「Current Protocols in Human Genetics」, John Wiley & Sons, NY (1994)の第12章及び第13章；Colberre-Garapinら, 1981, J. Mol. Biol. 150:1（これらは参照により本明細書にその全文が組み入れられる）に記載されている。
抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅により増加させることができる（総説については、Bebbington及びHentschel, 「The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning」, Vol.3. (Academic Press, New York, 1987)を参照）。抗体を発現するベクター系中のマーカーが増幅可能であれば、宿主細胞培養中に存在するインヒビターレベルの増加は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させうる。増幅される領域は、抗体遺伝子と関連しているので、抗体の産生も増加しうる（Crouseら, 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257）。
宿主細胞を、本発明の２つの発現ベクター、すなわち、重鎖由来のポリペプチドをコードする第１ベクターと軽鎖由来のポリペプチドをコードする第２ベクターとを用いて共トランスフェクトすることができる。その２つのベクターは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一の選択マーカーを含有してもよい。あるいは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方をコードしかつ発現できる単一ベクターを利用してもよい。かかる状況では重鎖の前に軽鎖を配置して、毒性である遊離の重鎖が過剰になることを避けなければならない（Proudfoot, 1986, Nature 322:52；及びKohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2 197）。重鎖と軽鎖のコード配列はｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡを含んでいてもよい。
本発明の抗体分子が組換え発現により一旦産生されれば、抗体分子は、免疫グロブリン分子を精製するための当技術分野で公知の任意の方法により、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特に、プロテインＡの後の特異的抗原に対する親和性、及びサイズ分離カラムクロマトグラフィ）により、遠心分離、溶解度差（differential solubility）により、又はタンパク質を精製する他の任意の標準技術により、精製することができる。さらに、本発明の抗体又はそのフラグメントを、精製を容易にする本明細書に記載されているか又はさもなくば当技術分野で公知の異種ポリペプチド配列と融合させてもよい。
６．実施例
本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な実施例により説明する。
６．１ 実施例１：ＩＬ−９アンタゴニストＭＡｂ ７Ｆ３ＣＯＭ−２Ｈ２の調製
ｐＭＩ３４７ベクターを用いて、抗ヒトＩＬ−９抗体ＭＡｂ ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２を調製した。ＭＡｂ ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の発現をコードするｐＭＩ３４７ベクターは、以下の４つの独立した遺伝エレメントからなる：グルタミン合成酵素選択マーカー発現カセット、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２軽鎖ｃＤＮＡ発現カセット、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２重鎖ミニ遺伝子発現カセット、並びに細菌性複製起点及び抗生物質耐性遺伝子。
第１のエレメントのグルタミン合成酵素選択マーカー発現カセットは、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期エンハンサー及びプロモーターの調節下にあるハムスターグルタミン合成酵素（ＧＳ）ｃＤＮＡ、並びに効率のよいｍＲＮＡ切断及びポリアデニル鎖の付加のためのＳＶ４０初期スプライシング及びポリアデニル化領域からなる。このエレメントは、宿主細胞ゲノムにおけるプラスミドの組み込み、増幅、及び安定な維持に必要である。
７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の重鎖及び軽鎖の発現カセットはそれぞれ、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２軽鎖ｃＤＮＡの高レベル転写を誘導するヒトサイトメガロウイルス主要最初期（ｈＣＭＶｉｅ）エンハンサー、プロモーター、及び５；−非翻訳領域、並びに効率のよいポリアデニル化のためのＳＶ４０初期ポリアデニル化領域からなる。強いエンハンサー／プロモーターと、効率のよいポリアデニル化領域の組合せにより、細胞内で高レベルの安定な７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２軽鎖ｍＲＮＡが確実に生じる。軽鎖及び重鎖の発現カセットは、下流遺伝子の転写干渉を防止するためにネズミイムノグロブリンμ転写終結領域で分離される。
ｐＭＩ３４７ベクターの最後のエレメントは、細菌性複製起点及び抗生物質耐性遺伝子（例えば、β−ラクタマーゼ遺伝子）であり、そのベクターの大腸菌の増殖及び選択を可能にする。
抗ＩＬ−９モノクローナル抗体７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２をコードするｐＭＩ３４７ベクターは、大腸菌（ＤＨ５−α）の形で、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約（the Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedure）（「ブダペスト条約」）の規定の下で、Manassas, Virginiaにある米国基準菌株保存機構（the American Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ）に２００４年４月９日に寄託され、受託番号ＰＴＡ−＿＿＿が指定されている。
ＭＡｂ ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の一過性哺乳動物細胞発現
一過性に発現させるため、発現ベクターｐＭＩ３４７を、脂質が媒介するトランスフェクションにより２９３−Ｈ細胞に導入した。７２時間後、その細胞上清を回収し、各プレートに新鮮な増殖培地を添加した。このプロセスを９６時間後に反復した。３回目の回収の後、その細胞培養上清を貯留し、ヒトＩｇＧ含量についてアッセイを行った。
ＭＡｂ ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の安定哺乳動物細胞発現
発現ベクターｐＭＩ３４７をＳａｌＩ制限酵素で直鎖状にし、エレクトロポレーションによりＮＳ０細胞に導入した。グルタミンを含まない培地中で、宿主細胞ゲノムへのプラスミドの組み込みについて細胞を選択した。グルタミンを含まない環境で生存しているコロニーを、イムノグロブリンの発現についてスクリーニングし、最も発現の高いコロニーを増殖させた。次いで、この最初の形質移入体を、グルタミンを含まない培地での限界希釈法によりクローン化して、産生能の高い部分集団を単離した。そのクローンを、特異的な産生能及び増殖の特徴についてスクリーニングした。高い産生能と速い増殖の最も好ましい組合せを示すそれらのクローンを選択して、生成細胞系統として評価した。
ＭＡｂ ７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の定量
サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２抗体について細胞培養上清をスクリーニングした。ヤギ抗ヒトＩｇＧで被覆したアッセイプレートを洗浄し、細胞培養上清及び標準ヒトＩｇＧとともにインキュベートした。インキュベートした後、そのプレートを洗浄して、非結合ＩｇＧを除去した。次いで、そのプレートを西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ二次抗体と反応させた。インキュベートした後、そのプレートを再度洗浄した。色素産生基質３，３’，５，５’−テトラメチルベンジンを各穴に添加し、５分後に０．１Ｎ硫酸を加えて基質の転換を終結させた。次いで、マイクロプレート読み取り器でその基質の転換を４５０ｎｍで測定した。対数−線形の関係として標準曲線を作成し、未知の試料を標準曲線と比較して、そのヒトＩｇＧ含量を推定した。
６．２ 抗体精製
以下の節は、本発明の方法で使用するために抗体を精製する方法を記載するものである。
６．２．１ 緩衝液成分及び器具
緩衝液、プロセス溶液及び洗浄溶液を注射用水（ＷＦＩ）を用いて調製する。汚染微生物及び内毒素について緩衝液を試験した。
緩衝液及びプロセス溶液
０．１Ｍクエン酸
１０ｍＭクエン酸ナトリウム、８０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４．６
２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５
２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５
０．５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５
５ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．５
５０ｍＭグリシン−ＨＣｌ、３０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ２．５
５０ｍＭグリシン−ＨＣｌ、ｐＨ２．３５
１．０Ｍトリス塩基
洗浄及び貯蔵溶液
注射用水（ＷＦＩ）
１．０Ｎ ＮａＯＨ
０．１Ｎ ＮａＯＨ
２０％（ｖ／ｖ）エタノール
０．５Ｎ ＮａＯＨ、４００ｐｐｍ次亜塩素酸ナトリウム
製剤緩衝液
１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０
４Ｍ塩化ナトリウム
器具（同等の性能の器具での代用が許容される）
３００ｋｇはかり
導電率計
撹拌プレート
ｐＨメーター
容器： 適当なサイズのＳｔｅｄｉｍ（商標）バッグ、緩衝液槽、ＰＥＴＧビン
Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ １７００蠕動ポンプ
Ｗｅｄｇｅｗｏｏｄ ＵＶ、ｐＨ、導電率ユニット
Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａクロマトグラフィー調節器
ＰＯＲＯＳ ＨＳ５０陽イオン交換ゲルパック
Ｐｈａｒｍａｃｉａ ｒプロテインＡアフィニティーゲルパック
ＰＯＲＯＳ ＨＱ陰イオン交換ゲルパック
滅菌脱発熱原化シリコン管
Ｉｎｔｅｇｒｉｔｅｓｔ Ｆｉｌｔｅｒ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ ＩＩ
滅菌Ａｓａｈｉ Ｐｌａｎｏｖａ ２０ Ｎ膜ウイルス除去フィルター
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２ミクロンＤｕｒａｐｏｒｅフィルター
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｍｅｄｉａフィルター
ＣＵＮＯ ６０ＬＰ、１０／６０ ＳＰフィルター
ＣＵＮＯフィルター筐体
Ｃｌａｓｓ １００フード
６．２．２ 抗体の精製及び製剤
この精製プロセスは、ナノろ過ステップ、低ｐＨ処理ステップ、及び製剤の３つのクロマトグラフィーステップを含む。これらのステップは、宿主細胞タンパク質、ＤＮＡ、及びＢＳＡやトランスフェリンなどの細胞培養成分を除去するために設計されている。さらに、そのプロセスは、汚染微生物及び内毒素を調節し、ウイルスを除去しかつ不活性化するステップを含む。
６．２．２．１ ならし培地（ステップ１〜６）
単一細胞培養ロット由来の又は複数細胞培養ロットから貯留したならし培地を単一ロットとして精製する。単一ロットのサイズにした下流の処理ステップを使用し、精製ロット数を減らすために、複数細胞培養ロットを混合して１つの精製ロットにする。例えば、細胞培養バイオリアクター１３０Ｌ及び２５０Ｌの使用量はそれぞれ約１００Ｌ及び２００Ｌであるので、これら２つの細胞培養ロットを、１つの３００Ｌ精製ロットとして貯蔵し処理することができる。ＤＮＡを検出するＰｉｃｏＧｒｅｅｎ又は定量ＰＣＲアッセイを用いて、ＤＮＡがあるかどうかプロセス産物の試料を分析する。プロテインＡが結合可能なＨＰＬＣアッセイ、又は２８０ｎｍでのＵＶ吸光度によって、タンパク質濃度を決定する。産物を含むプロセスの流れを、内毒素及び汚染微生物についてモニターする。カラム流出を、内毒素についてモニターする。各ステップの説明については、下記に概要を述べる。
６．２．２．２ ならし培地の調整及びろ過（ステップ７）
０．１Ｍクエン酸で、ならし培地をｐＨ４．６±０．２に調整する。次いでその調整したならし培地を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ０．２ミクロンＤｕｒａｐｏｒｅフィルターと直列につないだＣＵＮＯフィルターを用いてろ過する。
６．２．２．３ 陽イオン交換クロマトグラフィーステップ（ステップ８）
その調整しろ過したならし培地を、１０ｍＭリン酸ナトリウム、８０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ４．６で平衡化した陽イオン交換カラムに充填する。結合した抗体を同じ緩衝液で洗浄する。次いでそのカラムを、２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５で洗浄して、プロセス不純物、特にＢＳＡを除去する。その産物を、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５を用いて溶出する。産物を溶出した後、カラムを１．０Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、１．０Ｎ ＮａＯＨ中で、室温で貯蔵する。
６．２．２．４ ｒプロテインＡクロマトグラフ（ステップ９）
陽イオン交換産物を、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、４０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５で平衡化したｒプロテインＡカラムに直接充填する。充填後、そのカラムを平衡化緩衝液で洗浄し、その産物を５０ｍＭグリシン、３０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ３．２で溶出する。そのｒプロテインＡ産物を、１．０Ｍトリス塩基でｐＨ６．５±０．２に中和する。このクロマトグラフィーステップは、さらなるプロセス関連不純物を除去するものである。そのステップの最後に、そのカラムを平衡化緩衝液で洗浄し、１．０Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、平衡化緩衝液で洗浄し、２０％（ｖ／ｖ）エタノール中で室温で貯蔵する。
６．２．２．５ 陰イオン交換クロマトグラフィー（ステップ１０）
このクロマトグラフィーステップは、微量レベルのどんなプロセス関連不純物をも除去するために設計された最後のステップである。そのカラムを、０．５Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５で平衡化し、その後５ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．５で平衡化する。これらの条件下で、中和したｒプロテインＡ産物を、その平衡化した陰イオン交換カラムに充填し、これらの条件下で、その産物を非結合分画中で回収し、プロセス関連不純物をカラム中に保持する。そのカラムを１．０Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、０．１Ｎ ＮａＯＨ中で、室温で貯蔵する。
６．２．２．６ ナノろ過（ステップ１１）
最初にＷＦＩを、次いで５ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．５を流すことによって調製した滅菌Ｐｌａｎｏｖａ（商標）２０Ｎ膜（孔サイズ＝２０ｎｍ）により、陰イオン交換産物をろ過する。その産物をろ過した後、そのフィルターを少量の５ｍＭリン酸ナトリウム、４０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．５で追跡（ｃｈａｓｅ）して、産物の回収を最大にする。ろ過後、そのナノフィルターが完全な状態であるかどうか試験する。
６．２．２．７ 低ｐＨ処理（ステップ１２）
そのナノろ過産物のｐＨを、５０ｍＭグリシン、ｐＨ２．３５で３．４±０．１に調整し、このｐＨで３０±１０分間保持する。低ｐＨ処理後、その産物のｐＨを、１．０Ｍトリス塩基で６．５±０．２に調整する。
６．３ 実施例２：ＩＬ−９と気道反応性亢進の関係
この実施例は、ＩＬ−９と気道反応性亢進の関係、並びに気道反応性を低下させる際のＩＬ−９抗体の有効性について実証するものである。
材料及び方法
マウス４匹からなる各実験群を体積変動記録チャンバーに順化させ、次いでエアロゾル化食塩水に２分間さらした。食塩水エアロゾルにさらした後５分間のＰｅｎｈ値を得て、肺機能のＰｅｎｈ基準値を得た。続いて、塩化メチルコリン（「ＭＣｈ」）（Sigma Aldrich, Sigma, MO）を体積変動記録チャンバーに導入して、マウスに気管支収縮を誘導した。塩化メチルコリンにさらした後５分間のＰｅｎｈ値をモニターした。いくつかの試験では、組換えネズミＩＬ−９又はＢＳＡを３日連続で１日１回５μｇ投与した。組換えネズミＩＬ−９又はＢＳＡを最後に投与してから２４時間後、マウスを体積変動記録チャンバーに順化させた。他の試験では、２００μｇの抗ＩＬ−９抗体Ｄ９３を、マウスに合計３回で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、各投与は３日ごとに行った。その３回目の投与の４８時間後、マウスを体積変動記録チャンバーに順化させた。
結果
全身体積変動記録システム（Buxco, Troy, NY）を用いて、意識のある、抑制を受けていないマウスにおける呼吸動態を評価した。エアロゾル化曝露剤に対するマウスの気管支収縮反応を測定し、ピークの吸気流量及び呼気流量並びに呼出の時期に由来する単位のない値である呼吸抵抗指数（Ｐｅｎｈ）として表した。Ｐｅｎｈと気道反応性亢進（「ＡＨＲ」）の関係は、以前に確立され、動物モデルで確認されている。
様々な濃度でのＭＣｈ曝露に対する標準的なマウス系統ＢＬＢ／ｃ、ＦＶＢ、及びＣ３Ｈ／ＢＩ６の感受性を、全身体積変動記録システムを用いて決定した。０ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、又は１００ｍｇ／ｍｌに曝露後のＢＡＬＢ／ｃ、ＦＶＢ、及びＣ３Ｈ／ＢＩ６マウスの平均Ｐｅｎｈ値を図１６に示す。予想された通り、ＭＣｈの濃度が上昇すると、平均Ｐｅｎｈ値が上昇した。
ＩＬ−９はＡＨＲの重症度を高める
標準的なマウス系統ＦＶＢにおけるＭＣｈ誘導ＡＨＲを、ＩＬ−９を過剰発現するマウス系統Ｔｇ５におけるＭＣｈ誘導ＡＨＲと比較した。図１７に示すように、ＭＣｈ曝露後、ＦＶＢ系統マウスより、Ｔｇ５系統マウスで高いＰｅｎｈ値が得られた。これらの結果は、ＩＬ−９過剰発現が、ＡＨＲで有意な役割を果たすことを示すものである。
ＩＬ−９とＡＨＲの関係をさらに評価するために、ＢＡＬＢ／ｃ系統マウス４匹及びＣ５７ＢＩ／６マウス４匹に、組換えネズミＩＬ−９又はＢＳＡを３日連続で１日１回５μｇ局所投与した。図１８Ａに示すように、ＩＬ−９を投与されたＢＡＬＢ／ｃ系統マウスの平均Ｐｅｎｈ値は、対照群のマウスの平均Ｐｅｎｈ値より高かった。図１８Ｂに示すように、ＩＬ−９を投与されたＣ５７ＢＩ／６系統マウスの平均Ｐｅｎｈ値は、対照群のマウスの平均Ｐｅｎｈ値より高かった。これらの結果から、ＩＬ−９がＡＨＲの重症度を高める役割を果たすことが確認される。
ＩＬ−９アンタゴニスト投与後のＡＨＲの低下
ＭＣｈ誘導ＡＨＲに対するＩＬ−９アンタゴニスト、特に、抗ＩＬ−９抗体の効果を評価した。図１９に示すように、ＢＳＡ対照を投与したマウスと比べて、抗ＩＬ−９抗体Ｄ９３を投与したマウスでより低いＰｅｎｈ値が得られた。
６．４ ＲＳＶ曝露によって生じるＡＨＲ
ＲＳＶ曝露とＡＨＲの関係について研究した。Ｃ５７ＢＩ／６マウス４匹にＲＳＶを鼻内接種し、他のＣ５７ＢＩ／６マウス４匹にＰＢＳを鼻内接種した。接種してから１日後に、マウスを体積変動記録チャンバーに入れ、２分間エアロゾル化食塩水にさらした。食塩水エアロゾルにさらした後５分間のＰｅｎｈ値を得て、肺機能のＰｅｎｈ基準値を確立した。続いて、１００ｍｇ／ｍｌのＭＣｈを体積変動記録チャンバーに導入して、マウスに気管支収縮を誘導した。図１９に示すように、ＰＢＳ対照を接種したマウスと比べて、ＲＳＶを接種したマウスでより低いＰｅｎｈ値が得られた。これらの結果は、ＲＳＶ曝露によりＡＨＲが生じることを示すものである。
７．均等物
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多数の均等物を理解しうるか又はさらに慣用的実験を行うことなく確認できるであろう。かかる均等物は添付の特許請求の範囲に包含されると考える。
本明細書に記述した全ての公開文献、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の公開文献、特許又は特許出願が特定してかつ個々に参照により本明細書に組み入れられると示されたのと同じように、参照により本明細書にその全文が組み入れられる。
図１Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、４Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号７）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を示す。 図２Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変重鎖ドメイン（配列番号９）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ Ｈ２−１ Ｄ１１の可変軽鎖ドメイン（配列番号８）のアミノ酸配列を示す。 図３Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変重鎖ドメイン（配列番号１５）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号１３）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−ＸＦ−９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１６）のアミノ酸配列を示す。 図４Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号１０）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号１２）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変重鎖ドメイン（配列番号１７）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号６）を有する、４Ｄ４ｃｏｍ−２Ｆ９の可変軽鎖ドメイン（配列番号１８）のアミノ酸配列を示す。 図５Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２２）のアミノ酸配列を示す。 図６Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７１Ａ１０の可変重鎖ドメイン（配列番号２３）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７１Ａ１０の可変軽鎖ドメイン（配列番号２４）のアミノ酸配列を示す。 図７Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変重鎖ドメイン（配列番号２１）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ ２２Ｄ３の可変軽鎖ドメイン（配列番号２５）のアミノ酸配列を示す。 図８Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号２７）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号２８）のアミノ酸配列を示す。 図９Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号４４）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４５）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号４６）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変重鎖ドメイン（配列番号４３）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４８）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号４９）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号５０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−２Ｈ２の可変軽鎖ドメイン（配列番号４７）のアミノ酸配列を示す。 図１０Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号１９）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変重鎖ドメイン（配列番号２９）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｈ５の可変軽鎖ドメイン（配列番号３０）のアミノ酸配列を示す。 図１１Ａ〜Ｂは、（Ａ）下線を付したＶＨ ＣＤＲ１（配列番号２６）、ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号２）、及びＶＨ ＣＤＲ３（配列番号３）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変重鎖ドメイン（配列番号３１）、並びに（Ｂ）下線を付したＶＬ ＣＤＲ１（配列番号４）、ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号１４）、及びＶＬ ＣＤＲ３（配列番号２０）を有する、７Ｆ３ｃｏｍ−３Ｄ４の可変軽鎖ドメイン（配列番号３２）のアミノ酸配列を示す。 図１２は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録（アクセッション番号ＮＭ＿０００５９０）されているヒトＩＬ−９（配列番号５１）のヌクレオチド配列を示す。 図１３は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９（アクセッション番号Ａ６０４８０（配列番号５２）、ＮＰ＿０００５８４（配列番号５３）及びＡＡＣ１７７３５（配列番号５４））のアミノ酸配列を示す。 図１４Ａ〜Ｃは、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９Ｒサブユニット（アクセッション番号ＮＭ＿００２１８６（配列番号５５）、ＮＭ＿１７６７８６（配列番号５６）及びＮＭ＿０００２０６（配列番号５７））のヌクレオチド配列を示す。（Ａ）アクセッション番号ＮＭ＿００２１８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。 （Ｂ）アクセッション番号ＮＭ＿１７６７８６は、ヒトＩＬ−９Ｒαサブユニットイソフォーム前駆体のヌクレオチド配列である。 （Ｃ）アクセッション番号ＮＭ＿０００２０６は、ヒトＩＬ−９Ｒγ鎖のヌクレオチド配列である。 図１５は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースに登録されているヒトＩＬ−９Ｒ（アクセッション番号ＮＰ＿００２１７７（配列番号５８）；ＮＰ＿７８９７４３（配列番号５９）、及びＮＰ＿０００１９７（配列番号６０））のアミノ酸配列を示す。 図１６は、気道を有する標準マウス系統ＢＬＢ／ｃ、ＦＶＢ及びＣ３Ｈ／ＢＩ６の塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。 図１７は、ＦＶＢ系統マウス及びＩＬ−９を過剰発現するＴｇ５系統マウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。 図１８Ａ〜Ｂは、ｒｍｕＩＬ−９を局所投与したマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。 図１８Ａ〜Ｂは、ｒｍｕＩＬ−９を局所投与したマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。 図１９は、ＩＬ−９アンタゴニスト（Ｄ９３）を投与した後のマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。 図２０は、ＲＳＶの接種後のマウスの塩化メチルコリンへの曝露により誘導された気道過敏性の測定値（Ｐｅｎｈ値）を示す。

Claims (36)

  1. 呼吸器感染症又はその症候を患うヒト被験体において呼吸器感染症又はその症候を管理、治療又は改善する方法であって、該ヒト被験体に有効量のＩＬ−９アンタゴニストを投与することを含む方法。
  2. 呼吸器感染症を既に患ったことがある又は呼吸器感染症を同時に患っているヒト小児において１以上の喘息様症候又は喘息の発達、発症又は進行を防止する方法であって、該小児に有効量のＩＬ−９アンタゴニストを投与することを含む方法。
  3. ヒト早産児、ヒト小児又はヒト幼児において喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法であって、該早産児、小児又は幼児に有効量のＩＬ−９アンタゴニストを投与することを含む方法。
  4. 喘鳴を患うヒト被験体において喘鳴を予防、管理、治療又は改善する方法であって、該ヒト被験体に有効量のＩＬ−９アンタゴニスト及びＩＬ−９アンタゴニストの投与以外の有効量の少なくとも１つの他の治療を投与することを含む方法。
  5. 喘息若しくはアレルギー又はその１以上の症候を患うヒト被験体において喘息若しくはアレルギー又はその１以上の症候を予防、管理、治療又は改善する方法であって、該ヒト被験体に有効量のＩＬ−９アンタゴニスト及び有効量の少なくとも１つの他の喘息若しくはアレルギー治療を投与することを含む方法。
  6. ＩＬ−９アンタゴニストがＩＬ−９受容体（ＩＬ−９Ｒ）又はそのサブユニットに免疫特異的に結合する抗体である、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
  7. ＩＬ−９アンタゴニストがＩＬ−９ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体である、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
  8. ＩＬ−９アンタゴニストの投与以外の有効量の少なくとも１つの他の治療を投与することをさらに含む、請求項１、２又は３記載の方法。
  9. 呼吸器感染症がウイルス感染症、細菌感染症又は真菌感染症である、請求項１記載の方法。
  10. ウイルス感染症が、パラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザウイルス感染又はメタニューモウイルス感染である、請求項９記載の方法。
  11. ウイルス感染症が呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染である、請求項９記載の方法。
  12. 呼吸器感染症がウイルス感染症、細菌感染症又は真菌感染症である、請求項２記載の方法。
  13. ウイルス感染症が、パラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザウイルス感染又はメタニューモウイルス感染である、請求項１２記載の方法。
  14. ウイルス感染症がＲＳＶ感染である、請求項１２記載の方法。
  15. 治療が、免疫調節薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬又は肥満細胞調節薬である、請求項８記載の方法。
  16. 被験体に有効量の抗ＲＳＶ抗原抗体を投与することをさらに含む、請求項１１又は１４記載の方法。
  17. 抗ＲＳＶ抗原抗体がパリビズマブである、請求項１６記載の方法。
  18. ロイコトリエン調節薬を投与することをさらに含む、請求項１、２又は３記載の方法。
  19. ロイコトリエン調節薬がモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジレウトンである、請求項１８記載の方法。
  20. 治療が、免疫調節薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬又は肥満細胞調節薬である、請求項４又は５記載の方法。
  21. 被験体に、ロイコトリエン調節薬、抗ヒスタミン薬、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体又は肥満細胞プロテアーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４又は５記載の方法。
  22. ロイコトリエン調節薬を投与することをさらに含む、請求項１６記載の方法。
  23. ＩＬ−９アンタゴニストが非経口、経口又は鼻腔内投与される、請求項１、２、３、４又は５記載の方法。
  24. 被験体が早産児、小児、幼児又は高齢者である、請求項１記載の方法。
  25. 被験体が、気管支肺異形成、先天性心疾患、嚢胞性線維症、又は後天性若しくは先天性免疫不全を有する、請求項１記載の方法。
  26. 被験体が、気管支肺異形成、先天性心疾患、嚢胞性線維症、又は後天性若しくは先天性免疫不全を有する、請求項２記載の方法。
  27. 被験体が早産児、小児、幼児又は高齢者である、請求項４又は５記載の方法。
  28. 被験体が、気管支肺異形成、先天性心疾患、嚢胞性線維症、又は後天性若しくは先天性免疫不全を有する、請求項４又は５記載の方法。
  29. 呼吸器感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症又は真菌感染症である、請求項７記載の方法。
  30. ウイルス感染症が、パラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザウイルス感染又はメタニューモウイルス感染である、請求項２９記載の方法。
  31. ウイルス感染症がＲＳＶ感染である、請求項２９記載の方法。
  32. ＩＬ−９アンタゴニストの投与以外の有効量の少なくとも１つの他の治療を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
  33. 治療が、免疫調節薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬又は肥満細胞調節薬である、請求項３２記載の方法。
  34. ロイコトリエン調節薬、抗ヒスタミン薬、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体又は肥満細胞プロテアーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
  35. ロイコトリエン調節薬がモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジレウトンである、請求項３４記載の方法。
  36. ＩＬ−９アンタゴニストが非経口、経口又は鼻腔内投与される、請求項７記載の方法。
JP2006509963A 2003-04-11 2004-04-12 呼吸器の症状を治療又は予防する方法 Pending JP2007526208A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46230703P 2003-04-11 2003-04-11
US47780103P 2003-06-10 2003-06-10
PCT/US2004/011329 WO2004091519A2 (en) 2003-04-11 2004-04-12 Methods of preventing or treating respiratory conditions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010257815A Division JP2011057695A (ja) 2003-04-11 2010-11-18 呼吸器の症状を治療又は予防する方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007526208A true JP2007526208A (ja) 2007-09-13

Family

ID=33303077

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006509963A Pending JP2007526208A (ja) 2003-04-11 2004-04-12 呼吸器の症状を治療又は予防する方法
JP2010257815A Pending JP2011057695A (ja) 2003-04-11 2010-11-18 呼吸器の症状を治療又は予防する方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010257815A Pending JP2011057695A (ja) 2003-04-11 2010-11-18 呼吸器の症状を治療又は予防する方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7582297B2 (ja)
EP (1) EP1617805A4 (ja)
JP (2) JP2007526208A (ja)
AU (2) AU2004229527B2 (ja)
CA (1) CA2522007A1 (ja)
WO (1) WO2004091519A2 (ja)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040091486A1 (en) * 2002-05-10 2004-05-13 Kinch Michael S. EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof
CA2485373A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Medimmune, Inc. Epha2 monoclonal antibodies and methods of use thereof
KR20120035234A (ko) * 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US20050042664A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
EP1901768B1 (en) * 2004-02-17 2011-11-16 Schering Corporation Methods of modulating il-23 activity; related reagents
AU2005249360B2 (en) * 2004-04-12 2011-07-21 Medimmune, Llc Anti-IL-9 antibody formulations and uses thereof
US20070225293A1 (en) * 2004-04-23 2007-09-27 Ab Science Use of C-Kit Inhibitors for Treating Fibrosis
US20060121043A1 (en) * 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Use of modulators of EphA2 and EphrinA1 for the treatment and prevention of infections
GB0521621D0 (en) * 2005-10-24 2005-11-30 Domantis Ltd Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases
ES2595094T3 (es) 2006-03-10 2016-12-27 Institut Pasteur De Lille Cepas de Bordetella vivas, atenuadas, como vacuna de dosis única contra la tos ferina
CA2687128C (en) * 2006-05-10 2017-03-28 Laclede, Inc. Compositions and methods for enzymatic treatment of lung disorders
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
EP2068926A4 (en) * 2007-05-18 2012-08-08 Medimmune Llc IL-9 IN FIBROTIC AND INFLAMMATORY DISEASES
AU2008316284A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Merck Frosst Canada Ltd. Novel crystalline salts of montelukast
CN102448490B (zh) * 2009-04-28 2015-05-13 国家健康与医学研究院 用于预防或治疗过敏原引起的气道疾病的疫苗
DK2442826T3 (en) 2009-06-15 2015-09-21 Univ Singapore Influenza vaccine, composition and methods of using
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
WO2011130798A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Probiotec Limited Cold treatment
BR112013017585A2 (pt) * 2011-01-10 2020-11-24 The Regents Of The University Of Michigan inibidor do fator de células-tronco
US10493131B2 (en) * 2011-08-31 2019-12-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Materials and methods for modulating activity of bone marrow derived cells
AU2012331646B2 (en) 2011-11-02 2017-03-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Effect of an attenuated Bordetella strain against allergic disease
US8652457B2 (en) 2012-07-13 2014-02-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Interleukin-10 peptides and antibodies thereof for inhibiting adverse effects of protozoan infection
EP2722338A1 (en) 2012-10-17 2014-04-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel recombinant Bordetella strains
WO2015006554A1 (en) 2013-07-10 2015-01-15 The Regents Of The University Of Michigan Therapeutic antibodies and uses thereof
US20150037277A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Methods of reducing salmonella in poultry
CA2929557C (en) * 2013-11-07 2023-09-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-free nucleic acids for the analysis of the human microbiome and components thereof
HUE047319T2 (hu) 2014-02-10 2020-04-28 Respivant Sciences Gmbh Hízósejt-stabilizátorral történõ kezelés szisztémás rendellenességekhez
US20160367520A1 (en) 2014-02-10 2016-12-22 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers for lung disease treatment
US9821028B2 (en) 2014-07-11 2017-11-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of controlling parasitic worms in animals
US9655959B2 (en) 2014-10-01 2017-05-23 National University Of Singapore Adenylate cyclase deficient bordetella strains
US20160280778A1 (en) * 2015-03-27 2016-09-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods of use of interleukin-10 peptides and anti-interleukin-10 antibodies
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
US10682377B2 (en) 2016-03-29 2020-06-16 Institut Pasteur De Lille Mutant Bordetella strains and methods of use
UA126114C2 (uk) 2016-03-31 2022-08-17 Ромарк Лебореторіз Ел.Сі. Спосіб лікування захворювання або стану, викликаного вірусом, що належить до сімейства picornaviridae, тіазолідними сполуками
CA3035528A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
CA3037746A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
KR20190103147A (ko) 2016-10-21 2019-09-04 아디맵 엘엘씨 항-호흡기 세포융합 바이러스 항체, 그리고 이의 생성 방법 및 사용 방법
WO2018075974A2 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
JP7265984B2 (ja) 2016-10-21 2023-04-27 アディマブ， エルエルシー 抗呼吸器合胞体ウイルス抗体、及び、それらの生成及び使用の方法
US10751315B2 (en) 2017-08-29 2020-08-25 National Jewish Health Methods and compositions for treating infection and inflammation with selenocyanate
US10995139B2 (en) 2017-09-12 2021-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Interleukin-10 receptor-2 peptides, antibodies, compositions, and methods of use thereof
SG11202003333WA (en) 2017-10-18 2020-05-28 Pasteur Institut Bordetella strains expressing serotype 3 fimbriae
CN116785447A (zh) * 2018-09-14 2023-09-22 艾缇亚(上海)制药有限公司 孟鲁司特与肽的新缀合物
CN110694062B (zh) * 2019-11-12 2023-07-25 安徽省儿童医院 Il-9抗体在制备mrsa肺炎感染的管理体系中的应用
EP4274565A1 (en) * 2021-01-11 2023-11-15 University of South Florida Soy isoflavones for asthma prevention

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514851A (ja) * 1995-08-24 1999-12-21 マガイニン ファーマシューティカルズ インク． 喘息および関連疾患を含むアトピー性アレルギーを治療するための標的としての喘息関連因子

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908839A (en) * 1995-08-24 1999-06-01 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders
US6261591B1 (en) * 1999-02-09 2001-07-17 Ralston Purina Company Method for reducing hip joint laxity
AUPQ797700A0 (en) * 2000-06-06 2000-06-29 Austin Research Institute, The Vaccine
US20030133988A1 (en) * 2001-08-07 2003-07-17 Fearon Karen L. Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
KR20120035234A (ko) * 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514851A (ja) * 1995-08-24 1999-12-21 マガイニン ファーマシューティカルズ インク． 喘息および関連疾患を含むアトピー性アレルギーを治療するための標的としての喘息関連因子

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010024394, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ, 2002, Ｖｏｌ．１６６，Ｎｏ．３, ｐ４０９−４１６ *
JPN6010024397, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ, 2001, Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．５, ｐ６００−６０５ *
JPN6010024400, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ, 2000, Ｖｏｌ．１６２，Ｎｏ．２, ｐ３８０−３８６ *
JPN6010024406, Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ, 200303, Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．３, ｐ２０９−２３３ *
JPN6010024409, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ, 200302, Ｖｏｌ．１６７，Ｎｏ．３, ｐ３７９−３８３ *
JPN6010024412, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ, 2000, Ｖｏｌ．２９４，Ｎｏ．２, ｐ７０１−７０６ *
JPN6010024415, Ｔｈｏｒａｘ, 2002, Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．６, ｐ５２４−５２７ *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011057695A (ja) 2011-03-24
EP1617805A4 (en) 2012-07-04
WO2004091519A2 (en) 2004-10-28
AU2009238341A1 (en) 2009-12-10
US20050147607A1 (en) 2005-07-07
AU2004229527B2 (en) 2009-08-20
EP1617805A2 (en) 2006-01-25
CA2522007A1 (en) 2004-10-28
US7582297B2 (en) 2009-09-01
US20090186038A1 (en) 2009-07-23
WO2004091519A3 (en) 2007-08-02
AU2004229527A1 (en) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7582297B2 (en) Methods of treating respiratory conditions
JP4764818B2 (ja) 組換えｉｌ−９抗体およびその使用
JP4879884B2 (ja) 抗−ｉｌ−９抗体製剤及びその使用法
AU2003276402B2 (en) Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
JP2010504361A (ja) 安定した抗体製剤およびその使用
US20060121043A1 (en) Use of modulators of EphA2 and EphrinA1 for the treatment and prevention of infections
CA2817265A1 (en) Recombinant il-9 antibodies and uses thereof
AU2011226771B2 (en) Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100518

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100810

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101118

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110805