CN110694062B - Il-9抗体在制备mrsa肺炎感染的管理体系中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了IL‑9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，所述MRSA肺炎感染的管理体系为含有IL‑9抗体的体系。本发明通过实验研究发现，Th9/IL‑9参与了MRSA引起的肺炎的发病过程，在实验MRSA肺炎过程中Th9细胞和IL‑9水平升高，而采用IL‑9抗体阻断IL‑9活性则对MRSA肺炎小鼠模型能够产生肺保护作用。IL‑9通过调节Th9/IL‑9的表达来中和和减轻MRSA肺炎的炎症反应。

Description

IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用
技术领域
本发明涉及IL-9抗体在减轻MRSA肺炎炎症反应方面的应用，具体涉及IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用。
背景技术
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种重要的致病菌，可引起皮肤和软组织感染，引起肺炎、骨髓炎、感染性关节炎、心内膜炎等侵袭性传染病。金黄色葡萄球菌占医源性和社区获得性肺炎的20-50％和25.5％，可导致严重的肺内感染，发病率和死亡率较高。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种具有代表性的耐药细菌，通常被认为是医院和社区获得性感染的致病菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是肺炎的重要病因之一。
研究表明CD4+T细胞反应在金黄色葡萄球菌的免疫炎症损伤和免疫保护中发挥重要作用；诱导幼稚CD4+T辅助细胞向T辅助型1(Th1)、T辅助型2(Th2)、T辅助型17(Th17)和调节性T细胞(Tregs)分化；Th1和Th2细胞之间的平衡决定了各种传染病的结局。Th1免疫反应主要是诱导的分泌干扰素γ(IFN-γ)、白介素(IL)2、IL-12和其他促炎细胞因子,启动炎症损伤；Th2细胞产生IL-4、IL-6、IL-10，在一定程度上保护肺组织，但也有助于细菌免疫逃避，导致炎症感染的慢性过程；Th17细胞可能参与金黄色葡萄球菌感染的免疫反应，通过分泌IL-17发挥免疫作用；Tregs是另一种重要的免疫调节细胞，通过抑制Th1细胞对的反应，对金黄色葡萄球菌的感染起到免疫保护作用。新发现的T helper 9(Th9)细胞主要分泌IL-9，白细胞介素(IL)-9是T细胞因子9(Th9)的辅助因子，IL-9在自身免疫性疾病、炎症和感染性疾病中具有多功能免疫应答。目前尚不清楚Th9/IL-9是否参与了MRSA感染过程中的免疫应答。
发明内容
本发明的目的在于研究并提供IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，所述MRSA肺炎感染的管理体系为含有IL-9抗体的体系。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系可以为预防MRSA肺炎感染的体系。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系可以为治疗MRSA肺炎感染的体系。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系为减轻MRSA肺炎炎症反应的体系。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系可以为IL-9抗体。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系可以为含有IL-9抗体的药物或药剂。
本发明所述IL-9抗体在制备MRSA肺炎感染的管理体系中的应用，其中，优选的，所述MRSA肺炎感染的管理体系可以为含有IL-9抗体的试剂盒。
本发明通过实验研究发现，Th9/IL-9参与了MRSA引起的肺炎的发病过程，我们观察到在实验MRSA肺炎过程中Th9细胞和IL-9水平升高，而采用IL-9抗体阻断IL-9活性则对MRSA肺炎小鼠模型能够产生肺保护作用。IL-9通过调节Th9/IL-9的表达来中和和减轻MRSA肺炎的炎症反应。
附图说明
图1为流式细胞术分析结果：与未感染组相比，感染MRSA的小鼠在感染后3天的外周血(图1A)，BALF(图1B)和肺组织(图1C)中的Th9细胞百分比增加；*P<0.05vs.theuninfected group.n＝6per group。
图2为qRT-PCR分析以及ELISA检测结果：MRSA肺炎小鼠体内IL-9表达水平显著升高；*P<0.05vs.the uninfected group.n＝6per group。
图3表示IL-9中和抗体显著减少MRSA感染的肺炎小鼠体内Th9细胞数量及其细胞因子，其中，图3A右图所示条形对比图中，从左至右依次代表未感染组、MRSA感染组、IgG组、抗IL-9组，其他条形图同此；*P<0.05vs.the uninfected group；#P<0.05vs.the IgGgroup.n＝6per group。
图4表示IL-9中和抗体显著改善MRSA感染小鼠的载菌量及肺部炎症反应。其中，图4C下图所示条形对比图中，从左至右依次代表未感染组、MRSA感染组、IgG组、抗IL-9组；*P<0.05vs.the uninfected group；#P<0.05vs.the IgG group.n＝6per group。
图5表示IL-9中和抗体改善了MRSA感染引起的炎症。其中，图5A所示条形对比图中，从左至右依次代表未感染组、MRSA感染组、IgG组、抗IL-9组，其他图同此；*P<0.05vs.the uninfected group；#P<0.05vs.the IgG group.n＝6per group.
具体实施方式
实施例1
1材料和方法
1.1实验动物
本实验选用从安徽医科大学实验动物中心购买的6～10周龄雄性BALB/c小鼠作为实验动物。在一周的适应期内，随机给小鼠提供不含抗生素的饮食和不含抗菌素的水，使其适应动物饲养室的温度、湿度、光照和通风。
1.2菌株接种
将MRSA ST239菌株(美国ATCC)接种到胰蛋白酶大豆琼脂(TSA；美国Gibco)板上，并在37℃下孵育过夜。将单个菌落接种到5ml胰蛋白酶大豆肉汤(TSB；Gibco)中，并在37℃摇动生长至对数生长期6h。然后将培养物以3500g离心15分钟，然后重悬于50ml磷酸盐缓冲溶液(PBS)中。为了诱导鼠型肺炎，将BALB/c小鼠腹腔注射4％水合氯醛麻醉，然后鼻内感染ST239[5×108集落形成单位(CFU)/小鼠]。
1.3体内实验
将BALB/c小鼠随机分为4组：对照组、MRSA肺炎组、IgG同型对照组(IgG组)、IL-9抗体(Anti-IL-9)组。根据不同的采样时间，将后两组分为感染后3d和感染后8d亚组，每组n＝6。简而言之，对IgG组和Anti-IL-9组的小鼠MRSA感染前24小时分别通过尾静脉注射IgG同型对照和山羊抗小鼠IL-9多克隆中和抗体(在100μl生理盐水中稀释2μg)(均来自美国R&DSystems)。同时，未感染组，MRSA感染组的小鼠均静脉内注射100μl生理盐水。
1.4样品收集
MRSA感染后第3天和第8天后从眼球收集约1mL外周血到肝素化管中，在3000g下离心10分钟后，并收集上清液。采血后，将颈部和胸部剃毛，并在无菌条件下进行气管插管。用1ml冰冷的PBS洗涤3次，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)，并以1,500g条件离心10分钟，以获得上清液。MRSA感染后3天和8天，CO2窒息法处死小鼠。然后取出两个肺，放入1ml的PBS中，并用匀浆器进行匀浆处理。将血清，纯化的BALF和匀浆化的肺组织保存在-80℃下备用。
1.5流式细胞术
使用流式细胞仪检测外周血，BALF和肺组织中Th9细胞(IL-9+CD4+T细胞)相对于CD4+T细胞的比例。对于外周血中Th9的比例，采用Ficoll-hypaque密度梯度离心法从肝素化血液中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。在以佛波酯(PMA，50μg/L)，离子霉素(1mg/L)和布雷菲德菌素A(BFA，0.4μmol/L)的刺激下于37℃在5％CO2中孵育4小时后，PBMC与FITC偶联的抗CD4抗体在4℃下避光孵育20分钟。之后，采用BD Cytofix/Cytoperm固定/通透溶液试剂盒将细胞固定并通透，然后与PE偶联的抗IL-9抗体4℃下避光孵育30分钟。之后，将细胞用PBS洗涤两次并用BD FACSCalibur流式细胞仪(BD Bioscience，San Jose，CA，USA)分析。为了检测肺组织中Th9细胞的百分比，将小鼠肺组织切碎并用1g/l胶原酶IV消化45分钟，以制备肺单细胞悬液。然后使用小鼠淋巴细胞分离培养基试剂盒(中国Solarbio)分离肺淋巴细胞，并按照上述步骤通过流式细胞仪检测Th9百分比。使用FlowJo软件分析数据。
1.6实时荧光定量PCR(qRT-PCR)
使用Trizol试剂(美国Invitrogen)从外周血、BALF和肺组织中提取总RNA，使用逆转录试剂盒(中国Takara)将其反转录为cDNA。IL-9的mRNA水平使用ABI 7500实时PCR系统(美国Applied Biosystems)测定，并通过2-ΔΔCt方法计算。GAPDH用作内参。
引物序列如下：
IL-9正向5'-ACGGTGTGGTACAATCATC-3'
IL-9反向5'-TTGGTGACATACATCCTTG-3'；
GAPDH正向5'-TCGTCCCGTAGACAAAATGG-3'；
GAPDH反向5'-TTGAGGTCAATGAAGGGGTC-3'。
1.7酶联免疫吸附试验(ELISA)
按照制造商的说明，使用ELISA试剂盒(美国R&D Systems)测量小鼠外周血、BALF和肺组织中IL-9的水平。并使用ELISA试剂盒(美国R&D Systems)测量小鼠BALF中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-1β和IL-17的水平。
为了检测肺组织中的IL-9水平，将分离的肺组织用预冷的PBS洗涤3次，然后切成小块。之后，加入体积为肺组织重量9倍的PBS，然后将样品在冰浴中匀浆2分钟，然后在4℃下以3000rpm离心15分钟。通过BCA法测定上清液的蛋白含量。根据制造商的说明测量肺组织中的IL-9水平。每个样品一式两份进行测试。
1.8细菌计数
将BALF与肺组织匀浆进行TSB培养基铺板，37℃过夜培养后计数，分析小鼠BALF与肺部载菌量。
1.9组织学检查
将肺组织固定在4％多聚甲醛中，然后在梯度乙醇中脱水。石蜡包埋后，将肺组织切成4μm的厚度。使用试剂盒(美国Sigma-Aldrich)对切片进行H&E染色。肺炎严重程度评分：0＝否；1＝轻度；2＝中等；3＝严重；4＝非常严重。肺炎范围评分：0＝否；1＝小范围；2＝较大范围。通过严重程度得分和范围得分的总和评估肺炎的病理程度。组织学样品的分析由两名对样品身份不知情的病理学家进行。
1.10统计分析
所有统计分析均采用SPSS 19.0版软件(IBM,Chicago,IL,USA)进行。采用单因素方差分析方法分析各组间的差异。所有结果均以统计学平均值±标准差(SD)表示，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 MRSA肺炎小鼠体内Th9细胞显著升高
我们首先确定Th9细胞是否参与MRSA诱导的肺炎的发病机制。将MRSA菌株ST239感染BALB/c小鼠(滴鼻方式滴入)，建立小鼠肺炎模型。收集小鼠外周血、肺泡灌洗液(BALF)和肺组织。采用流式细胞术检测外周血、BALF、肺组织中Th9细胞数量。如图1，流式细胞仪分析表明，与未感染组相比，感染MRSA的小鼠在感染后3天的外周血(图1A)，BALF(图1B)和肺组织(图1C)中的Th9细胞百分比增加。MRSA肺炎小鼠体内Th9细胞显著升高，这提示Th9细胞参与细菌性肺炎。
2.2 MRSA感染在体内诱导产生IL-9
如图2，qRT-PCR分析表明，感染MRSA的小鼠在感染后3天在外周血(图2A)，BALF(图2B)和肺组织(图2C)中的IL-9mRNA水平显著升高。ELISA结果表明，MRSA感染后3天，外周血(图2D)，BALF(图2E)和肺组织(图2F)中IL-9的蛋白水平显著升高。这些数据表明在肺炎微环境中诱导了IL-9分泌。
2.3 IL-9中和抗体显著减少MRSA感染的肺炎小鼠体内Th9细胞数量及其细胞因子
将BALB/c小鼠随机分为4组：对照组、MRSA肺炎组、IgG同型对照组、IL-9单克隆中和抗体(Anti-IL-9)组。A-B，采用流式细胞术检测BALF、肺组织中Th9细胞数量。C-D,ELISA检测BALF、肺组织匀浆中IL-9的水平。IL-9中和抗体显著减少MRSA感染3天和8天后的肺炎小鼠BALF和肺组织中Th9细胞数量(图3A-3B)。IL-9中和抗体还显著减少MRSA感染3天和8天后的肺炎小鼠BALF和肺组织中IL-9的水平(图3C-3D)。
2.4 IL-9中和抗体显著改善MRSA感染小鼠的载菌量及肺部炎症反应
将BALB/c小鼠随机分为4组：对照组、MRSA肺炎组、IgG同型对照组、IL-9单克隆中和抗体(Anti-IL-9)组。A-B,将BALF与肺组织匀浆进行TSB培养基铺板，37℃过夜培养后计数，分析小鼠BALF与肺部载菌量。C,HE染色观察肺组织病理变化。如图4C所示，未感染组肺泡腔未见炎性细胞浸润和出血。感染后第三天，MRSA感染组出现炎性渗出物。正常肺泡结构消失，肺泡腔内可见嗜中性粒细胞浸润的炎性细胞。抗IL-9组小鼠肺泡壁增厚。抗IL-9组小鼠感染后8天仍存在炎症病理变化，但炎症变化明显较感染后3天轻。接种后第3天和第8天，抗il-9组的病理评分明显低于MRSA感染组。IL-9中和抗体显著减少MRSA感染3天和8天后的肺炎小鼠BALF与肺部载菌量(图4A-4B)。此外，IL-9中和抗体显著改善MRSA感染3天和8天后小鼠的肺部炎症反应(图4C)。
2.5 IL-9中和抗体改善了MRSA感染引起的炎症
IL-9中和抗体可显著减少MRSA感染3天和8天后的肺炎小鼠BALF中嗜中性粒细胞(图5A)和巨噬细胞(图5B)的数量以及促炎细胞因子包括TNF-α(图5C)，IFN-γ(图5D)，IL-1β(图5E)和IL-17(图5F)的水平。检测MRSA感染后3天和8天的不同组中BALF中嗜中性粒细胞(A)和巨噬细胞(B)的数量以及促炎细胞因子包括TNF-α(C)，IFN-γ(D)，IL-1β(E)和IL-17(F)的水平。
在本研究中，我们发现Th9/IL-9参与了MRSA引起的肺炎的发病过程。我们观察到在实验MRSA肺炎过程中Th9细胞和IL-9水平升高。用IL-9抗体阻断IL-9活性对MRSA肺炎小鼠模型产生了肺保护作用。我们证实Th9细胞存在于外周血、BALF和肺组织中，MRSA感染小鼠的Th9细胞数量远远高于对照组。此外，感染MRSA的小鼠在感染细菌后的第3天，外周血、BALF和肺组织中mRNA和蛋白水平上IL-9的产量增加。在本发明研究中，IL-9中和抗体在BALF和肺组织通过静脉注射可以改善Th9生成和IL-9耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染环境。抗IL-9治疗可以诱导对MRSA感染的保护。本研究首次表明Th9/IL-9在MRSA肺炎中释放且IL-9抗体对MRSA有一定的保护作用，抗IL-9抗体给药可以为MRSA感染的管理体系提供一种新的策略。

Claims (4)

1.IL-9抗体在制备用于减轻MRSA肺炎感染炎症反应的药物中的应用，所述药物为含有IL-9抗体的药物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为预防MRSA肺炎感染的药物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗MRSA肺炎感染的药物。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为含有IL-9抗体的药剂。
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