JP2009512670A5

JP2009512670A5 -

Info

Publication number: JP2009512670A5
Application number: JP2008536118A
Authority: JP
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2009-12-03

Description

(発明の開示)
本発明は、医薬として使用するための、次の式Ｉ：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３を表し、但し少なくとも一つのＲ^１及びＲ^２はＨを表さない、
Ｘ^１はハロ、-Ｒ^３ａ、-ＯＲ^３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｊ)Ｒ^５ｊを表す、
Ｘ^２はハロ、-Ｒ^３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ａ)Ｒ^５ａ、 -Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、 -Ｎ(Ｒ^３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ^４ｃ、 -Ｎ(Ｒ^３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｄ)Ｒ^５ｄ、-Ｎ(Ｒ^３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４ｅ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^３ｇ)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｆ)Ｒ^５ｆ、-ＯＲ^３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｇ)Ｒ^５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３ｉ、-Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^３ｊ、-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｈ)Ｒ^５ｈ、-Ｓ(Ｏ)_２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ^３ｋ)Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｉ)(ＯＲ^５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ^３ａは、ここで使用される場合その度ごとに、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、 -Ｎ_３、＝Ｏ及び-ＯＲ^３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ_１-６アルキルを表す、
Ｒ^３ｂからＲ^３ｈ（Ｒ^３ｈの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ^３ｋ、Ｒ^３ｎ、Ｒ^３ｑ、Ｒ^４ａからＲ^４ｊ（Ｒ^４ｂの場合は、ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ（ここで使用される場合その度ごとに）、Ｒ^５ｄ及びＲ^５ｆからＲ^５ｊは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨＦ_２及び-ＯＣＦ_３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ^４ａとＲ^５ａ、Ｒ^４ｂとＲ^５ｂ、Ｒ^４ｄとＲ^５ｄ、Ｒ^４ｆとＲ^５ｆ、Ｒ^４ｇとＲ^５ｇ、Ｒ^４ｈとＲ^５ｈ、及びＲ^４ｊとＲ^５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、この環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、及び環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ_１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ^３ｉ、Ｒ^３ｊ、Ｒ^３ｍ及びＲ^３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨＦ_２、及び-ＯＣＦ_３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１-６アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。

本発明のさらなる態様では、以下のような式Ｉの化合物の調製方法が提供される：その方法は、
(ｉ)Ｒ^２がＣＨＦ_２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ_３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ ^２が水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば：
(ａ)Ｒ^２がＣＨＦ_２又はＣＦ_３を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：

[上式中、Ｒ^ｃはＣＨＦ_２又はＣＦ_３を表し、Ｌ^１ａは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３及び-ＯＳＯ_２-アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式ＩＩの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム（例えばテトラフルオロホウ酸５-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム）であってもよい。
又は
(ｂ)Ｒ^２がＣｌ又はＦを表す式Ｉの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ_３ＯＦ、フッ化ペルクロリル、Ｆ_２及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。

Claims

医薬として使用するための式I：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３を表し、但し少なくとも一つのＲ^１及びＲ^２はＨを表さない、
Ｘ^１はハロ、-Ｒ^３ａ、-ＯＲ^３ｑ又は-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｊ)Ｒ^５ｊを表す、
Ｘ^２はハロ、-Ｒ^３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^３ｂ、 -Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３ｃ、 -Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ａ)Ｒ^５ａ、 -Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、 -Ｎ(Ｒ^３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ^４ｃ、 -Ｎ(Ｒ^３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｄ)Ｒ^５ｄ、-Ｎ(Ｒ^３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４ｅ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^３ｇ)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｆ)Ｒ^５ｆ、-ＯＲ^３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｇ)Ｒ^５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３ｉ、-Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^３ｊ、-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｈ)Ｒ^５ｈ、-Ｓ(Ｏ)_２ＯＨ、-Ｎ(Ｒ^３ｋ)Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^３ｍ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ^３ｎ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^３ｐ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｉ)(ＯＲ^５ｉ)を表す、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す、
ｍは、０、１又は２を表す、
Ｒ^３ａは、Ｆ、Ｃｌ、-Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、 -Ｎ_３、＝Ｏ及び-ＯＲ^３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１-６アルキルを表す、
Ｒ^３ｂからＲ^３ｈ、Ｒ^３ｋ、Ｒ^３ｎ、Ｒ^３ｑ、Ｒ^４ａからＲ^４ｊ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ及びＲ^５ｆからＲ^５jは独立に水素又はＦ、Ｃｌ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨＦ_２及び-ＯＣＦ_３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ_１-６アルキルを表す、又は、
Ｒ^４ａとＲ^５ａ、Ｒ^４ｂとＲ^５ｂ、Ｒ^４ｄとＲ^５ｄ、Ｒ^４ｆとＲ^５ｆ、Ｒ^４ｇとＲ^５ｇ、Ｒ^４ｈとＲ^５ｈ、及びＲ^４ｊとＲ^５ｊの対の何れかは、互いに結合して３-から６-員環を形成し得て、該環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子を含み、該環は任意に＝Ｏ及び／又はＣ_１-６アルキルであってアルキル基が一つ以上のＦ原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
Ｒ^３ｉ、Ｒ^３ｊ、Ｒ^３ｍ及びＲ^３ｐは、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＣＨ_３、-ＯＣＨ_２ＣＨ_３、-ＯＣＨＦ_２、及び-ＯＣＦ_３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたＣ_１-６アルキルを独立に表す]
の化合物又はその許容可能な塩。
Ｘ^１がハロ又は-Ｒ^３ａを表す請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が独立にＨ、Ｆ又はＣｌを表す請求項１又は請求項２に記載の化合物。
ｎが０又は１である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
ｎが１である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^４ａとＲ^５ａ、Ｒ^４ｂとＲ^５ｂ、Ｒ^４ｄとＲ^５ｄ、Ｒ^４ｆとＲ^５ｆ、Ｒ^４ｇとＲ^５ｇ、Ｒ^４ｈとＲ^５ｈ、及びＲ^４ｊとＲ^５ｊの対の何れかが互いに結合する時、それらが５-から６-員環を形成し、該環が任意に更なるヘテロ原子を含み、メチル、-ＣＨＦ_２又はＣＦ_３によって任意に置換される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
Ｘ^１が-ＯＲ^３ｑ、Ｆ、Ｃｌ又はＲ^３ａを表す、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
Ｘ^１がＦ、Ｃｌ又は任意に１つ以上のフルオロ原子で置換されるＣ _１-３アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
Ｘ^１はＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３又はＣＦ_３を表す、請求項８に記載の化合物。
Ｘ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-Ｒ^３ａ、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^３ｂ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３ｃ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ａ)Ｒ^５ａ、-Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、-Ｎ(Ｒ^３ｄ)Ｃ(Ｏ)Ｒ^４ｃ、-Ｎ(Ｒ^３ｅ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｄ)Ｒ^５ｄ、-Ｎ(Ｒ^３ｆ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４ｅ、-Ｎ_３、-ＮＯ_２、-Ｎ(Ｒ^３ｇ)Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｆ)Ｒ^５ｆ、-ＯＲ^３ｈ、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ｇ)Ｒ^５ｇ、-ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３ｉ、-Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^３ｊ又は-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｈ)Ｒ^５ｈを表す、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
Ｘ^２は-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^４ａ)Ｒ^５ａ、-Ｎ(Ｒ^４ｂ)Ｒ^５ｂ、-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ^４ｃ、-Ｓ(Ｏ)_２ＣＨ_３、-Ｓ(Ｏ)_２ＣＦ_３、-Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^４ｈ)Ｒ^５ｈ、Ｆ、Ｃｌ、-Ｒ^３ａ又は-ＯＲ^３ｈを表す、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^３ａはＦ及び-ＯＲ^３ｈから選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ_１-６アルキルを表す、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
Ｒ^３ａは１つ以上のＦ原子によって任意に置換されたＣ_１-４アルキルを表す、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｈ、Ｒ^４ａからＲ^４ｈ、Ｒ^４ｊ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｆからＲ^５ｈ及びＲ^５ｊは独立に水素又はＣ_１-４アルキル又は互いに結合する適切な対を表す、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
Ｒ^３ｄからＲ^３ｇは、独立にＣ_１-２アルキル又は水素を表す、請求項１から１０又は１２から１４の何れか一項に記載の化合物。
Ｒ^３ｉ及びＲ^３ｊは独立に１つ以上のＦ原子によって任意に置換されるＣ_１-４アルキルを表す、請求項１から１０又は１２から１５の何れか一項に記載の化合物。
Ｒ^３ｈは水素又は１つ以上のフルオロ原子で任意に置換されるＣ_１-４アルキルを表す、請求項１から１６に記載の化合物。
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｈ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｈは独立に水素、メチル又はエチルを表すか、又は適切な対はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は４-メチルピペラジニル環を形成するために互いに結合するものである、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物。
請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
リポキシゲナーゼの活性の阻害が所望及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである請求項２０に記載の使用。
疾患が炎症であり及び／又は炎症要素を有する請求項２０又は２１に記載の使用。
炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍である、請求項２２に記載の化合物。
リポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び／又は必要とされる疾患を患っている又は影響を受けやすい患者を治療するための医薬であって、請求項１から１８の何れか一項に記載の式１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなり、前記患者に投与される、医薬。
式Ｉａ:

[上式中、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ⁷の一つはＸ^１を表し、他方はＨ又はＸ^２を表し、及びＸ^１、Ｘ^２、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１から１８の何れか一項に記載した通りである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、
（Ａ）Ｒ^１はＣｌを表す時、Ｒ^２はＨを表し、及び、
（１）Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^５はＢｒ、Ｉ又は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３を表さない、
（２）Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^４は-Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３を表さない、
（３）Ｘ^３、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^５がメチル又はメトキシを表す時Ｘ^４はＣｌを表さない、
（４）Ｘ^３、Ｘ^５及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^４及びＸ^６が共に-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-イソプロピルを表さない、
（５）Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^３がメチルを表す時Ｘ^５はＦを表さない、
（６）Ｘ^３、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^４が-ＮＯ_２を表す時Ｘ^５はＦを表さない、
（７）Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６全てがＨを表す場合、Ｘ^３がメチルを表す時Ｘ^７はイソプロピルを表さない、
（８）Ｘ^３、Ｘ^５及びＸ^７はＨを表す場合、Ｘ^４及びＸ^６は共にメトキシを表さない、
（９）Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７全てＨを表す場合、Ｘ^３はメトキシを表さない、又は
(Ｂ）Ｒ^１がＨを表す時、Ｒ^２がＣＦ_３を表し、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^５が-ＮＯ_２を表す時Ｘ^３がクロロ又はＣＦ_３を表さない化合物。
更なる条件を有する請求項２５に記載の化合物又は塩であって、Ｒ^２はＣＦ_３を表す時、
（Ｉ）Ｒ^１はＨ又はＣｌを表し、Ｘ^７はＨを表し、及び、
（ａ）Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６全てはＨを表す場合、Ｘ^３はＣＦ_３を表さない、
（ｂ）Ｘ^４及びＸ^６は共にＨを表す場合、Ｘ^５が-ＮＯ_２を表す時Ｘ^３はブロモを表さない
（ｃ）Ｘ^４及びＸ^５は共にＨを表す場合、Ｘ^６がＣＦ_３を表す時Ｘ^３はクロロを表さない、
（ｄ）Ｘ^４はＨを表す場合、Ｘ^５が-ＮＯ_２を表しＸ^６がクロロを表す時Ｘ^３はクロロを表さない、
（ＩＩ）Ｒ^１はＨ又はＣｌを表す場合、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は全てＦを表さない、
（ＩＩＩ）Ｒ^１はＣｌを表し、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す場合、Ｘ^５が-ＮＯ_２を表す時Ｘ^３はクロロ又はＣＦ_３を表さない、
（ＩＶ）Ｒ^１はＨを表しＸ^３はＣｌを表す場合、
（ｉ）Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６及びＸ^７は全てＨを表さない、
（ｉｉ）Ｘ^５及びＸ^６がＨ又はＣｌを表しＸ^７がＨを表す時Ｘ^４はＣｌを表さない、
（ｉｉｉ）Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す時、Ｘ^５はＣｌ又はＢｒを表さない、
（ｉｖ）Ｘ^５がＨ、Ｃｌ又は-ＮＯ_２を表しＸ^４及びＸ^６が共にＨを表す時、Ｘ^７はＣｌを表さない、
（ｖ）Ｘ^６がＣｌを表しＸ^４及びＸ^７が共にＨを表す時、Ｘ^５はＣｌを表さない、
（Ｖ）Ｒ^１はＨを表しＸ^３はＢｒを表す場合、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す時Ｘ^５は-ＯＣＦ_３を表さない、
（ＶＩ）Ｒ^１はＨを表し及びＸ^３はＦ又はＩを表す場合、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す時Ｘ^５は-ＮＯ_２を表さない、
（ＶＩＩ）Ｒ^１はＨを表しＸ^３は-ＮＯ_２を表す場合、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てがＨを表す時Ｘ^５はＣｌ又はＣＦ_３を表さない、
（ＶＩＩＩ）Ｒ^１はＨを表しＸ^３はＣＦ_３を表す場合、Ｘ^４及びＸ^６が共にＨを表しＸ^７がＣｌを表す時Ｘ^５は-ＮＯ_２を表さない、
（ＩＸ）Ｒ^１はＨを表しＸ^３はＣＦ_３を表す場合、Ｘ^４、Ｘ^６及びＸ^７全てＨを表す時Ｘ^５はＣｌを表さない化合物。
(Ａ）請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項２７に記載の組み合せ品。
(ａ)請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む請求項２７に記載の組み合せ品。
(ｉ)Ｒ^２がＣＨＦ_２、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ_３を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ ^２が水素を表す式Ｉの化合物の対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、
(ｉｉ) Ｒ^２がＣＦ_３を表す式Ｉの化合物に対しては、式Ｉの化合物であるがＲ^２がブロモ又はヨードを表す対応する化合物を、ＣｕＣＦ_３（又はＣｕＣＦ_３供給源）と反応させ、
(ｉｉｉ) 式ＩＩＩ：

[上式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護された誘導体を、式ＩＶ：

[上式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、
(ｉｖ) 式Ｖ：

[上式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、適切な塩基と反応させて、続いて式ＶＩ：

[上式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源で反応停止させ、
（ｖ）Ｒ^２が水素を表しＲ^１が請求項１に記載した通りである式Ｉの化合物に対しては、式ＶＩＩ：

[上式中、Ｊは-Ｓｉ(Ｒ^ｔ)_３又は-Ｓｎ(Ｒ^ｚ)_３ (ここでどのＲ^ｔも独立にＣ_１-６アルキル基又はアリール基を表し、どのＲ^ｚも独立にＣ_１-６アルキルを表す)を表し、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物からＪ基を除去し、
(ｖｉ) 式ＶＩＩＩ：

[上式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に記載した通りである]
の化合物を、先に記載した式ＩＶの化合物と反応させ、
(ｖｉｉ)Ｒ^１又はＲ^２の一つがＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃｌ又はＦを表し、他方がＨを表す式Ｉに対し、Ｒ^１又はＲ^２がブロモ又はヨードを表し他方がＨを表す式Ｉの対応する化合物を、（適切であるならば）適切な添加剤の存在下で適切な有機リチウム塩基と反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、又は
(ｖｉｉｉ) 式ＶＩＩＩＡ：

[上式中、Ｒ^１及びＲ^２が請求項１に記載した通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体を、式ＶＩＩＩＢ：

[上式中、Ｌ^１は適切な脱離基を表し、Ｘ^１、Ｘ^２及びｎは請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させることを含む、請求項２５又は請求項２６に記載の式Ｉａの化合物の製造方法。
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項１９に記載の薬学的製剤の製造方法。
請求項１から１８の何れか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の薬学的製剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項２７から２９の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法。