JP2009512670A5 - - Google Patents
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Description
(発明の開示)
本発明は、医薬として使用するための、次の式I:
[上式中、
R1及びR2は独立にH、Cl、F、CHF2又はCF3を表し、但し少なくとも一つのR1及びR2はHを表さない、
X1はハロ、-R3a、-OR3q又は-S(O)2N(R4j)R5jを表す、
X2はハロ、-R3a、-CN、-C(O)R3b、 -C(O)OR3c、 -C(O)N(R4a)R5a、 -N(R4b)R5b、 -N(R3d)C(O)R4c、 -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(O)OR4e、-N3、-NO2、-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(O)N(R4g)R5g、-OS(O)2R3i、-S(O)mR3j、-S(O)2N(R4h)R5h、-S(O)2OH、-N(R3k)S(O)2R3m、-OC(O)R3n、-OC(O)OR3p又は-P(O)(OR4i)(OR5i)を表す、
nは、0、1、2、3又は4を表す、
mは、0、1又は2を表す、
R3aは、ここで使用される場合その度ごとに、F、Cl、-N(R4b)R5b、 -N3、=O及び-OR3hから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるC1-6アルキルを表す、
R3bからR3h(R3hの場合は、ここで使用される場合その度ごとに)、R3k、R3n、R3q、R4aからR4j(R4bの場合は、ここで使用される場合その度ごとに)、R5a、R5b(ここで使用される場合その度ごとに)、R5d及びR5fからR5jは独立に水素又はF、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2及び-OCF3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを表す、又は、
R4aとR5a、R4bとR5b、R4dとR5d、R4fとR5f、R4gとR5g、R4hとR5h、及びR4jとR5jの対の何れかは、互いに結合して3-から6-員環を形成し得て、この環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含み、及び環は任意に=O及び/又はC1-6アルキルであってアルキル基が一つ以上のF原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
R3i、R3j、R3m及びR3pは、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、及び-OCF3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。
本発明は、医薬として使用するための、次の式I:
[上式中、
R1及びR2は独立にH、Cl、F、CHF2又はCF3を表し、但し少なくとも一つのR1及びR2はHを表さない、
X1はハロ、-R3a、-OR3q又は-S(O)2N(R4j)R5jを表す、
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R3aは、ここで使用される場合その度ごとに、F、Cl、-N(R4b)R5b、 -N3、=O及び-OR3hから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるC1-6アルキルを表す、
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R4aとR5a、R4bとR5b、R4dとR5d、R4fとR5f、R4gとR5g、R4hとR5h、及びR4jとR5jの対の何れかは、互いに結合して3-から6-員環を形成し得て、この環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を含み、及び環は任意に=O及び/又はC1-6アルキルであってアルキル基が一つ以上のF原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
R3i、R3j、R3m及びR3pは、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、及び-OCF3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを独立に表す]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単離された(すなわちエクスビボ)形態であってもよい。
本発明のさらなる態様では、以下のような式Iの化合物の調製方法が提供される:その方法は、
(i)R2がCHF2、Cl、F又はCF3を表す式Iの化合物に対しては、R 2 が水素を表す式Iの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばn-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば:
(a)R2がCHF2又はCF3を表す式Iの化合物に対しては、次の式II:
[上式中、RcはCHF2又はCF3を表し、L1aは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-OSO2CF3、OSO2CH3及び-OSO2-アリール(例えば-O-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式IIの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム(例えばテトラフルオロホウ酸5-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム)であってもよい。
又は
(b)R2がCl又はFを表す式Iの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、CF3OF、フッ化ペルクロリル、F2及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。
(i)R2がCHF2、Cl、F又はCF3を表す式Iの化合物に対しては、R 2 が水素を表す式Iの化合物の対応する化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばn-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、(-)スパルテイン又は1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば:
(a)R2がCHF2又はCF3を表す式Iの化合物に対しては、次の式II:
[上式中、RcはCHF2又はCF3を表し、L1aは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-OSO2CF3、OSO2CH3及び-OSO2-アリール(例えば-O-トシル))を表す]
の化合物を用いて反応停止させる。式IIの化合物がトリフルオロメチル化剤である時、それはテトラフルオロホウ酸ジベンゾチオフェニウム(例えばテトラフルオロホウ酸5-(トリフルオロメチル)-ジベンゾチオフェニウム)であってもよい。
又は
(b)R2がCl又はFを表す式Iの化合物に対しては、これら原子の供給源を提供する求電子試薬を用いて反応停止させる。例えば塩素原子用試薬にはN-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素及びヘキサクロロエタンが含まれ、フッ素原子用試薬には二フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、CF3OF、フッ化ペルクロリル、F2及びアセチルハイポフルオライドが含まれる。
Claims (32)
- 医薬として使用するための式I:
[上式中、
R1及びR2は独立にH、Cl、F、CHF2又はCF3を表し、但し少なくとも一つのR1及びR2はHを表さない、
X1はハロ、-R3a、-OR3q又は-S(O)2N(R4j)R5jを表す、
X2はハロ、-R3a、-CN、-C(O)R3b、 -C(O)OR3c、 -C(O)N(R4a)R5a、 -N(R4b)R5b、 -N(R3d)C(O)R4c、 -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(O)OR4e、-N3、-NO2、-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(O)N(R4g)R5g、-OS(O)2R3i、-S(O)mR3j、-S(O)2N(R4h)R5h、-S(O)2OH、-N(R3k)S(O)2R3m、-OC(O)R3n、-OC(O)OR3p又は-P(O)(OR4i)(OR5i)を表す、
nは、0、1、2、3又は4を表す、
mは、0、1又は2を表す、
R3aは、F、Cl、-N(R4b)R5b、 -N3、=O及び-OR3hから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを表す、
R3bからR3h、R3k、R3n、R3q、R4aからR4j、R5a、R5b、R5d及びR5fからR5jは独立に水素又はF、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2及び-OCF3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるC1-6アルキルを表す、又は、
R4aとR5a、R4bとR5b、R4dとR5d、R4fとR5f、R4gとR5g、R4hとR5h、及びR4jとR5jの対の何れかは、互いに結合して3-から6-員環を形成し得て、該環は窒素原子に必然的に結合したこれらの置換基に加えて任意に更なるヘテロ原子を含み、該環は任意に=O及び/又はC1-6アルキルであってアルキル基が一つ以上のF原子によって任意に置換されるものによって任意に置換される、
R3i、R3j、R3m及びR3pは、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、及び-OCF3から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC1-6アルキルを独立に表す]
の化合物又はその許容可能な塩。 - X1がハロ又は-R3aを表す請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が独立にH、F又はClを表す請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項4に記載の化合物。
- R4aとR5a、R4bとR5b、R4dとR5d、R4fとR5f、R4gとR5g、R4hとR5h、及びR4jとR5jの対の何れかが互いに結合する時、それらが5-から6-員環を形成し、該環が任意に更なるヘテロ原子を含み、メチル、-CHF2又はCF3によって任意に置換される、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- X1が-OR3q、F、Cl又はR3aを表す、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- X1がF、Cl又は任意に1つ以上のフルオロ原子で置換されるC 1-3 アルキルを表す、請求項7に記載の化合物。
- X1はF、Cl、CH3又はCF3を表す、請求項8に記載の化合物。
- X2は、F、Cl、Br、-R3a、-CN、-C(O)R3b、-C(O)OR3c、-C(O)N(R4a)R5a、-N(R4b)R5b、-N(R3d)C(O)R4c、-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d、-N(R3f)C(O)OR4e、-N3、-NO2、-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f、-OR3h、-OC(O)N(R4g)R5g、-OS(O)2R3i、-S(O)mR3j又は-S(O)2N(R4h)R5hを表す、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- X2は-CN、-C(O)N(R4a)R5a、-N(R4b)R5b、-N(H)C(O)R4c、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2N(R4h)R5h、F、Cl、-R3a又は-OR3hを表す、請求項10に記載の化合物。
- R3aはF及び-OR3hから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるC1-6アルキルを表す、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- R3aは1つ以上のF原子によって任意に置換されたC1-4アルキルを表す、請求項12に記載の化合物。
- R3b、R3c、R3h、R4aからR4h、R4j、R5a、R5b、R5d、R5fからR5h及びR5jは独立に水素又はC1-4アルキル又は互いに結合する適切な対を表す、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- R3dからR3gは、独立にC1-2アルキル又は水素を表す、請求項1から10又は12から14の何れか一項に記載の化合物。
- R3i及びR3jは独立に1つ以上のF原子によって任意に置換されるC1-4アルキルを表す、請求項1から10又は12から15の何れか一項に記載の化合物。
- R3hは水素又は1つ以上のフルオロ原子で任意に置換されるC1-4アルキルを表す、請求項1から16に記載の化合物。
- R4a、R4b、R4c、R4h、R5a、R5b及びR5hは独立に水素、メチル又はエチルを表すか、又は適切な対はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又は4-メチルピペラジニル環を形成するために互いに結合するものである、請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1から18の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
- リポキシゲナーゼの活性の阻害が所望及び/又は必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- リポキシゲナーゼが15-リポキシゲナーゼである請求項20に記載の使用。
- 疾患が炎症であり及び/又は炎症要素を有する請求項20又は21に記載の使用。
- 炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症性疼痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍である、請求項22に記載の化合物。
- リポキシゲナーゼの活性阻害が所望及び/又は必要とされる疾患を患っている又は影響を受けやすい患者を治療するための医薬であって、請求項1から18の何れか一項に記載の式1の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含んでなり、前記患者に投与される、医薬。
- 式Ia:
[上式中、X3、X4、X5、X6及びX7の一つはX1を表し、他方はH又はX2を表し、及びX1、X2、R1及びR2は請求項1から18の何れか一項に記載した通りである]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、但し、
(A)R1はClを表す時、R2はHを表し、及び、
(1)X3、X4、X6及びX7全てがHを表す場合、X5はBr、I又は-C(O)CH3を表さない、
(2)X3、X5、X6及びX7全てがHを表す場合、X4は-C(O)CH3を表さない、
(3)X3、X6及びX7全てがHを表す場合、X5がメチル又はメトキシを表す時X4はClを表さない、
(4)X3、X5及びX7全てがHを表す場合、X4及びX6が共に-C(O)OCH3又は-C(O)O-イソプロピルを表さない、
(5)X4、X6及びX7全てがHを表す場合、X3がメチルを表す時X5はFを表さない、
(6)X3、X6及びX7全てがHを表す場合、X4が-NO2を表す時X5はFを表さない、
(7)X4、X5及びX6全てがHを表す場合、X3がメチルを表す時X7はイソプロピルを表さない、
(8)X3、X5及びX7はHを表す場合、X4及びX6は共にメトキシを表さない、
(9)X4、X5、X6及びX7全てHを表す場合、X3はメトキシを表さない、又は
(B)R1がHを表す時、R2がCF3を表し、X4、X6及びX7全てがHを表す場合、X5が-NO2を表す時X3がクロロ又はCF3を表さない化合物。 - 更なる条件を有する請求項25に記載の化合物又は塩であって、R2はCF3を表す時、
(I)R1はH又はClを表し、X7はHを表し、及び、
(a)X4、X5及びX6全てはHを表す場合、X3はCF3を表さない、
(b)X4及びX6は共にHを表す場合、X5が-NO2を表す時X3はブロモを表さない
(c)X4及びX5は共にHを表す場合、X6がCF3を表す時X3はクロロを表さない、
(d)X4はHを表す場合、X5が-NO2を表しX6がクロロを表す時X3はクロロを表さない、
(II)R1はH又はClを表す場合、X3、X4、X5、X6及びX7は全てFを表さない、
(III)R1はClを表し、X4、X6及びX7全てがHを表す場合、X5が-NO2を表す時X3はクロロ又はCF3を表さない、
(IV)R1はHを表しX3はClを表す場合、
(i)X4、X5、X6及びX7は全てHを表さない、
(ii)X5及びX6がH又はClを表しX7がHを表す時X4はClを表さない、
(iii)X4、X6及びX7全てがHを表す時、X5はCl又はBrを表さない、
(iv)X5がH、Cl又は-NO2を表しX4及びX6が共にHを表す時、X7はClを表さない、
(v)X6がClを表しX4及びX7が共にHを表す時、X5はClを表さない、
(V)R1はHを表しX3はBrを表す場合、X4、X6及びX7全てがHを表す時X5は-OCF3を表さない、
(VI)R1はHを表し及びX3はF又はIを表す場合、X4、X6及びX7全てがHを表す時X5は-NO2を表さない、
(VII)R1はHを表しX3は-NO2を表す場合、X4、X6及びX7全てがHを表す時X5はCl又はCF3を表さない、
(VIII)R1はHを表しX3はCF3を表す場合、X4及びX6が共にHを表しX7がClを表す時X5は-NO2を表さない、
(IX)R1はHを表しX3はCF3を表す場合、X4、X6及びX7全てHを表す時X5はClを表さない化合物。 - (A)請求項1から18の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び
(B)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(A)及び(B)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。 - 請求項1から18の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含有する請求項27に記載の組み合せ品。
- (a)請求項1から18の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、及び
(b)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットであって、成分(a)及び(b)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む請求項27に記載の組み合せ品。 - (i)R2がCHF2、Cl、F又はCF3を表す式Iの化合物に対しては、R 2 が水素を表す式Iの化合物の対応する化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、
(ii) R2がCF3を表す式Iの化合物に対しては、式Iの化合物であるがR2がブロモ又はヨードを表す対応する化合物を、CuCF3(又はCuCF3供給源)と反応させ、
(iii) 式III:
[上式中、R1及びR2は請求項1に記載した通りである]
の化合物又はそのN-保護及び/又はO-保護された誘導体を、式IV:
[上式中、X1、X2及びnは請求項1に記載した通りである]
の化合物と反応させ、
(iv) 式V:
[上式中、R1及びR2は請求項1に記載した通りである]
の化合物を、適切な塩基と反応させて、続いて式VI:
[上式中、X1、X2及びnは請求項1に記載した通りである]
の化合物と反応させ、続いて適切なプロトンの供給源で反応停止させ、
(v)R2が水素を表しR1が請求項1に記載した通りである式Iの化合物に対しては、式VII:
[上式中、Jは-Si(Rt)3 又は-Sn(Rz)3 (ここでどのRtも独立に C1-6アルキル基又はアリール基を表し、どのRzも独立にC1-6アルキルを表す)を表し、R1、X1、X2及びnは請求項1に記載した通りである]
の化合物からJ基を除去し、
(vi) 式VIII:
[上式中、R1及びR2は請求項1に記載した通りである]
の化合物を、先に記載した式IVの化合物と反応させ、
(vii)R1又はR2の一つがCHF2、CF3、Cl又はFを表し、他方がHを表す式Iに対し、R1又はR2がブロモ又はヨードを表し他方がHを表す式Iの対応する化合物を、(適切であるならば)適切な添加剤の存在下で適切な有機リチウム塩基と反応させ、続いて適切な求電子試薬で反応停止させ、又は
(viii) 式VIIIA:
[上式中、R1及びR2が請求項1に記載した通りである]
の化合物又はそのN-保護誘導体を、式VIIIB:
[上式中、L1は適切な脱離基を表し、X1、X2及びnは請求項1に記載した通りである]
の化合物と反応させることを含む、請求項25又は請求項26に記載の式Iaの化合物の製造方法。 - 請求項1から18の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項19に記載の薬学的製剤の製造方法。
- 請求項1から18の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、炎症の治療に有用な他の薬学的製剤、及び少なくとも一つの薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と組み合せることを含む請求項27から29の何れか一項に記載の組合せ品の製造方法。
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