JP2009291214A - Sp35抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、Sp35のアンタゴニストとして用いることができる抗体、その抗原結合断片または誘導体を提供する。本発明はさらに、一般に、Sp35アンタゴニスト抗体または抗原結合断片の投与によって、脱髄、髄鞘脱落、稀突起神経膠細胞/ニューロンの細胞死または軸索負傷に関連する種々の病気、障害または負傷を治療する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、神経学、神経生物学および分子生物学に関する。さらに詳しくは、本発明は、脊髄負傷のような神経学的病気、障害および負傷の治療のための分子および方法に関する。
軸索および樹状突起はニューロンから伸びる。伸びている軸索または神経突起の遠位先端は成長円錐として知られた特殊化された領域を含む。成長円錐は、局所環境を察知し、ニューロンの標的細胞への軸索の成長をガイドする。成長円錐は環境キュー、例えば、表面接着性、成長因子、神経伝達物質および電場に応答する。成長円錐は、一般には、1日当たり1〜2ミリメートルの速度で前進する。成長円錐は、ラメリポディウムおよび糸状足として分類される延長の手段によって、それより前でいずれか側の領域を探す。延長が不都合な表面と接触すると、それは撤退する。延長が好都合な成長表面と接触すると、それは延長し続け、その方向に成長円錐をガイドする。成長円錐が適当な標的細胞に到達するとシナプス結合が作り出される。
(項目1)
よりなる群から選択される参照モノクローナル抗体と同一のSp35エピトープに特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
(項目2)
Sp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、該抗体またはその断片は、
よりなる群から選択される参照モノクローナル抗体がSp35に特異的に結合するのを競合的に阻害する単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目3)
Sp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片であって、該抗体またはその断片は、
よりなる群から選択される単離された抗体、またはその抗原結合断片。
(項目4)
線状エピトープに結合する項目1〜3いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目5)
非線状立体配座エピトープに結合する項目1〜3いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目6)
Sp35 LRRドメインに結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目7)
Sp35 LRRNTまたはLRRCTドメインに結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目8)
配列番号2のアミノ酸417〜532または配列番号2のアミノ酸495〜532からのSp35の領域に結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目9)
Sp35の塩基性領域ドメインに結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目10)
配列番号2のアミノ酸415〜424、または配列番号2のアミノ酸417〜424に結合する項目9記載の抗体またはその断片。
(項目11)
Sp35の免疫グロブリンドメインに結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目12)
配列番号2のアミノ酸419〜493に結合する項目11記載の抗体またはその断片。
(項目13)
Sp35のLLRCTドメインに結合する項目1〜5いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目14)
配列番号2のアミノ酸363〜414、または配列番号2のアミノ酸363〜416に結合する項目13記載の抗体またはその断片。
(項目15)
多価であって、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む項目1〜14いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目16)
多重特異的である項目1〜15いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目17)
二重特異的である項目16記載の抗体またはその断片。
(項目18)
ヒト化された項目1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目19)
キメラである項目1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目20)
霊長類化された項目1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目21)
完全なヒト抗体である項目1〜17いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目22)
Fab断片である項目1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目23)
Fab’断片である項目1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目24)
F(ab) 2 断片である項目1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目25)
Fv断片である項目1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目26)
単一鎖抗体である項目1〜21いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目27)
前記参照モノクローナル抗体に対する解離定数(K D )未満のK D によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目1、2、または4〜26いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目28)
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目1〜26いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目29)
マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する項目1〜28いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目30)
Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目31)
Sp35媒介ニューロン細胞死のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目32)
Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目33)
Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目34)
Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目35)
Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである項目1〜29いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目36)
前記抗体またはその断片に融合した異種ポリペプチドをさらに含む項目1〜35いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目37)
前記抗体が治療剤、プロドラッグ、ペプチド、蛋白質、酵素、ウィルス、脂質、生物学的応答モディファイアー、医薬剤、またはPEGよりなる群から選択される剤にコンジュゲートされた項目1〜36いずれか1項記載の抗体またはその断片。
(項目38)
項目1〜37いずれか1項記載の抗体またはその断片、および担体を含む組成物。
(項目39)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域が、各々、
よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含み、ここで、該VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目40)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域は、各々、
よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離された抗体、またはその抗原結合断片。
(項目41)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、該VHおよびVL領域は、各々、
よりなる群から選択されるポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目42)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目43)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目44)
前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
よりなる群から選択されるポリペプチド配列を含む項目42または43いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目45)
免疫グロブリン重鎖(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHの該CDR1、CDR2、およびCDR3領域が
よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる単離されたポリヌクレオチド。
(項目46)
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VHポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であるVH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目47)
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VHポリペプチド配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目48)
前記VHが前記参照VHに対して同一である項目46または47いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目49)
前記VHが配列番号173〜184、370、374、378および382よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる項目46または47いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目50)
前記VHに融合したシグナルペプチドをコードする核酸をさらに含む項目42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目51)
前記VHに融合したCH1ドメインをコードする核酸をさらに含む項目42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目52)
前記VHに融合したCH2ドメインをコードする核酸をさらに含む項目42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目53)
前記VHに融合したCH3ドメインをコードする核酸をさらに含む項目42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目54)
前記VHに融合したヒンジ領域をコードする核酸をさらに含む項目42〜49いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目55)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する項目42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目56)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する項目42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目57)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目42〜54いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目58)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が、各々、
よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目59)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目60)
前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
よりなる群から選択されるポリペプチド配列を含む項目58または59いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目61)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLの該CDR1、CDR2、およびCDR3領域が
よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる単離されたポリヌクレオチド。
(項目62)
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VLポリペプチド配列に対して少なくとも90%同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目63)
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VLポリペプチド配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリヌクレオチド。
(項目64)
前記VLが該参照VLに対して同一である項目62または63いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目65)
前記VLが、配列番号185〜194、371、375、379、および383よりなる群から選択される核酸配列によってコードされる項目64記載のポリヌクレオチド。
(項目66)
前記VLに融合したシグナルペプチドをコードする核酸をさらに含む項目58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目67)
前記VLに融合したCH1ドメインをコードする核酸をさらに含む項目58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目68)
前記VLに融合したCH2ドメインをコードする核酸をさらに含む項目58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目69)
前記VLに融合したCH3ドメインをコードする核酸をさらに含む項目58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目70)
前記VLに融合したヒンジ領域をコードする核酸をさらに含む項目58〜65いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目71)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する項目58〜70いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目72)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する項目58〜70いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目73)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目58〜72いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目74)
異種ポリヌクレオチドをさらに含む項目42〜73いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目75)
前記異種ポリヌクレオチドが異種ポリペプチドをコードする項目74記載のポリヌクレオチド。
(項目76)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目77)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目78)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目79)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目80)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目81)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目82)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目83)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目84)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が多重特異的である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目85)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が二重特異的である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目86)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が一価、二価、多価、または二機能的である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目87)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がヒト化された項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目88)
前記VH、前記VL、または該VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がキメラである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目89)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が霊長類化された項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目90)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が完全なヒト抗体である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目91)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFab断片である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目92)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFab’断片である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目93)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がF(ab) 2 断片である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目94)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がFv断片である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目95)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が単一鎖抗体である項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目96)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目97)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目98)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目99)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目100)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞死のアンタゴニストである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目101)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目102)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである項目42〜75いずれか1項記載のポリヌクレオチド。
(項目103)
項目42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目104)
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドが各々、
よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、ここで、該VHおよびVLコーディングポリヌクレオチドが一緒に、Sp35に特異的に結合する抗体またはその抗原断片をコードする組成物。
(項目105)
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドが、各々、
よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、ここで、該VHおよびVLコーディングポリヌクレオチドが、一緒に、Sp35に特異的に結合する抗体またはその結合断片をコードする組成物。
(項目106)
VHコーディングポリヌクレオチドおよびVLコーディングポリヌクレオチドを含む組成物であって、該VHコーディングポリヌクレオチドおよび該VLコーディングポリヌクレオチドは、各々、
よりなる群から選択される参照ポリペプチドに対して同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目107)
前記VHコーディングポリヌクレオチドおよび前記VLコーディングポリヌクレオチドが各々、
よりなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む項目104〜106いずれか1項記載の組成物。
(項目108)
前記VHコーディングポリヌクレオチドおよび前記VLコーディングポリヌクレオチドが、該ポリヌクレオチドによってコードされるVHおよびVLポリペプチドが単一鎖抗体またはその断片に含まれるように、同一オープンリーディングフレームに含有される項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目109)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目110)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目111)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目112)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目113)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目114)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目115)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目116)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目117)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、多重特異的である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目118)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、二重特異的である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目119)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、一価、二価、多価、または二機能的である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目120)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化されている項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目121)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、キメラである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目122)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、霊長類化されている項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目123)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、完全なヒト抗体である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目124)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fab断片である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目125)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fab’断片である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目126)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、F(ab) 2 断片である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目127)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Fv断片である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目128)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、単一鎖抗体である項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目129)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目130)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目131)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目132)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目133)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目134)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目135)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである項目104〜107いずれか1項記載の組成物。
(項目136)
項目42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目137)
前記ポリヌクレオチドがプロモーターと作動可能に会合している項目136記載のベクター。
(項目138)
VHをコードする前記ポリヌクレオチド、およびVLをコードする前記ポリヌクレオチドがインフレームで融合し、それに作動可能に会合した単一プロモーターから同時転写され、かつ単一鎖抗体またはその抗原結合断片に同時翻訳される項目136記載のベクター。
(項目139)
VHをコードする前記ポリヌクレオチド、およびVLをコードする前記ポリヌクレオチドがそれに作動可能に会合する単一プロモーターから同時転写される項目136記載のベクター。
(項目140)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドの間におかれたIRES配列をさらに含む項目139記載のベクター。
(項目141)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドが別々に転写され、各々は別々のプロモーターに作動可能に会合している項目139記載のベクター。
(項目142)
前記別々のプロモーターが同一のプロモーターのコピーである項目141記載のベクター。
(項目143)
前記別々のプロモーターが同一でない項目141記載のベクター。
(項目144)
項目136〜143いずれか1項記載のベクターを含む組成物。
(項目145)
項目45〜57または74〜102いずれか1項記載のVHコーディングポリヌクレオチドを含む第一のベクター、および項目58〜73または74〜102いずれか1項記載のVLコーディングポリヌクレオチドを含む第二のベクターを含む組成物。
(項目146)
項目42〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチド、または項目136〜145いずれか1項記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目147)
少なくとも第一および第二のベクターを含む宿主細胞であって、該第一および該第二のベクターは同一でなく、該第一のベクターは免疫グロブリン重鎖可変領域をコードする項目42〜57または74〜112いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含み、該第二のベクターは免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードする項目58〜73または74〜102いずれか1項記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
(項目148)
項目146〜147いずれか1項記載の宿主細胞を培養し、前記抗体を回収することを含む、抗Sp35抗体の生産方法。
(項目149)
項目148の方法によって生産された抗Sp35抗体、またはその抗原結合断片。
(項目150)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目151)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VHを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目152)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、該VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が
よりなる群から選択される単離されたポリペプチド。
(項目153)
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VH配列に対して少なくとも90%同一であるVHを含む単離されたポリペプチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目154)
配列番号158〜172、372、376、380および384よりなる群から選択される参照VH配列に、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVHを含む単離されたポリペプチドであって、該VHを含む抗体、またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目155)
前記VHが配列番号158〜172、373、377、381および385よりなる群から選択される項目153記載のポリペプチド。
(項目156)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する項目150〜155いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目157)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する項目150〜155いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目158)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片が、
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目150〜157いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目159)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域が、各々、
よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して少なくとも90%同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目160)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、各々、
よりなる群から選択される参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列に対して20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であり、ここで、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目161)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、該VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は
よりなる群から選択される単離されたポリペプチド。
(項目162)
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VL配列に対して少なくとも90%同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目163)
配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される参照VL配列に対して、20未満の保存的アミノ酸置換を除いて同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、該VLを含む抗体またはその抗原結合断片はSp35に特異的に結合する単離されたポリペプチド。
(項目164)
前記VLが配列番号273〜286、373、377、381および385よりなる群から選択される項目162または163いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目165)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体と同一のエピトープに特異的に結合する項目159〜164いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目166)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
よりなる群から選択されるモノクローナル抗体がSp35に結合するのを競合的に阻害する項目159〜164いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目167)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片が
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目159〜166いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目168)
前記ポリペプチドに融合した異種ポリペプチドをさらに含む項目150〜167いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目169)
前記ポリペプチドが治療剤、プロドラッグ、ペプチド、蛋白質、酵素、ウィルス、脂質、生物学的応答モディファイアー、医薬剤、またはPEGよりなる群から選択される剤にコンジュゲートされた項目150〜168いずれか1項記載のポリペプチド。
(項目170)
項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチドを含む組成物であって、前記VHおよび前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片がSp35に特異的に結合する組成物。
(項目171)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が線状エピトープに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目172)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が非線状立体配座エピトープに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目173)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRドメインに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目174)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRNTドメインに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目175)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35 LRRCTドメインに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目176)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35塩基性領域に特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目177)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がSp35免疫グロブリンドメインに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目178)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目179)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が多重特異的である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目180)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が二重特異的である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目181)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が一価、二価、多価、または二機能的である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目182)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がヒト化された項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目183)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がキメラである項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目184)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が霊長類化された項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目185)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が完全なヒト抗体である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目186)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFab断片である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目187)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFab’断片である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目188)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がF(ab) 2 断片である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目189)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片がFv断片である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目190)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が単一鎖抗体である項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目191)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、
以下の解離定数(K D )によって特徴付けられる親和性で、Sp35ポリペプチドまたはその断片、あるいはSp35改変体ポリペプチドに特異的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目192)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、マウスSp35ポリペプチドまたはその断片と比較して、ヒトSp35ポリペプチドまたはその断片に優先的に結合する項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170記載の組成物。
(項目193)
項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、および担体を含む組成物。
(項目194)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介神経突起形成阻害のアンタゴニストである項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170〜193いずれか1項記載の組成物。
(項目195)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介ミエリン形成阻害のアンタゴニストである項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170〜193いずれか1項記載の組成物。
(項目196)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞細胞死のアンタゴニストである項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170〜193いずれか1項記載の組成物。
(項目197)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞分化阻害のアンタゴニストである項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170〜193いずれか1項記載の組成物。
(項目198)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVL双方を含む抗体またはその抗原結合断片が、Sp35媒介稀突起神経膠細胞増殖阻害のアンタゴニストである項目150〜192いずれか1項記載のポリペプチド、または項目170〜193いずれか1項記載の組成物。
(項目199)
項目150〜169いずれか1項記載のポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目200)
有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または項目103〜135、144、または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を負傷に罹った動物に投与することを含むCNS負傷を治療する方法。
(項目201)
前記CNS負傷が外傷性脳負傷、脊髄負傷、および視神経負傷よりなる群から選択される項目200記載の方法。
(項目202)
有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、CNSにおけるニューロン増殖の阻害に関連する病気または障害を治療する方法。
(項目203)
前記病気または障害がALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、および脳卒中よりなる群から選択される項目202記載の方法。
(項目204)
有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192、または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、稀突起神経膠細胞の増殖または分化の阻害に関連する病気または障害を治療する方法。
(項目205)
有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192、または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤を治療を必要とする動物に投与することを含む、CNSニューロンの脱髄または髄鞘脱落に関連する病気または障害を治療する方法。
(項目206)
前記病気または障害が多発性硬化症(MS)、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、脳脊髄炎(EPL)、中枢橋ミエリン分解(CPM)、ウォーラー変性、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、およびペリツェウス−メルツバッヒャー病(PMZ)よりなる群から選択される項目205記載の方法。
(項目207)
前記病気または障害が多発性硬化症である項目206記載の方法。
(項目208)
前記動物が哺乳動物である項目200〜207いずれか1項記載の方法。
(項目209)
前記哺乳動物がヒトである項目208記載の方法。
(項目210)
NgR1を、有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、NgR1によるシグナル変換を阻害する方法。
(項目211)
ニューロンを、有効量の、項目1〜41または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたぺポリペプチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、中枢神経系(CNS)ニューロンの軸索成長の阻害を減少させる方法。
(項目212)
ニューロンを、有効量の、項目1〜42または199いずれか1項記載の単離されたSp35抗体またはその断片、項目42〜102いずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、項目150〜192または194〜198いずれか1項記載の単離されたポリペプチド、または項目103〜135、144または193いずれか1項記載の組成物よりなる群から選択される剤と接触させることを含む、CNSニューロンの成長錐体崩壊を阻害する方法。
I.定義
用語「a」または「an」の存在はその存在の1以上をいうことは注意されるべきである;例えば、「Sp35抗体(an Sp35 antibody)」は、1以上のSp35抗体を表すと理解される。それ自体、用語「a」(または「an」)、「1以上」および「少なくとも1つ」は本明細書中においては相互交換可能に用いることができる。
天然に生じるヒトSp35(Sp35)は、33アミノ酸シグナル配列を含めた、614アミノ酸(配列番号2)を有することが予測されるグリコシル化された中枢神経系特異的蛋白質である。Sp35は名称LINGO−1、LRRN6、LRRN6A、FLJ14594、LERN1、MGC17422およびUNQ201によっても当該分野で知られている。ヒト全長野生型Sp35ポリペプチドは、(N末端キャップおよびC末端キャップを含めた)14のロイシンリッチ反復よりなるLRRドメイン、Igドメイン、膜貫通領域、および細胞質ドメインを含有する。細胞質ドメインは、カノニカルチロシンリン酸化部位を含有する。加えて、天然に生じるSp35蛋白質は、シグナル配列、LRRCTとIgドメインとの間の短い塩基性領域、およびIgドメインと細胞質ドメインとの間の膜貫通領域を含有する。ヒトSp35遺伝子(配列番号1)は、6つのさらなるアミノ酸、すなわち、MQVSKR(配列番号3)はSp35シグナル配列のN末端に存在してもしなくてもよいように代替翻訳開始コドンを含有する。表2は、配列番号2として本明細書中で示されたSp35アミノ酸配列に基づく、アミノ酸残基番号に従ったSp35ドメインおよび他の領域をリストする。Sp35ポリペプチドが、ここで引用してその全体を援用する、PCT公開番号WO 2004/085648により詳細に特徴付けられている。
全長Sp35分子についてのヌクレオチド配列は以下の通りである:
III.Sp35抗体
1つの具体例において、本発明はSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体もしくは誘導体に向けられる。例えば、本発明は、表3AおよびBに示された、あるモノクローナル抗体、ならびにその断片、改変体および誘導体の少なくとも抗原結合ドメインを含む。
IV.Sp35抗体をコードするポリヌクレオチド
また、本発明は、本発明のSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体をコードする核酸分子も提供する。
V.Sp35抗体ポリペプチド
本発明は、さらに、Sp35抗体、その抗原結合断片、改変体または誘導体をなす単離されたポリペプチドに向けられる。本発明のSp35抗体は、免疫グロブリン分子に由来するSp35特異的抗原結合領域をコードするポリペプチド、例えば、アミノ酸配列を含む。指名された蛋白質「に由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列を、ポリペプチドの起源という。ある場合には、特定の出発ポリペプチドまたはアミノ酸配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、出発配列またはその一部のそれと本質的に同一であるアミノ酸配列を有し、ここで、該部分は少なくとも10〜20アミノ酸、少なくとも20〜30アミノ酸、少なくとも30〜50アミノ酸よりなり、あるいはこれは、そうでなければ、出発配列においてその起源を有すると当業者によって同定可能である。
VI.融合蛋白質および抗体コンジュゲート
本明細書中において他の箇所でより詳細に議論するように、本発明のSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体は、さらに、N末端またはC末端において異種ポリペプチドに組換えにより融合させることができ、あるいはポリペプチドまたは他の組成物に化学的にコンジュゲートさせることができる(共有結合および非共有結合コンジュゲーション)。例えば、Sp35特異的Sp35抗体が、検出アッセイにおいて標識として有用な分子、および異種ポリペプチド、薬物、放射性核種またはトキシンのようなエフェクター分子に組換えにより融合させ、またはコンジュゲートさせることができる。例えば、ここで引用してその全体を援用する、PCT公開WO 92/08495;WO 91/14438;WO 89/12624;米国特許第5,314,995号;およびEP 396,387参照。
VII.抗体ポリペプチドの発現
よく知られているように、RNAは、グアニジニウムイソチオシアネート抽出および沈殿、続いての遠心またはクロマトグラフィーのような標準技術によって元のハイブリドーマ細胞から、または他の形質転換細胞から単離することができる。望ましい場合、mRNAは、オリゴdTセルロースでのクロマトグラフィーのような標準技術によって全RNAから単離することができる。適当な技術は当該分野で精通している。
24.2,pp.470−472(1988)参照。典型的には、宿主へのプラスミドの導入はエレクトロポレーションを介するものである。発現構築体を保有する宿主細胞を、軽鎖および重鎖の生産に適した条件下で増殖させ、重鎖および/または軽鎖の蛋白質合成についてアッセイする。例示的なアッセイ技術は酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、または蛍光活性化細胞ソーター分析(FACS)、免疫組織化学等を含む。
VIII.治療Sp35抗体を用いる治療方法
本明細書中で記載されるように、本発明のSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体は、CNSニューロンで通常起こる軸索延長のNgR1媒介阻害を軽減することができる。これは、軸索延長または神経突起急速成長(sprouting)が脳または脊髄で必要とされる状況において有利である。部分的なまたは完全な破砕または切断を含む脊髄負傷としては、軸索延長が必要とされるが、通常は、ノゴ(Nogo)経路の操作を通じて正常には阻害される状況が例示される。脳における軸索延長および/または神経突起急速成長が利益となる病気または障害の例は、脳卒中、多発性硬化症、および多発性硬化症(MS)、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、脳脊髄炎(EPL)、中枢橋ミエリン分解(CPM)、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッヒャー病(PMZ)、球様細胞白質萎縮症(クラッベ病)およびウォーラー変性のような他の神経変性病または障害、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄負傷、外傷性脳負傷、放射線照射後負傷、化学療法の神経学的合併症、脳卒中、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンE欠乏症、孤立性ビタミンE欠乏症症候群、AR、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァー−ビグナミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、ベル麻痺、脊髄負傷、およびニューロン細胞死に関連する全ての神経学的病気を含む。
IX.医薬組成物および投与方法
本発明のSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法はよく知られているか、あるいは当業者によって容易に決定される。Sp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体もしくは誘導体の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入または局所であってよい。本明細書中で用いる用語の非経口は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または膣投与を含む。投与の全てのこれらの形態は本発明の範囲内にあると明瞭に考えられるが、投与のための形態は注射、特に、静脈内または動脈内注射または点滴用の溶液であろう。通常、注射用の適当な医薬組成物は緩衝液(例えば、酢酸塩、リン酸塩、またはクエン酸塩緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、所望により、安定化剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含むことができる。しかしながら、本明細書中での教示に適合する他の方法において、本発明のSp35抗体、または抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体は、有害な細胞集団の部位へ直接的に投与し、それにより、病気の組織の治療剤への曝露を増大させることができる。
X.診断剤
本発明は、さらに、個体からの組織または他の細胞または体液中でのSp35の蛋白質または転写体の発現レベルを測定し、測定された発現レベルを、正常な組織または体液における標準Sp35発現レベルと比較し、それにより、標準と比較した発現レベルの増加は障害を示すことを含む、ニューロン障害または負傷の診断の間で有用な診断方法を提供する。
XI.イムノアッセイ
本発明のSp35抗体、またはその抗原結合断片、改変体、もしくは誘導体は、当該分野で知られたいずれかの方法によって免疫特異的結合についてアッセイすることができる。用いることができるイムノアッセイは、限定されるものではないが、少数の名称を挙げれば、ウェスタンブロットのような技術を用いる競合および非競合アッセイシステム、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドウィッチ」イムノアッセイ、免疫沈澱アッセイ、プレシピチン(precipitin)反応、ゲル拡散プレシピチン反応、免疫拡散アッセイ、凝集反応アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射線測定アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイを含む。そのようなアッセイはルーチン的であって、当該分野でよく知られている(例えば、ここで引用してその全体を援用する、Ausubel et al.,eds,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,New York,Vol.1(1994)参照)。例示的なイムノアッセイを以下に簡単に記載する(が、限定する意図のものではない)。
BIA評価ソフトウェアは、数的積分およびグローバルフィッティングアルゴリズム双方を用いる曲線フィッティングのための包括的な便宜を提供する。データの適当な分析で、相互作用についての別々の速度および親和性定数は、単純なBIAcore調査から得ることができる。この技術によって測定することができる親和性の範囲は、mM〜pMの範囲で非常に広い。
and Co.,New York(1980)におけるように一般的に従う。
Sp35は稀突起神経膠細胞生物学に関与する。
Sp35は稀突起神経膠細胞において発現される。
Sp35発現のSp35特異的RNAiノックダウンは、稀突起神経膠細胞の増殖および分化を促進する。
優性陰性(dominant−negative)Sp35は稀突起神経膠細胞の増殖および分化を促進する。
実施例2
Sp35−Fc融合蛋白質の構築および精製
ヒトSp35の細胞外部分(残基1〜532)をヒトIgG1のヒンジおよびFc領域に融合させて、構築体を作製して、Sp35の生物学的機能を調べた。ヒトSp35についての部分的コーディング配列は、順方向プライマー
実施例3
Sp35特異的モノクローナル抗体の生産
本発明のSp35ポリペプチドに特異的に結合する抗Sp35抗体は、以下の方法および手法を用いて作製した。
A.抗体スクリーニングアッセイ
1.ELISAアッセイ
Sp35−Fc(50μlの0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液中0.5μg、pH9.0)を96ウェルMaxiSorpTMプレート(NuncTM)の各ウェルに加えた。次いで、プレートを37℃にて1時間、または4℃にて16時間インキュベートした。プレート上の非特異的結合部位は、0.1%BSA、0.1%オボアルブミン、0.1%(150mM NACE中の5%(w/v)脱脂粉乳)および0.001%アジドを含有する25mM HEPES、pH7.4を用いてブロックした。血清またはハイブリドーマ上清の希釈(例えば、系列3倍希釈)をプレートの各列を横切って加え、25℃にて1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、50μlのホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲーテッドヤギ抗マウス二次抗体(Jackson ImmunoResearch Inc.)の1:10,000希釈を各ウェルに加え、さらに1時間インキュベートした。3回の洗浄の後、TMB(Pierce)によって発色させ、2M硫酸で停止させた。色強度は450mMによって分光光度計でモニターした。
2.FACSアッセイ
COS−7細胞を、販売業者によって記載されているように0.1μM CellTrackerTM Green CMFDA(Molecular Probes,Eugene,OR)で標識した。等容量のCellTrackerTM標識対照細胞を、抗Sp35テスト血清またはハイブリドーマ上清とのインキュベーションの前に、(Sp35発現ベクターの一過性トランスフェクションによって生じた)洗浄したSp35−COS−7細胞と混合した。50マイクロリットルの細胞混合物を96ウェルV底ポリスチレンプレート(Costar(登録商標)3877 Corning,NY)の各ウェルに分注し、100μlのマウス血清、ハイブリドーマ上清、または対照抗Sp35抗体を加えた。4℃における30分間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、PBS中の50μlのフィコエリスリンコンジュゲーテッド親和性純粋F(ab’)2 断片ヤギ抗マウスIgG Fcガンマ特異的第二抗体(1:200,Jackson ImmunoResearch Laboratory,West Grove,PA)と共にインキュベートした。インキュベーションの最後に、細胞をPBSで2回洗浄し、1%胎児ウシ血清(FBS)を含有する200μlのPBSに懸濁させ、FACS分析に付した。別法として、Sp35−COS−7細胞をマウス血清またはハイブリドーマ上清と混合し、次いで、R−フィコエリスリンコンジュゲーテッドヤギ抗マウス二次抗体で処理し、直接的に標準FACS分析に付した。
B.マウスモノクローナル抗Sp35抗体ハイブリドーマ生産
8週齢雌RBFマウス(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)を、2週間毎に1回、実施例2に記載したように生産された、50μgのSp35−Fc(ヒトIgG1のヒンジおよびFc領域に融合した配列番号2のアミノ酸34〜532)を含有するエマルジョンで腹腔内免疫化するか、あるいは50μlのヒトSp35−Fc、および50μlのフロイントの完全アジュバント(Sigma(登録商標)Chemical Co.,St.Louis,MO)を含有するエマルジョンで腹腔内免疫化した。免疫化したマウスからの血清を、第一の免疫化の前に、および第二および第三の免疫化から1週間後に収集し、抗Sp35抗体力価を、前記したように、Sp35発現COS−7細胞でのFACSアッセイによって測定した。第三の免疫化の後に、およびハイブリドーマ融合を開始するに3日先立って、ブースター最終用量を与えた。
C.ファージディスプレーによる抗Sp35モノクローナル抗体の同定
その全てをここで引用してその全体を援用する、Hoet et al.,Nat.Biotech.23:344−348(2005);Rauchenberger,et al.,J.Biol.Chem.278:194−205(2003);and Knappik,et al.,J.Mol.Biol.296:57−86(2000)に記載されているように、抗Sp35モノクローナル抗体Fab断片を同定し、ファージディスプレイライブラリーから単離した。
実施例4
抗Sp35モノクローナル抗体のSp35の免疫沈澱
免疫沈澱を行うために、N末端のヘマグルチニン(HA)タグに融合したSp35を発現するCOS−1細胞を、HAタグを持つ全長Sp35蛋白質を発現するDNA構築体でCOS−1細胞を一過的にトランスフェクトすることによって生じさせた。トランスフェクションから48時間後に、細胞を収穫し、1mm溶解緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、1mM EGTA、1%トリトンX−100および10%グリセロール)中で4℃にて30分間溶解させた。14,000×gにおける15分間の遠心の後に、上清をプロテインA/G−セファロースビーズ(Santa Cruz)と共に4℃にて1時間インキュベートし、次いで、1A7または2F3抗Sp35マウスモノクローナル抗体いずれかと共に4℃にて1時間インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で3回洗浄し、Laemmli試料緩衝液中で沸騰させ、4〜20%SDS−PAGEに付し、HAタグを認識する抗体を用いるウエスタンブロッキングによって分析した。SDS−PAGEゲルで示されるように、モノクローナル抗体1A7および2F3はヒトおよびマウスのSp35を免疫沈澱させた(図1)。図1に示すように、モノクローナル抗体2F3はヒトおよびマウスの双方のSp35を強力に免疫沈澱させ、他方、ヒトSp35を強力に免疫沈澱させるモノクローナル抗体1A7はマウスSp35蛋白質を弱く認識したに過ぎなかった。同様に、モノクローナル抗体1G7、2B10、2F3、3P4C2.2D2、3P4C8.2G9、Li01、Li03、Li05、Li06、Li07、Li08、Li11およびLi12はヒトまたはマウス、またはヒトおよびマウスのSp35を免疫沈澱させる(表3B参照)。加えて、Li08はAP−Sp35を免疫沈澱させ、モノクローナル抗体1B6.4および3E3.1は内因性Sp35を免疫沈殿させる(表3B参照)。
実施例5
ELISAによって決定されたSp35に特異的に結合する抗Sp35抗体。
実施例6
FACSによって決定されたSp35に特異的に結合する抗Sp35抗体
実施例3に記載されたように生産されたハイブリドーマ由来抗Sp35 mAb1A7および2F3の結合特性をさらに特徴付けるために、マウスまたはヒトのSp35を発現する固定されたおよび生きたCOS−7または293細胞双方への結合を比較した。Sp35トランスフェクト細胞および非トランスフェクト細胞を固定し、FACS分析に付した(FACS:ヒトまたはマウスのSp35またはベクター対照でトランスフェクトされた細胞を培養プレートから解離し、2%FBS/PBSで洗浄し、1μg/mlの一次抗体と共に氷上で1時間インキュベートした。細胞を2%FBS/PBSで3回洗浄し、次いで、氷上でPE標識二次抗体(1:100,JacksonImmunoResearch)と共に30分間インキュベートした。2%FBS/PBSでの2回の洗浄の後、細胞を2%PFA中で固定し、PEによるFACS分析に付した)。FACSの結果は、MAb 1A7および2F3が、Sp35を発現するCOS−7または293細胞に結合するが、Sp35を発現しない対照細胞に結合しないことを示した(図2)。
実施例7
神経突起形成アッセイ
CNSミエリン阻害剤、例えば、OMgpのニューロンに対する阻害効果を逆行させる、前記したように生産したハイブリドーマ由来およびFab−ファージ由来モノクローナル抗体の能力をテストするために、Lab−Tek(登録商標)培養スライド(4ウエル)を0.1mg/mlポリ−D−リジン(Sigma(登録商標))で被覆した。Ap−OMgp(1μg/スポット)またはPBSを3μl液滴としてスポットした。次いで、Lab−Tek(登録商標)スライドを濯ぎ、10μg/mlラミニン(GibcoTM)で被覆した。P6−7 Sprague Dawley子ラットからの後根神経節(DRG)を1mg/mlコラゲナーゼタイプ1(Worthington)で解離し、ファイアポリッシュしたパスツールピぺットで粉砕し、ニューロン細胞中で豊富化させるために予め平板培養し、最後に、予め被覆されたLab−Tek(登録商標)培養スライド上で10,000細胞/ウェルで平板培養した。DRGの平板培養直後に、10μg/mlのmAb 1A7または2F3を加えた。培養基は、5%加熱不活化ドナーウマ血清、5%加熱不活化胎児ウシ血清および50ng/mlマウス神経成長因子(mNGF)を含有する(Gibco/Invitrogenから入手可能な)F12であり、37℃および5%CO2にて6時間インキュベートした。インキュベーションに続き、スライドを4%パラホルムアルデヒド/20%スクロース中で固定し、16時間後に抗βIII−チューブリンTUJ1抗体(Covance)で染色した。
実施例8
モノクローナル抗体1A7は、ラット脊髄負傷モデルにおける機能的回復を促進する。
実施例9
抗Sp35抗体1A7、2F3、3P1D10.2C3、3P1E11.3B7、6P4F4.1D3、6P4F4.1F9、7P1D5.1G9、Li05、Li06、Li08、Li13、Li28、Li33、D05およびD08はイン・ビトロにてミエリン形成を促進する。
実施例10
抗Sp35抗体1A7は、イン・ビボにて稀突起神経膠細胞の生存およびミエリン形成を促進する。
実施例11
抗Sp35抗体1A7は、視神経横断切開モデルにおいて網膜神経節細胞(RGC)生存を促進する。
実施例12
視神経破砕モデルにおける再ミエリン形成についての抗Sp35抗体のテスト
硝子体内注射による、2ml中の2μlのモノクローナル抗体1A7、2F3、Li05およびLi06の投与直前に、右側視神経は、眼窩内にて、眼球の1.5mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子による完全な破砕を受ける。
実施例13
視神経破砕モデルにおける軸索再生に対する抗Sp35抗体のテスト
硝子体内注射を介して、PBS中の2μgのモノクローナル抗体1A7の投与直前に、眼窩内にて、眼球の1.5〜2mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子によって右側視神経を破砕した。4匹のラットを1A7抗体でテストし、8匹のラットを対照動物として用いた。動物は、外科的処置から1週間後に、同一処理の第二の硝子体内注射を受けた。テスト動物の犠牲に3日先立って(実験の11日目)、2mlのCTB−FITCを硝子体内注射して、再生視神経軸索を標識し、前方に動かした。外科的処置後14日目に、動物を灌流し、後固定した。破砕した視神経を凍結された長手方向切片用に処理した。病巣部位を横切るCTB−FITC標識軸索を、破砕部位を越えた種々の距離において再生線維としてカウントした。1A7を目に注射した場合、軸索の再生は破砕部位を超えて250μmまで観察された。図10参照。
実施例14
抗Sp35抗体は、MOG誘導EAEラットモデルを用いて視神経において再ミエリン形成および修復を促進する。
実施例15
MOG誘導EAEマウスモデルを用いるCNS再ミエリン形成の促進についての抗Sp35抗体のテスト
完全フロイントアジュバント(CFA)で乳化した100μgのMOG1−125蛋白質での皮内免疫化(0日目)によって、EAEをマウスの129B6混合系統において誘導する。注射された容量はマウス当たり100μlであり、3部位(耳介、背中および皮膚)に分配する。エマルジョンは1:1容量比率に基づいて調製し、1mg/ml MOG1−125および2mg/ml M.tuberculosis(株H37Ra,Chondrex)を含有する。百日咳トキシン(200ng/マウス)を免疫化の時点に、およびその2日後に腹腔内投与する。体重および臨床的EAEスコア(0=臨床的兆候無し;1=跛行尾;2=後足弱化、損なわれた立直り反射またはよたよた歩き歩行;3=完全な後足麻痺または立直り反射の不存在;4=ある程度の前足連座を伴う完全な後足麻痺;5=十分に麻痺した動物;6=瀕死または死亡)を毎日記録する。全ての手法は我々の所内動物管理および使用委員会(IACUC)によって認可されたプロトコルに従って行う。動物は、実験の0日目において、1A7、2F3、Li05およびLi06のモノクローナル抗体または対照抗体での処理を受ける。眼窩後採血技術によって血液試料を実験を通じて種々の時点で採取する。血漿は遠心によってPBMCから分離し、細胞フェノタイピングはFACS染色によって行う。液性抗MOG抗体応答のプロファイリングは、サブクラス特異的/イソタイプ特異的mAb(Pharmingen)を用いるELISAによって行う。各実験の最後に、灌流に続いて、脳、脊髄、視神経および坐骨神経を収穫する。
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