JP2009242770A - 多孔性セルロースゲル、その製造方法及びその用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】セルロース粒子の懸濁液に、セルロースモノマーのモル数の4〜12倍量の架橋剤と、架橋剤のモル数の0.1〜1.5倍量のアルカリとを所定時間以上かけて連続滴下または分割添加することにより、得られる多孔性セルロースゲルの流速特性を改善することができる。本発明によれば、タンパク質や核酸などの高分子物質の生産工程を効率化することができる。
【選択図】なし
Description
しかし、セルロースゲルにおいて、タンパク質製剤の生産工程における障害を十分に解消しうる程度に機械的強度を高める方法は知られていなかった。
[1]架橋セルロース粒子が溶媒を含んでなる多孔性セルロースゲルであって、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの圧力0.4MPaにおける線速度が2400〜4500cm/時間である、多孔性セルロースゲル。
[2]架橋セルロース粒子が溶媒を含んでなる多孔性セルロースゲルであって、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの最大の線速度が2400〜5500cm/時間である、多孔性セルロースゲル。
[3]架橋セルロース粒子の粒子径が1〜2000μmである、[1]または[2]に記載の多孔性セルロースゲル。
[4]ポリエチレングリコールによる排除限界分子量が1,000,000〜5,000,000である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
[5]架橋セルロース粒子の膨潤度が5〜20mL/gである、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
[6]架橋セルロース粒子の再膨潤率が80〜100%である、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
[7]未架橋セルロース粒子の懸濁液に、セルロースモノマーのモル数の6〜20倍量の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩からなる群から選ばれる少なくとも1種の無機塩の存在下、セルロースモノマーのモル数の4〜12倍量の架橋剤と、架橋剤のモル数の0.1〜1.5倍量のアルカリとを3時間以上かけて連続滴下または分割添加する工程を含む、多孔性セルロースゲルの製造方法。
[8]架橋剤の使用量がセルロースモノマーのモル数の4〜9倍量である、[7]記載の製造方法。
[9][7]記載の架橋剤及びアルカリの合計使用量をn回(ここで、nは2〜4の整数である。)に分割して前記工程をn回繰り返すことにより[1]〜[6]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲルを得る、多孔性セルロースゲルの製造方法。
[10]架橋剤の合計使用量がセルロースモノマーのモル数の6〜12倍量である、[9]記載の製造方法。
[11]未架橋セルロース粒子の懸濁液の初期アルカリ濃度が1重量%以下である、[7]〜[10]のいずれか1項に記載の製造方法。
[12][1]〜[6]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲルを含む、クロマトグラフィー用充填剤。
[13][1]〜[6]のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル中の水酸基の少なくとも一部が硫酸基またはスルホン酸基含有基で置換されてなる、多孔性セルロースゲル誘導体。
[14][13]に記載の多孔性セルロースゲル誘導体を含む、クロマトグラフィー用充填剤。
まず、本発明の多孔性セルロースゲルについて説明する。本発明の多孔性セルロースゲルは、線速度の規定方法の違いにより次の2つの態様がある。本発明の第1の態様の多孔性セルロースゲルは、架橋セルロース粒子が溶媒を含んでなり、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの圧力0.4MPaにおける線速度が2400〜4500cm/時間であることを特徴とする。また、本発明の第2の態様の多孔性セルロースゲルは、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの最大の線速度が2400〜5500cm/時間であることを特徴とする。
また、本発明において、架橋セルロース粒子の平均粒子径は、このように測定された「算術径」値の全データを平均して求めることできる。測定装置としては、ベックマンコールター株式会社の精密粒度分布測定装置(製品名「Multisizer 3」)などを用いることができる。
個数平均粒子径(MN) = Σ(nd)/Σ(n)
体積平均粒子径(MV) = Σ(nd4)/Σ(nd3)
[式中、ndは光学顕微鏡写真から求めたそれぞれの粒子径の値を表し、nは、測定した粒子の個数を表す。]
膨潤度(mL/g)= ゲルの容積(mL)÷ ゲルの乾燥重量(g)
ゲルの乾燥方法は特に限定されるものではないが、たとえば、80℃の恒温槽中で1日〜2日乾燥させてゲルを乾燥させればよい。
再膨潤率(%)= 乾燥後再膨潤させたゲルの容積÷乾燥前のゲルの容積×100
本発明の多孔性セルロースゲルの製造方法は、未架橋セルロース粒子の懸濁液に、セルロースモノマーのモル数の6〜20倍量の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩からなる群から選ばれる少なくとも1種の無機塩の存在下、セルロースモノマーのモル数の4〜12倍量の架橋剤と、架橋剤のモル数の0.1〜1.5倍量のアルカリとを3時間以上かけて連続滴下または分割添加する工程を含むものである。ここで、「セルロースモノマー」とは、セルロースの構成単位であるグルコースユニットを意味し、セルロースモノマーのモル数(すなわち、重合度)は、グルコース1ユニットから水分を引いた量、すなわち分子量162を1モルとして、セルロースの乾燥重量から計算する。
溶媒の使用量は特に制限されないが、懸濁液中の未架橋セルロース粒子の含有量が50容積%以上であることが好ましい。
このようにして得られる本発明の多孔性セルロースゲルは機械的強度が高く、耐流速性に優れていることから、クロマトグラフィー用充填剤として好適に用いることができる。 本発明のクロマトグラフィー用充填剤は、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キレートクロマトグラフィー、共有結合クロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィーに利用できる。中でも、ポリエチレングリコールによる排除限界分子量が1,000,000以上の多孔性セルロースゲルは、タンパク質や核酸などの高分子物質の分離能が高く、しかも、それらとの非特異的吸着が少なく、安全性にも優れていることから、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーの充填剤、キレートクロマトグラフィー、共有結合クロマトグラフィーとして特に好適である。
まず、反応容器に硫酸化剤を準備する。本発明に用いる硫酸化剤は、該ゲル中の水酸基と反応して、多孔性セルロースゲルに硫酸基を導入できるものであれば特に限定されなく、そのような硫酸化剤としては、例えば、クロルスルホン酸−ピリジン錯体、ピペリジン−N−硫酸、無水硫酸−ジメチルホルムアミド錯体、三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体、硫酸−トリメチルアミン複合体等を挙げることができる。硫酸化剤の使用量は、目的とする硫酸基の導入率及び反応条件によって任意に選択すればよく、例えば、多孔性セルロースゲル中の水酸基に対し、0.001〜1当量を用いるのが適当である。
反応終了後、反応混合物にアルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和してもよい。
その後、得られた反応混合物を濾過または遠心分離することにより、生成物を回収し、水で中性になるまで洗浄して、目的の硫酸化多孔性セルロースゲルを得ることができる。硫酸化多孔性セルロースゲル中の硫酸基の導入量は、硫酸化剤の使用量を変更することなどによって調整することができ、クロマトグラフィー充填剤の用途などに応じて適宜決定すればよい。
スルホン酸化多孔性セルロースゲル中のスルホン酸基含有基の導入量は、スルホン化剤やアルカリの使用量を変更することなどによって調整することができ、クロマトグラフィー充填剤の用途などに応じて適宜決定すればよい。
多孔性セルロースゲルのスルホン化処理方法の詳細は、実施例10−1〜10−3に示したとおりである。また、特開2001−302702号公報または特開平9−235301号公報などを参照しながら、実験条件を適宜設計変更することにより、目的のスルホン酸基含有基を目的の量だけ導入することができる。
まず、試験例1において、多孔性セルロースゲルの原料となる球状セルロース粒子を製造した。
球状セルロース粒子の製造は、特開昭55−44312号公報に記載された方法に従い、次のように実施した。
(1)1000gのチオシアン酸カルシウム60重量%水溶液に64gの結晶性セルロース(旭化成ケミカルズ株式会社製「セオラス」(登録商標)PH101)を加え、110〜120℃に加熱して溶解した。
(2)この溶液を、130〜140℃に予め加熱した、界面活性剤(ソルビタンモノオレエート)6gを含むo−ジクロロベンゼン溶液4800mL中に滴下し、200〜300rpmにて攪拌分散した。
(3)次いで、上記分散液を40℃以下まで冷却し、メタノール1900mL中に注ぎ、粒子の懸濁液を得た。
(4)この懸濁液を濾過分別し、粒子をメタノール1900mLにて洗浄し、濾過分別した。この洗浄操作を数回行った。
(5)さらにこれを大量の水で洗浄した後、目的とする球状セルロース粒子を得た。
(6)次いで、球状セルロース粒子をふるいにかけて、所望の粒子サイズ間隔(50〜100μm)にした。得られた球状セルロース粒子は、水で膨潤したゲル状物であり、その膨潤度は16mL/gであった。
次に、得られた球状セルロースを用いて、架橋剤の使用量をセルロースモノマーのモル数の6倍量とし、アルカリの使用量を架橋剤のモル数の1.5倍量として、添加時間と添加間隔を変えたこと以外は同様にして多孔性セルロースゲルを製造した。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン(ECH)33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルA103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gと、NaBH40.6gとを加え、撹拌した。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、ECH33gとをそれぞれ13等分した量を、15分置きにおよそ3時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却し、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルB103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gと、NaBH40.6gとを加え、撹拌した。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH48gと、ECH33gとをそれぞれ7等分した量を、60分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却し、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルC99gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gと、NaBH40.6gとを加え、撹拌した。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH48gと、ECH33gとをそれぞれ4等分した量を、120分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却し、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルD103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、ECH33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ3時間かけて(12回)添加し、その30分後、残分を一度に添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルE101gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gと、NaBH40.6gとを加え、撹拌した。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH48gと、ECH33gとをそれぞれ5等分した量を、15分置きにおよそ1時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却し、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル104gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gと、NaBH40.6gとを加え、撹拌した。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH48gと、ECH33gとをそれぞれ添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却し、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、多孔性セルロースゲル103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ1時間かけて(4回)添加し、その30分後残分を一度に添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル101gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、0.35gの界面活性剤(化合物名:テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド)、30mgのNaBH4を含む125mLのヘプタン溶液に加え、撹拌して分散させ、温度を30℃にした。
(2)29重量%のNaOH水溶液28gを加え、30℃で2時間撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は7%W/Wであった。
(3)温度を40℃に上昇させ、ECH17gを加え、更に温度を50℃にして16時間反応させた。
(4)50重量%のNaOH水溶液16gを加え、50℃で2時間撹拌した。
(5)17gのECHを加えて、50℃で4時間反応させた。
(6)50重量%のNaOH水溶液16gを加え、50℃で2時間撹拌した。
(7)17gのECHを加えて、50℃で4時間反応させた。
(8)温度40℃以下に冷却し、酢酸5gを加えて中和した。
(9)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水でヘプタン臭が無くなるまで濾過洗浄し、多孔性セルロースゲルを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、0.75gの界面活性剤、炭酸ナトリウム13g、100mgのNaBH4を含む350mLのヘプタン溶液に加え撹拌して分散させ、温度を30℃にした。
(2)7重量%のNaOH水溶液246gを加え、30℃で2時間撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は5%W/Wであった。
(3)温度を40℃に上昇させ、17gのECHを加え、更に温度を50℃にして4時間反応させた。
(4)温度40℃以下に冷却し、酢酸5gを加えて中和した。
(5)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水でヘプタン臭が無くなるまで濾過洗浄し、多孔性セルロースゲル106gを得た。
実施例1−1〜1−5及び比較例1〜5で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を次のように求めた。なお、比較のため、試験例1で得られた球状セルロース粒子とGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製「MabSelect」についても圧力と線速度の関係を求めた。
内径2.2cmのポリカーボネート製クロマトグラフィー用カラム(東京理化器械(株)製、品名「低圧液クロ用樹脂カラム」カタログ番号「166170」)に実施例及び比較例で得られた多孔性セルロースゲルをそれぞれ17.5±2.5cm充填した。このカラムに20℃の純水を通液し、その際のカラム入口とカラム出口の圧力を測定した。なお、通液は初期においては、20mL/分以下の流速から始めて、その後流量を段階毎に増加させ、3分から5分通液を継続した後、圧力を測定した。圧力はカラム入口の圧力からカラム出口の圧力を差し引いて求めた。線速度を、下記の式により算出した。
線速度(cm/時間)= 測定時の流量(mL/時間)/カラム断面積(cm2)
架橋剤の使用量をセルロースモノマーのモル数の3〜12倍量とし、架橋剤に対するアルカリのモル比(アルカリ/架橋剤)を0.5〜1.6倍量として、これを25等分した量を15分間隔で6時間かけて分割添加して多孔性セルロースゲルを製造した。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液96gと、エピクロロヒドリン66gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸29gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルF103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液64gと、エピクロロヒドリン67gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸2.6gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルG105gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン50gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸2.6gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルH103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液32gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸2.6gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルI100gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液32gと、エピクロロヒドリン22gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸11gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルJ103gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液24gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸1gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルK104gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液16gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸1gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルL99gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液24gと、エピクロロヒドリン16gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸18.8gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル102gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100mLを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液64gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸26gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル97gを得た。
実施例1と同様にして実施例2−1〜2−7及び比較例6、7で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求めた。結果を図2に示した。また、比較のため、試験例1で得られた球状セルロース粒子及びGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製「MabSelect」についても図示した。
図2に示されるように、架橋剤のセルロースモノマーに対するモル比を4倍〜12倍とし、かつ、アルカリ/架橋剤のモル比を1.5以下とすることにより、線速度が向上した。
初期アルカリ濃度を変えたこと以外は同様にして多孔性セルロースゲルを製造した。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は1%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液46gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルM97gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液10gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は2%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液41gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル101gを得た。
実施例1と同様にして実施例3−1及び比較例8で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求めた。結果を図3に示した。図3では、比較のため、初期アルカリ濃度が異なること以外は実施例3−1と同じ方法で製造した実施例1−1で得られた多孔性セルロースゲル、試験例1で得られた球状セルロース粒子及びGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製「MabSelect」の結果も示した。図3に示されるように、初期アルカリ濃度1重量%以下で非常に良好な線速度が得られた。
硫酸ナトリウムのセルロースモノマーに対するモル比を変えたこと以外は同様にして多孔性セルロースゲルを製造した。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に51gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルN104gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に85gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルO88gを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に34gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲル109gを得た。
実施例1と同様にして実施例4−1、4−2及び比較例9で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求めた。結果を図4に示した。図4では、硫酸ナトリウム量が異なること以外は同じ方法で製造した、実施例1−1で得られた多孔性セルロースゲル及び試験例1で得られた球状セルロースの結果も示した。
比較例6で得られた多孔性セルロースゲルをさらに同じ方法で架橋処理を繰り返し行った。
比較例6で得られた多孔性セルロースゲル100gを比較例6と同様の方法で再度架橋処理を行い、同様の方法でゲルを回収し、純水で濾過洗浄して、目的の多孔性セルロースPを得た。
実施例5−1で得られた多孔性セルロースゲル100gを実施例1−1と同様の方法で再度架橋処理を行い、同様の方法でゲルを回収し、純水で濾過洗浄して、目的の多孔性セルロースQを得た。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を50℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液24gと、エピクロロヒドリン16gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(5)温度40℃以下に冷却した後、酢酸9gを加え中和した。
(6)中和後、50℃まで昇温した。
(7)50℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液24gと、エピクロロヒドリン16gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(8)添加終了後、温度50℃で16時間反応させた。
(9)温度40℃以下に冷却した後、酢酸9gを加え中和した。
(10)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルR103gを得た。
実施例1と同様にして実施例5−1〜5−3で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求め、試験例1で得られた球状セルロースの結果と比較した。結果を図5に示した。
反応温度を40℃に変えたこと以外は同様にして実施例1−1と同様にして多孔性セルロースゲルを製造した。
(1)試験例1で得られた球状セルロース粒子100gを、132gの純水に63gのNa2SO4を溶解した液に加え撹拌した。温度を40℃にして2時間撹拌を継続した。
(2)次に、45重量%のNaOH水溶液3.5gとNaBH40.6gとを加え撹拌した。初期アルカリ濃度[NaOH]は0.69%W/Wであった。
(3)40℃で撹拌を継続しながら、45重量%のNaOH水溶液48gと、エピクロロヒドリン(ECH)33gとをそれぞれ25等分した量を、15分置きにおよそ6時間かけて添加した。
(4)添加終了後、温度40℃で16時間反応させた。
(5)反応終了後、酢酸14gを加え中和した。
(6)反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で濾過洗浄し、目的の多孔性セルロースゲルS107gを得た。
実施例1と同様にして実施例6−1で得られた多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求めた。結果を図6に示した。図6では、比較のため、反応温度が異なること以外は実施例6−1と同じ方法で製造した、実施例1−1で得られた多孔性セルロースゲルの結果も示した。
まず、顕微鏡用スチールシートゲージNHW−06(株式会社ナディック)の1mmの目盛りをマイクロスコープVH−8000C(株式会社キーエンス)を用い、250倍率で撮影した。スライドガラス上に均一に分散させたサンプル粒子をマイクロスコープVH−8000C(株式会社キーエンス)を用い、250倍率で撮影した。撮影したゲージの写真をプリントアウトし、ゲージ1mmの長さを定規で測定した。撮影したサンプルの写真をプリントアウトし、粒子の直径を定規で測定し、ゲージより算出した係数を用いて実際の粒子直径を算出した。100個以上の粒子を測定して、その平均を算出した値を平均粒子径とした。
内径11mmのカラムにゲルをおよそ20cmの高さに充填し、純水を通液して平衡化しゲルベッドを安定化させた。
ゲルを充填したカラムを、株式会社島津製作所製のHPLCシステム(CLASS−VP)にセットして純水を流し平衡化した。なお、検出器として示差屈折計(RI)を使用した。
流速0.4mL/分で、下記に示した分子量標準10μLを注入してそれぞれの溶出時間を調べ、Kav値を計算した。分子量標準試薬は、表7に示した濃度で純水に溶解した。Dextran2000を排除体積(Vo)を求めるために使用した。その他の分子量標準品はエチレングリコールの重合体であるポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールを用いた。それぞれの分子量は表7に記載した。
Kav = (Ve − Vo)/(Vt − Vo)
ここで、VoはDextran2000の溶出体積、Vtはカラムベッドの体積(カラム断面積×ゲル高さ)、Veは分子量標準の溶出体積である。
図8に分子量標準の分子量値の対数をX軸、Kav値をY軸にプロットして、高分子量側で直線領域を示すデータポイントについて、最小二乗法で一次式の当てはめを行い、下記の式を得た。
Kav = a・Log MW + b
排除限界分子量の対数値 = b/−a
およそ10gのゲルを純水で濾過洗浄し、純水に懸濁させおよそ30分間、減圧脱気した。この懸濁液をメスシリンダーに入れて、一日2回程度のタッピングを行いつつ、ゲルの沈降体積が変わらなくまで、約5〜7日静置させ、そのゲルの沈降体積を測定する。沈降体積測定後、ゲルの全量をビーカーに移し取り、80℃の恒温槽中で1日〜2日乾燥させて、ゲルの乾燥重量を測定した。
膨潤度(mL/g) = ゲルの容積(mL)÷ゲルの乾燥重量(g)
ゲルの再膨潤率は、膨潤度測定に用いた乾燥ゲルを再び、水に膨潤させ、その容積を膨潤度の測定方法と同様にして測定し、その測定値を用いて下記式で求めることができる。
再膨潤率(%) = 乾燥後再膨潤させたゲルの容積÷乾燥前のゲルの容積×100
なお、膨潤度及び再膨潤率の測定において、ゲル容積の測定には同重量の乾燥ゲルを使用した。結果を表9に示した。
(実施例9−1)硫酸化多孔性セルロースゲルAの製造
(1)実施例2−3で得られた多孔性セルロースゲルHにメタノールを加えて攪拌した後、濾過してゲルを回収した。この洗浄操作を6回行った。
(2)洗浄したゲルを乾燥機にて50℃で減圧乾燥させた。
(3)ピリジン300mLを攪拌しながら10℃以下まで冷却した後、これにクロロスルホン酸3.5gを滴下した。
(4)クロロスルホン酸を滴下終了後、10℃以下で1時間反応させた。その後、この反応混合物を65℃まで加熱した。
(5)反応混合物が65℃に到達した後、(2)で得られた乾燥させたゲル15gを投入し、攪拌しながら0.5時間反応させた。
(6)反応終了後、20%w/wNaOH水溶液を添加して中和した。
(7)得られた反応混合物を濾過してゲルを回収し、純水で中性になるまで洗浄し、目的の硫酸化多孔性セルロースゲルA118gを得た。
(8)下記に従って測定したリゾチームの吸着量は、硫酸化多孔性セルロースゲルA1mL当たり28mgであった。
内径7mmのカラムに、硫酸化多孔性セルロースゲルAを2mL充填し、0.01Mリン酸バッファー液及び0.15MNaCl水溶液を用いて、pH7で平衡化させた。リゾチームの濃度が3.33mg/mLになるように、リゾチーム(生化学工業株式会社製)に0.01Mリン酸バッファー及び0.15MNaCl水溶液(pH7)を加え、溶解させた。濃度3.33mg/mLのリゾチーム溶液30mLをカラムに1時間循環させた。
循環終了後、カラムに吸着していないリゾチームを0.01Mリン酸バッファー及び0.15MNaCl水溶液(pH7)で洗い流した。
その後、カラムに吸着したリゾチームを0.01Mリン酸バッファー及び0.6MNaCl水溶液(pH7)で溶出させ、溶出したリゾチーム量を吸光度法により求めた。リゾチームの吸着量は、下記の式により算出した。
リゾチーム吸着量=溶出リゾチーム量(mg)
クロロスルホン酸の使用量を5gに変更したことを除いては、実施例9−1と同様にして、硫酸化多孔性セルロースゲルBを製造した。硫酸化多孔性セルロースゲルBのリゾチーム吸着量は、硫酸化多孔性セルロースゲルB1mL当たり38mgであった。このように硫酸化剤であるクロロスルホン酸の使用量を変更することにより、リゾチーム吸着能を調整することができる。
試験例1の球状セルロース粒子を実施例9−1と同様にして乾燥させたところ、該球状セルロース粒子は収縮したままで、その後の反応に用いることができるまでに再膨潤しなかった。
実施例1と同様にして実施例9−1及び9−2で得られた硫酸化多孔性セルロースゲルの圧力と線速度の関係を求めた。結果を図9に示した。図9では、比較のため、原料として用いた多孔性セルロースゲルHの結果も示した。
図9から明らかなとおり、多孔性セルロースゲルに比べて若干低下するが、硫酸化多孔性セルロースゲルは、依然として高い流速特性を維持していた。
(実施例10−1)スルホン化多孔性セルロースゲルAの製造
(1)実施例2−3で得られた多孔性セルロースゲルH100g、テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド(日本油脂株式会社製)0.49g、水素化ホウ素ナトリウム(ROHM AND HAAS社製)0.05g及び20%(w/w)の水酸化ナトリウム水溶液215.4gを、500mLのセパラフラスコに添加した後、20℃に保温した。
(2)フラスコ内が20℃になったら、直ちに1,4−ブタンスルトン(和光純薬社製)41.3gを加え、フラスコ内を20℃に維持したまま16時間攪拌した。
(3)その後、約1時間をかけて50℃まで昇温し、さらに4時間攪拌を続けた後、フラスコ内を40℃以下に冷却した。液温が40℃以下になったとき、酢酸72.8gを液温が40℃を超えないようにしながら加えた。
(4)酢酸を投入した後、反応混合物を直ちに濾過し、生成物をその後200mLの温水(30℃)で5回洗浄し、さらに200mLの0.5N塩酸にて1回洗浄した。
(5)その後、濾液が中性になるまで純水で洗浄し、200mLの0.5N水酸化ナトリウム水溶液にて1回洗浄し、再び濾液が中性になるまで純水で洗浄し、目的のスルホン化多孔性セルロースゲルAを得た。
内径7mmのカラムにゲルを2mL充填し0.01M酢酸バッファー及び0.05M NaCl水溶液を用いて、pH4.3で平衡化した。免疫グロブリンの濃度が10mg/mLになるように、ウシガンマグロブリン(bovine gamma globulin)(Celliance製)に0.01M酢酸バッファー及び0.05MNaCl水溶液(pH4.3)を加え、溶解させた。
調製したウシガンマグロブリン溶液10mLをカラムに流した。流し終わった後、更にカラムを15mLの0.01M酢酸バッファー及び0.05MNaCl水溶液(pH4.3)で洗浄し、その液を素通し液とした。免疫グロブリンの吸着量は、下記の式により算出した。
免疫グロブリン吸着量=100mg−素通し液中のウシガンマグロブリン量
スルホン化剤を1,4−ブタンスルトンから37.0gの1,3−プロパンスルトン(和光純薬社製)に変更したこと以外は、実施例10−1と同様にしてスルホン化多孔性セルロースゲルBを製造した。
得られたスルホン化多孔性セルロースゲルBの乾燥ゲル中の硫黄含量は1.7%であり、免疫グロブリンの吸着量は43.7mg/mL湿ゲル、であった。また、圧力0.3MPaの時の線速は1430cm/hであった。
(1)500mLのセパラフラスコ内に、実施例2−3で得られた多孔性セルロースゲルH100g及び純水80mLを加え、フラスコ内を30℃に保温し、30分間攪拌した。
(2)その後、7%(w/w)の水酸化ナトリウム水溶液144.7gを加え、フラスコ内を30℃に保温したまま1時間攪拌した。
(3)次に、フラスコ内に3−ブロモプロパンスルホン酸ナトリウム塩(Aldrich社製)153.5gを投入し、さらに30℃にて2時間攪拌した。
(4)その後、反応混合物を濾過し、純水で濾液が中性になるまで洗浄し、目的のスルホン化多孔性セルロースゲルCを得た。
試験例1の球状セルロース粒子を実施例10−1と同様に1,4−ブタンスルトン(和光純薬社製)を用いてスルホン化したところ、球状セルロース粒子は粒子形状を留めず、クロマトグラフィー用充填剤としての使用できないものであった。
Claims (14)
- 架橋セルロース粒子が溶媒を含んでなる多孔性セルロースゲルであって、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの圧力0.4MPaにおける線速度が2400〜4500cm/時間である、多孔性セルロースゲル。
- 架橋セルロース粒子が溶媒を含んでなる多孔性セルロースゲルであって、内径2.2cmのクロマトグラフィー用カラムに高さ17.5±2.5cmまで充填した場合、20℃の水を流したときの最大の線速度が2400〜5500cm/時間である、多孔性セルロースゲル。
- 架橋セルロース粒子の粒子径が1〜2000μmである、請求項1または2に記載の多孔性セルロースゲル。
- ポリエチレングリコールによる排除限界分子量が1,000,000〜5,000,000である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
- 架橋セルロース粒子の膨潤度が5〜20mL/gである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
- 架橋セルロース粒子の再膨潤率が80〜100%である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル。
- 未架橋セルロース粒子の懸濁液に、セルロースモノマーのモル数の6〜20倍量の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩からなる群から選ばれる少なくとも1種の無機塩の存在下、セルロースモノマーのモル数の4〜12倍量の架橋剤と、架橋剤のモル数の0.1〜1.5倍量のアルカリとを3時間以上かけて連続滴下または分割添加する工程を含む、多孔性セルロースゲルの製造方法。
- 架橋剤の使用量がセルロースモノマーのモル数の4〜9倍量である、請求項7記載の製造方法。
- 請求項7記載の架橋剤及びアルカリの合計使用量をn回(ここで、nは2〜4の整数である。)に分割して前記工程をn回繰り返すことにより請求項1〜6のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲルを得る、多孔性セルロースゲルの製造方法。
- 架橋剤の合計使用量がセルロースモノマーのモル数の6〜12倍量である、請求項9記載の製造方法。
- 未架橋セルロース粒子の懸濁液の初期アルカリ濃度が1重量%以下である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲルを含む、クロマトグラフィー用充填剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の多孔性セルロースゲル中の水酸基の少なくとも一部が硫酸基またはスルホン酸基含有基で置換されてなる、多孔性セルロースゲル誘導体。
- 請求項13に記載の多孔性セルロースゲル誘導体を含む、クロマトグラフィー用充填剤。
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