JP2009235102A - 体液貯溜、浮腫またはうっ血性心不全を誘発しない新規ｐｐａｒリガンド - Google Patents

Abstract

【課題】２型糖尿病、代謝性症候群、またはその他のインスリン抵抗性症候群を、液体貯溜、浮腫またはうっ血性心不全のリスクを高めることなく処置または予防すること。
【解決手段】ヒトに、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を一部または完全に活性化し、アンジオテンシンＩＩ型１レセプターの活性を一部または完全に阻害、拮抗、またはブロックするのに十分な治療的有効量の化合物を、体液貯溜、末梢浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、亢進または悪化させることなく投与することによって、ヒトの代謝性障害を処置または予防する方法。処置または予防できる代謝性障害は非制限的に、２型糖尿病、代謝症候群、前糖尿病、およびその他のインスリン抵抗症候群を含む。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は２００２年８月１０日に出願された米国仮出願第６０／４０２，４２５号、お
よび２００３年３月１５日に出願された米国仮出願第６０／４５５２１１号の、米国特許
法§１１９（ｅ）下における利益を主張する。これらは全ての目的のために参考としてそ
のまま本明細書に組み込まれる。

（発明の技術分野）
本発明は心臓血管病およびインスリン抵抗性症候群の予防および処置の分野に関係する
。特に、本発明はペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）の活性を高め
、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性もブロック／拮抗する化合物類に関係
する。より詳細に述べれば、本発明はペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰ
ＡＲ）の活性を高めることができるある種のアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターブ
ロッカー（ＡＲＢ）の新規の臨床的使用に関係する。

（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖物質−活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はリガンド活性化転写因子
の核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３種類のサブタイプ、
すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδがマウスおよびヒトからクローン
化されている。ＰＰＡＲは炭水化物および脂質代謝、細胞の増殖および分化、表現型転位
、アポトーシス、血管新生、免疫調節および炎症性反応の重要な調節物質である。ＰＰＡ
Ｒを活性化する化合物類は非制限的に、代謝性症候群、肥満、前糖尿病、２型糖尿病およ
びその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム動脈硬化症、脂肪血症、例えば
乾癬などの炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患、および多発性硬化症やアルツハイマー病など
の炎症性神経変性病など、種々の臨床的疾患の処置および予防のために有用である。本明
細書に記載される代謝症候群は、世界保健機構（ＷＨＯ）またはナショナル・コレステロ
ール・エドュケーション・プログラム（ＮＣＥＰ）によって規定される代謝症候群を含む
（Ｚｉｍｍｅｔ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ ｓｏｃｉｅｔａｌ ｉｍｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｎａｔｕｒｅ
．（２００１）４１４：７８２−７；Ａｌｂｅｒｔｉ ＫＧ，Ｚｉｍｍｅｔ ＰＺ．Ｄｅ
ｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
．Ｐａｒｔ１：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａ
ＷＨＯ ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ．（１９９８）１５：５３
９−５３；Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏ
ｒｔ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ
Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎ
ｅｌ ＩＩＩ）．ＪＡＭＡ（２００１）２８５−２４８６−９７）。

ＰＰＡＲを活性化できる公知の化合物の例としては、主としてＰＰＡＲγ、またはＰＰ
ＡＲγとＰＰＡＲαとを活性化するチアゾリジンジオン類（ロシグリタゾン、ピオグリタ
ゾン、ＭＫ７６７（ＫＲＰ−２９７）、ＭＣＣ−５５５、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１、Ｎ
Ｃ２１００、ＤＲＦ−２１８９、ＰＡＴ−５Ａ、ＮＩＰ−２２１、ネトグリタゾン、バラ
グリタゾン、リボグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの
任意の組み合わせを活性化し得る非−チアゾリジンジオン類（ＪＴＴ−５０１、ＬＳＮ８
６２、ＤＲＦ４８３２、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１９８１８、ＴＹ５１
５０１、Ｘ３３４など）、ある種のチロシン−ベースの誘導体（ＧＷ１９２９、ＧＷ７８
４５など）、フェニル酢酸ベースの誘導体、フェノキサチン・フェニル・プロパン酸誘導
体（ＤＲＦ２７２５、ＤＲＦ２１８９など）、桂皮酸およびジヒドロ桂皮酸ベースの誘導
体（テサグリタザル（ＡＺ２４２））、およびＰＰＡＲγと、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲ
δとの、またはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方との組み合わせを活性化することがで
きる３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサゾール類（Ａｄａｍｓ ＡＤ，ｅｔ ａ
ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００３）１３；９３１−５）を含
む。主としてＰＰＡＲα単独またはＰＰＡＲδ単独を活性化する化合物が使用できるとは
いえ、そのような化合物では少なくともある程度のＰＰＡＲγの活性化もおきるのが普通
である。

ＰＰＡＲγを活性化する薬剤が２型糖尿病およびその他の種々の疾患の予防および処置
に有効であることが証明されたとはいえ、現在使用できる作用物質には副作用またはある
症状の悪化がみられ、そのためこれらリガンド類の臨床的利用および安全性は制限される
。ＰＰＡＲγを単独またはその他のＰＰＡＲ類と共に活性化するチアゾリジンジオンおよ
び非−チアゾリジンジオン化合物によって誘起されまたは悪化し得る主な制限的副作用ま
たは状態とは、液体貯溜、末梢浮腫、肺浮腫、およびうっ血性心不全である。ロシグリタ
ゾンおよびピオグリタゾンは両方共、最近、米国および欧州共同体全体を含む多くの国々
で２型糖尿病の治療薬として法的に承認された。これらの薬剤の世界的使用によって広く
蓄積された経験は、チアゾリジンジオンが液体貯溜を引き起こし、それが浮腫および／ま
たはうっ血性心不全（ＣＨＦ）を誘発しまたは悪化させることを明らかにした。進行性浮
腫のある患者はチアゾリジンジオン治療の際に副作用を起こしがちであり、特にインスリ
ン投与と併用した場合はなおさらであり、後者の群の１６％の患者に副作用が起きる。チ
アゾリジンジオンまたはその他の非−チアゾリジンジオン・アゴニスト治療を受けている
と考えられる２型糖尿病患者のなかでかなりのパーセンテージがＣＨＦにかかっているか
またはＣＨＦ発生リスクが高い（彼らの高い心臓血管リスクプロフィールのために）こと
を考慮すると、これは重大な問題である。ＰＰＡＲアクチベータによって誘起される液体
貯溜は体積膨張および末梢浮腫をおこすだけでなく、ＣＨＦや肺浮腫など生命をおびやか
す状態の誘発または悪化も起こすことがある。そのため、実質的液体貯溜を起こさず、し
たがって浮腫およびうっ血性心不全のリスクを高めないＰＰＡＲγ・アクチベータを同定
し、使用することに多大の関心がもたれている。

本発明は、ある種のＡＲＢが、液体貯溜、末梢浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全の
リスクを高めることなく、ＰＰＡＲγの活性を高め、２型糖尿病、代謝性症候群およびＰ
ＰＡＲアクチベータまたはＰＰＡＲ活性化に反応するその他の疾患の処置または予防に使
用できるという驚くべき発見に関する。これまでの研究からＡＲＢを投与した患者では２
型糖尿病のリスクは、その他の抗高血圧剤を投与した患者におけるよりも低いことが明ら
かにされたとはいえ、ある種のＡＲＢを使用して２型糖尿病、代謝性症候群またはＰＰＡ
Ｒリガンドに反応するその他の疾患を予防または処置できるとは予想できなかった。

ＡＲＢが実際に糖尿病リスクを減らしたのかどうか、またはＡＲＢと比較した薬剤類が
糖尿病リスクを高めたのかどうかは不明であった。例えば、β遮断薬またはチアジド利尿
薬投与患者に比較してＡＲＢ投与患者で報告された比較的低い糖尿病リスクは、β遮断薬
およびチアジド利尿薬がインスリン抵抗性を悪化させるという事実によるものであった。
したがってＡＲＢとその他の薬剤とを比較する臨床試験の結果からＡＲＢが糖尿病または
ＰＰＡＲγアクチベータに反応するその他の疾患を予防または処置するために使用できる
かどうかを予想することはできなかった。

グルコース・ホメオステーシスに対するＡＲＢの効果を研究する試みもいくつかあった
が、その結果は矛盾するものであり、議論の余地がある（この明細書の参考文献の、Ｂｅ
ｒｎｏｂｉｃｈ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２００２）６２：１２９５−１３１４を
参照されたい）。ＡＲＢがインスリン感受性を改善し、インスリン抵抗性を低減し、また
はＡＲＢを使用して２型糖尿病、代謝症候群、またはその他のインスリン抵抗性症候群を
処置または予防できることを確実に証明するデータは得られていない。医学的および科学
的文献に発表された専門家の意見は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプター（ＡＲＢ
）をブロックする薬剤（“サルタン（ｓａｒｔａｎｓ）”としても知られている）は“代
謝的に中立”であることを支持している（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｍ ａｎｄ Ｂｒｕｎｎｅｒ
ＨＲ（ｅｄｓ）、Ｈａｎｌｅｙ ＆ Ｂｅｌｆｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ
ｉａ（２００２）ｐｐ２５７−２６１）。例えば、ＡＲＢロサルタンは軽度高血圧患者に
おける糖代謝、インスリン感受性、および血清中濃度に中立的影響を与えた（Ｂｅｒｎｏ
ｂｉｃｈ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２００２）６２：１２９５−１３１４）、そし
て糖尿病患者における臨床試験において、カンデサルタンは彼らのヘモグロビンＡ１ｃ、
糖濃度または脂質プロフィールに明らかな影響は与えない（Ｅａｓｔｈｏｐｅ ＳＥ，ｅ
ｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ ２００２；６２：１２５３−８７）。

ＡＲＢロサルタンをβ−ブロッカーアテノロールと比較した最近の臨床試験（ＬＩＦＥ
試験）において、新しく発生する２型糖尿病の発生率はロサルタンで治療した患者よりア
テノロール治療患者の方が高かった（Ｄａｈｌｏｆ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２
００２）３５９：９９５−１００３）。しかし、アテノロールのようなβ−ブロッカーは
臨床的に糖尿病原性であり、インスリン抵抗を促進または悪化させ、それによって２型糖
尿病の発生を加速し得ることが知られている（Ｔｅｕｓｃｈｅｒ ＡＵ，ｅｔ ａｌ．Ｊ
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｓｕｐｐｌ．（１９９７）１５：Ｓ６７−７５）。したがって、
研究のロサルタン群における新たに発生する２型糖尿病のより低い発生率はアテノロール
群における新たに発生する２型糖尿病の発生率の増加を実際に反映したものであった。Ａ
ＲＢカンデサルタンで治療した患者における新たに発生する２型糖尿病の発生率がチアジ
ド利尿薬で治療した患者に比較してより低いのも、ＡＲＢカンデサルタンが糖尿病のリス
クを減らしていたのではなく、むしろチアジド利尿薬が糖尿病リスクを高めていたことを
示唆している。したがって、先行技術を用いてロサルタン、テルミサルタン、イルベサル
タン、またはその他の任意のＡＲＢを２型糖尿病、代謝性症候群、またはその他の種類の
インスリン抵抗性を予防または処置できると予想することはできなかった。さらに、ＡＲ
Ｂ類には重要な構造的化学的差があるので、ある一つのＡＲＢで得られた任意の異常なま
たは予想外の結果を使用して、同様な結果が他のＡＲＢでも得られると予測することはで
きない。

ヘンリクセン（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ）らは、肥満糖ラットにおいて、極端に多量のイル
ベサルタンの経口投与はインスリン感受性を改善するが、脂質レベルの改善には明らかに
失敗することを見いだした（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖ
ｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｒｅｄ
ｕｃｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｏｂｅｓｅ Ｚｕｃｋｅｒ
ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００１）３８：８８４−９０）。しかし、こ
の肥満糖ラットは、レプチンレセプターの突然変異によって起こる肥満およびインスリン
抵抗の異常型であり、さらにヘンリクセンが研究したラットは２型糖尿病にかかっていな
かった。ヒトにおけるレプチンレセプターの突然変異は非常に稀であり、ヒトの２型糖尿
病、肥満インスリン抵抗、または代謝性症候群の原因であることはほとんどない。そこで
、極端に多量のイルベサルタンが肥満糖ラットにおいてインスリン感受性を改善すること
を見いだしたヘンリクセンらの研究を利用して、イルベサルタンまたはその他の任意のＡ
ＲＢが ｉｎ ｖｉｖｏ でＰＰＡＲγを活性化できると予測または示唆することはでき
ず、またはヒトにおける２型糖尿病、代謝症候群またはその他のインスリン抵抗症候群を
処置または予防することはできない。

２００２年に、本発見が行われた後、シャーマ（Ｓｈａｒｍａ）らは、非常に高濃度の
アンジオテンシンＩＩがヒト前脂肪細胞の分化を阻害し、高濃度のイルベサルタンが脂肪
生成を高め得ると報告した（Ｊａｎｋｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｍａｔｕｒｅ ａｄｉｐｏｃ
ｙｔｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ
ｈｕｍａｎ ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ ｖｉａ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｔｙｐ
ｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．（２００２）５１：１６９９−７０７
）。これらの研究結果や、脂肪組織の欠乏が筋肉、肝臓および膵臓における脂肪の過剰貯
蔵を誘起することによって糖尿病を促進し得ることを示した最近の発見（Ｄａｎｆｏｒｔ
ｈ Ｅ，Ｊｒ．Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｔｙｐｅ ＩＩ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ？ Ｎａ
ｔ Ｇｅｎｅｔ．（２０００）２６：１３）に基づき、シャーマらは、レニン−アンジオ
テンシン系自体が脂肪細胞の取り込みおよび分化を促進することによって糖尿病を阻止す
るらしいことを提案した（Ｓｈａｒｍａ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ｂｌｏｃｋａｄｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｙｐｅｓ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｙ ｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｔ ｃｅｌｌｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００２）
４０：６０９−１１）。本研究において我々は中程度濃度のテルミサルタンおよび高濃度
のイルベサルタンが、脂肪生成を促進することが知られているＰＰＡＲγを活性化するこ
とができ、その他のＡＲＢはＰＰＡＲγの活性または脂肪生成に何の影響も示すことがで
きないことを見いだした。したがってアンジオテンシンレセプターそれ自体のブロックは
、ＰＰＡＲγの活性または脂肪生成の増加を促進するには不十分であり、２型糖尿病また
はその他の任意のインスリン抵抗性症候群（代謝性症候群など）を予防または処置するに
は不十分である。

高血圧患者において、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビタがインスリン感
受性を改善し、新たに発生する２型糖尿病の発生率を低減できることを示唆した多数の臨
床研究および実験研究に鑑みれば、アンジオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）な
ど、他の手段によるレニン−アンジオテンシン系の薬理学的阻害も２型糖尿病またはその
他のインスリン抵抗性症候群の予防または処置に有用であると予測できるかどうか再び問
題となる（Ｙｕｓｕｆ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｍｉｐｒｉｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＪＡＭＡ．２００１；２８６：１８８２−５
；Ｈａｎｎｓｏｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ −
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉ
ｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａ
ｒ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ：ｔｈｅ Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＣＡＰＰＰ
）ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．（１９９９）３５３：６１１−６；
Ｍａｊｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖ
ｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎ
ｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｖｓ ｄｉｕｒｅｔｉｃ：Ｔｈｅ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｐｒｅｖ
ｅｎｔ Ｈｅａｒｔ Ａｔｔａｃｋ Ｔｒｉａｌ（ＡＬＬＨＡＴ）。ＪＡＭＡ．（２００
２）２８８：２９８１−９７；Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ
ｏｆ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｇｌ
ｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ．Ｄｒｕｇｓ．（２００２）６２：１２９５−３１４）。しかし最近の研究は、ＡＣ
Ｅインヒビタのインスリン感受性効果がそれらのレニン−アンジオテンシン系に対する効
果よりもむしろそれらのキニン代謝に対する効果に関係することを示した（Ｔｏｍｉｙａ
ｍａ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｋｉｎｉｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏ
ｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍ
ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（１９９４）２３：４５０−５；
Ｓｈｉｕｃｈｉ Ｔ，ｅｔ ａｌ．ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉ
ｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｖｉａ
ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ ＮＯ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００２）４０；
３３２９−３４；Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈ
ｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｇｌｕｃｏｓｅ
ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕ
ｇｓ．（２００２）６２：１２９５−３１４）。こうして、ＡＣＥインヒビタ類を使用し
た研究結果に基づくと、存在する任意のＡＲＢがＰＰＡＲを活性化し、２型糖尿病、代謝
性症候群またはその他の全てのインスリン抵抗性症候群の予防または処置に有用であると
予測することはできなかった。

理論的に裏づけられているわけではないが、ＰＰＡＲγを活性化する薬剤は多数の機序
によって液体貯溜をおこすことがある。本発明の驚くべき特徴は、通常、ＰＰＡＲγを活
性化する薬剤によって起きるその液体貯溜が、アンジオテンシンＩＩ型１レセプターのブ
ロックによって阻止または低減される得ることである。ＰＰＡＲγリガンドによって起き
る液体貯溜には複数の機序が関係しているので、アンジオテンシンレセプターのブロック
がヒトにおけるＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯溜を阻止または低減できると予
測することはできなかった。したがってＰＰＡＲを活性化するＡＲＢを使用して２型糖尿
病、代謝性症候群、またはその他のインスリン抵抗性症候群を、液体貯溜、浮腫またはう
っ血性心不全のリスクを高めることなく処置または予防できると予測することはできなか
った。

本明細書に記載されるこの発見に至るまで、ある種のＡＲＢがＰＰＡＲγの活性を高め
ることは知られていなかった。したがってある種のＡＲＢを使用してインスリン抵抗性症
候群、２型糖尿病、代謝性症候群または、ＰＰＡＲγの活性を高める薬剤によって処置で
きることが知られているその他の状態を処置または予防することができることも予測でき
なかった。

（発明の要旨）
本発見は液体貯留、末梢浮腫、肺浮腫またはうっ血性心不全を亢進または悪化させるこ
となく、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターにも拮抗するＰＰＡＲアクチベータの
投与によって炎症性疾患を予防および処置する改善された方法も提供する。ＰＰＡＲを活
性化するかまたはアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックする化合物は抗炎
症効果を有することは以前から認められていたが、ある化合物類がＰＰＡＲを活性化し、
アンジオテンシンレセプターもブロックする能力を有することは予測することができなか
った。このような化合物は複数の経路（ＰＰＡＲ経路およびアンジオテンシンレセプター
経路）を介して抗炎症作用をあらわすので、炎症性疾患の処置または予防に関してＰＰＡ
ＲアクチベータまたはＡＲＢ単独よりもすぐれた効果を与える。ＰＰＡＲを活性化し、ア
ンジオテンシンレセプターをブロックするこの種の化合物はＰＰＡＲアクチベータよりも
すぐれている。それは本発明の化合物は現在確認されているＰＰＡＲアクチベータとは異
なり、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫または心不全を亢進または悪化させないからである
。

本発明は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックし（アンジオテンシン
レセプターブロッカーまたはＡＲＢ）、ＰＰＡＲγの活性の増加もできる薬剤類が存在し
、しかも開発できるという驚くべき研究結果を述べる。すなわちＡＲＢとしてもＰＰＡＲ
アクチベータとしても作用できる薬剤が幾つか存在する。このような薬剤には、非制限的
にテルミサルタンおよびイルベサルタンなどがあり、これらの薬剤を使用して、２型糖尿
病、代謝性症候群、インスリン抵抗性、およびＰＰＡＲγ活性化に反応する炎症性疾患を
含むその他の諸疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全をおこすことなく予防また
は処置することができる。例えば、驚くべきことにテルミサルタンおよびイルベサルタン
などのアンジオテンシンレセプターブロッカーを使用して、ＰＰＡＲγアクチベータに反
応することが当業者には公知である病気を処置することができ、しかもその際液体貯留、
浮腫またはうっ血性心不全は起きないのである。

ＰＰＡＲγの活性を高めるＡＲＢは実質的液体貯留をおこさず、浮腫およびＣＨＦのリ
スクを高めないので、それらはＰＰＡＲγの活性を増加する現在知られている薬剤に比べ
て著しい改善をもたらす。ＰＰＡＲγの活性を高めるＡＲＢの特定の例を、これらの薬剤
の新規の臨床的使用の記載およびそのような使用のための説明と共に提供する。本発明は
、ＰＰＡＲγの活性、またはＰＰＡＲγとＰＰＡＲαとの活性も高める新しいＡＲＢ類が
開発できるという事実も記載する。このような新しいＡＲＢは２型糖尿病、代謝症候群お
よびＰＰＡＲを活性化する薬剤の投与に反応するその他の諸疾患を、液体貯留、末梢性浮
腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を亢進することなく処置または予防するためにも有用
である。

本発明の化合物類はアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターのブロックに加えて、Ｐ
ＰＡＲの活性化も行うので、前記化合物類はアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターを
ブロックするがＰＰＡＲを活性化しない化合物類に比べて、炎症性疾患およびアテローム
硬化症などの代謝性疾患の処置または予防のより効果的な手段となる。

また驚くべきことに、ＰＰＡＲγを活性化する化合物の前、または同時に、ＡＲＢまた
はＡＣＥインヒビタを個別のピルまたは錠剤またはカプセルとして投与することによって
、または両方の薬剤を単一のピルまたは錠剤またはカプセルとして処方して投与すること
によって、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく耐糖性または２型糖尿
病およびその他のＰＰＡＲに反応する諸疾患を予防または処置することもできる。

本発明は哺乳動物（ヒトまたは非ヒト）における炎症性または代謝性疾患を、液体貯留
、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、亢進または悪化させずに処置する
方法であって、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を一部分または
完全に活性化するのに十分な、およびアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を
一部分または完全に阻害し、拮抗し、またはブロックするのに十分な治療的有効量の化合
物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。

一実施形態において、哺乳動物はヒトの子供、青年または成人であり、治療的有効量の
化合物を使用してヒトの代謝性障害を処置するための薬剤を調製する。

一実施形態において、前記化合物はＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ
−レチノイドＸレセプター（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲ）ヘテロダイマーの活性を、独立的に、
またはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、またはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方の活性の増加
と組み合わせて高める。

一実施形態において、前記化合物は薬物学的に容認される形で、インスリン抵抗性、糖
不耐症、耐糖性障害、空腹時血清中糖値異常、空腹時血糖値異常、高インスリン血症、糖
尿病前症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性高血圧、代謝性症候群、代謝
性高血圧症候群、（代謝性）症候群Ｘ、代謝異常症候群、肥満、内臓肥満、高トリグリセ
リド血症、血清中遊離脂肪酸濃度上昇、血清中Ｃ反応性タンパク質濃度の上昇、血清中リ
ポタンパク質（ａ）濃度の上昇、血清中ホモシステイン濃度の上昇、小型低密度リポタン
パク質（ＬＤＬ）−コレステロールの血清中濃度の上昇、血清中リポタンパク質関連ホス
ホリパーゼ（Ａ２）濃度の上昇、高密度リポタンパク質（ＨＬＤ）−コレステロールの血
清中濃度の減少、ＨＬＤ（２ｂ）−コレステロールの血清中濃度の減少、および血清中ア
ジポネクチン濃度の減少からなる群から選択される代謝性障害または代謝性疾患を予防し
、進行を緩徐にし、遅らせまたは処置するのに十分な治療的有効量が投与される。

米国特許第６，１００，２５２号（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
ｂｙ Ｎａｋａ，ｅｔ ａｌ．）に記載されているような特定の実施形態において、化
合物は下記の式を有する：

上記式中Ｒ１は任意にヘテロ原子を介して結合している任意に置換された炭化水素残基で
ある；Ｒ２は任意に置換された５〜７員複素環式残基であり、この残基はその環を構成で
きる基として、カルボニル基、チオカルボニル基、任意に酸化された硫黄原子またはそれ
らに変換可能である基を有する；Ｘは環Ｙと環Ｗとの間の直接結合であるか、または原子
２個以下の長さを有するスペーサである；ＷおよびＹはそれぞれ独立的に、ヘテロ原子ま
たは任意に置換された複素環残基を任意に含む、任意に置換された芳香族炭化水素残基で
ある；ｎは整数１または２である；複素環残基を形成するａおよびｂは独立的に１または
２個の任意に置換された炭素またはヘテロ原子である；ｃは任意に置換された炭素または
ヘテロ原子であり；次の式からなる上記基において、

上記環を形成する隣接する２つの原子上の置換基は任意に互いに結合し、上記環を形成す
る２原子と共に５−６員環を形成する］
前記化合物、または薬物学的に容認されるその塩、または薬物学的に容認されるその溶媒
和物である。

一実施形態において、上記化合物は経口投与のために処方される。また別の実施形態に
おいて、その化合物は局所投与のために処方される。

好ましい一実施形態において、化合物はテルミサルタン、またはその類似体である。ま
た別の実施形態において、化合物はイルベサルタン、またはその類似体である。幾つかの
実施形態において、全体的に効果のある１日経口投与量は約２０ｍｇないし１０００ｍｇ
の範囲から選択される。

本発明はさらに（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を少な
くとも部分的に活性化する特性；および（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプター
の活性を少なくとも部分的に阻害し拮抗しまたはブロックする特性を有する化合物を選択
するというやり方で、炎症性または代謝性疾患を処置または予防する化合物をスクリーニ
ングする方法を提供する。幾つかの実施形態においては、上記の方法はさらに哺乳動物に
おいて液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、亢進または悪化さ
せない化合物を選択することも含む。

本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
非ヒト哺乳動物の炎症性または代謝性障害を処置または予防する方法であって、これを必
要とする上記哺乳動物に、（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ
）を少なくとも一部分は活性化し、（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活
性を少なくとも一部分は阻害、拮抗またはブロックするのに十分な治療的有効量の化合物
を投与する方法。
（項目２）
（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を少なくとも一部分は活
性化し（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を少なくとも一部分は阻害
、拮抗またはブロックするのに十分な治療的有効量の化合物を使用して、ヒトの炎症性ま
たは代謝性障害を処置または予防するための医薬組成物を調製する方法。
（項目３）
上記炎症または代謝性疾患の処置または予防がヒトまたは非ヒト哺乳動物において液体貯
留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、促進または悪化させない項目
１および項目２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４）
上記化合物が薬物学的に容認される形で投与される項目１記載の方法。
（項目５）
上記化合物の上記治療的有効量が、インスリン抵抗性、糖不耐性、耐糖性障害、空腹時血
清中糖値異常、空腹時血糖値異常、過インスリン血症、前糖尿病、１型糖尿病、２型真性
糖尿病、インスリン抵抗性高血圧、代謝性症候群、代謝性高血圧症候群、（代謝性）症候
群Ｘ、代謝異常症候群、肥満、内臓肥満、高トリグリセリド血症、血清中遊離脂肪酸濃度
上昇、血清中Ｃ反応性タンパク質濃度上昇、血清中リポタンパク質（ａ）濃度上昇、血清
中ホモシステイン濃度上昇、血清中の小型高密度な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレ
ステロール濃度上昇、血清中リポタンパク質関連性ホスホリパーゼ（Ａ２）濃度上昇、血
清中高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度減少、血清中ＨＤＬ（２ｂ）−
コレステロール濃度減少、および血清中アジポネクチン濃度減少からなる群から選択され
る少なくとも１種類の代謝性障害または疾患を予防するか、緩徐にするか、遅らせるかま
たは処置するのに十分な量である項目１および項目２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
上記化合物がＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ−レチノイドＸレセプタ
ー（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲ）ヘテロダイマーの活性を増加させる項目１および項目２の
いずれか１項に記載の方法。
（項目７）
ＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ−レチノイドＸレセプター（ＰＰＡＲ
γ−ＲＸＲ）ヘテロダイマーの活性が、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの少なくとも１種類
の活性の増加と組合わせて増加する項目６記載の方法。
（項目８）
上記化合物の治療的有効量が、インスリン抵抗性、糖不耐性、耐糖性障害、空腹時血清中
糖値異常、空腹時血糖値異常、過インスリン血症、前糖尿病、１型糖尿病、２型真性糖尿
病、インスリン抵抗性高血圧、代謝性症候群、代謝性高血圧症候群、（代謝性）症候群Ｘ
、代謝異常症候群、肥満、内臓肥満、高トリグリセリド血症、血清中遊離脂肪酸濃度上昇
、血清中Ｃ反応性タンパク質濃度上昇、血清中リポタンパク質（ａ）濃度上昇、血清中ホ
モシステイン濃度上昇、血清中小型高密度な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロ
ール濃度の上昇、血清中リポタンパク質関連性ホスホリパーゼ（Ａ２）濃度の上昇、血清
中高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度減少、血清中ＨＤＬ（２ｂ）−コ
レステロール濃度減少、および血清中アジポネクチン濃度減少からなる群から選択される
少なくとも１種類の代謝性障害または疾患を予防し、緩徐にし、遅らせまたは治療するの
に十分である、項目６記載の方法。
（項目９）
上記化合物が次の一般式を有し：

上記式中、Ｒ１は任意にヘテロ原子を介して結合する任意に置換された炭化水素残基、Ｒ
２は任意に置換された５〜７員複素環残基であって、その環を構成できる基としてカルボ
ニル基、チオカルボニル基、任意に酸化された硫黄原子またはそれらに変換できる基を有
し：Ｘは環Ｙと環Ｗとの間の直接結合または環Ｙと環Ｗとの間の２個以下の原子長さを有
するスペーサーであり；ＷおよびＹは独立的に、ヘテロ原子または任意に置換された複素
環残基を任意に含む、任意に置換された芳香族炭化水素残基であり；ｎは１または２の整
数であり；上記ヘテロ環残基を形成するａおよびｂは独立的に１個または２個の任意に置
換された炭素またはヘテロ原子であり；ｃは任意に置換された炭素またはヘテロ原子であ
り；下記の式であらわされる基において：

環を構成する隣接する２個の原子上の置換基は任意に互いに結合してその環を構成する前
記２個の原子と一緒に５〜６員環を形成する化合物または薬物学的に容認されるその塩、
または薬物学的に容認されるその溶媒和物である、
項目６記載の方法。
（項目１０）
上記化合物が経口投与のために処方される項目９記載の方法。
（項目１１）
上記化合物が局所的投与のために処方される項目９記載の方法。
（項目１２）
化合物がテルミサルタン、またはその類似体である項目１０記載の方法。
（項目１３）
総有効１日経口投与量が約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲から選択される項目１２記
載の方法。
（項目１４）
化合物がイルベサルタン、またはその類似体である項目１０記載の方法。
（項目１５）
総有効１日経口投与量が約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲から選択される項目１４記
載の方法。
（項目１６）
非ヒト哺乳動物における炎症性または代謝性障害を処置または予防するための化合物をス
クリーニングする方法であって、
（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を少なくとも一部分活性
化し、（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を少なくとも一部分阻害、
拮抗またはブロックできる
化合物を選択することを包含する方法。
（項目１７）
ヒトにおける炎症性または代謝性障害を処置または予防するための医薬組成物を調製する
ための化合物を選択する方法であって；
（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を少なくとも一部分活性
化し、（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を少なくとも一部分阻害、
拮抗またはブロックできる、
化合物を選択することを包含する方法。
（項目１８）
哺乳動物において液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫およびうっ血性心不全の少なくとも１つ
を誘発、促進または悪化させない化合物を選択することをさらに包含する、項目１６ま
たは項目１７のいずれか１項に記載の方法。

（発明の詳細な説明）
本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターの活性を高め、アンジオテンシ
ンＩＩタイプ１レセプターの活性をブロック／拮抗もする化合物を投与することによって
、全身的液体貯留を起こしたり、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全
のリスクを高めたりすることなくインスリン抵抗、前糖尿病、糖不耐性、耐糖障害、代謝
性症候群、２型糖尿病、またはその他のインスリン抵抗症候群を予防し、遅らせまたは処
置する方法に関係する。本発明はさらに、ある種のアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプ
ターブロッカー（ＡＲＢ）の新規の臨床的使用にも関係する。これは、前記化合物類がペ
ルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、また
はＰＰＡＲδ、またはこれらの任意の組み合わせの活性を高めることができ、これらを使
用してＰＰＡＲによって制御される疾患およびそれらの合併症、例えばこれまでＡＲＢの
治療的標的になるとは認識されていなかった代謝性、炎症性、増殖性および心臓血管疾患
をＰＰＡＲを活性化しないＡＲＢよりも有効に処置および予防することができるという発
見に基づくものである。本発明はさらに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系
の活性をブロックまたは阻害し、且つＰＰＡＲを活性化するという二重の能力を有する薬
剤を開発し使用する方法にも関係する。本発明のもう一つの局面は化合物ライブラリーを
スクリーニングして、本発明の実施の際に使用する候補となり得るものを決定する方法に
も関係する。

（定義）
ヒト患者の肥満指数（ＢＭＩ）は体重キログラムを身長メートルの二乗で割った重さと
定義される。例えばＢＭＩはｋｇ／ｍ^２の単位を有する。

過重は、個体が２５ｋｇ／ｍ^２以上の、３０ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する状態と定
義される。

肥満は、個体が３０ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する状態と定義される。

内臓肥満とは、ウエスト対ヒップの比が男性で１．０、女性で０．８と定義され、別の
局面ではそれはインスリン抵抗性および前糖尿病の発生リスクを定義づける。

正常血糖は、対象の空腹時血糖濃度が正常範囲、すなわち７０ｍｇ／ｄｌ（３．８９ｍ
ｍｏｌ／Ｌ）および１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義さ
れる。空腹時という用語は医学的用語としての通常の意味を有する。

耐糖障害（ＩＧＴ）は対象の空腹時血糖濃度または空腹時血清中糖濃度が１１０ｍｇ／
ｄｌより高く、１２６ｍｇ／ｄｌ（７．００ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であるか、食事後２時間
目の血糖または血清中糖濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）より高く、２
００ｍｇ／ｄｌ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。用語“耐糖障
害”は空腹時糖障害の状態にも適用されるものとする。

高インスリン血症とは、インスリン抵抗性のある、正常血糖の、または正常血糖でない
対象において、空腹時または食事後血清中または血漿インスリン濃度が、インスリン抵抗
性のない、ウエスト対ヒップの比が＜１．０（男性）または＜０．８（女性）を有する正
常なやせている個体のそれら濃度より高い状態と定義される。

用語“インスリン感受性”、“インスリン抵抗改善性”または“インスリン抵抗低下”
は同義語であり、交換可能に使用される。

インスリン抵抗性は、正常血糖状態を維持するために、糖負荷に対する正常反応を超え
る循環インスリン濃度が必要とされる状態と定義される（Ｆｏｒｄ ＥＳ，ｅｔ ａｌ．
ＪＡＭＡ．（２００２）２８７：３５６−９）。インスリン抵抗性、およびインスリン抵
抗性の患者の反応は、インスリン抵抗性の確実なインジケータである“インスリン抵抗性
に関するホメオステーシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）スコア”を評価することによっ
て定量される（Ｋａｔｓｕｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００
１；２４：３６２−５）。ホメオステーシス評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアの推定
値は次の式（Ｇａｌｖｉｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ １９９２；９：９
２１−８）によって計算される：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清中インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血中糖（ｍｍ
ｏｌ／Ｌ）／２２．５］
ＩＧＴまたは２型糖尿病の発生素因を有する患者は、正常血糖を有する高インスリン血
症患者であり、定義によってインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性の典型的患者は
過重または肥満であるのが普通である。

用語“前糖尿病”とは、個体が２型糖尿病の発生素因を有する状態である。前糖尿病は
≧１００ｍｇ／ｄｌの高い正常範囲内の空腹時血糖（Ｊ．Ｂ．Ｍｅｉｇｓ，ｅｔ ａｌ．
Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００３；５２：１４７５−１４８４）および空腹時高インスリン血症
（血中インスリン濃度上昇）を有する個体を含むように耐糖障害の定義を広げたものであ
る。前糖尿病を健康の重大な脅威として認定する科学的および医学的根拠は、米国糖尿病
学会およびナショナル・インスチチュート・オブ・ダイアベット・ダイジェスティブ・ア
ンド・キドニー・ディジーゼズによって共同で発表された“２型糖尿病の予防または遅滞
”と題するポジションステートメントに記載されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ
２００２；２５：７４２−７４９）。

インスリン抵抗性の可能性のありそうな個体は下記の特性の２つ以上を有するものであ
る：１）過重または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）ＩＧＴまたは２型糖尿病と診
断された１等親の親族が１人以上いる。インスリン抵抗性はこれらの個体においてＨＯＭ
Ａ−ＩＲスコアを計算することによって確認できる。本発明の目的のために、インスリン
抵抗性は、個体が＞４．０以上のＨＯＭＡ−ＩＲを有するか、または糖およびインスリン
アッセイを実験室で実施するために決められた正常の上限値より高いＨＯＭＡ−ＩＲスコ
アを有する臨床的状態と定義される。

２型糖尿病は、対象が１２５ｍｇ／ｄｌ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）より高い空腹時血糖
または血清中糖濃度を有する状態と定義される。

代謝性症候群（または症候群Ｘ（代謝異常の範囲で使用される場合）または代謝異常症
候群とも呼ばれる）は、インスリン抵抗性という主要な特徴と複合した症候群である（Ｌ
ａａｋｓｏｎｅｎ ＤＥ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ ２００２；１５
６：１０７０−７）。ＡＴＰＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕ
ｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐ
ｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕ
ｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）ＪＡＭＡ：Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２
００１）２８５：２４８６−２４９７）によると、下記のリスク因子が３つ以上ある場合
に代謝性症候群と診断される：
１．腹部肥満、男性ではウエスト周囲＞４０インチまたは１０２ｃｍ、女性では＞３５
インチまたは９４ｃｍ
２．トリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ
３．ＨＤＬ−コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）
４．血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ≧１３０またはＤＢＰ≧８５）
５．空腹時血糖≧１１０ｍｇ／ｄＬ
ＮＣＥＰの定義は有効であることが証明された（Ｌａａｋｓｏｎｅｎ ＤＥ，ｅｔ ａ
ｌ．Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．（２００２）１５６：１０７０−７）。

用語“うっ血性心不全（ＣＨＦ）”は非制限的に拡張期異機能を有する心不全、収縮期
異機能を有する心不全、心臓肥大と関連する心不全、および感染性心筋炎、化学的心筋炎
、任意の病因の心筋症、肥大性心筋症、うっ血性心筋症、虚血性心臓病に関連する心筋症
または心筋梗塞の結果として発生する心不全などの、任意の病因の心不全を含む。

用語ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの一つまたは任意の組み合
わせを意味する。

用語ＰＰＡＲγは、ＰＰＡＲγ１、ＰＰＡＲγ２、ＰＰＡＲγ３の一つまたは任意の組
み合わせを意味する。

用語ＰＰＡＲアクチベータまたはＰＰＡＲγ・アクチベータは、任意の機序によって、
ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγとレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーの
活性を任意の機序によって高め、または活性の増加を誘発する化合物を意味する。上記任
意の機序は、ＰＰＡＲγまたはＲＸＲのどちらかへの（上記化合物の）直接結合、または
ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ−ＲＸＲヘテロダイマーの遺伝子発現能力に影響を与えるそ
の他の間接的機序を含む。上記のＰＰＡＲアクチベータはＰＰＡＲγの活性だけに影響を
与えるか、またはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、またはＰＰＡＲαとＰＰＡＲδとの両方など
、その他のＰＰＡＲの活性化と共にＰＰＡＲγの活性に影響を与える。

ＰＰＡＲ依存性疾患とは、１）ＰＰＡＲリガンドの投与が病的過程を緩徐にし、改善し
、停止しまたは寛解させ、および／または２）前記疾患がＰＰＡＲから上流のシグナルト
ランスダクションの障害およびその遺伝子転写機構との相互作用に関連しおよび／または
３）種類のＰＰＡＲリガンド（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ）による活性化、部
分的活性化または拮抗によって前記疾患または病的過程の予防、改善、治癒または停止に
導かれる疾患を言う。

アンジオテンシンＩＩ−依存性疾患とは、１）ＡＴ１レセプター拮抗物質の投与が前記
病的過程を緩徐にし、改善し、停止し、または寛解し、および／または、２）前記疾患が
ＲＡＡＳ系内のシグナル・トランスダクション異常と関連し、および／または３）前記疾
患がアンジオテンシンＩＩによるＡＴ１レセプターの活性化によって促進され、または悪
化し、それを開始する段階がアンジオテンシンＩＩとＡＴ１レセプターとの結合によると
いう疾患である。アンジオテンシンＩＩは前炎症性メディエータであるため、アンジオテ
ンシンＩＩ依存性疾患は本来炎症性であると予想される（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＭＩ，Ｋａ
ｇｉｙａｍａ Ｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２００２；３
：５６９−７７）。ＡＲＢは炎症性疾患を改善することができる。ＰＰＡＲリガンドも異
なる作用機序をもった抗炎症剤として機能するので、二重のＡＲＢ／ＰＰＡＲリガンドは
炎症性疾患に対して新規の、より強い共力効果を有する（Ｔｈａｍ ＤＭ，ｅｔ ａｌ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００２；１１：２１−３０）。

炎症性疾患は免疫系の機能異常と関係した疾患であり、非制限的に次のような特徴が典
型的である：１）炎症性サイトカイン（インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子−α、インターフェロン−γ、単球化学走
性タンパク質質−１）の産生増加、２）Ｔｈ２リンパ球のＴｈ１／Ｔｈ２表現型への変換
増加または比Ｔｈ１／Ｔｈ２の増加、３）自己抗体を生成させるＮＫ（キラー）Ｔリンパ
球の不適切な機能および自己免疫病に通ずる“自己”認識の欠乏、４）炎症性核転写因子
（ＮＦＡＴ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＰ−１、ＪＮＫ／ＳＴＡＴ）の発現増加または活性化、５）
ｉＮＯＳの発現増加。

増殖性疾患とは、１）通常は静止している細胞の病的増殖、２）細胞がそれらの通常の
位置から病的に移動（悪性腫瘍細胞の転移など）、３）基質金属プロテイナーゼ（コラゲ
ナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）のようなタンパク質分解酵素の病的発現、４）増
殖性網膜症および腫瘍転移にみられるような病的血管新生、と関連した病気である。

血管形成（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、通常は静止した内皮が生理学的または病的
刺激（増殖する子宮内膜、外傷、腫瘍増殖、または糖尿病性網膜症など）に反応して血管
の病的増殖（血管新生）を起こすプロセスである。病的血管形成（血管新生）は腫瘍血管
新生、リンパ管形成、および腫瘍転移のような不適切な血管増殖を起こす調節不能、抑制
不能のプロセスである。

消耗性疾患とは、１種類以上の炎症性核転写因子、炎症性サイトカインおよび、その他
のプロテアーゼ（ＭＭＰ−９など）およびｉＮＯＳなどの炎症性分子のアップレギュレー
ションを起こす免疫調節異常に起因する正常組織の衰退または破壊に関連し、治療的標的
であるそれぞれの細胞または組織または臓器の病的変性に通ずる病気である。

用語心不全は、うっ血性心不全、拡張期異機能を有する心不全、収縮期異機能を有する
心不全、心臓肥大に関連する心不全、および化学的に誘発された心筋症、うっ血性心筋症
、および虚血性心臓病や心筋梗塞に関連する心筋症の結果として発生する心不全を含む。

本発明はある種のＡＲＢはＰＰＡＲγ・アクチベータとしても機能し、これを使用して
インスリン抵抗性、前糖尿病、糖不耐性、耐糖性障害、代謝性症候群、２型糖尿病、また
はその他のインスリン抵抗性症候群、並びにＰＰＡＲアクチベータに反応するその他の障
害を、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、または鬱血性心不全のリスクを高めることなく、
予防し、遅らせ、緩徐にし、停止または処置することができるという驚くべき発見に関係
する。したがって本発明はＰＰＡＲγ活性を高める薬剤に反応することが知られている疾
患、例えば代謝性、内分泌性、増殖性、自己免疫性、免疫調節性および炎症性疾患および
ある種の感染性疾患などを処置または予防するある種のＡＲＢの新規の使用を提供する。
よって、本発明はＰＰＡＲγを活性化し、ＰＰＡＲγを活性化する既存の薬剤のように液
体貯留、浮腫、またはうっ血性心不全のリスクを高めない薬剤の製法、同定法および使用
法の発見を含む。本発明は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系をブロックま
たは阻害し、ＰＰＡＲγを活性化する二重の能力を有する化合物を作り、使用することが
可能であるという発見を記載する。本発明はこれまでこの二重の能力を有することが知ら
れていなかった上記化合物類の特定の例を提供し、これらの化合物を用いてこれまで上記
化合物に反応すると認識されていなかった状態を処置できることを示す。したがって本発
明はＰＰＡＲアクチベータ処置に反応する諸疾患の治療にある種の（ＡＲＢ）を使用でき
るという驚くべき発見を含む。

本発明は、ＰＰＡＲリガンド、特にＰＰＡＲγ部分アゴニストまたはＰＰＡＲ完全アゴ
ニストに反応することが知られている疾患を処置または予防するための、しかもＰＰＡＲ
も活性化するＡＲＢの新規の使用を提供する。標的疾患は、代謝性、内分泌性、増殖性、
消耗性、自己免疫、アトピー性および炎症性疾患を含む。本発明はＰＰＡＲγも活性化し
、液体貯留、浮腫、またはうっ血性心不全を起こす傾向がその他のＰＰＡＲγアクチベー
タに比べて小さい、新規のまたはこれまで未知のＡＲＢの同定にも関係する。例えば本発
明はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系をブロックすると同時にＰＰＡＲγを
活性化し、だが液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を誘起するリスクは非常に低いとい
う化合物類の同定法の発見を含む。本発明はこれまでこの二重の能力を有すると認識され
ていなかったＡＲＢの特定の例を提供し、またこれらの化合物を使用してこれまで上記化
合物類に反応することが知られていなかった状態を処置することができる理由を明らかに
する。したがって本発明は、ＰＰＡＲリガンドによる処置に反応する諸疾患を処置または
予防する目的で、ある種のＡＲＢを使用でき、前記リガンドは改善された安全性および治
療効果を有するという驚くべき発見を含む。

本発明はある種の化合物が、ＡＴ１レセプターに拮抗することによってレニン−アンギ
オテンシン−アルドステロン系をブロックし、同時にＰＰＡＲ類、特にＰＰＡＲγを活性
化し得るという予測できなかった驚くべき発見に関係する。

また別の局面では、本発明はＰＰＡＲ反応性状態または疾患の予防および処置における
ＡＲＢの新規の臨床的使用に関係する。

また別の局面において、本発明は、関連核レセプターのＰＰＡＲ依存性調節または関連
核レセプターとＰＰＡＲとの相互作用によって媒介されるＰＰＡＲ関連性状態または疾患
の予防および処置におけるＡＲＢの新規の臨床的使用に関係する。これらのレセプターと
してはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）、レチノイド・オーファン関連レセプター（Ｒ
ＯＲ）、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、ビタミ
ンＤレセプター（ＶＤＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）、グル
ココルチコイドレセプター（ＧＲ）、甲状腺レセプター（ＴＲ）およびアンドロゲンレセ
プター（ＡＲ）などがある。

また別の局面において本発明は、ＰＰＡＲの活性を調節するＡＲＢの設計および同定に
関係し、ＰＰＡＲ媒介性状態または疾患、またはこれら疾患の終末器の合併症を予防また
は処置する際により安全な、高められた治療効果を提供する。

また別の局面において、本発明は、ＡＴ１レセプター結合アッセイを用いてスクリーニ
ングすることによって、有効なＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタである低毒性ＰＰＡＲリガ
ンドを同定することに関係する。

また別の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性化能力をさらに高めるように、そして
ＰＰＡＲ反応性またはＰＰＡＲ媒介性疾患、異常または状態をさらに効果的に処置するよ
うに作られるＡＲＢまたはその誘導体類を同定する方法に関係する。

本発明による化合物は腎臓保護効果を有し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロ
ン系の活性阻害とＰＰＡＲの活性化との二重効果をもたない化合物類に比較してより効果
的に腎臓病を処置し、または腎臓病の進行速度を制限する（例えば糸球体腎炎、糸球体硬
化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、多嚢胞性腎臓病、および糖尿病性腎症）。

本発明は、単独療法として、またはその他の薬理学的作用物質の１種類以上と組み合わ
せて、または補助療法として使用でき、下記を予防、遅延、緩徐化または処置できるＡＲ
Ｂを同定する：
１．インスリン抵抗に関連する代謝性疾患、例えば耐糖性障害、糖不耐性、前糖尿病、
代謝性症候群（代謝性症候群Ｘまたは代謝異常症候群ともいう）、肥満、２型真性糖尿病
、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、ヴェルナー症候群；
２．高脂血症、遊離脂肪酸上昇、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低密
度リポタンパク質−（ＬＤＬ）−コレステロールの上昇、超低密度リポタンパク質−（Ｖ
ＬＤＬ）−コレステロールの上昇、中間密度リポタンパク質−（ＩＤＬ）−コレステロー
ルの上昇または高密度リポタンパク質−（ＨＤＬ）−コレステロールに関連する脂質異常
血症；
３．炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎；
４．炎症性または増殖性疾患、例えばアテローム性硬化症、アテローム発生、血管狭窄
または再狭窄、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎；炎症性、神
経変性性または神経精神疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症
、うつ病、精神病；良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖；
５．新形成、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成；
６．角膜血管形成、網脈絡膜−網膜症、加齢関連性黄斑変性、および血管新生、ブドウ
膜炎、緑内障、紅彩炎、角膜炎、網膜炎を含む炎症性または増殖性眼疾患；
７．高凝固性または血栓性状態における前血栓症、例えばプラスミノーゲン・アクチベ
ータ・インヒビタ−１（ＰＡＩ−１）の上昇と関連する疾患、血栓または血栓塞栓症、ア
テローム形成など；
８．自己免疫病、例えば１型真性糖尿病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症；
９．移植時または移植後の同種移植片の拒絶、および急性および慢性の同種移植片拒絶
に関連する合併症；
１０．ＤＮＡウィルス、ＲＮＡウィルスおよびレトロウィルスによって起きる感染性疾
患、例えばＡＩＤＳ、ＳＡＲＳおよびＣ型肝炎など。

１１．プリオンによって起きる感染性疾患、例えばクールー、クロイツフェルト−ヤコ
ブ病および海綿状脳障害；
１２．ウィルスおよびプリオン−関連感染症に関連する合併症、例えば、脳障害、痴呆
および悪液質を誘発するＣＮＳ関連性合併症およびＣＮＳ関連性消耗状態など；
１３．ＣＮＦ、癌、多発性硬化症、慢性感染症、神経性食欲不振、ブレミアなどの慢性
疾患に関連する悪液質；
１４．ある種の代謝性疾患、色素性網膜炎およびマラリアなどのＣＤ−３６媒介性疾患
；
１５．肥満などの状態；食欲または食物摂取コントロール法、ダイエットおよび食欲不
振などを含む。

本発明による化合物または医薬組成物は、現在の技術におけるその他のＰＰＡＲより低
い毒性を有するＰＰＡＲγ・アクチベータである。低毒性は主として、液体貯留、浮腫ま
たは心不全のポテンシャルが実質的に低いことに関係する。本発明による前記化合物また
は医薬組成物は以下に記載の慢性医学的病変および疾患を予防、遅延、緩徐化、停止、、
または処置することもできる：ａ）糖尿病合併症および糖尿病関連状態、例えば脂肪肝炎
、ニューロパシー、腎症、網膜症、網脈絡症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、黄斑変性
、網膜剥離、緑内障、白内障、微細血管障害、アテローム硬化症、虚血性心疾患、虚血性
脳血管病、発作、末梢動脈硬化症、脳動脈硬化症、冠状動脈硬化症、高インスリン血症誘
起性感覚障害、肥満、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性心筋症、心臓線維症、腎
臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性ネフローゼ症候群、末端
腎臓障害、微細血管障害、アテローム硬化症、虚血性心臓病、糖尿病性悪液質など；ｂ）
慢性疾患または状態に起因する悪液質、例えば癌性悪液質、血液性悪液質、内分泌性悪液
質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって起こる悪液質、うっ血性心不全または
慢性心筋症に関連する悪液質など、神経性食思不振症；ｃ）消耗性疾患、例えば骨減少症
、骨粗鬆症、筋萎縮症、リウマチ性関節炎、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛症、通風、神
経痛、胃炎、肝炎、肺炎、膵炎など。その他に、本発明による化合物は食欲または食物摂
取のコントロール、ダイエットおよび食欲不振のための薬剤としても使用できる。

本発明による化合物または医薬組成物は、ＰＰＡＲγ活性、ＰＰＡＲγ−ＲＸＲに対す
る作用によって、または、ＦＸＲ、ＬＸＲ、ＲＯＲ、ｃＡＭＰ−反応元素結合タンパク質
質（ＣＲＥＢ）、ＣＲＥＢ結合タンパク質質（ＣＢＰ）、ＣＢＰ／ｐ３００、ステロール
調節結合タンパク質質（ＳＲＥＢＰ）、ステロイドレセプター−コアクチベータ−１（Ｓ
ＲＣ−１）、ＰＰＡＲγ・コアクチベータ−１β（ＰＧＣ−１β）およびＰＰＡＲ結合タ
ンパク質質（ＰＢＰ）などを含むリレーター核レセプターに対する作用によって、血糖低
下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン感受性増加作用、イン
スリン抵抗性改善作用、体重減少効果、中心胴まわり（ウエスト：ヒップの比として測定
）減少効果、体脂肪量減少作用を有する。

本発明による化合物または医薬組成物の用量は、処置を受ける対象、投与経路、処理す
べき疾患または状態、など種々の要因に依存して変動するが、活性成分としての本発明に
よる化合物は例えばヒトに経口的に１日量約０．０５ないし１００ＭＧ／ｋｇ体重、好ま
しくは約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重を、好ましくは１日１ないし３回投与すること
ができ、単回量は少なくとも２４時間は治療効果を有することが好ましい。本発明に記載
される治療は子供および成人に適用できることも考慮されている。

本発明による化合物は、リガンド依存性ＰＰＡＲ活性またはＰＰＡＲ−関連核レセプタ
ー機能活性を介して、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、イン
スリン感受性増加作用、インスリン抵抗性改善効果、体重減少効果、中心胴まわり（ウエ
スト：ヒップの比で測定して）減少作用、体脂肪量減少効果を有する。ＰＰＡＲは核転写
因子であり、この用語は本明細書ではＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ核レセプター
を包含する。これらは二量体核レセプターパートナーのための二次的調節リガンドとして
油溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ）、レチノイド、またはステロイドホルモンな
どを有するＤＮＡ結合転写因子として機能し、モノマーレセプター、ホモダイマーレセプ
ターおよびヘテロダイマーレセプターのいずれでもよい。モノマーレセプターの典型的例
はレチノイドＯレセプター（以後、場合によってはＲＯＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅ
ｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ１４６１１）と略記する）、ＲＯＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅ
ｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ１４１６０）、ＲＯＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．Ｕ１６９９７）；Ｒｅｖ−ｅｒｂα．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｏ．Ｍ２４８９８）、Ｒｅｖ−ｅｒｂβ．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ
．Ｌ３１７８５）；ＥＲＲα．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ５１４
１６）、ＥＲＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ５１４１７）；Ｆｔ
ｚ−ＦＩα．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｓ６５８７６）、Ｆｔｚ−
ＦＩβ．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ８１３８５）；ＴＩｘ（Ｇｅ
ｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｓ７７４８２）；ＧＣＮＦ（ＧｅｎＢａｎｋ
Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１４６６６）などである。ホモダイマーレセプターは例え
ばレチノイドＸレセプター（以後、場合によってはＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅ
ｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ５２７７３）と略記する、ＲＸＲβ．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅ
ｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ８４８２０）、ＲＸＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．Ｕ３８４８０）；ＣＯＵＰα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ１
２７９５）、ＣＯＵＰβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ６４４９７）
、ＣＯＵＰγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ１２７９４）；ＴＲ２α
（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ２９９６０）、ＴＲ２β（ＧｅｎＢａ
ｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ２７５８６）；またはＨＮＦ４α（ＧｅｎＢａｎｋ
Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ７６９３０）、ＨＮＦ４．γ．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃ
ｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｚ４９８２６）などである。ヘテロダイマーレセプターは例えば
、上記のレチノイドレセプターＸ（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイド
Ａレセプター（以後場合によってはＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｏ．Ｘ０６６１４）、ＲＡＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｙ００２
９１）、ＲＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ２４８５７）；甲状
腺ホルモンレセプター（以後、場合によってはＴＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉ
ｏｎ Ｎｏ．Ｍ２４７４８）、ＴＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ
２６７４７）と略記される）；ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃ
ｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３２５８）；ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（
以後、場合によてはＰＰＡＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ０２９
３２）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１
０３７５）、ＰＰＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ４０９０４）
と略記される；ＬＸα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ２２６６２）、
ＬＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１４５３４）；ＦＸＲ（Ｇｅ
ｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１８３７４）；ＭＢ６７（ＧｅｎＢａｎｋ
Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ２９２６３）；ＯＮＲ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉ
ｏｎ Ｎｏ．Ｘ７５１６３；およびＮＵＲ．α．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．Ｌ１３７４０）、ＮＵＲ．β．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．
Ｘ７５９１８）、ＮＵＲ．γ．（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ１２７
６７）からなる群から選択される１つのレセプターと共に形成されるヘテロダイマーであ
る。

本発明は、ある種のＡＲＢがＰＰＡＲγを活性化し、インスリン抵抗性を低める（改善
する）ことができ、代謝性症候群およびその構成成分（定義を参照されたい）および２型
糖尿病を処置または予防するために使用できるという驚くべき知見を構成する。現在ヒト
に対する使用が承認されているＡＲＢのなかで、テルミサルタンおよびイルベサルタンは
本発明の化合物類の特別の例であり、驚くべきことにこれらを使用してインスリン抵抗性
、代謝性症候群および２型糖尿病（すなわち比較的軽度の高インスリン血症および／また
は高血糖）を処置し、予防し、トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬコレステロールを高め
ることができる。本発明の拡充により、既存のＡＲＢ誘導体を予測的に設計して、ＰＰＡ
Ｒγの活性化のためのＥＣ５０を高めることによってそれらのインスリン抵抗性低下活性
を改善することができる。

ＡＲＢを投与した患者における糖尿病のリスクは、その他の高血圧薬を投与した患者に
比べて低いことがこれまでに判明している。しかし、本明細書に記載されるこの発見まで
は、これらの薬剤がＰＰＡＲγを活性化することは知られておらず、これらの薬剤を使用
して２型糖尿病のようなインスリン抵抗性症候群、またはＰＰＡＲリガンドによって治療
できることが知られているその他の状態を処置できることは予想されていなかった。例え
ば、ＡＲＢ投与患者対β−ブロッカー投与患者で報告されたより低い糖尿病リスク（Ｄａ
ｈｌｏｆ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２００２；３５９：９９５−１００３）は、
β−ブロッカーがインスリン抵抗性を悪化させるという事実によるものであり、そのため
ＡＲＢとその他の薬剤とを比較した臨床試験の結果を用いて、ＡＲＢを糖尿病またはＰＰ
ＡＲγリガンドに反応するその他の疾患に使用できるかどうかを推定することはできない
。

ＡＲＢ類は実質的液体貯留を起こさず、浮腫や心不全のリスクを高めないので、それら
は現在知られているＰＰＡＲリガンドに比べて顕著な改善を示す。ＰＰＡＲγを活性化す
るＡＲＢの特別な実施例が、これらの作用物質の新規の臨床使用の説明および前記使用の
ためのインストラクションと共に提供される。本発明は、既存のＡＲＢより大きいＰＰＡ
Ｒ活性化能力を有する新しいＡＲＢを誘導できる新規の知見および高められたＰＰＡＲ活
性化能力を有する前記ＡＲＢを使用して、現在市販されているＰＰＡＲリガンドによって
起きる程度および規模の液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全などの副作用をおこすこと
なく、ＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている臨床的疾患を予防または処置する
ことができる新規の知見も記載する。驚くべきことに、現在手にはいるＡＲＢに、それら
のＰＰＡＲ活性化能力を顕著に高め、したがってＰＰＡＲリガンドに反応することが知ら
れている疾患を治療するそれらの能力を高める変更を加えることもできる。このような化
合物はＰＰＡＲを活性化するより大きい能力を有し、したがってＰＰＡＲアクチベータに
よる治療に反応する臨床的疾患を改善する付加的利点を有するので、既存のＡＲＢより改
善されている。本発明の方法を用いて、ＡＣＥ活性を阻害しまたはアンジオテンシンレセ
プターをブロックする能力を有するＰＰＡＲリガンドを同定し、開発し、使用することが
できる。前記の化合物類は、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を、現在使用されてい
るＰＰＡＲリガンド程には増進しないので、それらはＰＰＡＲリガンドに反応することが
知られている諸疾患を処置する新規の方法を提供する。

ＰＰＡＲγを活性化するＡＲＢの特別な実施例が、これらの作用物質の新規の臨床使用
の説明および前記使用のためのインストラクションと共に提供される。本発明は、既存の
ＡＲＢより大きいＰＰＡＲ活性化能力を有する新しいＡＲＢを誘導でき、および高められ
たＰＰＡＲ活性化能力を有する前記ＡＲＢを使用して現在市販されているＰＰＡＲリガン
ドによって起きる程度および規模の液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全などの副作用を
おこすことなく、ＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている臨床的疾患を予防また
は処置することができる新規の知見も記載する。このような化合物は、それらがＰＰＡＲ
をより効果的に活性化し、したがってＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応する臨床的
疾患を改善する付加的利点を有するという点で既存のＡＲＢよりすぐれている。本発明の
方法を使用して、ＡＴ１レセプターに拮抗する能力を有するＰＰＡＲリガンド類を同定、
開発および使用することができる。前記の化合物は、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不
全を、現在使用されているＰＰＡＲリガンド程には亢進しないので、それらはＰＰＡＲリ
ガンドに反応することが知られている諸疾患を処置する新規の方法を提供する。理論によ
って束縛されるものではないが、ＰＰＡＲリガンドは多数の機序によって液体貯留をおこ
す。本発明の驚くべき特徴は、ＰＰＡＲリガンドによって通常起きる液体貯留がＡＴ１レ
セプターのブロックによって阻止または低減され得ることである。ＡＴ１レセプターの遮
断はＰＰＡＲγリガンドで処置した幾つかの動物モデルでは液体貯留を必ずしも阻止また
は低減せず、しかもＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯留には複数の機序が関係し
ているので、ＡＴ１レセプターのブロックがヒトにおいてＰＰＡＲγリガンドによって起
きる液体貯留を阻止または低減することができると予測することはできなかった。また驚
くべきことに、ＰＰＡＲγを活性化する化合物の前に、またはこれと同時に、別々のピル
または錠剤としてＡＲＢを投与することによって、または両方の薬剤を単一ピルまたは錠
剤に処方して投与することによって、糖不耐性または２型糖尿病およびその他のＰＰＡＲ
反応性疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を誘発することなく処置することも
できる。

ＰＰＡＲγは構造的にＡＴ１レセプターと関連があるとは認識されていないので、ＡＲ
ＢがＰＰＡＲγを活性化することは予想できない。例えば、ＰＰＡＲγを活性化するため
に任意の既存のＡＲＢを使用できるとは予測できなかった。したがって、ＰＰＡＲγリガ
ンドに反応する疾患を処置するためにＡＲＢが有効であるとか、ＡＴ１レセプターをブロ
ックする能力を有すると同時にＰＰＡＲγを活性化する能力を有する薬剤を設計できると
は予測できなかった。本発明は、ＡＴ１レセプターに拮抗し、ＰＰＡＲγを活性化する能
力も有する化合物類を設計でき、このような化合物類が液体貯留、浮腫または心不全を亢
進することなくＰＰＡＲγリガンドに反応性であることが知られている状態を処置するに
は著しく有用であるという驚くべき発見を説明する。また驚いたことに、ＰＰＡＲγも活
性化するＡＲＢを投与することによって、インスリン抵抗性、代謝性症候群、糖不耐性、
２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにその他のＰＰＡＲγ反応性疾患を、液体貯留、
浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく処置することもできる。これらの知見は、抗
糖尿病性チアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニスト類のように、テルミサルタンもインスリ
ン抵抗性を改善することを示唆する。我々は、代謝性症候群患者にテルミサルタンを投与
すると、ＨＯＭＡ−ＩＲスコア（定義を参照されたい）の減少によって確認されるインス
リン抵抗性の改善が示されることを確認した。２型糖尿病患者に投与したところ、テルミ
サルタンは高血糖を低下させ、血中トリグリセリドを低下させ、血中ＨＤＬ−コレステロ
ールを増加した。これらの知見は、ＰＰＡＲγも活性化するＡＲＢはトリグリセリドを低
下しＨＤＬコレステロールを上昇することによって、代謝性症候群、２型糖尿病を予防お
よび処置し、脂質代謝を改善するのに有用であるという驚くべき発見および発明に導いた
。これらのインスリン感受性、抗糖尿病作用はテルミサルタンおよびイルベサルタンなど
幾つかのＡＲＢに限られる。治療量として合理的に実現する用量ではＰＰＡＲγを活性化
しないバルサルタンおよびエプロサルタンなどのＡＲＢは、テルミサルタンおよびインス
リン感受性チアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストの特性である脂質生成を促進しなか
った。したがってインスリン抵抗性を減らす特性は、“サルタン”として知られて非ペプ
チド性ＡＲＢの群に限られており、予想できない程の驚きであり、明瞭ではない。本発明
はどの“サルタン”またはその他のＡＴ１レセプター拮抗物質がインスリン増感剤、イン
スリン抵抗性改善剤または抗糖尿病薬として機能するかを確認する方法を開示する。

インスリン抵抗性状態は、炎症性、増殖性および消耗性疾患、例えばアテローム性硬化
症、侵襲的血管内処置後の血管狭窄または再狭窄、心筋症、および心筋線維症などにかか
りやすくする。さらに、慢性炎症性疾患の処置の場合などには、グルココルチコイドおよ
び／または免疫抑制剤の過剰使用は、同種移植拒絶における免疫抑制の合併症、例えば骨
粗鬆症、クッシング病、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血症
、移植関連性高血圧、アテローム硬化症、腎臓病、動脈炎および動脈内膜炎などを起こす
。本発明はＰＰＡＲγも活性化するＡＲＢの投与がこれらの状態の臨床的改善をもたらす
ことを予測する。

（発明の使用）
本発明によって提供される処置法は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターに対し
てブロックし、拮抗し、ＰＰＡＲγ単独、またはＰＰＡＲγとＰＰＡＲαとの、またはＰ
ＰＡＲδとの組み合わせ、またはＰＰＡＲγと、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ両方との組
み合わせを活性化する化合物、または薬物学的に容認されるその塩、エステル、溶媒和物
または互変異性体の投与を必要とするヒトまたは脊椎動物に、それらを投与することによ
って実施される。また別の局面において、本発明を実施するために使用する新規の化合物
は上に示される。本発明に記載される化合物類で処置できる特定の疾患および関連疾患を
表Ｉ〜表Ｘに列挙する。

ＨＩＶ、ヒト免疫不全ウィルス；ＨＴＬＶ、ヒトＴ細胞リンパ球ウィルス；ＨＰＶ、ヒト
パピローマウィルス；ＨＡＶ、Ａ型肝炎ウィルス；ＨＢＶ、Ｂ型肝炎ウィルス；ＨＡＶ、
Ｃ型肝炎ウィルス；ＣＭＶ、サイトメガロウィルス；ＨＳＶ、単純疱疹ウィルス（Ｉ型
＆ＩＩ型）；ＨＨＶ、ヒトヘルペスウィルス；ＥＢＶ、エプスタイン−バールウィルス；
ＲＳＶ、ＲＳウィルス；ＶＺＶ、水痘・帯状疱疹ウィルス；ＰＭＶ、パラミクソウィルス
；ＭＶ、ハシカ（麻疹）ウィルス；ＲＶ、麻疹ウィルス。

経口投与は２型糖尿病、代謝性症候群および大部分のその他の慢性疾患の処置または予
防のために好ましい方法である。眼および皮膚に関係する疾患を処置するためには、経口
投与が好ましい投与法である幾つかの場合を除いて、本発明の治療薬を局所的に送達また
は投与するのが普通である。その他に、上記作用物質は、特に網膜炎および変性網膜疾患
の処置のために、および表Ｉないし表Ｘの、経口または局所的治療に反応しないその他の
状態の場合、または経口または局所的治療ができない状態の場合には非経口的に送達する
ことができる。非経口治療は一般的には口腔、眼内、経皮、皮内、クモ膜下、筋肉内、関
節内、に吸入、血管内、舌下、坐薬によって（例えば直腸または膣への適用）、吸入によ
って、またはその他の非経口経路で行われる。

この方法が適用できる表Ｉないし表Ｘの皮膚科または眼科疾患のために本発明を実施す
る好ましい方法は、対象とする化合物をクリーム、ローション、軟膏、またはオイルベー
ス担体に添加し損傷に直接適用することである。一般的には、クリーム、ローション、ま
たはオイル中の治療化合物の濃度は０．１ないし２．５％である。概して、好ましい投与
経路は経口、局所、眼内または非経口的経路である。局所的投与は乾癬、結膜炎、角膜炎
、強膜炎、扁平上皮癌、角膜糜爛、ドライアイ症候群におけるような眼の外部、および緑
内障、ブドウ膜炎およびブドウ膜管のその他の疾患におけるような眼の前方領域の皮膚損
傷を処置する場合に好ましい。このような場合には直接適用が実際的であり臨床的に指示
される。

経口投与は、直接局所的適用が有用でない表Ｉないし表Ｘに記載されるその他の損傷、
例えば慢性または急性全身性疾患、および眼の後方部分の疾患（網膜炎およびその他の網
膜変性疾患）の処置のために好ましいもう一つの方法である。血管内（静脈内が好ましい
経路である）投与は、局所的または経口投与によって効果的に処置できない諸疾患に必要
である。

医師が眼内の損傷に応じて一つまたは数箇所の特定の領域または損傷を処置することを
望む場合には、眼内、経皮、皮内、くも膜下、筋肉内、関節内注射またはその他の侵襲的
技術が好ましいもう一つの方法である。通常、上記化合物は水溶液として運搬される。そ
の上、治療化合物類は適した場合には損傷に直接注射される（損傷内投与）。皮内投与は
眼外損傷のための一つの方法である。損傷内および皮内注射は、眼外腫瘍または過形成損
傷（それぞれ扁平上皮癌およびコンジロームなど）など、ある種の損傷のための上記に代
わる投与経路である。吸入療法は肺疾患には好ましく、舌下および直腸内座薬は、速やか
な送達のために、または経口または血管内経路による運搬が不便或いは疑問である臨床的
状況においては好ましい。膣局所的処方または座薬組成物による適用は膣または尿生殖器
管のその他の部分に局在する疾患には好ましい。

処置には対象とする化合物の有効量を使用する。本発明により使用される化合物の用量
は前記化合物および処置される状態に依存して変化する。例えば、レシピエント患者の年
齢、体重および臨床的状態；選択用量に影響を与える諸要因のなかには、その処置を行う
臨床医または開業医の経験および判断がある。その他の要因としては：投与経路、患者、
患者の医歴、疾患経過の重症度、および特定の化合物の効力などがある。用量は処置すべ
き疾患の症状または徴候を緩和させるのに十分な量でなければならず、患者に容認できな
い毒性を与えてはいけない。

概して、前記化合物の有効量は、症状の主観的軽快か、または臨床医またはその他の資
格のある考察者が認める客観的に確認できる改善がもたらされる量である。典型的経口量
は臨床医の判断によって、１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までである。本発明の化合物
の１日あたりの用量は、それら化合物のＰＰＡＲγ活性化能力およびアンジオテンシンＩ
Ｉタイプ１レセプターをブロックする能力に依存する。これらの化合物の用量は概ね０．
１ｍｇないし１０００ｍｇ／日であり、普通量は５ｍｇ／日から３００ｍｇ／日である。
一般的には、ＰＰＡＲγを活性化し、アンジオテンシンＩＩレセプターをブロックする能
力が大きければ大きいほど、その化合物はより効果的であり、有効量である用量は小さく
なる。

経口投与スケジュールは１日１回、単回量である。しかし１日に１回以上投与すること
ができる。不都合な副作用の発生率は低いので、本発明の化合物類は対象とする疾患の改
善が認められるまで与えることができ、そのような改善された臨床状態を維持するのに必
要な限り続けることができる。それらの化合物は、食物またはその他の作用物質がそれら
化合物の体内吸収にどの程度影響を与えるかによって、および治療分野における当業者の
判断によって、上記食物またはその他の作用物質と共に投与してもよいし、しなくてもよ
い。

投与量を１日に１回または２回投与できるが、臨床医はこれより多い投与回数もより少
ない投与回数も勧めることができる。ひとたび治療結果が得られたならば、臨床医の勧め
によって上記化合物を徐々に少なくし、または中止し、または続けることができる。場合
によっては副作用のために治療中止が正当とされることがある。

対象とする化合物の有効量を処置に用いる。本発明により使用される化合物の用量は化
合物によって、および処置すべき状態によって変化する。選択用量に影響を与える諸要因
のなかにはレシピエント患者の年齢、除脂肪体重、体重、体表面積、および臨床的状態；
および処置を実施する臨床的または開業医の経験および判断がある。その他の要因として
は患者への投与経路、患者の医歴、疾患経過の重症度、特定の化合物の効力がある。用量
は患者に容認できない毒性を与えることなく処置する疾患の症状または徴候を十分軽快す
る量でなければならない。

広義には、経口投与スケジュールは約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇ、１日１回また
は２回である。本発明の目的のための原型としてテルミサルタンを使用した成人患者のた
めの便利な経口投与量は１日約８０ｍｇないし１６０ｍｇであるが、指標によってより多
くとも少なくともよい。局所的処置のための用量範囲はゲル、クリームまたは軟膏中約０
．１％ないし約１％（重量／容量）を１日２回塗布する。筋肉内または眼内注射のための
通常量は、処置すべき眼の部分および患者の除脂肪体重によって、０．２５ないし２．５
ｍｇである。皮内投与のための典型的用量は１箇所につき約２．５ないし２５ｍｇ／注射
である。成人患者における静脈内または筋肉内投与のための一般的用量は医師の判断によ
り５０ないし２５０ｍｇ／日を１回または分割して投与する。

（発明の化合物および組成物）
本発明に記載される方法を適用するために有用な化合物としては、ＰＰＡＲγの活性を
増加し、同時にアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性をブロックまたは拮抗す
る既存の全ての合成および天然発生性作用物質、並びにこのような二重の能力を有するこ
とがまだ見いだされていない上記の作用物質がある。本発明の目的のために好ましい化合
物には、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））イルベサルタン（Ａｖａｐｒ
ｏ（登録商標））並びにそれらの誘導体類または組成物類、および将来市販されるかも知
れないＰＰＡＲγ活性化能力を有する任意の新しいＡＲＢがある。

経口投与のために、固体かまたは液体の単位量を設定することができる。錠剤のような
固体組成物を作るためには、対象とする化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
燐酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、硫酸カルシウム、澱粉、乳糖
、アカシア、メチルセルロースおよび機能的に類似の物質などの医薬希釈剤または担体と
しての一般的成分と混合して組成物を調製する。カプセル類は対象とする化合物を不活性
医薬希釈剤と混同し、その混合物を適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填すること
によって作成される。軟ゼラチンカプセルは、対象とする化合物のスラリーを容認できる
植物油、液体軽油またはその他の不活性油と共に機械で被包化することによって作られる
。経口投与のための液体単位投与型、シロップ、エリキシルおよび懸濁液を作ることがで
きる。水溶性型は砂糖、芳香剤および保存料と共に水性ビヒクルに溶解し、シロップを生
成することができる。エリキシルは砂糖およびサッカリンなどの適切な甘味料を含む水性
アルコール（エタノールなど）ビヒクルを芳香剤と共に使用することによって調製される
。懸濁液はアカシア、トラガント、メチルセルロースなどの懸濁剤を用いてビヒクル水溶
液で調製できる。

非経口使用のための適切な組成物は熟練せる医者には明らかである。治療化合物は水溶
液として（以下に述べる）約１ないし約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製されるのが普通で
ある。より一般的には、濃度は約１０ないし６０ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌで
ある。選択され使用される化合物の溶解度および効力によって、ある場合には１ｍｇ／ｍ
ｌ未満の濃度が必要であるかも知れない。無菌である上記組成物は、舌下、座薬（例えば
経直腸的または膣内適用）、経口、血管内、皮内、吸入による、筋肉内、関節内、静脈内
またはその他の非経口経路など種々の局所的または非経口的経路に適する。

治療化合物に加えて、上記組成物は、その組成物および所望の送達法によって、一般に
使用されるビヒクルを含む薬物学的に容認される無毒性担体または希釈剤を含み、動物ま
たはヒトに投与するための医薬組成物を形成できる。希釈剤は上記組合わせの生物学的活
性に不当に影響を与えないように選択される。注射可能の組成物に特に有用なこの種の希
釈剤の例は、水、種々の塩溶液、有機または無機塩溶液、リンゲル溶液、デキストロース
溶液、およびハンク溶液である。さらに、医薬組成物または組成物はその他の担体；アジ
ュバント；または無毒性、非治療性、非免疫原性安定剤などの添加物を含むことができる
。

さらに、賦形剤が上記組成物に含まれる。例としては補助溶媒、界面活性剤、オイル、
湿潤剤、皮膚軟化剤、保存料、安定剤および抗酸化剤がある。薬物学的に容認できる任意
の緩衝剤、例えばトリスまたは燐酸緩衝液が使用できる。希釈剤、添加物および賦形薬の
有効量は、溶解度、生物学的活性などに関して薬物学的に容認できる組成物を得るのに有
効な量である。

用語“単位投与量”とは、ヒトおよび動物のための単位量として適した物理的に別個の
単位を言い、各単位は所望の薬物学的効果を与えるように計算された活性物質の所定量を
必要な医薬希釈剤、担体またはビヒクルと組み合わせて含む。本発明の単位投与形の詳細
は、（ａ）活性物質の特殊の特性および得られる特定の効果；および（ｂ）上記の活性物
質をヒトおよび動物に使用するための配合技術の固有の制限；によって明らかにされる。
単位投与形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包装、ウエファース、座薬、顆粒、カシェ
剤、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯、１滴、アンプル、バイアル、定量噴霧式エアゾ
ールなとであり、本明細書に記載される前記およびその他の任意の形を別々に複数投与す
ることもできる。

こうして本発明の組成物は、局所、経口または非経口投与のための一般的な薬物学的に
容認されるビヒクルと共に処方される治療化合物を含む。処方物は少量のアジュバント、
例えば緩衝剤、保存料を含み、等張性、生理学的安定性およびｐＨ安定性を維持すること
もできる。製造、処方および投与手段は当業者には公知である。一般的にレミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス、１５版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０））を参照されたい。

表１から表Ｘに列挙した眼科または皮膚科疾患またはその他の疾患の処置のための局所
的処方を調製するために、当業者には公知のように治療的有効濃度の化合物を皮膚科用ビ
ヒクル中に入れる。投与すべき治療化合物の量および局所的処方における化合物濃度は上
記ビヒクル、選択した送達系またはデバイス、患者の臨床状態、処方中の化合物の副作用
および安定性に依存する。したがって医師は問題となっている患者または類似の患者に関
する臨床的経験に基づいて、適切な濃度の治療化合物を含む適切な製剤を使用し、投与す
べき組成物の量を選択する。

治療化合物は任意に経皮的処置システムを使用して局所的に投与される（Ｂａｒｒｙ，
Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（１９８３）ｐ．１８１および
そのなかに記載される文献を参照されたい）。このような局所的送達系は、低分子薬剤の
経皮的送達を可能にすることが確認されているので、上記低分子薬剤の経皮的投与のため
に広く設計される。上記局所的送達系は、律速性ミクロポア膜を適切に選択することによ
って、本発明の治療化合物を投与するために容易に使用することができる。

眼科で使用するためには、上記の治療化合物を眼に適切に適用できる溶液、懸濁液、お
よび軟膏として処方する。その濃度は通常、局所的部分的製剤について既述したようなも
のである。眼科的処方については、Ｍｉｔｒａ（編集）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕ
ｇ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）およびＨａｖｅｎｅｒ，Ｗ．Ｈ．，Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（
１９８３）を参照されたい。

使用する治療化合物の濃度は送達法に依存する。局所的眼用組成物および眼の外部用組
成物に関しては、治療化合物の濃度は約０．０１％重量／重量（ｗ／ｗ）ないし約１０％
（ｗ／ｗ）の範囲内である。この送達法では、治療化合物の濃度は普通約０．０２５％ｗ
／ｗないし約２．５％ｗ／ｗの範囲内である。治療化合物の固体分散系並びに溶解製剤を
使用できる。眼内組成物（化学的送達または侵襲的デバイスによる送達）では、治療化合
物は眼の標的領域（網膜疾患を処置するための後方チェンバなど）内の最終濃度が約０．
１：ｍｏｌ／Ｌないし約１０：ｍｏｌ／Ｌの範囲内に達するように十分高い濃度で送達さ
れる。この送達法では治療化合物の最終濃度は約０．２５：ｍｏｌ／Ｌないし約５：ｍｏ
ｌ／Ｌの範囲内であるのが一般的である。治療化合物の固体分散系並びに溶解製剤を使用
できる。したがって正確な濃度を決めるためには通常の医師の技術の範囲内で適度の、だ
が不当でない実験操作を行い、治療的反応を最適化する。鉱油、石油、ラノリン、グリセ
リンなど、並びにヒドロゲルなどのゲルも使用する軟膏の調製のためには、適切なビヒク
ルは水中油または油中水エマルションを含む。本発明の好ましい実施形態はＰＰＡＲアゴ
ニストを含む半固体または固体インプラントの投与を含む。

多数の生体重合体（生物学的系）、リポソーム、コロイド、樹脂のいずれかを含む徐放
性または持続的放出送達系およびその他のポリマー送達系またはコンパートメント貯蔵、
を本明細書に記載した組成物と共に使用し、治療化合物の連続的又は長期ソースを提供す
ることができる。このような徐放系は、局所、眼内、経口および非経口経路を介して送達
する組成物に適用できる。

上記のように、血管内、関節内、筋肉内、関節内、皮内またはその他の非経口的送達経
路は、正確に決められた量の所望組成物を特定のコンパートメントまたは組織に導入する
ように設計された注射、カニューレまたはその他の侵襲的デバイスによって実現する。例
えば眼内のある領域への送達は、所望組成物の正確に定量された量を直接、または現場で
徐々に放出する貯蔵器に入れて、眼内の特定のコンパートメントまたは組織（前方または
後方チェンバ、ブドウ膜または網膜）に導入するように設計された注射、カニューレまた
はその他の侵襲的デバイスによって実現できる。米国特許第５，８１７，０７５号および
米国特許第５，８６８，７２８号に記載される機器および方法を使用して固体または半固
体インプラントを網膜下に送達できることが好ましい。

（薬剤の組み合わせ使用）
本発明による化合物を真性糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、抗高脂血症薬、血圧降
下薬または抗高血圧薬、抗肥満薬、利尿薬、化学療法剤、免疫治療薬、および免疫抑制剤
など（以後、併用薬とする）と組合わせて使用することができる。このような場合、本発
明による化合物および併用薬で処置する期間は特に制限されず、ある患者にこのような薬
剤類を同時にまたはある時間間隔をおいて投与することができる。併用薬の用量は一般的
臨床的用量に基づいて適切に決められる。本発明による化合物と併用薬との比は種々の要
因、例えば治療を受ける対象、投与経路、処置すべき疾患または状態、および薬剤類の組
合わせなどに基づいて適切に決められる。例えば、ヒトを処置する際には本発明による化
合物１重量部分と併用薬０．０１ないし１００重量部分とを組合わせる。

真性糖尿病のための薬剤の例はインスリン組成物（家畜またはブタの膵臓から抽出した
動物インスリン組成物；微生物を使用する遺伝子工学技術または方法によって合成される
ヒトインスリン組成物など）、インスリン感受性増加剤（ピオグリタゾン塩酸、トログリ
タゾン、ロシグリタゾンなど）、α−グリコシダーゼ・インヒビタ（ボグリボース、アカ
ルボース、ミグリトル、エミグリテートなど）、ビグアニド（フェンフォルミン、メトフ
ォルミン、ブフォルミンなど）またはスルホニル尿素（トルブタミド、グリベンクラミド
、グリクラチド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロプラミド
、グリメピリドなど）並びにその他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、セナグリニ
ド、ナテグリニド、ミチグリニド、ＧＬＰ−１など）、アミリン・アゴニスト（プラムリ
ニドなど）、ホスホチロシンホスファターゼ・インヒビタ（バナジック酸など）などであ
る。

糖尿病合併症の治療薬の例はアルドース還元酵素インヒビタ（トルレスタット、エパル
レスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット
、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２など）、神経栄養因子（ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦなど
）、ＰＫＣインヒビタ（ＬＹ−３３３５３１など）、ＡＧＥインヒビタ（ＡＬＴ９４６，
ピマゲジン、ピラドキサミン、臭化フェナシルチアゾリウム（ＡＬＴ７６６）など）、活
性酸素抑制剤（チオクト酸またはその誘導体、ビオフラボノイド、例えばフラボン類、イ
ソフラボン類、フラボノン類、プロシアニジン類、アントシアニジン類、ピクノゲノール
、ルテイン、リコペン、ビタミンＥ、コエンザイムＱなど）、脳血管拡張剤（チアプリド
、メキシレテンなど）である。

抗高脂血症薬は例えばスタチンをベースとする化合物でよい。それはコレステロール合
成インヒビタ（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フ
ルバスタチン、ロスバスタチンなど）、スクアレン・シンターゼ・インヒビタまたはトリ
グリセリド低下作用を有する線維性化合物（ゲムフィブロジル、ベザフィブレート、クロ
フィブレート、シンフィブレート、クリノフィブレートなど）である。

血圧降下薬は例えばアンジオテンシン変換酵素インヒビタ（カプトプリル、エナラプリ
ル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォ
シノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル
、トランドラプリルなど）またはアンジオテンシンＩＩ拮抗物質（ロサルタン、カンデサ
ルタン・シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタ
ン、タソサルタンなど）である。

抗肥満薬は例えば中枢性抗肥満薬（デキシフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェ
ンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサアンフェタミン、マジンドル、フ
ェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなど）、膵リパーゼ・インヒビタ（例え
ばオルリスタットなど）、β−３アゴニスト（ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−
Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５
など）、ペプチド−ベース食欲抑制薬（レプチン、ＣＮＴＦなど）、コレシストキニン・
アゴニスト（リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９など）などである。

利尿薬は例えばキサンチン誘導体（テオブロミンナトリウム・サリチレート、テオブロ
ミンカルシウム・サリチレートなど）、チアジド組成物（エチアチド、シクロペンシアジ
ド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒ
ドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アル
ドステロン組成物（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、デカルボキシラーゼ・イ
ンヒビタ（アセタゾールアミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド組成物（クロルタ
リドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、
ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどである。

化学療法剤は例えばアルキル化剤（シクロホスファミド、イフォスファミドなど）、代
謝拮抗剤（メトトレキセート、５−フルオロウラシルなど）、抗癌性抗生物質（マイトマ
イシン、アドリアマイシン、など）、植物由来抗癌剤（ビンクリスチン、ビンデシン、タ
キソールなど）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどである。これらの物質
中、フルツロン、およびネオフルツロンなどの５−フルオロウラシル誘導体がより好まし
い。

免疫療法剤は例えば微生物または細菌構成成分（例えばムラミル・ジペプチド誘導体、
ピシバニルなど）、免疫力強化活性を有する多糖（レンチナン、シゾフィラン、クレスチ
ンなど）、遺伝子工学技術によって得られるサイトカイン（インターフェロン、インター
ロイキン（ＩＬ）など）、コロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ンなど）などであり、これらの物質のなかでＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ま
しい。

免疫抑制剤は例えばカルシニューリン・インヒビタ／イムノフィリン・モジュレータ、
例えばシクロスポリン（サンディミューン、ゲングラフ、ネオラル）、タクロリムス（プ
ログラフ、ＦＫ５０６）、ＡＳＭ９８１、シロリムス（ＲＡＰＡ、ラパマイシン、ラパミ
ューン）、またはその誘導体ＳＤＺ−ＲＡＤ、グルココルチコイド（プレドニゾン、プレ
ドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾンなど）、プリン合成インヒビタ（ム
コフェノレート・モフェチル、ＭＭＦ、セルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）（Ｒ）、アザチ
オプリン、シクロフォスファミド）、インターロイキン拮抗物質（バシリキシマブ、ダク
リズマブ、デオキシステルグアリン）、アンチチモサイトグロブリンのようなリンパ球欠
失剤（チモグロブリン、リンホグロブリン）、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）などである。

加えて、動物モデルまたは臨床的段階において悪疫質改善効果を確立する作用物質、例
えばシクロオキシゲナーゼ・インヒビタ（インドメタシンなど）［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４９，ｐ．５９３５−５９３９，１９８９］、プロゲステロン誘導
体（酢酸メゲストロールなど）［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２，ｐ．２１３−２２５，１９９４］、グルコステロイド（デキサメ
サゾンなど）、メトクロプラミド−ベース作用物質、テトラヒドロカンナビノール−ベー
ス作用物質（同上）、脂質代謝改善剤（エイコサペンタン酸など）［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．６８，ｐ．３１４−３１８，１９９３］、
成長ホルモン、ＩＧＦ−１、またはＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭ（
これらは悪疫質誘導因子類である）に対する抗体も本発明に記載の化合物と同時に使用す
ることができる。

糖尿病の予防および／または処置のための作用物質の潜在的に好ましい組み合わせは、
ＡＲＢ活性を有するＰＰＡＲγ・アクチベータ、および：
１）インスリン組成物およびビグアニド；
２）スルホニル尿素剤およびビグアニド；
３）スルホニル尿素剤およびαグリコシダーゼ・インヒビタ；
４）ビグアニドおよびα−グリコシダーゼ・インヒビタ；
５）血糖低下剤および糖尿病合併症を処置するためのその他の種類の作用物質
６）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵
素インヒビタ；
７）上記の作用物質のその他の任意の２種類
８）アンジオテンシン変換酵素の活性を阻害する作用物質
である。

本発明の化合物または組成物をその他の作用物質と組み合わせて使用する場合には、各
その他の作用物質の量はその副作用を考慮して安全である範囲に減らすことができる。特
に、インスリン感受性増加剤、ビグアニドおよびスルホニル尿素剤は常用量より少ない量
を使用し、これらの作用物質によって起き得る副作用を安全に回避することができる。そ
の上、糖尿病合併症を処置するための作用物質、抗高脂血剤および血圧降下剤もより少量
で使用することができ、それらによって起きる副作用を効率的に避けることができる。

上記のように、単一ピルまたは錠剤に一緒に処方されたＡＲＢとＰＰＡＲアクチベータ
の両方を投与することによって、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく
糖不耐性または２型糖尿病およびその他のＰＰＡＲ反応性疾患を処置することもできる。
この目的のためには、（ｉ）ヒトの代謝性、炎症性、アトピー性、自己免疫性、増殖性ま
たは心臓血管系疾患を予防し、緩徐にし、遅らせまたは処置する十分な治療的有効量のＰ
ＰＡＲアクチベータ；（ｉｉ）液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を
予防、緩徐化、遅延または処置するのに十分な治療的有効量のアンジオテンシンＩＩタイ
プ１レセプター拮抗物質；および（ｉｉｉ）薬物学的に容認される担体を含む医薬組成物
を調製および使用することができる。この目的のために、上記医薬組成物中のＰＰＡＲア
クチベータは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＫＲＰ２９７、ＭＣＣ−５５５、Ｒ−
４８３、ＣＳ−０１１、ＮＣ２１００、ＤＲＦ−２１８９、ＰＡＴ−５Ａ、ＮＩＰ−２２
１、ネトグリタゾン、リボグリタゾンおよびバラグリタゾンからなる群から選択されるチ
アゾリジンジオン、またはそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、またはそれら
の薬物学的に容認される塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物である。或い
は、上記医薬組成物中のＰＰＡＲアクチベータはテサグリタザル、ファルグリタザル、ラ
ガグリタザル、ＬＹ８１８、Ｔ１３１、ＬＳＮ８６２、ＤＲＦ４８３２、ＬＭ４１５６、
ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１９８１８、ＴＹ５１５０１、Ｘ３３４からなる群から選択さ
れる非チアゾリジンジオン、またはそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、また
はそれらの薬物学的に容認される塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物であ
る。当業者に公知のＰＰＡＲのその他のチアゾリジンジオン−または非チアゾリジンジオ
ン−アクチベータも使用できる。上記医薬組成物を製造する目的で、アンジオテンシンＩ
Ｉタイプ１レセプター拮抗物質はテルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ロサ
ルタン、カンデサルタン・シレキサチル、オルメサルタン、オルメサルタン・メドキシミ
ル、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、ポミ
サルタン、リピサルタン、およびフォラサルタンからなる群から選択される化合物、また
はそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、またはそれらの薬物学的に容認される
塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物でよい。

本発明の化合物は、ビタミンＤレセプターまたはその他の核ホルモンレセプターに結合
し、またはそれらの活性を変化させる天然または合成化合物と組み合わせて、またはレチ
ノイドＸレセプターに結合し、またはその活性を変化させる化合物類と組み合わせて経口
投与し、表Ｉから表Ｘまでに列挙した諸疾患の処置または予防に共力効果をもたらすこと
ができる。本発明によって包含される薬剤と組合わせて投与した場合共力効果をもたらす
この種の化合物の例は、ビタミンＤ類似体、種々のレチノイン酸誘導体、およびレチノイ
ドＸレセプターまたはレチノイン酸レセプターのためのその他のリガンド類、例えば非制
限的にＬＧ１００２６８、タザロテン、ＴＴＮＰＢ、ＡＧＮ１９０１２１、アダパレンま
たはＬＧＤ１０６９（タルグレチン）などの化合物類、を含む。

共力的治療効果は本発明に含まれる薬剤の経口または局所投与と、ビタミンＤレセプタ
ー、グルココルチコイドレセプター、細胞内酵素カルシニューリン、レチノイドＸレセプ
ター、レチノイン酸レセプターまたはその他のＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδなどのＰＰＡ
Ｒいずれかと結合し、その活性を変化させる薬剤の経口、局所または静脈内投与と組合わ
せることによって実現できる。レチノイン酸誘導体またはレチノイドを投与するための好
ましい用量範囲は、その薬剤の同起源の核レセプターに結合し、その活性を変化させる能
力によって、典型的には０．１ないし１００ｍｇ／平方メートル体表面積であり、これを
単回用量または分割用量として、経口的にまたは連続注入によって、１日２または３回投
与する。ビタミンＤ類似体またはレチノイド化合物投与の、共力的治療の際の好ましい用
量および経路および頻度はＰＰＡＲアクチベータを与えずに投与する際のこれら薬剤に通
常推薦される投与用量、経路および頻度と同様でよい。有効なレチノイドの例は９−シス
−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ａｔ−
ＲＡ）である。この目的のために好ましいレチノイドは１３−シス−レチノイン酸、タザ
ロテンまたはタルグレチンなどである。ビタミンＤ類似体の全身投与のための好ましい用
量範囲はその薬剤の同起源ビタミンＤレセプターに結合しまたはそれを活性化する能力に
よって、一般的には０．１ないし１００ｍｇ／平方メートル体表面積であり、それを単回
量または分割用量で経口または連続注入によって、１日２または３回投与する。有効ビタ
ミンＤ類似体の例は１．２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、カルシポトリエンおよびカル
シポトリオールである。ビタミンＤまたはレチノイド誘導体と共に与える際に共力効果を
得るために必要なＰＰＡＲアクチベータの用量範囲および経路および頻度は本開示の別の
場所に記載されるものと同じである。共力的治療目的のためのこれら薬剤の好ましい投与
法は経口投与である。但しこれに代わって局所的または非経口投与経路も使用することが
できる。共力的局所療法のためのビタミンＤまたはレチノイド関連化合物はＰＰＡＲアク
チベータなしで投与される際のこれら薬剤に通常推薦されるものと同様である。ビタミン
Ｄおよびレチノイド関連化合物と組合わせて与えられるフラボノイド・チアゾリジン誘導
体の局所的適用のために必要な用量範囲および方法および頻度は本開示の別の場所に記載
されるものと同様である。

共力的治療効果は本発明に含まれる薬剤の経口的または局所的投与と天然または合成抗
酸化剤の経口、局所的または静脈内投与と組合わせることによって実現できる。これらに
はアスコルビン酸およびその誘導体類（例えばビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミン
Ｅ、ビタミンＥスクシネート）、カロテン類およびカロテノイド類（β−カロテンなど）
、α−リポ酸、プロブコル、フラボン、イソフラボンおよびフラボノール（ケルセチン、
ゲニステイン、カテキン、アピゲニン、ルテイン、ルテオリンなど）、リコペン、ピクノ
ゲノール、グルタチオン、およびその誘導体（Ｎ−アセチルシステインおよびジチオスレ
イトール）、およびフィトエストロゲン類およびフェノール性アントシアニジンおよびプ
ロシアニジン誘導体（レスベラトロール、シアニジン、桂皮酸）が含まれる。

本発明の化合物類は神経原性炎症のメディエータ（例えばサブスタンスＰまたはタキキ
ニン類）を有効に抑制し、リウマチ性関節炎；乾癬；日焼け、湿疹またはその他の痒みの
もとと関連するような局所的炎症、および喘息を含むアレルギーの処置に使用できる。上
記化合物類は中枢神経系の神経調節剤としても機能し、アルツハイマー病およびその他の
タイプの痴呆、痛み（脊椎痛など）、および頭痛の処置に有効に使用できる。さらに、心
筋線維症、心筋虚血、同種移植に対する自己免疫反応に二次的に起こる病的状態、肝線維
症、肝硬変および食道静脈瘤などの内臓血流に関係する諸疾患において本発明の化合物は
細胞を保護することができる。

本発明は、下記の実施例および方法にさらに詳細に記載されるが、これらは本発明を制
限するものではない。

（ＡＲＢをＰＰＡＲリガンドとして設計および同定するための方法）
ＡＲＢまたはそれらの誘導体の種々のＰＰＡＲイソフォームを活性化する能力を、種々
のＰＰＡＲ異性体を活性化するそれらの能力を、例えば非制限的に細胞基礎トランスアク
チベーションアッセイ、またはＰＰＡＲ活性化程度を反映するレポーターシグナルのアウ
トプットを測定することによって化合物のＰＰＡＲ構成物活性化能力を試験する無細胞ア
ッセイなどの当業者に公知の標準スクリーニング法を使用して試験することができる。例
えば、アンジオテンシンレセプターブロッカー、テルミサルタンをＣＶ１細胞または全長
または部分ＰＰＡＲｃＤＮＡ配列をトランスフェクトできるその他の細胞の培養培地に、
ＰＰＡＲ反応因子またはルシフェラーゼのようなレポーター遺伝子に融合したその他の適
切な反応因子と共に加える。テルミサルタンがＰＰＡＲγを活性化する能力を、ルシフェ
ラーゼレポーター遺伝子を測定することによって試験し、テルミサルタンがレポーター遺
伝子活性を、テルミサルタン処理を受けなかった細胞に存在するバックグラウンドレベル
より十分高く顕著に増加することが判明する。やはりＰＰＡＲγを活性化することが知ら
れているイルベサルタンでも同様な実験が行われる。これらのまたはその他の方法によっ
てＰＰＡＲγを活性化することが判明した任意のＡＲＢを使用してＰＰＡＲアクチベータ
に反応することが知られている疾患を処置することができる。

既存のＡＲＢに、ＰＰＡＲγを活性化するそれらの能力を高めると推測できる化学的変
更を加えることもできる。したがって、ＰＰＡＲアクチベータに反応することが知られる
諸疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全をおこすことなく特に効果的に処置でき
るＡＲＢを設計できる。ＰＰＡＲアクチベータの化学構造を変化させて、ＡＣＥ活性を阻
害しまたはアンジオテンシンレセプターをブロックするそれらの能力を高めることもでき
る。これを実現するには、ＰＰＡＲの結晶構造に関する公表された情報およびレセプター
活性化に重要なＰＰＡＲのアミノ酸残基および領域に関する公表された情報を、化合物類
の、ＡＣＥ活性化の阻害またはアンジオテンシンレセプターをブロックする能力を試験す
る公知の方法と共に利用する。当業者に公知の方法を用いて、既存のＡＲＢまたはＡＣＥ
インヒビタに化学的変更を加え、または既存のＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタより改善さ
れたＰＰＡＲ活性化能力を有すると推定されるそれらの誘導体を設計することができる。

（液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全の誘発リスクの低いＰＰＡＲリガンドを同定す
る方法）
ＰＰＡＲγアクチベータのアンジオテンシン変換酵素活性阻害能力またはそれらのアン
ジオテンシンレセプターブロック能力を試験することによって、改善された安全性プロフ
ィールおよび低い液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全リスクを有するＰＰＡＲγアクチ
ベータを同定することができる。ＡＣＥ活性を阻害しまたはアンジオテンシンＩＩタイプ
１レセプターもブロックするＰＰＡＲγリガンドまたはＰＰＡＲγアクチベータはＰＰＡ
Ｒ反応性疾患を処置するための既存のＰＰＡＲリガンドにまさる長所を示す。なぜならば
それらは液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こす可能性が低いからである。種々の
アッセイが使用できる。ＰＰＡＲγアクチベータがアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプ
ターをブロックしまたはアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害もできるかどうかを調べ
るために当業者が使用できる種々のアッセイがある。グロフ（Ｇｒｏｆｆ ＪＬ）らの方
法（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｓｅｒｕｍ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ
．１９９３；３９：４００−４）または化合物のアンジオテンシン変換酵素活性阻害能力
を試験するための当業者に公知のその他のアッセイが使用される。

アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）とアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターとの相互
作用を選択的にブロックするＰＰＡＲリガンドの能力は、ＡＩＩタイプ１レセプター対Ａ
ＩＩ２型レセプターに富む試料に対して放射性標識アンジオテンシンＩＩが競合的に結合
する方法によって確認できる。アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックする
化合物を同定する当業者に公知のその他の方法を使用し、液体貯留、浮腫またはうっ血性
心不全を起こしそうもないＰＰＡＲアクチベータを有効に同定できる程度に、上記ＰＰＡ
ＲアクチベータがアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックできるかどうかを
確認することもできる。

以下の実施例は、本発明の作製および使用方法を当業者に完全に開示し説明するための
ものであり、発明者らが発明と考える範囲を制限するものでもなく、以下に示す実験が、
実施された全てのそして唯一の実験であることを示すものでもない。使用した数値（例え
ば量、温度など）に関しては確実に正確であるように努力したが、若干の実験誤差および
偏差が計上されるはずである。別途記載がない限り、部分は重量部分、分子量は重量平均
分子量、温度は℃、圧力は大気圧またはその付近である。

（実施例１：ＰＰＡＲγを活性化するアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターブロッ
カーの同定）
ＧｅｎｅＰｏｒｔｅｒ トランスフェクション試薬（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、２００ｎｇのＰ
ＰＡＲγ発現プラスミドおよび１μｇのルシフェラーゼ・レポータープラスミドおよび内
部対照として４００ｎｇのｐＣＭＶＳｐｏｒｔβ−ｇａｌ（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉ
ｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を取り込ませ、これによってトラスフェクトしたＣ
Ｖ−１細胞（ＣＣＬ７０）においてトランスアクチベーションアッセイを行い、ＰＰＡＲ
γ活性を測定した。トランスフェクション２４時間後に細胞を種々濃度の試験化合物（テ
ルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ロサルタン、ロサルタンの活性代謝産物
、カンデサルタンの活性形およびオルメサルタン、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾ
ン）で処理し、さらに２４時間インキュベートした。プロメガ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉ
ｓｃｏｎｓｉｎ）のアッセイ系を使用して細胞抽出物のルシフェラーゼおよびβ−ガラク
トシダーゼ活性を分析試験した。全処理は三回づつ行われ、β−ガラクトシダーゼ活性に
対して標準化された。最大活性化の半分（ＥＣ_５０値）を与えるアゴニスト濃度をグラフ
パッド・プリズム・バージョン（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ）３．
０３（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ．，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌ
ｉｆｏｒｎｉａ）を用いて計算した。

テルミサルタンは通常の経口投与で血漿中に到達し得る濃度（１−５μＭ）で試験した
際、ＰＰＡＲγを顕著に活性化した（５−８倍）［Ｓｔａｎｇｉｅｒ，２０００＃１４４
２４］。テルミサルタンは中程度に強力な（ＥＣ_５０＝５．６μＭ）ＰＰＡＲγアゴニス
トとして機能し、レセプターを、完全アゴニストであるピオグリタゾンおよびロシグリタ
ゾンが達成する最大活性レベルの２５％〜３０％にまで活性化する。イルベサルタンは１
０μＭ濃度で試験した際、ＰＰＡＲγを活性化した（２〜３倍の活性化）。その他の被験
ＡＲＢはいずれも、高濃度（１０μＭより高い濃度）で試験した際にもＰＰＡＲの顕著な
活性化を起こさなかった。これらの実験は、２種類の公知のアンジオテンシンレセプター
ブロッカー、テルミサルタンおよびイルベサルタンもＰＰＡＲγのアクチベータであるこ
とを証明するものである。ＰＰＡＲγアクチベータを使用すれば２型糖尿病、代謝性症候
群、およびＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応するその他の臨床的疾患を処置および
予防することができるので、これらの実験はテルミサルタンおよびイルベサルタンが２型
糖尿病、代謝性症候群、およびＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応することが知られ
ているその他の疾患の予防および処置に有用であることを証明するものである。

（実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪細胞分化活性の測定）
下記の実施例２および３は、インスリン感受性作用物質であるかどうかを決定するため
に脂肪細胞の分化を測定する一般的手段を提供する。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ
ｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎからマウス前脂肪細胞系（３Ｔ３−Ｌ１）を入手し、
それら細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０ｍｇ／Ｌ硫酸ストレプトマイシン、１００
，０００単位／Ｌペニシリン−Ｇ、０．５８４ｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン、４ｍｇ／Ｌパン
トテネート、８ｍｇ／Ｌ Ｄ−ビオチン、および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充し
た１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含むダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）
に増殖させた。細胞をその後１型コラーゲンを塗布した９６−ウェル組織培養プレート（
ビュープレート、９６白色、パッカード）に１．５×１０４／ｃｍ^２で培養する。細胞が
融合に達した後、細胞を、５％ＦＢＳ、１００ｎｇ／ｍＬインスリン、０．１ｍＭイソブ
チルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および１ｍＭデキサメサゾンを補充し、種々濃度の化
合物類を含む分化培地ＤＭＥＭでさらに４日間培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）のストック溶液から化合物を加えた。分化培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（
ｖ／ｖ）を超えなかった。ＤＭＳＯ（０．１％）を対照培養物に加えた。培地を維持溶媒
（５％ＦＢＳおよび１００ｎｇ／ｍＬインスリンを補充したＤＭＥＭ）に代え、細胞をさ
らに２日間培養した。脂質生成刺激活性を、細胞を［１４−Ｃ］−酢酸（７．４ｋＢｑ／
ｍＬ）への曝露およびインキュベーション１時間後にモニターした［１４−Ｃ］−酢酸の
取り込みによって測定した。培地を棄て、細胞を燐酸緩衝食塩液で２回洗った。細胞を空
気乾燥し、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０，Ｐａｃｋａｒｄ）
２０ｍＬをウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ マイクロプレート・シン
チレーション・カウンタで計数した。脂肪生成の刺激は、１０μＭテルミサルタンで処置
した際の［１４−Ｃ］標識の取り込みカウント数に匹敵する濃度としてあらわされる。

（実施例３：ｉｎ ｖｉｖｏインスリン感受性活性の測定）
インスリン抵抗性肥満脂肪（ｆａ／ｆａ）糖ラット（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）における試験化合物の血糖低下活性。これらのラッ
トは極めて高い血中インスリン濃度を有し、非常にインスリン抵抗性である。脂肪のない
同腹子（−／−）を対照として用いた。各試験化合物を３匹の糖ラットに毎日１０ｍｇ／
ｋｇ、５日間与え、その後血液サンプルを非空腹時状態で採取した。血液サンプルを集め
、ヘマトクリット遠心管に入れ、遠心分離して血漿を得る。集めた血漿中のインスリンを
ラジオイムノアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ，Ｓｔ Ｃｈａｒ
ｌｅｓ，ＭＯ）によって測定した。試験化合物のインスリン感受性活性は次のように計算
される：
インスリン感受性活性（％）＝［（ＰＩ ｉｎ Ｃ − ＰＩ ｉｎ Ｔ）／ＰＩ ｉｎ
Ｃ］×１００
上記式中、“ＰＩ ｉｎ Ｃ”は対照ラットの血漿インスリン、“ＰＩ ｉｎ Ｔ”は試
験化合物で処置したラットの血漿インスリンである。

（実施例４：液体貯留、浮腫、または心不全を誘発することなく２型糖尿病を処置する
ためにＰＰＡＲγアクチベータを使用した臨床試験）
高血圧、高脂血症および２型糖尿病をもつ４９歳の女性が治療の対象に選ばれた。テル
ミサルタン投与前に、患者は血圧１６０／９０ｍｍＨｇ、空腹時血清中糖値１８３ｍｇ／
ｄｌ、空腹時血清中トリグリセリド濃度２６４ｍｇ／ｄｌ、ＨＤＬコレステロール値４８
ｍｇ／ｄｌであった。患者は２型糖尿病のために別の薬剤を服用しているが、この投薬の
用量は試験中一定に保持された。患者にテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）
）８０ｍｇ／日を経口投与する。テルミサルタン治療３週間後、血圧は１４３／９１ｍｍ
Ｈｇに減少したが、空腹時糖値（１８８ｍｇ／ｄｌ）、トリグリセリド（２８１ｍｇ／ｄ
ｌ）、またはＨＤＬコレステロール値（５０ｍｇ／ｄｌ）にはほとんどまたは全く改善は
認められなかった。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））１６０ｍｇ／日の
治療７週間後、患者の血圧は１３１／８１ｍｍＨｇに低下し、糖尿病は顕著に改善し、糖
濃度は１４５ｍｇ／ｄｌに減少し、トリグリセリド濃度は１７８ｍｇ／ｄｌに減少し、Ｈ
ＤＬコレステロールは６０ｍｇ／ｄｌに上昇した。臨床試験は、液体貯留、末梢性浮腫、
肺浮腫、またはうっ血性心不全の悪化の兆候を示さなかった。テルミサルタン（Ｍｉｃａ
ｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床医の判断によって続けられ、患者の血圧および２型糖
尿病のコントロールは良好に維持されている。

（実施例５：液体貯留、浮腫または心不全を誘発することなく代謝性症候群を処置する
ためにＰＰＡＲγアクチベータを使用する臨床試験）
代謝性症候群を有する５９歳の女性が治療のために選ばれた。テルミサルタンを投与す
る前、患者の血圧は１６０／７９ｍｍＨｇ、空腹時血清中糖値１１８ｍｇ／ｄｌ、空腹時
インスリン濃度１５マイクロ単位／ｍｌ、空腹時トリグリセリド１２９ｍｇ／ｄｌ、およ
びウエスト回り１２０ｃｍであった。患者はナショナル・コレステロール・エドュケーシ
ョン・プログラムによって定義された代謝性症候群に指定される。代謝性症候群は２型糖
尿病の発生リスクの５〜９倍の増加、心臓血管性死亡リスクの２〜３倍の増加と関連する
。代謝性症候群の処置のためにその患者にテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標
））８０ｍｇ／日を経口投与した。テルミサルタン治療２週間後、患者はもはや代謝性症
候群の診断クリテリアには該当せず、彼女の血圧は１３０／６９ｍｍＨｇに下がり、空腹
時血糖は１０５ｍｇ／ｄｌに正常化し、空腹時トリグリセリド濃度は１１５ｍｇ／ｄｌに
減少する。臨床試験は液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全の悪化の兆
候を全く示さない。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床的判断
によって続けられ、代謝性症候群の再発および２型糖尿病の発生は防止されている。

（実施例６：液体貯留、浮腫または心不全を誘発することなく炎症を処置するためにＰ
ＰＡＲγアクチベータを使用する臨床試験）
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの上昇によって判断される骨関節炎および炎症を
有する５７歳女性が治療のために選ばれた。テルミサルタンの投与前に、患者の血清ＣＲ
Ｐレベルは７．９ｍｇ／Ｌと著しく高く、活性炎症を示唆した。患者にテルミサルタン（
Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））８０ｍｇ／日を経口投与した。テルミサルタン治療６週
間後、ＣＲＰレベルは４．１ｍｇ／Ｌに減少する。治療９週間後、ＣＲＰレベルは３．９
ｍｇ／Ｌに減少したままであり、炎症および骨関節炎の症状は安定している。臨床試験は
液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫またはうっ血性心不全の悪化の兆候を全く示さない。テル
ミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床医の判断によって続けられ、炎
症のコントロールは良好に維持されている。

（参考文献）

本発明において請求される方法は、次に示す提出、認可された、またはペンデングまた
は暫定特許出願に詳細に記載される天然または合成ＰＰＡＲリガンドまたはアクチベータ
に一部適用される：

上記の特許は本発明の実施において使用できる化合物の記載を含む。したがって前記化
合物は本発明の請求項に包含される。

本明細書に記述された全ての参考文献、特許および特許公報は参考としてそのまま本明
細書に組み込まれる。

本発明は好ましいその実施形態および実施例を参照して記載されたとはいえ、本発明の
範囲はこれら記載された実施形態によって制限されるものではない。当業者には明らかな
ように、発明の精神および範囲から逸脱することなく上記発明には添付の請求項によって
決定、制限される変更および調整が加えられ得る。

上記は主として説明の目的のために提供される。操作条件、材料、操作工程および本明
細書に記載される本発明のその他のパラメーターを本発明の精神および範囲を逸脱するこ
となく種々の方法によってさらに変更または置換することができる。例えば本発明はヒト
患者を通常のレシピエントとして記載しているが、獣医学への利用も考慮される。したが
って本発明のこれまでの記述は制限するものではなく、単に例とみなすべきである。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。