ITMI20010203A1 - Processo per la preparazione di fibrati - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per
titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI FIBRATI"
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di fibrati di formula I
in cui R1 è un atomo di alogeno, un gruppo 2,2-dicloro-ciclopropile, un gruppo (4-clorofenil)-idrossimetil, un gruppo 4-clorobenzoile o un gruppo 2-(4-clorobenzamido)-etile e
R2 è idrogeno o un gruppo alchile Q-C4.
I composti di formula I sono noti farmaci ad attività ipocolesterolemica. In particolare il fenofibrato, il clofibrato e il ciprofibrato trovano da tempo largo impiego clinico nel trattamento di condizioni dislipidemiche. La loro preparazione è descritta, ad esempio, in GB 860303 (clofibrato), GB 1415295 (fenofibrato), GB 1539897.
Secondo un metodo di preparazione migliorato dei fibrati di formula I, descritto in EP-B-245156 (Fourier, 11.11.1987), un alchil 2-bromo-2-metil-propanoato di formula II
dove R2 è come sopra definito,
viene fatto reagire con un fenolo sostituto di formula III
in cui R1 è come sopra definito,
in assenza di solvente e in presenza di un eccesso di carbonato di potassio, a temperature superiori a 120°C per tempi superiori a 2 ore.
Si è ora trovato, e costituisce l’oggetto della presente invenzione, che i fibrati di formula I possono essere vantaggiosamente ottenuti per reazione degli stessi composti di formula II e III, come sopra definiti, in presenza di bicarbonato di potassio e di un solvente scelto fra alcoli C1C4 e chetoni a temperature comprese tra la temperatura ambiente e 100°C.
Il processo dell’ invenzione è particolarmente adatto alla preparazione di fenofibrato (composto di formula I in cui Ri è 4-clorobenzoile).
Come solvente di reazione, si impiega preferibilmente isopropanolo. Il bicarbonato di potassio può essere impiegato in quantità sufficiente a neutralizzare l’acido alogenidrico che si forma nel corso della reazione. Il composto di formula II viene preferibilmente utilizzato in eccesso stechiometrico rispetto al composto di formula III.
La lavorazione della miscela di reazione prevede la semplice evaporazione del solvente e del composto di formula II non reagito e la cristallizzazione da un opportuno solvente.
Rispetto al metodo descritto in EP 245156, la presente invenzione consente pertanto di isolare il prodotto di reazione direttamente dal mezzo di reazione, senza una preventiva purificazione del prodotto grezzo. Non è inoltre richiesto l’uso di un eccesso di acido per neutralizzare il sale potassico. Ne consegue che il processo oggetto dell’ invenzione è economicamente ed industrialmente vantaggioso rispetto a quelli noti, in particolare rispetto a quello descritto in EP 245156.
Il seguente esempio illustra il processo dell’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPIO
In un pallone da 2 1 si carica a temperatura ambiente isoprapanolo (400 mi), 4-cloro, 4’-idrossi-benzofenone (100 g., moli 0,431), potassio bicarbonato (78 g., moli 0,78), α-bromo-isobutirrato di isopropile (180 g., moli 0,865).
Si scalda a riflusso del solvente (82-84°C interni) per 36 ore. Al termine della reazione si concentra sottovuoto per eliminare il solvente e l’eccesso di a bromo-isobutirrato di isopropile. Il residuo viene ripreso con acetone (400 mi) e a temperatura ambiente si filtrano i sali insolubili. La soluzione filtrata viene concentrata a residuo e diluita con alcool isopropilico (400 mi). Si raffredda alla temperatura di 0-5° e si lascia cristallizzare il prodotto per almeno 8 ore.
Si ottengono circa 130 g. (resa 86%) di prodotto soddisfacente le specifiche di Farmacopea.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1 . un procedimento per la preparazione di fibrati di formula Iin cui R1 è un atomo di alogeno, un gruppo 2,2-dicloro-ciclopropile, un gruppo (4-clorofenil)-idrossimetil, un gruppo 4-clorobenzoile o un gruppo 2-(4-clorobenzamido)-etile e R2 è idrogeno o un gruppo alchile C1C4, che comprende la reazione di un alchil 2-bromo-2-metil-propanoato di formula IIdove R2 è come sopra definito, con un fenolo sostituto di formula IIIin cui R1 come sopra definito, in presenza di bicarbonato di potassio e di un solvente scelto fra alcoli C1C4 e chetoni a temperature comprese tra la temperatura ambiente e 100°C.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di fenofibrato.
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il solvente di reazione è isopropanolo.
- 4. Un processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il prodotto finale è isolato direttamente dal mezzo di reazione, dopo evaporazione del solvente e cristallizzazione.
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