ES2288631T3 - Nuevo ligando ppar que no causa retencion de fluidos, edema o insuficiencia cardiaca congestiva. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto suficiente para (a) al menos activar parcialmente los receptores activados por proliferadores perixosomales (PPARs) (b) al menos inhibir parcialmente, antagonizar o boquear una actividad de los receptores de angiotensina II tipo 1 para la preparación de una composición farmacéutica para profilácticamente prevenir, retardar o retrasar el desarrollo de un trastorno inflamatorio o metabólico seleccionado entre un grupo de enfermedades que consta de diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico e inflamación ocasionada por osteoartritis en un mamífero humano o no humano.
Description
Nuevo ligando PPAR que no causa retención de
fluidos, edema o insuficiencia cardíaca congestiva.
Esta invención concierne al campo de prevención
de la diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico y la inflamación
causada por la osteoartritis. Específicamente, esta invención
concierne a los compuestos que aumentan tanto la actividad de
receptores activados por proliferadores peroxisomales (por las
siglas de la expresión inglesa, Peroxisome proliferator
activated receptors, PPARs*) como la actividad de
bloqueo/antagonismo de los receptores de angiotensina II tipo 1.
Más específicamente, esta invención concierne a usos clínicos nuevos
de ciertos bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1
(por las siglas de la expresión inglesa, Angiotesin Receptor
Blockers, ARBs*) los cuales pueden aumentar la actividad de los
receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs).
Los receptores activados por proliferadores
peroxisomales (PPARs*) son miembros de la superfamilia de receptores
nucleares de factores de transcripción activados por ligandos. Tres
subtipos de PPARs han sido clonados del ratón y el humano: es
decir, PPAR\alpha, PPAR\gamma, y PPAR\beta. Los PPARs son
importantes reguladores del metabolismo de carbohidratos y lípidos,
del crecimiento y diferenciación de células, de la transición del
fenotipo, apoptosis, neovascularización, inmunoregularización y la
respuesta inflamatoria. Los compuestos que activan los PPARs son
útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de desórdenes
clínicos incluyendo, pero no limitándose al síndrome metabólico,
obesidad, prediabetes, diabetes tipo 2 y otros síndromes con
resistencia a la insulina, hipertensión, ateroesclerosis,
dislipidemia, enfermedades inflamatorias de la piel como la
psoriasis, enfermedad de inflamación del intestino y enfermedades de
inflamación neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la
enfermedad de Alzheimer. El síndrome metabólico al que nos referimos
en la presente solicitud incluye el síndrome metabólico como se
define ya sea por la Organización Mundial de Salud (OMS) o el
Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP*) (Zimmet P,
et al. Global and societal implications of the diabetes
epidemic. Nature. (2001) 414: 782-7; Alberti KG,
Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification
of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation.
Diabet Med. (1998) 15: 539-53; Executive Summary of
The Third Report of The National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High
Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA (2001)
285: 2486-97).
Los ejemplos de compuestos conocidos que pueden
activar los PPARs incluyen las tiazolidinedionas (ej. rosiglitazona,
pioglitazona, MK 767 (KRP-297),
MCC-555, R-483,
CS-011, NC2100, DRF-2189,
PAT-5A, NIP-221, netoglitazona,
balaglitazona, rivoglitazona) que activan principalmente los
PPARgamma o PPAR gamma y PPAR alfa y las no tiazolidinedionas que
pueden activar cualquier combinación de PPAR gamma, PPAR alfa y PPAR
delta (ej. JTT-501, LSN862, DRF 4832, LM 4156, LY
510929, LY 519818, TY 51501, X 334), algunos derivados a base de
tirosina (ej. GW1929, GW7845), derivados a base de ácido
fenilacético, derivados a base de ácido fenoxazina fenil
propanoico (ej. DRF 2725, DRF 2189) derivados a base de ácido
cinámico y dihidrocinámico (ej. tesaglitazar (AZ 242) y
3-Fenyl-7-propilbenzisoxazoles
(Adams AD, et al. Bioorg Med Chem Lett. (2003)
13:931-5), que pueden activar los PPAR gamma en
combinación con PPAR alfa o PPAR delta, o ambos, PPAR alfa y PPAR
delta. Aunque existen disponibles compuestos que pueden
primariamente activar a los PPAR alfa solamente o a los PPAR delta
solamente, es común que tales compuestos también causen al menos
cierto grado de activación de los PPAR gamma.
Aunque algunos fármacos que activan los PPAR
gamma han demostrado ser útiles para la prevención y tratamiento de
la diabetes tipo 2 y una variedad de otros trastornos, los agentes
actualmente disponibles causan efectos adversos o agravan ciertos
trastornos que pueden limitar la utilidad clínica y la seguridad de
estos ligandos. Algunos de los principales efectos secundarios
limitantes o trastornos que pueden ser provocados o agravados tanto
por los compuestos de tiazolidinediona como por los compuestos sin
tiazolidinadiona que activan los PPARs gamma, ya sea solos o en
combinación con otros PPARs son: retención de fluidos, edema
periférico, edema pulmonar e insuficiencia cardíaca congestiva.
Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona han recibido la
aprobación reglamentaria para el tratamiento de la diabetes tipo 2
en muchos países incluyendo a los Estados Unidos y en toda la
Comunidad Europea. La vasta experiencia acumulada con el uso de
estos fármacos internacionalmente ha puesto de manifiesto que las
tiazolidinedionas pueden causar retención de fluidos, lo cual
exacerba o conduce al edema y/o a la insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC). Los pacientes con edema en estado activo son
propensos a efectos adversos cuando están bajo terapia con
tiazolidinediona, y especialmente si está combinada con la
administración de insulina, consistente en hasta un 16% de los
pacientes del último grupo. Este es potencialmente un grave
problema, considerando que entre los pacientes con diabetes tipo 2
con posibilidades de ser tratados con tiazolidinedionas u otros
agonistas sin tiazolidinediona, un porciento significativo tiene ICC
o tiene un alto riesgo de desarrollar ICC debido a sus altos
perfiles de riesgo cardiovascular. La retención de fluidos causada
por activadores de los PPARs, puede no sólo causar expansión de
volumen y edema periférico, sino también puede inducir o agravar
las enfermedades con peligro para la vida tales como la ICC y el
edema pulmonar. Por lo tanto, hay un interés considerable en
identificar y usar los activadores de los PPARs gamma que no causan
una retención de fluidos sustancial y por consiguiente, no
incrementan el riesgo de edema y/o de insuficiencia cardíaca
congestiva.
La presente invención se refiere al sorprendente
descubrimiento de que ciertos ARBs pueden aumentar la actividad de
los PPAR gamma y pueden ser usados para tratar o prevenir la
diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y otros trastornos que
responden a los activadores de los PPARs o a la activación de los
PPARs, sin elevar el riesgo de retención de fluidos, edema
periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva.
Aunque estudios previos han mostrado que el riesgo para la diabetes
tipo 2 en los pacientes a quienes se les administran ARBs es
inferior a los de pacientes a los cuales se les suministra otras
drogas antihipertensivas, no se podía haber predecido que ciertos
ARBs podían ser usados para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, el
síndrome metabólico u otros desórdenes susceptibles a los ligandos
PPARs.
No ha estado claro si los ARBs realmente
disminuyen el riesgo de diabetes o si las drogas con los cuales
ellos estaban siendo comparados incrementan el riesgo de diabetes.
Por ejemplo, los niveles de riesgo de diabetes más bajos reportados
en pacientes a los que se les administran los ARBs versus
beta bloqueadores o diuréticos tiazidicos se debieron al hecho de
que los beta bloqueadores y los diuréticos tiazidicos, agravan la
resistencia a la insulina y por lo tanto, los resultados de los
estudios clínicos al comparar los ARBs con otros agentes no pueden
ser usados para predecir si los ARBs pueden ser utilizados para
prevenir o tratar la diabetes u otros trastornos sensibles a los
activadores de los PPARs gamma.
Varios estudios han investigado los efectos de
los ARBs sobre la homeostasis de la glucosa, pero los resultados
son incompatibles y controversiales (para revisar sobre este tema
ver. Bemobich E, et al. Drugs (Drogas) (2002)
62:1295-1314). No hay datos disponibles que
demuestren de manera consistente que los ARBs aumentan la
sensibilidad a la insulina, atenúan la resistencia a la insulina o
que pueden ser usados para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, el
síndrome metabólicio y otros síndromes de resistencia a la insulina.
Opiniones de expertos expresadas en la literatura médica y
científica mantienen que los fármacos que bloquean los receptores de
angiotensina II tipo 1 (ABs) (también conocidas como
"sartánes" son "metabólicamente neutrales" (Epstein M.
Antagonistas de los Receptores de Angiotensinas II Angiotensinas:
Estado Actual. En: Antagonistas de Receptores de Angiotensina II
Epstein M and Brunner HR (eds), Hanley & Belfus, Inc.,
Philadelphia, (2002) pp 257-261). Por ejemplo el
ARB losartán tienen un efecto neutral sobre el metabolismo de la
glucosa, la sensibilidad a la insulina y las concentraciones de
suero en pacientes con hipertensión moderada (Bernobich E, et
al. Drugs (2002) 62:1295-1314) y en estudios
clínicos con pacientes diabéticos, el candesartán no altera de
manera apreciable su A1c de hemoglobina, la concentración de
glucosa o el perfil lípido (Easthope SE, et al. Drugs
2002;62:1253-87).
En un estudio clínico reciente (estudio IN
VIVO) donde el ARB losartán fue comparado con el Betabloqueador
atenolol, la incidencia de nuevos casos de diabetes tipo 2 fue mayor
en los pacientes tratados con atenolol que en aquellos tratados con
losartán (Dahlof B, et al. Lancet (2002)
359:995-1003). Sin embargo, se conoce que los
Beta-bloqueadores como el atenolol son clínicamente
diabetogénicos y pueden provocar o empeorar la resistencia a la
insulina y por lo tanto, estimular el desarrollo de la diabetes tipo
2 (Teuscher AU, et al. J Hypertens Suppl. (1997)
15:S67-75). De ahí que, la menor incidencia de
nuevos casos de diabetes tipo 2 en el grupo de estudio al que se
le administró losartán, realmente reflejó un incremento en la
incidencia de nuevos debuts de diabetes tipo 2 en el grupo de
estudio al que se le administró atenolol. Los estudios que muestran
una menor incidencia de nuevos debuts de diabetes en pacientes
tratados con ARB candesartán no disminuyen el riesgo de diabetes,
más bien, el diurético tiazida aumenta el riesgo de diabetes. Por
consiguiente, la técnica anterior no podría ser utilizada para
predecir que el losartán, telmisartán, irbesartán, o cualquier otro
ARB podría ser usado para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, el
síndrome metabólico u otras formas de resistencia a la insulina. Lo
que es más, debido a las diferencias químicas estructurales
importantes que tienen los ARBs, cualquier resultado inusual o
inesperado obtenido con uno de los ARBs no puede ser usado para
predecir que se obtendrían resultados similares con otro ARB.
En la rata obesa Zucker, Henriksen et
al. descubrieron que la administración oral de una dosis
extremadamente alta de irbesartán mejoró la sensibilidad a la
insulina pero aparentemente no pudo mejorar los níveles de lípidos
(Henriksen EJ et al. El antagonismo de los receptores
selectivos de angiotensina II reduce la resistencia a la insulina
en las ratas obesas Zucker. Hipertensión. (2001) 38:
884-90). Sin embargo, la rata obesa Zucker es una
forma inusual de obesidad y de resistencia a la insulina causada por
mutaciones en el receptor leptina y además, las estudiadas por
Henriksen no tenían diabetes tipo 2. Las mutaciones en los
receptores de leptina en los humanos son extremadamente raras y
casi nunca son responsables de la diabetes tipo 2, la obesidad, la
resistencia a la insulina o del síndrome metabólico en los humanos.
Por lo tanto, los estudios efectuados por Henriksen et al.,
en los cuales se encontró que una dosis extremadamente alta de
irbesartán mejora la sensibilidad a la insulina en las ratas obesas
Zucker, no pueden usarse para predecir o implicar que el irbesartán
o ningún otro ARB podría usarse para activar los PPAR\gamma in
vivo o ser usados para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, el
síndrome metabólico u otros síndromes de resistencia a la insulina
en los humanos.
En el 2002, después de que fue hecho el presente
descubrimiento, Sharma y sus colegas reportaron que concentraciones
muy altas de angiotensina II pueden inhibir la diferenciación de los
preadipocitos humanos y que altas concentraciones de irbesartán
pueden intensificar la adipogénesis (janke J, et al. Los
adipocitos maduros inhiben in Vitro la diferenciación de los
preadipocitos humanos mediante los receptores de angiotensina tipo
1. Diabetes. (2002) 51:1699-707). Basado en estos
hallazgos y evidencia reciente que muestran que la falta de tejido
adiposo puede provocar la diabetes al causar un almacenamiento
excesivo de grasa en el músculo, hígado, y páncreas (Danforth E,
Jr. ¿La deficiencia en la diferenciación de los adipocitos causa la
diabetes mellitus tipo II? Nat Genet. (2000) 26:13), Sharma y
colegas propusieron que el bloqueo del sistema
renina-angiotensina per se podría prevenir
la diabetes al estimular el reclutamiento y diferenciación de
adipocitos (Sharma AM, et al. El bloqueo de angiotensina
previene la diabetes tipo 2 mediante la formación de células
adiposas. Hypertensión, (2002) 40:609-11). En los
estudios actuales, hemos hallado que las concentraciones moderadas
de telmisartán y las concentraciones mayores de irbesartán pueden
activar los PPAR\gamma lo que se conoce que favorece la
adipogénesis. De ahí que, el bloqueo de los receptores de
angiotensina per se no es suficiente para favorecer el
aumento de la actividad de los PPARs gamma o la adipogénesis y no
es suficiente para prevenir o tratar la diabetes tipo 2 o ningún
otro síndrome de resistencia a la insulina, incluyendo el síndrome
metabólico.
Teniendo en cuenta el número de estudios
clínicos y experimentales que sugieren que los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA) pueden mejorar la
sensibilidad a la insulina y disminuir la incidencia de nuevos
debuts de diabetes tipo 2 en pacientes con hipertensión, surge otra
vez la pregunta de que si la interrupción farmacológica del sistema
renina-angiotensina por otros medios, tales como con
bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs), podría
también servir para predecir que son útiles en la prevención o
tratamiento de la diabetes tipo 2 u otros síndromes de resistencia a
la insulina (Yusuf S, et al. Ramipril y el desarrollo de la
diabetes. JAMA 2001: 286;1882-5; Hansson L, et
al. Efecto de la inhibición de la enzima convertidora de
angiotesina comparado con la terapia convencional en la morbilidad
cardiovascular y la mortalidad en la hipertensión: Estudio
aleatorio del Proyecto de Prevención con Captopril (CAPPP*). (1999)
353:611-6; Principales logros en pacientes
aleatorios de alto riesgo de hipertensión tratados con inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina o con bloqueadores de los
canales de calcio versus diuréticos: Estudio del tratamiento
antihipertensivo y de disminución de lípidos para prevenir el
infarto cardíaco (ALLHAT*). JAMA. (2002) 288:
2981-97; Bemobich E. et al. El papel del
sistema angiotensina en la homeostasis cardíaca producida por la
glucosa: implicaciones terapéuticas. Fármacos (2002 62:
1295-314). Sin embargo, estudios recientes han
demostrado que los efectos de sensibilización a la insulina de los
inhibidores ECA están relacionados con sus efectos en el
metabolismo de la quinina más que con sus efectos en el sistema
renina-angiotensina (Tomiyama H, et al. Las
quininas contribuyen al mejoramiento de la sensibilidad a la
insulina durante el tratamiento con el inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina. Hipertensión (1994)
23:450-5; Shiuchi T, et al. Los inhibidores
ECA mejoran la resistencia a la insulina en los ratones diabéticos
mediante la bradiquinina y NO. Hipertensión. (2002)
40:329-34; Bemobich E, et al. El papel del
sistema angiotensina en la homeostasis de la glucosa cardíaca:
implicaciones terapéuticas. Fármacos (2002) 62:
1295-314). De ahí que, basado en los resultados de
los estudios que utilizan los inhibidores ACE, no se podía haber
predecido que ninguno de los ARBs existentes activaría los
PPAR\gamma y serían útiles para prevenir o tratar la dibetes tipo
2, el síndrome metabólico o cualquier otro síndrome de resistencia
a la insulina.
A pesar de que no queremos circunscribirnos a la
teoría, los fármacos que activan los PPARs gamma pueden causar
retención de fluidos a través de un número de mecanismos. Una
característica sorprendente de esta invención es que la retención
de fluidos usualmente causada por fármacos que activan los PPARs
gamma puede ser prevenida o atenuada mediante el bloqueo de los
receptores de angiotensina II, tipo 1. Producto de la existencia de
múltiples mecanismos que pueden estar involucrados en la retención
de fluidos causada por los ligandos PPARs gamma, no podía haberse
predecido que el bloqueo de los receptores de angiotensina podía
prevenir o atenuar la retención de fluidos causada por los ligandos
PPARs gamma en los humanos. Por lo tanto, no podía haberse
predecido que los ARBs que activan los PPARs podrían ser usados para
prevenir la diabetes tipo 2, o el síndrome metabólico, sin aumentar
el riesgo de retención de fluidos, edema o la insuficiencia cardíaca
congestiva.
Hasta el presente descubrimiento descrito en la
presente solicitud, no se conocía que ciertos ARBs podían aumentar
la actividad de los PPARs gamma. De ahí que, tampoco podía haberse
predecido que ciertos ARBs podían ser usados para prevenir los
síndromes de resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, el
síndrome metabólico u otros estados que se conocen son tratables
mediante fármacos que incrementen la actividad de los PPARs
gamma.
La presente invención describe el sorprendente
hallazgo de que existen y pueden desarrollarse fármacos que
bloqueen los receptores de angiotensina II, Tipo 1 (bloqueadores de
receptores de angiotensina o ARBs) y que también pueden incrementar
la acctividad de los PPARs gamma. O sea, existen algunos fármacos
que pueden funcionar tanto como ARBs o como activadores de los
PPARs. Tales agentes incluyen, aunque no se limitan sólo a éstos,
el telmisartán y el irbesartán y pueden ser usados para prevenir la
diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y otros trastornos que
responden a la activación de los PPARs gamma, incluyendo el
inflamatorio causado por la osteoartritis, sin causar retención de
fluidos, edema o insuficiencia cardíaca congestiva. De ahí que los
bloqueadores de los receptores de angiotensinas tales como el
telmisartán y el irbesartán pueden sorprendentemente utilizarse
para tratar estos estados que son conocidos por los expertos en la
técnica como sensibles a los activadores de los PPARs gamma y
pueden ser usados sin causar retención de fluidos, edema o
insuficiencia cardíaca congestiva.
Debido a que los ARBs que aumentan la actividad
de los PPARs gamma no causan una retención de fluidos sustancial y
no aumentan el riesgo de edema y de ICC, ellos representan una
mejoría significativa con respecto a las drogas actualmente
reconocidas que incrementan la actividad de los PPARs gamma. Se
proporcionan ejemplos específicos de los ARBs que aumentan la
actividad de los PPARs gamma conjuntamente con una descripción de
los usos clínicos noveles de estos agentes y las instrucciones para
el uso de los mismos. Esta invención también describe el hecho de
que los nuevos ARBs pueden desarrollarse de manera que también
aumenten la actividad de los PPARs gamma y PPARs alfa. Estos
nuevos ARBs también serán útiles para prevenir la diabetes tipo 2,
el síndrome metabólico, sin favorecer la retención de fluidos,
edema periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca
congestiva.
Debido a que los compuestos de esta invención
también activan los PPARs además de bloquear el receptor de
angiotensina II Tipo 1, dichos compuestos proporcionan medios más
efectivos para prevenir los trastornos inflamatorios y metabólicos,
incluyendo la ateroesclerosis, que los compuestos que bloquean el
receptor de angiotensina II Tipo 1 pero que no activan los
PPARs.
También sorprendentemente, al administrar un
inhibidor de ARB o de ACE antes de o conjuntamente con compuestos
que activan los PPARs gamma, ya sea como píldoras, tabletas o
cápsulas separadas o mediante la administración de ambas drogas
formuladas en una píldora, tableta o cápsula única, también puede
prevenirse la intolerancia a la glucosa o la diabetes tipo 2 y
otros trastornos de sensibilidad a los PPARs sin causar retención
de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca congestiva.
Esta invención trata de métodos para prevenir
profilácticamente un trastorno inflamatorio o metabólico en un
mamífero (humano o no humano) sin causar, propiciar o agravar la
retención de fluidos, el edema periférico, el edema pulmonar o la
insuficiencia cardíaca congestiva, mediante la administración a un
mamífero necesitado del mismo, de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto suficiente para parcial o completamente
activar los receptores activados por proliferadores peroximales
(PPARs) y para, parcial o totalmente, inhibir, antagonizar o
bloquear la actividad de los receptores de angiotensina II Tipo
1.
En una realización el mamífero es un humano,
niño, adolescente o adulto y la cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto es usada para preparar un fármaco para el tratamiento
del trastorno metabólico en el humano.
En una realización, dicho compuesto incrementa
la actividad del subtipo PPAR, los PPARs gamma o los heterodímeros
de receptores de retinoide X PPAR gamma
(PPARgamma-RXR), independientemente o en combinación
con un aumento de a actividad de PPARs alfa, PPARs delta, o ambos,
los PPARs alfa y los PPARs delta.
En una realización dicho compuesto se administra
en una forma farmacológicamente aceptable y en una cantidad
terapéuticamente eficaz suficiente para prevenir profilácticamente,
frenar, retrasar el trastorno o enfermedad metabólica seleccionada
entre el grupo que consta de resistencia a la insulina, intolerancia
a la glucosa, deficiencias en la tolerancia a la glucosa,
deficiencias de la glucosa en suero en ayunas, deficiencias de la
glucosa en sangre en ayunas, hiperinsulinemia, prediabetes, diabetes
tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión por resistencia a la
insulina, el síndrome metabólico, el síndrome de hipertensión
metabólica, síndrome X (metabólico), síndrome dismetabólico,
obesidad, obesidad visceral, hipertrigliceridemia, concentraciones
elevadas de ácidos grasos libres en el suero, las concentraciones
elevadas de la proteina reactiva C en el suero, concentraciones
elevadas de lipoproteinas (a) en el suero, concentraciones elevadas
de homocisteína en el suero, concentraciones elevadas del
colesterol en el suero producidas por las lipoproteínas de baja
densidad (LDL*), concentraciones elevadas de fosfolipasa asociada a
lipoproteínas (A2), concentraciones reducidas de colesterol en el
suero producidas por lipoproteínas de alta densidad (HDL*),
concentraciones reducidas de colesterol en el suero producidas por
las HDL (2b), y concentraciones reducidas de adiponectina en el
suero.
En una realización particular, según se describe
en la Pat. de E.U. No. 6 100 252 (Compuestos heterocíclicos y su
uso como antagonistas de la angiotensina por Naka et al.) el
compuesto tiene la fórmula general siguiente:
En la cual R1 es un residuo de hidrocarburo
substituído opcionalmente, el cual está opcionalmente enlazado a
través de un heteroátomo; R2 es un residuo heterocíclico de
5-7 miembros opcionalmente subtituído, que tiene,
como grupo capaz de constituir un anillo, un grupo carbonilo, un
grupo tiocarbonilo, un átomo de azufre oxidado opcionalmente, o un
grupo que pueda convertirse en éstos; X es un enlace directo o un
espaciador que tiene una longitud atómica 2 ó menor entre el anillo
Y y el anillo W; W y Y son residuos de hidrocarburos aromáticos
opcionalmente substituidos que contienen un heteroátomo o un residuo
heterocíclico opcionalmente sustituido; N es un número entero de 1
ó 2; a y b que forman el residuo heterocíclico son, de manera
independiente uno o dos carbonos o heteroátomos opcionalmente
sustituidos; c es un carbono o un heteroátomo opcionalmente
sustituído; y, en el grupo de fórmula:
los sustituyentes de los dos átomos
adyacentes que forman el anillo se enlazan opcionalmente entre sí
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros con los dos átomos que
forman el anillo o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable,
o un solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
En una realización, el compuesto es formulado
para su administración oral. En otra realización, el compuesto es
formulado para su administración por vía tópica.
En una realización preferente, el compuesto es
telmisartán, o un análogo del mismo. En otra realización preferente,
el compuesto es irbesartán, o un análogo de éste. En algunas
realizaciones, la dosis total eficaz diaria administrada oralmente
se selecciona entre un intervalo aproximado de 20 mg a 1000 mg.
La presente invención también proporciona
métodos para examinar compuestos para prevenir profilácticamente
desórdenes inflamatorios o metabólicos en un mamífero mediante la
selección de un compuesto que tenga las propiedades de (a) por lo
menos activar parcialmente los receptores activados por los
proliferadores peroxisomales (PPARs); y (b) por lo menos inhibir,
antagonizar o bloquear parcialmente una actividad de los receptores
de angitensina II tipo 1. En algunas realizaciones el método
también incluye la selección de un compuesto que no cause, promueva
o agrave la retención de fluidos, el edema periférico, el edema
pulmonar o la insuficiencia cardíaca congestiva en el mamífero.
Esta invención concierne a un método para
prevenir o retardar el síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 sin
causar retención de fluidos sistémica, o aumentar el riesgo de
retención de fluidos, edema periférico, edema pulmonar o
insuficiencia cardíaca congestiva administrando un compuesto que
aumenta la actividad de los receptores activados por los
proliferadotes peroxisomales y bloquea/antagoniza la actividad de
los receptores de angiotensina II tipo 1. Esta invención también
concierne a novedosos usos clínicos de ciertos bloqueadores de
receptores de angiotensina II tipo 1 (ARBs) basados en el
descubrimiento de que los compuestos mencionados pueden aumentar la
actividad de los receptores activados por proliferadores
peroxisomales (PPARs), PPAR\gamma, PPAR\alpha, o PPAR\delta,
o cualquier combinación de los mismos y pueden ser usados para
prevenir las enfermedades reguladas por los PPARs y sus
complicaciones incluyendo enfermedades metabólicas o inflamatorias
que anteriormente no se consideraban objetivos terapéuticos de los
ARBs o más específicamente de los ARBs que no activan los PPARs.
Esta invención también concierne a métodos para desarrollar o usar
fármacos que poseen la doble capacidad de bloquear o inhibir la
actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona.
Otro aspecto de esta invención concierne a métodos para examinar
bancos de datos de compuestos para determinar cuáles son posibles
candidatos para poner en práctica esta invención.
El índice de masa corporal de un paciente
humano se define como el peso en kilogramos dividido por la talla
en metros al cuadrado, de forma tal que el IMC tiene unidades de
kg/m^{2}.
El sobrepeso se define como la condición
donde el individuo tiene un IMC mayor o igual a 25 kg/m^{2} y
menor de 30 kg/m^{2}.
La obesidad se define como la condición
donde el individuo tiene un IMC igual o mayor de 30 kg/m^{2}. En
otro aspecto, el término obesidad se usa para significar obesidad
visceral.
La obesidad visceral se define como una
medida de de la cintura a la cadera de 1,0 en hombres y 0,8 en
mujeres, lo cual en otro aspecto define el riesgo de presentar
resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La euglicemia se define como la condición
en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre
en ayunas dentro del intervalo normal, mayor que 70 mg/dl (3,89
mmol/L) y menor que 110 mg/dl (6,11 mmol/L). La palabra en ayunas
tiene el significado usual como término médico.
La deficiencia en la tolerancia a la
glucosa (IGT) se define como la condición en la que un sujeto
tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o
concentración de glucosa en el suero en ayunas mayor de 110 mg/dl y
menor de 126 mg/dl (7,00 mmol/L) o una concentración de glucosa en
sangre o glucosa en suero 2 horas después de ingerir alimentos
mayor de 140 mg/dl (7,78 mmol/L) y menor de 200 mg/dl (11,11
mmol/L). Se pretende que el término deficiencia en la tolerancia a
la glucosa también denomine a la condición de déficit de glucosa en
ayunas.
La hiperinsulinemia se define como la
condición en la cual un sujeto con resistencia a la insulina, con o
sin euglicemia, en el cual la concentración de glucosa en suero o
de insulina en plasma en ayunas o después de ingerir alimentos,
está elevada por encima de lo normal, causa que los individuos
magros sin resistencia a la insulina, tengan una medida de cintura
a cadera < 1,0 (para los hombres) o < 0,8 (para las
mujeres).
Los términos "sensibilización a la
insulina", "mejoramiento de la resistencia a la
insulina" o "descenso de la resistencia a la
insulina" son sinónimos y se usan indistintamente.
La resistencia a la insulina se define
como un estado en que los niveles de insulina circulante en exceso
a la respuesta normal a una carga de glucosa tienen que mantener el
estado euglicémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:
356-9). El índice de resistencia a la insulina y la
respuesta a la terapia de un paciente con resistencia a la
insulina, pueden cuantificarse al evaluar los resultados del
modelo de la valoración de homeostasis para la resistencia a la
insulina (HOMA- IR), un indicador confiable de la resistencia a
la insulina. (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24:
362-5). El valor estimado de resistencia a la
insulina a través de los resultados de la valoración modelo
(HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P, et
al. Diabet Med 1992; 9: 921-8):
HOMA-IR =
[seroglucosa en ayunas (\muU/mL] x [glucosa en plasma en ayunas
(mmol/L)/22,5]
Los pacientes con predisposición para
desarrollar IGT o diabetes de tipo 2 son aquellos que presentan
euglicemia con hiperinsulinemia y son por definición, resistentes a
la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina sufre
usualmente sobrepeso u obesidad.
El término prediabetes es la condición en
la cual un individuo está predispuesto al desarrollo de la diabetes
tipo2. Prediabetes extiende la definición de deficiencia en la
tolerancia a la glucosa con el fin de incluir individuos con
niveles de glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo alto
normal \geq100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003;
52:1475-1484) e hiperinsulinemia (concentraciones
elevadas de insulina en plasma). Las bases científicas y médicas
para identificar la prediabetes como una amenaza seria para la salud
se establecen en una Declaración de Posición titulada "The
Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" (La prevención o retraso
de la diabetes tipo 2) publicada conjuntamente por la Asociación
Americana de la Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y
Enfermedades digestivas y nefrológicas (Diabetes Care 2002; 25:
742-749).
Los individuos propensos a ser insulino
resistentes son aquellos que presentan dos o más de las siguientes
características: 1) sobrepeso u obesidad, 2) presión arterial alta,
3) hiperlipidemia, 4) uno o más diagnósticos de primer grado de IGT
o diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina puede confirmarse en
estos individuos al calcular los resultados del
HOMA-IR. A los efectos de esta invención, la
resistencia a la insulina se define como la condición clínica en la
cual un individuo tiene un resultado de HOMA-IR >
4,0 o un resultado de HOMA-IR por encima del límite
superior normal según defina el laboratorio que efectúe las pruebas
de glucosa e insulina.
La diabetes tipo 2 se define como la
enfermedad en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa
en sangre o de seroglucosa en ayunas mayor que 125 mg/dl (6,94
mmol/L).
El síndrome metabólico, también llamado
síndrome X (cuando se usa en el contexto de desórdenes
metabólicos), también llamado síndrome dismetabólico, es un
síndrome complejo cuya característica fundamental es la resistencia
a la insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;
1561070-7). Según la directriz ATP III NCEP (Resumen
Ejecutivo del Tercer Informe del Programa Nacional para la
Educación sobre el Colesterol (NCEP*) Panel III) Panel de expertos
en Detección, Evaluación y Tratamiento de altas concentraciones de
colesterol en sangre (Tratamiento de Adultos Panel III) JAMA:
Journal of the American Medical Association (Revista de la
Asociación Médica Norteamericana) (2001)
285:2486-2497), el diagnóstico del síndrome
metabólico se realiza cuando están presentes 3 o más de los
siguientes factores de riesgo:
- 1.
- Obesidad abdominal, definida como circunferencia de la cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres.
- 2.
- Triglicéridos: \geq 150 mg/dL
- 3.
- HDL-colesterol< 40 mg/dL en hombres
- 4.
- Presión sanguínea \geq 130/85 mm Hg (SBP \geq 130 o DBP \geq 85)
- 5.
- Glucosa en sangre en ayunas \geq 110 mg/dL
Las definiciones del NCEP han sido validadas
(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002)
156:1070-7).
El término insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) incluye insuficiencia cardíaca de cualquier
etiología, incluyendo pero no limitándose a la insuficiencia
cardíaca con disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca con
disfunción sistólica, insuficiencia cardíaca asociada a hipertrofia
cardíaca e insuficiencia cardíaca que se desarrolla como resultado
de la miocarditis infecciosa, miocarditis inflamatoria, miocarditis
química, cardiopatía de cualquier etiología, cardiopatía
hipertrófica, cardiopatía congénita y cardiopatía asociada a
cardiopatía isquémica o infarto del miocardio.
El término PPAR se refiere a una o a
cualquier combinación de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta.
El término PPAR gamma se refiere a una o
a cualquier combinación de PPARgamma1, PPARgamma2, PPARgamma3.
Los términos activador de PPARs o activador de
PPAR gamma se refieren a cualquier compuesto que, por medio de
cualquier mecanismo, aumenta o causa un aumento en la actividad
de los PPARs gamma o de los heterodímeros de PPARs gamma con los
receptores retinoideos X (RXR), ya sea por enlace directo con PPARs
gamma o RXR, o indirectamente a través de cualquier otro mecanismo
que afecte la habilidad del PPAR gamma o del heterodímero
PPARgamma-RXR para influenciar la expresión
genética. Estos activadores de PPARs pueden afectar la actividad
del PPARs gamma ya sea solo o en combinación con la activación de
otros PPARs incluyendo el PPAR alfa o el PPAR delta o ambos, el
PPAR alfa y el PPAR delta.
Una enfermedad dependiente de un PPAR es
una enfermedad en la cual 1) la administración de un ligando PPAR
ralentiza, mejora, detiene o revierte el proceso patológico y/o 2)
dicha enfermedad está asociada con un deterioro en la transducción
de señales ascendentes desde un PPAR y su interacción con la
maquinaria de transcripción de genes, y/o 3) activación, activación
parcial o antagonismo por un ligando PPAR (PPAR\alpha,
PPAR\gamma, PPAR\beta) conduce a la prevención, mejoramiento,
cura o detención de la mencionada enfermedad o proceso
patológico.
Una enfermedad dependiente de la angiotensina
II es una enfermedad en la cual: 1) la administración de un
antagonista del receptor AT1 lentifica, mejora, detiene o revierte
el proceso patológico y/o 2) la mencionada enfermedad está asociada
con un deterioro en la transducción de señales dentro del sistema de
RASS y/o 3) la mencionada enfermedad se facilita o exacerba por la
activación del receptor de AT1 por medio de la angiotensina II,
siendo el paso inicial el enlace resultante de la angiotensina II y
el receptor AT1. Debido a que la angiotensina II es un mediador
pro-inflamatorio, se supone que las enfermedades
dependientes de la angiotensina II sean de naturaleza inflamatoria
(Phillips MI, Kagiyama S. Curr Opin Investig Drugs
2002;3:569-77). Los ARBs tienen el potencial de
mejorar las enfermedades inflamatorias, y como los ligandos PPARs
también funcionan como agentes antinflamatorios con distintos
mecanismos de accción, los ligandos dobles ARBs/PPARs tendrán
efectos sinergísticos novedosos y más potentes sobre las
enfermedades inflamatorias (Tham DM, et al. Physiol Genomics
2002;11:21-30).
Una enfermedad inflamatoria es una
enfermedad asociada a una disfunción del sistema inmunológico,
ejemplificada como pero no limitada a: 1) producción elevada de las
citoquinas inflamatorias (interleuquina (IL)-1beta,
IL-2, IL-6, IL-8,
IL-12, factor-\alpha de necrosis
de tumor, interferón-\gamma,
proteína-1 quimioatrayente de monolitos), 2)
conversión aumentada de los linfocitos Th2 al fenotipo Th1 o
proporción aumentada de Th1/Th2, 3) funcionamiento inadecuado de
los linfocitos NK (killer:asesinos) T resultando en
auto-anticuerpos y falta de "auto"
reconocimiento resultando en una enfermedad autoinmune, 4) expresión
o activación aumentada de los factores de transcripción nuclear
inflamatoria (NFAT, NF-\kappaB,
AP-1, JNK/STAT), 5) expresiones aumentadas de
INOS.
Una enfermedad proliferativa es una
enfermedad asociada con: 1) proliferación patológica de células
normalmente quiescentes, 2) migración patológica de células de su
ubicación normal (por ejemplo metástasis de células neoplásicas),
3) expresión patológica de enzimas proteolíticas como las
metaloproteinasas de la matriz celular (colagenasas, gelatinasas,
elastasas), 4) angiogénesis patológica como la de la retinopatía
proliferativa y metástasis de tumor.
La angiogénesis es el proceso por el cual
el endotelio normalmente quiescente responde a estímulos
fisiológicos o patológicos (como el endometrio proliferativo,
lesión, crecimiento de tumor o retinopatía diabética) que provoca
una proliferación patológica de los vasos sanguíneos
(neovascularización). La angiogénesis patológica
(neovascularización) es un proceso sin regulación e irrefrenado que
trae como resultado una proliferación vascular inapropiada tal como
el tumor de neovascularización, la linfangiogénesis y la metástasis
de tumor.
Una enfermedad degenerativa es una
enfermedad asociada al deterioro o destrucción del tejido normal
como resultado de una desregulación del sistema inmunológico
causando una regulación aumentada de uno o más factores
inflamatorios de transcripción nuclear, citoquinas inflamatorias y
otras moléculas inflamatorias como las proteasas (ejemplo
MMP-9) e INOS, causando la degeneración patológica
de la respectiva célula, tejido u órgano objeto de la terapia.
El término insuficiencia cardíaca incluye
la insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca con
disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca con disfunción
sistólica, insuficiencia cardíaca asociada a la hipertrofia
cardíaca e insuficiencia cardíaca que se desarrolla como resultado
de la cardiopatía inducida químicamente, cardiomiopatía congénita y
cardiomiopatía asociada a enfermedades isquémicas o infarto del
miocardio.
La presente invención se refiere al sorprendente
descubrimiento de que ciertos ARBs también pueden actuar como
activadores de los PPARs gamma y pueden usarse para prevenir,
retrasar, ralentizar, detener el síndrome metabólico o la diabetes
tipo 2, así como otros trastornos sensibles a los activadores de los
PPARs sin aumentar el riesgo de retención de fluidos, edema
periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva. De
ahí que la presente invención proporciona usos noveles para ciertos
ARBs para la prevención de enfermedades conocidas como sensibles a
los fármacos que aumentan la actividad de los PPARs gamma,
incluyendo las enfermedades metabólicas o inflamatorias. Por
consiguiente, la presente invención trata sobre el descubrimiento de
cómo producir, identificar y usar drogas que activen los PPARs
gamma y que no aumenten el riesgo de retención de fluidos, edema o
insuficiencia cardíaca congestiva como las drogas existentes que
activan los PPARs gamma. Esta invención se refiere al
descubrimiento de que es posible producir y usar compuestos que
tienen la doble habilidad de bloquear o inhibir el sistema
renina-angiotensina-aldosterona y la
habilidad de activar los PPARs gamma. La invención proporciona
ejemplos específicos de tales compuestos que no habían sido
reconocidos previamente como poseedores de esta doble habilidad y
muestra que estos compuestos pueden ser usados para tratar
trastornos de las cuales no se conocía previamente que fueran
sensibles a tales compuestos. Por esto, esta invención trata sobre
el sorprendente descubrimiento de que uno puede usar ciertas drogas
para tratar trastornos sensibles al tratamiento de los activadores
de PPARs.
La presente invención proporciona usos novedosos
para los ARBs que también activan los PPARs para la prevención de
enfermedades que se conocen como sensibles a los ligandos PPARs, en
particular a los agonistas parciales de los PPARs gamma o los
agonistas totales de los PPARs gamma. Las enfermedades objeto de
tratamiento incluyen las enfermedades metabólicas y las
inflamatorias. La presente invención también trata sobre la
identificación de ARBs noveles o previamente desconocidos que
también pueden activar los PPARs gamma y tienen una propensión
reducida de causar retención de fluidos, edema o insuficiencia
cardíaca congestiva comparada a otros activadores de los PPARs
gamma. Por lo tanto la presente invención se refiere al
descubrimiento de cómo identificar los compuestos que bloquean el
sistema renina-angiotensina y, al mismo tiempo,
activan los PPARs gamma pero poseen un riesgo significativamente
menor de causar retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca
congestiva. La invención proporciona ejemplos específicos de ARBs
que no habían sido reconocidos previamente como sensibles a dichos
compuestos. Por lo tanto, esta invención trata sobre el sorprendente
descubrimiento de que se pueden usar ciertos ARBs con el propósito
de tratar o prevenir trastornos sensibles al tratamiento con los
ligandos de los PPARs, teniendo dichos ligandos un aumento de la
inocuidad y eficacia terapéutica.
Esta invención se refiere al impredecible y
sorprendente descubrimiento de que ciertos compuestos pueden
bloquear el sistema renina-angiotensina
antagonizando los receptores AT1 mientras que activan los PPARs, en
particular los PPARgamma.
En otro aspecto la invención trata sobre los
noveles usos clínicos de los ARBs en la prevención de los trastornos
o enfermedades sensibles a los PPARs.
En otro aspecto esta invención trata sobre los
usos clínicos novedosos de los ARBs en la prevención de las
enfermedades y trastornos en los que intervienen la regulación
dependiente de los PPARs o la interacción con los receptores
nucleares relacionados que incluyen el receptor retinoide X (RXR*),
receptores huérfanos retinoides (ROR*), el receptor X del hígado
(LXR*), el receptor X farnesoide (FXR*) el receptor de la vitamina
D (RVD*), los receptores de estrógeno (ER*-alfa y
ER-beta), los receptores glucocorticoides (GR*), los
receptores tiroideos (TR*), y el receptor andrógeno (AR*).
En otro aspecto esta invención trata sobre el
estudio e identificación de aquellos ARBs que regulan la actividad
de los PPARs, proporcionando, por lo tanto, eficacia terapéutica más
segura y elevada para prevenir las enfermedades o trastornos en los
que intervienen los ARBs o las complicaciones de los órganos
terminales de estas enfermedades.
En otro aspecto, esta invención trata sobre la
identificación de ligandos PPARs de baja toxicidad que son
inhibidores efectivos de las ARBs o de las ECAs mediante la
discriminación a través de pruebas de enlace con el receptor
AT1.
En otro aspecto, esta invención trata sobre
métodos para identificar los ARBs o derivados de los mismos, que
pueden estar hechos para aumentar aún más su habilidad para activar
los PPARs y para tratar las enfermedades sensibles a los PPARs o
las enfermedades, trastornos o estados en los que intervienen los
PPARs de forma más eficaz.
Los compuestos descritos en la presente
solicitud poseen efectos renoprotectores y son más efectivos para
el tratamiento de las enfermedades renales o para limitar la
velocidad de la progresión de las enfermedades renales (por
ejemplo, la nefritis glomerular, la glomerulosclerosis, el síndrome
nefrótico, la nefrosclerosis hipertensiva, las enfermedades
poliquísticas de los riñones y la nefropatía diabética) comparadas
con los compuestos que no poseen esta doble habilidad para inhibir
la actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona y
para activar los PPARs.
Un compuesto o composición farmacéutica según se
describe en la presente solicitud, tiene el efecto de reducir el
nivel de azúcar en sangre, el efecto de reducir los lípidos en
sangre, el efecto de reducir la insulina en sangre, el efecto de
aumentar la sensibilidad a la insulina, el efecto de mejorar la
resistencia a la insulina, el efecto de reducir el peso corporal,
el efecto de disminuir la circunsferencia central del cuerpo
(medida de proporción cadera-cintura), el efecto de
reducir la masa corporal grasa mediante los efectos de la actividad
de los PPARs gamma, los PPARgamma-RXR o mediante los
efectos de los receptores nucleares relacionados, incluyendo los
FXR, LXR, ROR, la proteína fijadora del elemento de respuesta CAMP
(CREB*), la proteína fijadora CREB (CBP), la CBP/p300, las
proteínas fijadoras reguladoras del esterol (SREBPs*), el
coactivador-1 del receptor esteroideo
(SRC-1), el coactivador-1 de los
PPARs gamma (PGC-1alfa), el
coactivador-1beta de los PPARs gamma
(PGC-1beta) y la proteína fijadora de los PPARs
(PBP*).
Mientras la dosis de un compuesto o composición
farmacéutica varía, en dependencia de varios factores tales como el
sujeto que será tratado, la vía de administración, la enfermedad o
trastorno que se va a tratar, un compuesto según la presente
invención como ingrediente activo puede, por ejemplo, ser
administrado a un humano oralmente en una dosis diaria de alrededor
de 0,05 hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente alrededor
de 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de una a
tres veces al día, prefiriéndose una dosis única que proporcione
eficacia terapéutica durante al menos 24 horas.
Un compuesto según lo descrito en la presente
solicitud tiene el efecto de reducir el nivel de azúcar en sangre,
el efecto de reducir los lípidos en sangre, el efecto de reducir la
insulina en sangre, el efecto de aumentar la sensibilidad a la
insulina, el efecto de mejorar la resistencia a la insulina, el
efecto de reducir el peso corporal, el efecto de reducir la
circunferencia central del cuerpo (medida como proporción
cintura-cadera), el efecto de reducir la masa
lípida del cuerpo mediante la actividad de los PPARs dependientes de
los ligandos o de las actividades de la función del receptor
nuclear relacionado con los PPARs. Un PPAR es un factor de
transcripción nuclear, y el término es usado aquí para abarcar los
receptores nucleares de los PPAR\gamma, PPARa, PPARb que
funcionan como factores de transcripción de enlaces del ADN, que
tienen como ligando modulador secundario para un receptor nuclear
dimérico asociado, tal como una vitamina liposoluble (vitamina A,
vitamina D), un retinoide u hormona esteroide, y tal vez cualquier
receptor monoméro, receptor homodímero y receptor heterodímero. Un
receptor homodímero es ejemplificado a través del receptor retinoide
O (de ahora en lo adelante abreviado ocasionalmente como
ROR\alpha (GenBank Accession No.L14611) RORB (GenBank Accession
No.L14160), ROR\gamma (GenBank Accession No.U16997);
Rev-erb\alpha (GenBank Accession No.M24898),
Rev-erb\beta. (GenBank Accession .L31785); ERR
\alpha. (GenBank Accession No.X51416), ERR\beta (GenBank
Accession No.X51417); Ftz-Fl\beta. (GanBank
Accession No.S65876), Ftz-Fl\alpha. (GenBank
Accession No.M81385); Tlx (GenBank Accession No.S77482); GCNF
(GenBank Accession No.U14666) y otros similares. Un receptor
homodímero puede, por ejemplo ser un homodímero formado a partir de
un receptor retinoideo X (de ahora en lo adelante abreviado
ocasionalmente como RXR\alpha) (GenBank Accession No. X52773),
RXR\gamma. (GenBank Accession No.M84820), RXRy (GenBank Accession
No.U38480); COUP\alpha (GenBank Accession No.X12795), COUP\beta
(GenBank Accession No.M64497), COUP\gamma (GenBank Accession
No.X12794); TR2\alpha (GenBank Accession No.M29960), TR2\beta
(GenBank Accession No.L27586); o, HNF4\alpha (GenBank Accession
No.X76930), HNF4\gamma. (GenBank Accession No.Z49S26) y otros por
el estilo. Un receptor heterodímero puede por ejemplo, ser un
heterodímero formado a partir de un receptor retinoideo X
(RXR\alpha, RXR\beta o RXR\gamma) descrito anteriormente
conjuntamente con un receptor seleccionado entre un grupo compuesto
por un receptor retinoideo A (de ahora en lo adelante abreviado
ocasionalmente como RAR\alpha (GenBank Accession No.X06614),
RAM\beta (GenBank Accession No.Y00291), RAR\gamma (GenBank
Accession No.M24857); un receptor de la hormona tiroidea (de ahora
en lo adelante abreviado ocasionalmente como TR\alpha (GenBank
Accession No.M24748), TR\beta (GenBank Accession No.M26747); un
receptor de vitamina D (VDR) (GenBank Accession No.J03258); un
receptor activado por proliferadores de peroxisomas (de ahora en lo
adelante abreviado ocasionalmente como PPAR\alpha (GenBank
Accession No.L02932), PPAR\beta (PPARdelta) (GenBank Accession
No.U10375), PPAR\gamma (GenBank Accession No.L40904); LXR\alpha
(GenBank Accession No.U22662), LXR\beta (GenBank Accession
No.U14534); FXR (Gen-Bank Accession No.U18374); MB67
(GenBank Accession No.L29263); ONR (GenBank Accession No.X75163; y
NUR \alpha. (GenBank Accession No.L13740), NUR. \beta. (GenBank
Accession No.X75918), NUR. \gamma. (GenBank Accession
No.U12767).
La presente invención se origina del
sorprendente descubrimiento de que ciertos ARBs pueden activar los
PPAR\gamma, propiciar la adipogénesis, disminuir la resistencia a
la insulina y pueden usarse para prevenir el síndrome metabólico y
los componentes de este (ver definiciones) y la diabetes tipo 2.
Entre los ARBs aprobados actualmente para el consumo humano se
encuentran el "telmisartán" y el "irbesartán" como
ejemplos específicos de tales compuestos y pueden sorprendentemente
ser usados para tratar o prevenir la resistencia a la insulina, el
síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 (por ejemplo, para
disminuir la hiperinsulinemia y/o la hiperglicemia), el bajo nivel
de triglicéridos, y el elevado nivel de colesterol producido por
las HDL. Una extensión de esta invención consiste en el diseño
predictivo de derivados de los ARBs existentes para mejorar la
actividad de disminución de resistencia a la insulina mediante el
aumento de EC50 para la activación de PPAR\gamma.
Se ha demostrado anteriormente que el riesgo de
diabetes en pacientes a los que se le administra ARBs es más bajo
que el de los pacientes a quienes se le administran otras drogas
antihipertensivas. Sin embargo, hasta el presente descubrimiento
descrito en la presente solicitud, no se conocía que estas drogas
pudieran activar los PPAR\gamma y no se podía haber predecido que
estas drogas podrían usarse para tratar los síndromes de
resistencia a la insulina, tales como la diabetes tipo 2 u otros
trastornos que se conoce son tratables por los ligandos PPARs. Por
ejemplo, el menor riesgo de diabetes reportado en pacientes a los
que se les administró ARBs versus
\beta-bloqueadores (Dahlof B, et al. Lancet
2002; 359: 995-1003) podría haberse debido al hecho
de que los \beta-bloqueadores agravan la
resistencia a la insulina y por lo tanto, los resultados de los
estudios clínicos comparando los ARBs con otros agentes no pueden
ser usados para predecir si los ARBs pueden utilizarse para tratar
la diabetes u otros trastornos sensibles a los ligandos
PPAR\gamma.
Debido a que los ARBs no causan retención de
fluidos sustancial y no aumentan el riesgo de edema ni de
insuficiencia cardíaca, ellos representan una mejoría significativa
con respecto a los ligandos PPARs que se reconocen actualmente. Se
brindan ejemplos específicos de ARBs que activan los PPAR\gamma
conjuntamente con una descripción de usos clínicos novedosos de
estos agentes e instrucciones para el uso de los mismos. Esta
invención también trata sobre el novedoso descubrimiento de que se
pueden derivar nuevos ARBs con mayor habilidad para activar los
PPARs que los ARBs existentes, y que dichos ARBs que poseen un
aumento de la habilidad de activar a los PPARs pueden usarse para
prevenir o tratar trastornos clínicos conocidos como sensibles a los
ligandos PPARs sin causar el grado o extensión de efectos
secundarios de retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca
congestiva causada por los ligandos PPARs que se comercian
actualmente. Sorprendentemente se pueden hacer modificaciones a los
ARBs disponibes actualmente que aumentan sigificativamente la
habilidad de éstos de activar los PPARs y por lo tanto, aumentar la
habilidad de los mismos para tratar trastornos conocidos como
sensibles a los ligandos PPARs. Tales compuestos también
representan una mejoría con respecto a los ARBs existentes ya que
tienen mayor habilidad de activar los PPARS y por consiguiente,
tienen los beneficios adicionales de mejorar los trastornos
clínicos que son sensibles al tratamiento con los activadores de los
PPARs. Al usar los métodos descritos en la presente solicitud, se
pueden identificar, desarrollar y usar los ligandos PPAR que tienen
la habilidad de inhibir la actividad de los IECA o de los
bloqueadores de los receptores de angiotensina. Tales compuestos
representan un enfoque novedoso para tratar los desórdenes conocidos
como sensibles a los ligandos PPARs debido a que ellos no propician
la retención de fluidos, el edema o la insuficiencia cardíaca
cogestiva hasta el extremo que se conoce que lo hacen los actuales
ligandos PPAR disponibles.
Se proporcionan ejemplos específicos de los ARBs
que activan los PPAR\gamma conjuntamente con una descripción de
usos clínicos novedosos de estos agentes e instrucciones para el uso
de los mismos. Esta invención también trata sobre el descubrimiento
novedoso de que se pueden derivar nuevos ARBs con mayor habilidad
para activar los PPARs que los ARBs existentes y de que tales ARBs,
al poseer una mayor habilidad de activar los PPARs, pueden
utilizarse para prevenir o tratar trastornos clínicos que se conocen
como sensibles a los ligandos PPARs sin causar el grado o extensión
de efectos secundarios de retención de fluidos, edema o
insuficiencia cardíaca congestiva que causan los ligandos
PPAR\gamma que se encuentran actualmente en el mercado.
Sorprendentemente, se pueden modificar estructuralmente los ARBs
disponibles actualmente en el mercado para aumentar
significativamente la habilidad de éstos para tratar trastornos que
se conocen son sensibles a los ligandos PPARs. Tales compuestos
también representan una mejoría con respecto a los ARBs existentes
al activar los PPARs más eficazmente y por lo tanto, tienen los
beneficios adicionales de mejorar los trastornos clínicos que son
sensibles al tratamiento con los activadores de los PPARs. Al usar
los métodos descritos en la presente solicitud, se pueden
identificar, desarrollar y usar los ligandos PPARs que tienen la
habilidad para antagonizar los receptores AT1. Tales compuestos
representan un enfoque novedoso para tratar los trastornos que se
conocen son sensibles a los ligandos PPARs ya que no propician la
retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca congestiva en
la medida en que se conoce lo hacen los ligandos PPARs disponibles
actualmente. Aunque no deseamos contraseñirnos a la teoría, los
ligandos PPAR\gamma causan retención de fluidos mediante un número
de mecanismos. Una característica sorprendente de esta invención es
que la retención de fluidos usualmente causada por los ligandos
PPAR\gamma puede ser prevenida o atenuada por el bloqueo de los
receptores AT1. Debido a que el bloqueo del receptor AT1 no siempre
atenúa o previene la retención de fluidos en algunos animales
modelos tratados con los ligandos PPAR\gamma y debido a que
múltiples mecanismos pueden ser involucrados en la retención de
fluidos causada por los ligandos PPAR\gamma, no se podía predecir
que el bloqueo de los receptores de AT1 podrían prevenir o atenuar
la retención de fluidos causada por los ligandos PPAR\gamma en
humanos. También sorprendentemente, al administrar un ARB antes o
simultáneamente con los compuestos que activan los PPARgamma ya sea
en forma de píldoras o tabletas separadas o mediante la
administración de ambas drogas formuladas en una píldora o tableta
única, también se puede tratar la intolerancia a la glucosa o la
diabetes tipo 2 y otros trastornos sensibles a los PPARs sin causar
retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca congestiva.
Debido a que no se reconoce el PPAR\gamma como
estructuralmente relacionado con el receptor AT1, no se esperaría
que los ARBs activaran los PPAR\gamma. De ahí que, no podía
haberse predecido que se pudiera usar ningún ARB existente para
activar el PPAR\gamma. Por lo tanto, no se podía predecir que los
ARBs serían útiles para tratar desórdenes sensibles a los ligandos
PPAR\gamma o que se pueden desarrollar drogas que tienen la
habilidad de bloquear el receptor AT1 y que tienen a su vez la
habilidad de activar a PPAR\gamma. Esta invención trata del
sorprendente descubrimiento de que los compuestos pueden
desarrollarse para antagonizar al receptor AT1 mientras que también
tienen la habilidad de activar los PPAR\gamma, y sobre el
descubrimiento de que tales compuestos pueden ser sorprendentemente
útiles para tratar trastornos que se conocen son sensibles a los
ligandos PPAR\gamma sin propiciar la retención de fluidos, edema o
insuficiencia cardíaca. También sorprendentemente, al administrar
un ARB que también active los PPAR\gamma, se puede tratar la
resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la intolerancia
a la glucosa, la diabetes tipo 2, el síndrome de ovario
poliquístico, así como otros trastornos sensibles a los PPAR\gamma
sin causar retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca
congestiva. Estos hallasgos sugirieron que, al igual que los
agonistas de la tiazolidinediona antidiabética PPAR\gamma, el
telmisartán también puede aumentar la resistencia a la insulina.
Determinamos que la administración de telmisartán a un paciente con
el síndrome metabólico aumenta la resistencia a la insulina según
lo determina la reducción del índice HOMAIR (ver definiciones). Al
administrar el telmisartán a un paciente con diabetes tipo 2,
descendió la hiperglicemia, descendieron los triglicéridos del
plasma, y se elevaron los niveles de colesterol en sangre por HDL.
Estos hallazgos condujeron al sorprendente descubrimiento e
invención de que los ARBs que también activan los PPAR\gamma son
útiles para prevenir y tratar el síndrome metabólico, la diabetes
tipo 2, y aumentar el metabolismo lípido mediante la disminución de
los triglicéridos y elevando el colesterol de las HDL. Estos
efectos antidiabéticos y sensibilizantes a la insulina se limitan a
ciertos ARBs, tales como el telmisartán y el irbesartán. Los ARBs
tales como el valsartán y el eprosartán, los cuales no activan los
PPAR\gamma en dosis razonablemente obtenibles en dosis
terapéuticas, no propiciaron la adipogénesis, una propiedad del
telmisartán y de los agonistas de las tiazolidinedionas PPAR\gamma
que sensibilizan a la insulina. Por lo tanto, la propiedad de
reducir la resistencia a la insulina se restringe a la clase de los
ARBs no péptidos conocidos como "sartánes" y son
sorprendentemente impredecibles y no obvios. Esta invención se
refiere a métodos para determinar cuales "sartánes" u otros
antagonistass del receptor AT1 pueden funcionar como agentes
sensibilizantes a la insulina, mejoradores de la resistencia a la
insulina o antidiabéticos.
Los estados resistentes a la insulina
predisponen a las enfermedades, proliferativas y degenerativas tales
como la ateroesclerosis, aterogénesis, la estenosis vascular o la
restenosis posterior a procedimientos intravasculares invasivos,
cardiomiopatía y fibrosis miocárdica. Lo que es más, el uso excesivo
de glucocorticoides y/o agentes inmunosupresores, como los usados
en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas y
complicaciones de inmunosupresión en el rechazo a los homoinjertos,
tales como la osteoporosis, enfermedad de Cushing, lipodistrofia,
resistencia a insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia,
hipertensión asociada a los transplantes, aterosesclerosis,
enfermedades renales, arteritis y endarteritis. Esta invención
predice que la administración de un ARB que también active los
PPAR\gamma traería como resultado un mejoramiento clínico de estos
trastornos.
Los usos proporcionados por esta invención se
practican mediante la administración a un humano o un vertebrado
animal que lo necesite de una dosis de un compuesto, o una sal,
éster, solvato o tautómero de los mismos, aceptable
farmacéuticamente, que bloque o antagonice al receptor de
angiotensina II tipo 1 y active, ya sea al PPARgamma solamente o en
combinación con PPARalfa, o PPARdelta tanto al PPARalfa como al
PPARgamma. En otro aspecto, los compuestos novedosos usados para
practicar esta invención están descritos anteriormente. Las
enfermedades específicas y los trastornos asociados que pueden ser
tratados con los compuestos descritos en la presente solicitud,
están relacionados en las Tablas I a la X.
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La vía de administración oral es el modo
preferido para prevenir la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico
y la mayoría de los otros trastornos crónicos. Los agentes
terapéuticos se administran tópicamente para tratar trastornos que
comprenden los ojos o la piel, excepto en algunos casos en los
cuales se prefiere la administración oral. Además, los agentes
pueden ser aplicados, administrados parenteralmente, especialmente
para tratar la retinitis y las enfermedades retinianas
degenerativas, así como para otros trastornos en los cuales no es
posible la terapia oral o tópica. La terapia parenteral es
típicamente oral, intraocular, transcutánea, intradérmica,
intratecal, intramuscular, vía articular, por inhalación,
intravascular, sublingual, por supositorio (por ejemplo, por el
recto o mediante aplicación vaginal), o por otra vía parenteral.
Una forma preferente para practicar los métodos
descritos en la presente solicitud para trastornos dermatológicos u
oftálmicos que aparecen en las Tablas de la I a la X a los cuales se
les puede aplicar este método, es aplicar el compuesto de interés,
en un portador de base crema, loción, ungüento o aceite,
directamente en la lesión. Típicamente, la concentración de
compuesto terapéutico en una crema, loción o aceite es de un 0,1
hasta 2,5%. En general, la vía preferida de administración es oral,
tópica, intraocular o parenteral. Se prefiere la administración
tópica en el tratamiento de lesiones de la piel, como la psoriasis,
las oculares externas, como la conjuntivitis, queratitis,
escleritis, carcinoma celular escamoso, erosión corneal, síndrome
del ojo seco, o de la cámara anterior del ojo, como el glaucoma, la
uveitis u otras enfermedades del tracto uveal, en las que la
referida aplicación directa está indicada práctica y
clínicamente.
Se prefiere la administración oral como
tratamiento alternativo para el tratamiento de otras lesiones
relacionadas en las Tablas de la I a la X, en las cuales la
aplicación tópica directa no es útil como lo es en el tratamiento
de enfermedades crónicas o sistémicas agudas y enfermedades del
segmento posterior del ojo, como en la retinitis y otras
enfermedades retinianas degenerativas. La administración
intravascular (siendo la vía preferida la intravenosa) puede ser
necesaria en trastornos que no pueden ser tratados eficazmente
mediante administración tópica u oral.
Las inyecciones intraoculares, transcutáneas,
intradérmicas, intratecales, intramusculares, vía articulares u
otras técnicas invasivas son alternativas de preferencia en casos en
los que el médico desea tratar una o algunas áreas específicas o
lesiones, en dependencia de la localización de éstas en el ojo.
Usualmente, el compuesto se administra en una solución acuosa.
Además, los compuestos terapéuticos son inyectados directamente en
las lesiones (administración en lesión) en los casos adecuados. La
administración intradérmica es una alternativa para las lesiones
extraoculares. Las inyecciones en lesiones e intradérmicas son vías
alternativas de aplicación para ciertas lesiones, por ejemplo, las
lesiones neoplásicas extraoculares o hiperplásicas tales como el
carcinoma celular escamoso y el condiloma respectivamente. La
terapia por inhalación es preferible en las enfermedades
pulmonares, el supositorio sublingual o en el rectorectal es
preferible para una administración rápida o en situaciones clínicas
en las cuales la vía oral o intravascular es incoveniente o
problemática. La aplicación mediante la formulación tópica vaginal
o la formulación por supositorio es preferible para las enfermedades
localizadas en la vagina u otro segmento del tracto urogenital.
Se emplea una cantidad eficaz del compuesto en
el tratamiento de interés. La dosis de los compuestos usados según
la invención varía en dependencia del compuesto y del trastorno que
se está tratando. Por ejemplo, la edad, el peso y estado clínico
del paciente receptor, y la experiencia y evaluación del clínico o
médico práctico que administra la terapia se encuentran entre los
factores que intervienen en la dosis seleccionada. Otros factores
incluyen: la vía de administración, el paciente, la historia clínica
del paciente, la gravedad del proceso de su enfermedad, y la
potencia del compuesto en particular. La dosis debe ser suficiente
para mejorar los síntomas o signos de la enfermedad tratada sin
producir una toxicidad inaceptable al paciente.
En general, una cantidad eficaz del compuesto es
la cantidad que proporciona ya sea un alivio subjetivo de los
síntomas o (continuado) una mejoría objetiva que pueda identificarse
por el clínico u otro observador calificado. La dosis oral típica
está entre 1 mg diario hasta 1000 mg diarios, a criterio del médico.
Típicamente, la dosis diaria de los compuestos de esta invención
dependerá de la habilidad de éstos para activar los PPARs gamma y
su habilidad para bloquear el receptor de angiotensina II tipo 1.
Las dosis de estos compuestos fluctuará generalmente entre 0,1 mg
hasta 1000 mg diarios, siendo la dosis común de 5 mg diarios hasta
300 mg diarios. Típicamente, mientras mayor es la habilidad de
activar los PPARs gamma y de bloquear el receptor de angiotensina
II, más efectivo es el compuesto, y menor es la dosis que se
considera una cantidad eficaz.
Una dosis oral tabulada es típicamente una dosis
única una vez al día. Sin embargo, se puede administrar más de una
dosis por día. Debido a la baja incidencia de efectos secundarios no
deseados, los compuestos de esta invención pueden administrarse
hasta que se observe un mejoramiento en el trastorno de interés, y
puede ser mantenida según lo requerido para mantener dicha mejoría
del estado clínico. Los compuestos pueden ser o no administrados
con alimentos o con otros agentes en dependencia de cómo afecten los
alimentos o los otros agentes la absorción de los mismos por el
cuerpo y en dependencia de la valoración de los expertos en la
técnica terapéutica.
La dosis puede ser administrada una o dos veces
al día, pero el clínico puede recomendar dosis más o menos
frecuentes. Una vez que se ha obtenido un resultado terapéutico, la
administración del compuesto puede ser ajustada, continuada o
descontinuada según la recomendación del médico. Ocasionalmente, los
efectos secundarios justifican la descontinuación de la
terapia.
En el tratamiento se emplea una cantidad eficaz
del compuesto de interés. La dosis de los compuestos usados según
la invención, varía en dependencia del compuesto y del trastorno que
se está tratando. La edad, el peso magro del cuerpo, el peso total,
el área de superficie del cuerpo, el estado clínico del paciente
receptor y la experiencia y valoración del clínico o médico
práctico que administra la terapia están entre los factores que
influyen en la dosis seleccionada. Otros factores incluyen la vía de
administración, el paciente, la historia clínica del paciente, la
gravedad del proceso de la enfermedad, y la potencia del compuesto
en particular. La dosis debe ser suficiente para mejorar los
síntomas o signos de la enfermedad tratada sin producir una
toxicidad inaceptable al paciente.
De forma amplia, la dosis programada oral
fluctúa desde 0,1 mg hasta 1000 mg una o dos veces al día. Al usar
el telmisartán como agente prototipo para los própositos de esta
invención, la dosis oral conveniente para un paciente adulto es de
aproximadamente 80 mg hasta 160 mg diarios pero podría ser menor o
mayor en dependencia de la prescripción. El intervalo de
dosificación para el tratamiento tópico es de aproximadamente 0,1%
hasta el 1% (peso/volumen), en un gel, crema o ungüento, aplicado
dos veces al día. La dosis ususal para la inyección intramuscular o
intraocular es de 0,25 hasta 2,5 mg, en dependencia del
compartimiento del ojo que va a ser tratado y de la masa corporal
magra del paciente. La dosis típica para la administración
intradermica en un paciente adulto estaría entre los 50 y 250 mg
diarios, administrados en una dosis única o fraccionada en varias
dosis en dependencia del criterio del médico prácticante.
Los compuestos útiles para la aplicación de los
métodos descritos en la presente solicitud incluyen todos los
agentes existentes sintéticos o naturales que no sólo aumentan la
actividad de los PPARs gamma, sino que también bloquean o
antagonizan la actividad del receptor de angiotensina II tipo 1, así
como aquellos aún por descubrir que tengan dicha habilidad doble.
Los compuestos de preferencia para los propósitos de esta invención
incluyen el telmisartán (Micardis®), Irbesartán (Avapro®), así como
cualquier derivado o formulación de estos y cualquier nuevo ARB que
pueda ser comercializado en el futuro que tenga la habilidad de
activar los PPARs gamma.
Para la administración oral, se pueden preparar
tanto formas de dosificación de unidades sólidas como líquidas.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el
compuesto de interés se mezcla con las formulaciones de
ingredientes convencionales tales como el talco, estearato de
magnesio, fosfato de dicalcio, silicato de aluminio de magnesio,
sulfato de calcio, almidón, lactosa, acacia, metilcelulosa, y
materiales funcionalmente similares como diluentes farmacéuticos o
portadores. - Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto de
interés con un diluente farmacéutico inerte y llenando con la
mixtura una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Las
cápsulas de gelatina blanda son preparadas por una máquina de
encapsulación de una suspensión del compuesto de interés con un
aceite vegetal adecuado, petrolato fluidos ligero u otro aceite
inerte. Se pueden preparar formas de dosificación de las unidades de
fluidos para la administración oral, tales como los siropes, elixir
y suspensiones. Las formas solubles en agua pueden disolverse en un
vehículo acuoso conjuntamente con azúcar, agentes saborizantes
aromáticos y conservadores para formar un sirope. Se puede preparar
un elixir mediante el uso de un vehículo hidroalcohólico (por
ejemplo, etanol) con edulcorantes adecuados tales como el azúcar y
la sacarina, conjuntamente con un agente saborizante aromático. Las
suspensiones pueden prepararse con un vehículo acuoso con la ayuda
de un agente en suspensión tal como acacia, tragacanto,
metilcelulosa y otros por el estilo.
Las formulaciones apropiadas para el uso
parenteral son obvias para el médico práctico con una habilidad
ordinaria. Usualmente, el compuesto terapéutico es preparado en una
solución acuosa (discutida más adelante) en una concentración desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/ml. Más comúnmente,
la concentración fluctúa desde aproximadamente 10 hasta 60 mg/ml o
aproximadamente 20 mg/ml. Las concentraciones por debajo de 1 mg/ml
pueden ser necesarias en algunos casos en dependencia de la
solubilidad y potencia del compuesto escogido para ser utilizado.
La formulación, la cual es estéril, es conveniente para varias vías
tópicas o parenterales, incluyendo la sublingual, mediante
supositorio (por ejemplo, aplicación rectal o vaginal), oral,
intravascular, intradermal, por inhalación, intramuscular, vía
articular, intravenosa u otra ruta parenteral.
Además del compuesto terapéutico, las
composiciones pueden incluir, en dependencia de la formulación y el
modo de administración deseado, farmacéuticamente aceptable,
portadores no tóxicos o diluentes, los cuales incluyen vehículos
comúnmente usados para formar composiciones farmacéuticas para la
administración animal o humana. El diluente es seleccionado de
manera que no afecte indebidamente la actividad biológica de la
combinación. Ejemplos de tales diluentes los cuales son
especialmente útiles para formulaciones inyectables son: agua,
diferentes soluciones salinas orgánicas o inorgánicas, solución de
Ringer, solución de destrosa, y solución de Hank. Además, la
composición o formulación farmacéutica puede incluir aditivos tales
como portadores, adyuvantes o estabilizadores farmacéuticos, no
terapéuticos, no inmunogénicos y otros similares.
Además, se pueden incluir excipientes en la
formulación. Los ejemplos incluyen cosolventes, surfactantes,
aceites, humectantes, emolientes, agentes de conservación,
estabilizadores y antioxidantes. Se puede usar cualquier buffer
farmacológicamente aceptable, por ejemplo, buffers de tris o
fosfatos. Se consideran cantidades eficaces de diluentes, aditivos
y excipientes a aquellas cantidades que son eficaces para obtener
una formulación farmacéuticamente aceptable en términos de
solubilidad, actividad biológica, etc.
El término "forma de dosificación unitaria"
se refiere a dosificaciones unitarias físicamente separadas para
humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
farmacéutico deseado en asociación con el requerido diluente
portador o vehículo farmacéutico. Las especificaciones para las
formas de dosificación unitaria en esta invención están dictadas
por y dependen de: (a) las características singulares del material
activo y el efecto particular que se debe alcanzar (b) las
limitaciones inherentes en la técnica de la mezcla de compuestos
tales como un material activo para ser usado en humanos y animales.
Ejemplos de formas de dosificación de unidades son: tabletas,
cápsulas, píldoras, papelillos, obleas, supositorios, granulados,
cápsulas, cucharaditas, cucharadas, goteros, ámpulas, frascos,
aerosoles dosificados, segregados múltiples de cualquiera de las
formas anteriores y otras formas según lo descrito en la presente
solicitud.
De ahí que, una composición incluye un compuesto
terapéutico que puede ser formulado con vehículos convencionales
farmacéuticamente aceptables para la administración tópica, oral o
parenteral. Las formulaciones también pueden incluir pequeñas
cantidades de adyuvantes tales como los buffers y agentes de
conservación para mantener la isotonicidad, la estabilidad
fisiológica y del pH. Los medios de preparación, formulación y
administración son conocidos por los expertos en la técnica. Ver de
forma general Ciencias Farmacéuticas, de Remington 15th ed, Mack
Publishing Col, Easton, Pa. (1980).
Para preparar una formulación tópica para el
tratamiento de trastornos oftalmológicos, dermatológicos u otros
nombrados en las Tablas de la I a la X, se coloca una concentración
terapéuticamente eficaz del compuesto en un vehículo dermatológico
según se conoce en la técnica. La cantidad del compuesto terapéutico
que debe administrarse y la concentración del compuesto en las
formulaciones tópicas dependen del vehículo, sistema de
administración o del medio seleccionado, los efectos secundarios y
la estabilidad del compuesto en la formulación. Por lo tanto, el
médico emplea la preparación adecuada que contenga la concentración
apropiada del compuesto terapéutico y selecciona la cantidad de
formulación administrada, en dependencia de la experiencia clínica
con el paciente en cuestión o con pacientes similares.
El compuesto terapéutico se administra
tópicamente de manera opcional mediante el uso de un sistema
terapéutico intradérmico (ver Barry, Formulaciones Dermatológicas
(1983), p. 181 y literatura citada en la presente solicitud).
Mientras que tales sistemas de administración tópica han sido
diseñados mayormente para la administración intradérmica de
fármacos de bajo peso molecular, por definición, estos pueden ser
administrados por vía percutánea. Pueden adaptarse prontamente a la
administración de los compuestos terapéuticos de la invención
mediante la selección apropiada de la membrana microporosa
controladora de velocidad
Para aplicaciones oftálmicas el compuesto
terapéutico es formulado en soluciones, suspensiones y pomadas
apropiadas para el uso en los ojos. Las concentraciones son
usualmente como se expone anteriormente para preparados
tópico-locales. Para formulaciones oftálmicas, ver
Mitra (ed.) Ophthalmic Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc.,
New Cork, N.Y. (1993) y también Havener, W. H., Ophthalmic
Pharmacology, C. V. Mosby Co., St. Louis (1983)
La concentración del compuesto terapéutico
usado depende del modo administración. Para formulaciones oftálmicas
tópicas y extraoculares, la concentración del compuesto terapéutico
está entre un intervalo aproximado de 0,01% peso/peso (p/p) a 10%
p/p. Típicamente, la concentración del compuesto terapéutico para
esta forma de administración está entre un intervalo aproximado de
0,025% p/p a 2,5% p/p. Pueden usarse tanto dispersiones sólidas
como preparados solubilizados del compuesto terapéutico. Para
formulaciones intraoculares (administración química o
administración por medio de un dispositivo invasivo), el compuesto
terapéutico se administra en concentraciones lo suficientemente
altas para alcanzar una concentración final entre un intervalo
aproximado de 0,1: mol/L a 10: mol/L dentro del compartimento
oftálmico objeto de tratamiento (ej. la cámara posterior en los
tratamientos de enfermedades retineanas). Típicamente, para este
modo de administración, la concentración final del compuesto
terapéutico está entre un intervalo aproximado de 0,25: mol/L a 5:
mol/L. Pueden usarse dispersiones sólidas del compuesto terapéutico
así como preparados solubilizados. De esta manera, la concentración
precisa está sujeta a una manipulación experimental, modesta pero no
indebida y completamente dentro de las habilidades del médico
practicante común, con el propósito de optimizar la respuesta
terapéutica. Los vehículos apropiados incluyen emulsiones de aceite
en agua y de agua en aceite para la preparación de pomadas usando
aceites minerales, petrolato, lanolina, glicerina y sus similares
así como geles como el hidrogel. Una realización preferida de la
presente invención conlleva la administración de implantes
semisólidos o sólidos que contienen antagonistas de los PPARs
gamma.
Se pueden utilizar, junto a las composiciones
descritas en la presente solicitud, sistemas de administración de
liberación prolongada o lenta, que incluyen cualquiera de los
diversos biopolímeros (sistemas de base biológica), sistemas que
emplean liposomas, coloides, resinas y otros sistemas de aplicación
polimérica o reservorios compartimentados con el objetivo de
proporcionar una fuente del compuesto terapéutico continua o a largo
plazo. Estos sistemas de liberación lenta son aplicables a las
formulaciones para la aplicación por vía tópica, intraocular, oral
y vías parenterales.
Como se menciona anteriormente, la
administración intravascular, vía articular, intramuscular,
intradermal u otra vía parenteral puede llevarse a cabo a través de
inyección, cánula u otro dispositivo invasivo diseñado para
introducir cantidades medidas de forma precisa de una formulación en
un compartimento o tejido particular. Por ejemplo, la aplicación en
ciertas áreas del ojo, in situ, puede hacerse a través de
injección, cánula u otro dispositivo invasivo diseñado para
introducir cantidades medidas de forma precisa, directamente o
contenidas en un reservorio para liberación lenta in situ,
de una formulación deseada en un compartimento o tejido dentro del
ojo (ej. cámara anterior o posterior, úvea o retina).
Preferentemente, un implante sólido o semisólido puede
administrarse subretinalmente usando la instrumentación y los
métodos que se describen en E.E.U.U. Patente 5.817.075 y E.E.U.U.
Patente 5.868.728.
Un compuesto según se describe en la presente
solicitud puede usarse en combinación con un agente para tratar la
diabetes mellitus, un agente para tratar las complicaciones
diabéticas, un agente antihiperlipémico, un agente hipotensivo o
antihipertensivo, un agente antiobesidad, un diurético, un agente
quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico y un agente
inmunosupresivo y sus similares (a los cuales nos referiremos en lo
adelante como agente concomitante). En este caso, los períodos de
tratamientos con un compuesto y con un agente concomitante no están
limitados de forma particular, y tales agentes se pueden suministrar
a un paciente simultáneamente o cada cierto intervalo de tiempo. La
dosis del fármaco concomitante puede ser determinada adecuadamente
basándose en la dosis clínica habitual. La proporción, entre el
compuesto según la presente invención y un agente concomitante
puede ser determinada adecuadamente basándose en varios factores
como el sujeto a tratar, la vía de administración, la enfermedad o
trastorno a tratar y la combinación de los fármacos. Por ejemplo,
cuando se trata un humano, las partes por peso de un compuesto
según la presente invención se combinan con 0,01 a 100 partes por
peso de un agente concomitante.
Ejemplos de un agente para tratar la diabetes
mellitus son una formulación de insulina (ej. formulaciones de
insulina animal extraída del páncreas de una res o un cerdo; una
simulación de insulina humana sintetizada por medio de tecnologías
de ingeniería genética usando microorganismos o métodos), un agente
mejorador de la insulino sensibilidad (ej. clorhidrato de
pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona y sus similares), un
inhibidor de alfaglucosidasa (ej. voglibosa, acarbosa, miglitol,
emiglitato y sus similares) una bioguanida (ej. fenformin,
metformin, buformin y sus similares) o una sulfonilurea (ej.
tolbutamida, glibenclamida, gliolazida, clorpropamida, tolazamida,
acetohexamida, glucopiramida, glimepirida y sus similares) así como
otros agentes estimulantes de la secreción de la insulina. (ej.
repaglinida, senaglinida, nateglinida, GPL-1 y sus
similares) antagonistas del amirin (ej. pramlintida y sus
similares), inhibidor de la fosfotirosinfosfatasa (ej. ácido
vanádico y sus similares) y sus similares.
Ejemplos de agentes para tratar las
complicaciones diabéticas son un inhibidor de aldosa reductasa (ej.
tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat,
fidareatat, SK- 860, CT- 112 y sus similares) un factor
neurotrófico (ej. NGF, NT-3, BDNF y sus similares)
inhibidor del PKG (ej. LY-333531 y sus similares),
inhibidor de AGE (ej. ALT946, pimagedina, piradoxamina, bromuro de
fenaciltiazolio (ALT766) y sus similares) un agente supresor de
oxígeno activo (ej.ácido tiótico o derivado del mismo, un
bioflavonoide incluyendo las flavonas, isoflavonas, flavanonas,
procianidinas, antocianidinas, picnogenol, xantofila, licopeno,
vitaminas E, coenzimas Q y sus similares) un agente dilatador
cerebrovascular (ej. tiaprida, mexileteno y sus similares).
Un agente antihiperlipidémico puede ser, por
ejemplo, un compuesto a base de estatina, el cual es un inhibidor
de la síntesis del colesterol (ej. pravastatina, simvastatina,
lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina y sus
similares) un inhibidor de sintetasa escualeno o un compuesto de
fibrilación que tiene efecto reductor de los triglicéridos. (ej.
genfibrozil, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato, clinofibrato y sus
similares.
Un agente hipotensor puede ser, por ejemplo un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ej. captopril,
enalapril, delapril, benazepril, enalaprilat, fosinopril,
lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, rammipril,
trandolapril y sus semejantes) o un antagonista de angiotensina II
(ej. losartán, cilexcetil candesartán, eprosartán, valsartán,
telmisartán, irbesartán, tasosartán y sus similares.
Un agente antiobesidad puede, por ejemplo ser un
agente antiobesidad central (ej. dexfenfluramina, fenfluramina,
fentermina, sibutramina, anfepramon, dexafetamina, mazindol,
fenilporpanolamina, clobenzorex y sus similares) un inhibidor de
lipasa pancreática (ej. orlistat y sus similares) antagonista de
\beta 3 (ej. CL-316243,
SR-58611-A,
UL-TG-307, SB- 226552,
AJ-9677, BMS-196085 y sus similares)
un agente supresor del apetito a base de péptidos (ej. leptina,
CNTF y sus similares) un agonista de la colecistoquinina (ej.
lintitript, FPL-15849 y sus similares) y otros por
el estilo.
Un diurético puede ser, por ejemplo un derivado
de la xantina (ej. salicilato sódico de teobromina, salicilato de
calcio de teobromina y sus similares). Una formulación de tiamina
(ej. etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidroclorotiazida,
penflutizida, politiazida, meticlotiazida y sus similares),
formulación antialdosterona (ej. espironolactona, triamtereno y sus
similares), un inhibidor de dexcarbonoxilasa (ej. acetazolamida y
sus similares) una formulación de clorobenzenosulfonamida (ej.
clortalidona, mefrusida, endapamida y sus similares) azosemida,
isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y
sus similares.
Un agente quimioterapéutico puede ser, por
ejemplo, alquilante (ej. ciclofosfamida, ifosfamida y sus
similares), un antagonista del metabolismo (ej., methotrexato,
5-fluorouracil y sus similares), un antibiótico
anticancerígeno (ej. mitomicina, adriamicina y sus similares) un
agente anticancerígeno derivado vegetal (ej. vincristina,
vindesina, taxol y sus similares) cisplatin, carboplatin, etoposida
y sus similares. Entre estas sustancias, los derivados de
fluoruracilo-5 como el furtulon y el neofurtulon son
preferentes.
Un agente inmunoterapéutico puede ser, por
ejemplo, un microrganismo o un componente bacterial (ej. derivado
de dipéptido muramil, picibanil o sus semejantes), un polisacárido
que tenga actividad potenciadora inmune (ej. lentinan, sizofilan,
krestina y sus similares), una citoquina obtenida por medio de
ingeniería genética (ej. interferón, interleuquina (IL) y sus
similares), un factor estimulante del crecimiento de las colonias
(ej. factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoetinas
y sus similares), y similares, entre estas sustancias, aquellas
preferentes son IL-1, IL-2,
IL-12 y sus similares.
Un agente inmunosupresivo puede por ser por
ejemplo un inhibidor de la calcineurina/modulador de immunofilina
como la ciclosporina (Sandimune, Gengraf, Neoral), tacrolimus
(Prograf, FK506), ASM 981, sirolimus (RAPA, rapamicina, Rapamune),
o su derivado SDZ-RAD*, un glucocorticoide
(prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y sus
similares), un inhibidor de la síntesis de la purina (micofenolato
mofetil, MMF, CellCept (R), azatioprina, ciclofosfamida) un
antagonista interleuquino (basiliximab, daclizumab,
deoxispergualina), un agente de vaciado de linfocitos como la
globulina antimocitos (timoglobulina, linfoglobulina), anticuerpo
antiCD3 (OKT3*) y sus semejantes.
Además, un agente cuyo efecto de mejoramiento en
la caquexia ha sido establecido en un modelo animal o en fase
clínica, como un inhibidor de cicloxigenasa (ej. indometacina y sus
similares) [Cancer Research, Vol. 49, page
5935-5939, 1989] (Investigación sobre el cáncer Vol.
49, pág. 5935-5939, 1989), un derivado de la
progesterona (ej. acetato de megesterol) Journal of Clinical
Oncology, Vol. 12, page 213-225, 1994] (Revista de
Oncología Clínica, Vol. 12, pág. 213-225, 1994), un
glucoesteroide (ej. dexametasona y semejantes), un angente a base
de metoclopramida, un agente a base de tetrahidrocanabinol
(supra), un agente mejorador del metabolismo de los lípidos
(ej. ácido eicosapentanoico y sus semejantes) [British Journal of
Cancer, Vol. 68, page 314-318, 1993] (Revista
Británica del cáncer, Vol. 68, pág. 314-318, 1993),
una hormona de crecimiento, IGF-1, o un anticuerpo
contra TNF-alfa, LIF, IL-6,
oncostatin M los que son factores inductores de la caquexia también
pueden emplearse concomitantemente con un compuesto según la
presente invención.
Las posibles combinaciones preferentes de los
agentes para la prevención de la diabetes son, un activador de
PPARgamma con actividad ARB, y:
- 1.
- una formulación de insulina y una biguanida;
- 2.
- un agente sulfanilurea y una biguanida
- 3.
- un agente sulfanilurea y un inhibidor de alfa-glucosidasa
- 4.
- una biguanida y un inhibidor de alfa-glucosidasa
- 5.
- un agente reductor del azúcar en sangre y los otros tipos de agentes para tratar las complicaciones diabéticas.
- 6.
- Un inhibidor de reductasa 3.hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA)
- 7.
- Cualquier otro de los dos tipos de agentes mencionados anteriormente
- 8.
- Un agente que inhibe la actividad de la coenzima convertidora de angiotensina
En caso de que el compuesto o la composición se
usen en combinación con el otro agente, una cantidad de cada uno de
ellos puede ser reducida entre un intervalo que sea seguro en vista
a sus efectos adversos. Especialmente, un agente que aumenta la
sensibilidad a la insulina, una biguanida o un agente sullfonilurea
pueden usarse en dosis menores a la dosis regular para que los
efectos adversos que pueden ocasionar estos agentes se eviten de
forma segura. Además, un agente para tratar las complicaciones
diabéticas, un agente antiperlipémico y un agente hipotensivo
pueden también ser usados en dosis menores para que el efecto
adverso que pueda ser ocasionado por ellos se evite de forma
segura.
Como se señala anteriormente, al administrar
tanto un ARB y un activador de PPAR formulados juntos en una sola
pastilla o tableta, se puede tratar la intolerancia a la glucosa o
la diabetes tipo 2 y otros trastornos sensibles a los PPARs sin
causar retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca
congestiva. Co este propósito, se puede preparar y usar una
composición farmacéutica que conste de (i) un activador de PPAR en
una cantidad terapéuticamente eficaz suficiente para
profilácticamente prevenir, ralentizar, retrasar o tratar trastornos
metabólicos, inflamatorios, atópicos, autoinmunes, proliferativos,
o cardiovasculares en humanos; (ii) un antagonista del receptor de
angiotensina II tipo1 en una cantidad terapéuticamente eficaz
suficiente para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar retención
de fluidos, edema periférico, edema pulmonar o insuficiencia
cardíaca congestiva; y (iii) un portador farmacéuticamente
aceptable. Para este propósito, el activador del PPAR en la
composición farmacéutica puede ser una tiazolinidinediona
seleccionada entre un grupo de compuestos consistentes en
rosiglitazona, KRP 297, MCC-555,
R-483, CS-011, NC2100,
DRF-2189, PAT-5A,
NIP-221, netoglitazona, rivoglitazona y
balagitazona, o un análogo de los mismos, o una forma tautomérica de
los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable o
un solvato de los mismos farmacéuticamene aceptable.
Alternativamente, el activador de PPAR en la composición
farmacéutica puede ser una no tiazolidinediona seleccionada entre el
grupo de compuestos consistentes en tesaglitazar, farglitazar,
ragaglitazar, LY818, T131, LSN862, DRF 4832, LM 4156, LY 510929, LY
519818, TY 51501, X 334, o un análogo de los mismos, una forma
tautomérica de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También pueden emplearse otros activadores de PPAR tiazolidinediona
o no tiazolidinediona que son conocidos de los expertos en la
técnica. Con el propósito de hacer la composición farmacéutica, el
antagonista del receptor de angiotensina II tipo1 puede ser un
compuesto seleccionado entre el grupo que consta de telmisartán,
irbesartán, valsartán, osartán, candesartán cilexetilo, olmesartán,
olmesartán medoximil, losartán, valsartán, eprosartán, irbesartán,
tasosartán, pomisartán, ripisartán y fozartan, o un análogo de los
mismos, una forma tautomérica de los mismos, una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos también pueden administrarse
oralmente en combinación con compuestos naturales o sintéticos que
se combinan o modifican la actividad del receptor retinoide X para
proporcionar un efecto sinergético en el tratamiento o prevención
de los trastornos mencionados en las tablas de la I a la X. Los
ejemplos de tales compuestos que proporcionan un efecto sinérgico
cuando se administran en combinación con los fármacos comprendidos
en la presente invención incluyen análogos de la vitamina D, varios
derivados del ácido retinoico y otros ligandos para receptores de
retinoide X o receptores de ácido retinoico incluyendo pero no
limitándose a los compuestos tales como LG100268, tazaroteno,
TTNPB, AGN 190121, adapaleno o LGD1069 (Targretin).
Se pueden alcanzar efectos terapéuticos
sinérgicos mediante la administración oral o tópica de fármacos
comprendidos en la presente invención junto a la administración por
vía oral, tópica o intravenosa de fármacos que se enlazan y
modifican la actividad ya sea de los receptores de vitamina D, los
receptores glucocorticoides, la enzima intracelular calcineurina,
los receptores retinoideos X, los receptores de ácido retinoico u
otros PPARs como los PPARalfa o PPARdelta. Un intervalo de dosis de
administración preferente de un derivado del ácido retinoico o
retinoide sería típicamente de 0,1 a 100 mg por metro cuadrado del
área de superficie corporal, dependiendo de la habilidad del
fármaco para combinarse o modificar la actividad de su receptor
nuclear cognado, suministrado en dosis únicas o fraccionada
oralmente o por infusión continua, dos o tres veces al día. Para
tratamiento sinérgicos, las dosis, vías y frecuencia de
administración preferidas en la administración de los análogos de
la vitamina D o compuestos de retinoide pueden ser similares a las
dosis, vías y frecuencia de administración de estos agentes cuando
se administran sin activadores de PPAR. Ejemplos de retinoides
efectivos son 9-cis ácido retinoico,
13-cis ácido retinoico, todos los ácidos
transretinoicos (at- RA). Los retinoides preferentes para este
propósito incluirían 13-cis ácido retinoico,
tazaroteno o targretin. Un intervalo de dosificación preferente
para la administracaión sistémica de un análogo de la vitamina D
oscilaría típicamente de 0,1 a 100 mg por metro cuadrado del área
de superficie total del cuerpo, dependiendo de la habilidad del
fármaco para combinarse/enlazarse y/o activar su receptor de
vitamina D cognado, suministrado en dosis única o fraccionada, oral
o por infusión continua, dos o tres veces al día. Ejemplos de
análogos de la vitamina D efectivos son
1,25-dihidroxi vitamina D, calcipotrieno y
calcipotriol. El intervalo de la dosis y vías y frecuencia de
administración de los activadores de PPARs requeridos para obtener
efectos sinérgicos cuando se administran con vitamina D o derivados
de retinoide son los mismos que aquellos descritos en otras partes
de la presente solicitud. El modo preferente de administración de
estos fármacos con propósitos terapéuticos sinérgicos sería el oral
aunque alternativamente se pueden usar vías de administraciones
tópicas o parenterales. Las dosis y los modos y frecuencia de
administración de la vitamina D o compuestos relacionados con
retinoide en terapias tópicas sinérgicas serán similares a aquellos
que ordinariamente se recomiendan para estos agentes cuando se
administran sin activadores de PPARs. El intervalo de la dosis y
los modos y frecuencia requeridos para la administración tópica de
los derivados de flavonoide de tiazolidina administrados en
combinación con vitamina D o compuestos relacionados con retinoide
son los mismos que aquellos descritos en otras partes de la presente
solicitud.
Se pueden alcanzar efectos terapéuticos
sinérgicos mediante la administración oral o tópica de fármacos
comprendidos en la presente invención junto con antioxidantes
sintéticos o naturales administrados por vía oral, por vía tópica o
por vía intravenosa. Estos incluyen al ácido ascórbico y sus
derivados (ej. Vitamina C) los tocoferoles (ej. Vitamina E,
succinato de vitamina E), carotenos y carotenoides (ej.
\beta-caroteno), ácido
alfa-lipoico, probucoles, flavonas, isoflavonas y
flavonoles (ej. quercetina, genisteína, catequina, apigenina,
luteína, luteolina) licopeno, picnogenol, glutatión y sus derivados
(ej. acetilocisteína y ditiotreitol) y fitoestrógenos y
antocianidina fenólica y derivados de la procianidina (ej.
resveratrol, cianidina, ácido cinámico)
Los compuestos que se describen en la presente
solicitud son también útiles para suprimir los mediadores de la
inflamación neurogénica (ejemplo sustancia P o las taquiquininas) y
pueden usarse en el tratamiento de la artritis reumatoidea;
psoriasis; inflamaciones tópicas como las asociadas con quemaduras
solares, eczema u otras fuentes de prurito y alergias, incluyendo
el asma. Los compuestos también pueden funcionar como
neuromoduladores del sistema nervioso central, con aplicaciones
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzaheimer y otras
formas de demencia, dolor (como analgésico espinal), y dolores de
cabeza. Además, en trastornos que incluyen fibrosis miocardial,
isquemia miocardial, condiciones patológicas secundarias a la
respuesta autoinmune a los transplantes de homoinjertos,
sangramiento esplénico, incluyendo fibrosis hepática, cirrosis y
varices esofágicas, los compuestos de la invención pueden
proporcionar citoprotección.
La presente invención se detalla más
extensamente en los siguientes Ejemplos y Métodos los cuales no
pretenden restringir la presente invención.
Los ARBs, o derivados de los mismos, pueden
analizarse para conocer su habilidad para activar las varias
isoformas de PPAR utilizando métodos de escrutinio estándar
conocidos por los expertos de la técnica incluyendo, pero no
limitándose, a ensayos de transactivación basados en células o
ensayos sin células que prueben la habilidad de un compuesto para
activar la estructura de un PPAR midiendo la salida de una señal
reportera que refleja la extensión de la activación del PPAR. Por
ejemplo, el bloqueador de receptor de angiotensina telmisartán se
agrega al medio de cultivo de células CV1 u otras células que pueden
ser traducidas con una secuencia de longitud completa o parcial del
ADN del PPAR junto a una estructura reportera que contiene un
elemento de respuesta del PPAR u otro elemento de respuesta
apropiado fusionado a un gen reportero como la luciferasa. La
habilidad del telmisartán para activar los PPARs gamma se prueba
midiendo la actividad del gen reportero luciferasa y se observa que
el telmisartán causa un aumento significativo de la actividad del
gen reportero muy por encima del nivel original presente en las
células que no fueron tratadas con telmisartán. Experimentos
similares se realizan con irbesartán el cual también se conoce que
activa los PPARs gamma. Cualquier ARB que se sepa activa los PPARs
gamma según estos u otros métodos pueden ser usados para tratar
trastornos que se conoce son sensibles a los activadores de
PPARs.
También se pueden realizar modificaciones
químicas a ARBs existentes que se conoce de antemano que pueden
aumentar su habilidad de activar los PPARs gamma. Por lo tanto, se
pueden diseñar ARBs que sean particularmente efectivos al tratar
trastornos que se conoce son sensibles a los activadores de PPARs
sin causar retención de fluidos, edema o insuficiencia cardíaca.
También se pueden modificar estructuras químicas de los activadores
de PPARs para aumentar su habilidad para inhibir la actividad de las
ECA o bloquear los receptores de angiotensina. Esto puede lograrse
usando la información publicada sobre las estructuras cristalinas de
los PPARs y la información publicada sobre los residuos de
aminoácidos y regiones de los PPARs que son importantes en la
activación de los receptores junto a métodos conocidos para probar
la habilidad de los compuestos para inhibir la actividad de las ECA
o bloquear a los receptores de angiotensina. Usando métodos
conocidos por los expertos en la técnica, se pueden realizar
modificaciones químicas a los ARBs existentes o a los inhibidores de
ECA o diseñar derivados de los mismos que se conoce de antemano que
han aumentado la habilidad de activar los PPARs de forma más eficaz
que los ARBs y los inhibidores de ECA existentes.
Se pueden identificar los activadores de PPARs
gamma que han mejorado su perfil de seguridad y disminuido el
riesgo de causar retención de fluidos, edema o insuficiencia
cardíaca congestiva probando su habilidad para inhibir la actividad
de la enzima convertidora de angiotensina o su habilidad para
bloquear el receptor de angiotensina. Los ligandos PPARs gamma o
los activadores de PPARs gamma que también inhiben la actividad de
la ECA o bloquean los receptores de angiotensina II tipo 1
representan un mejoramiento con respecto a los ligandos PPARs
existentes para tratar trastornos sensibles a los PPARs porque han
reducido las probabilidades de causar retención de fluidos, edema o
insuficiencia cardíaca congestiva. Una variedad de ensayos están
disponibles y pueden ser usados por los expertos de la técnica para
determinar si un activador de PPARs gamma puede también bloquear
los receptores de angiotensina II tipo 1 o inhibir la actividad de
la enzima convertidora de angiotensina. Según el método de Groff
JL, et al. (Estudio enzimático simplificado de la enzima
convertidora de angiotensina en suero. Clin Chem. 1993;
39:400-4) u otros estudios con los que están
familiarizados los expertos en la técnica para analizar componentes
con el fin de conocer sus habilidades para inhibir la actividad de
la enzima convertidora de angiotensina.
La actividad de un ligando PPAR para bloquear
selectivamente la interacción de la angiotensina II (AII) con el
receptor de angiotensina II tipo 1 puede ser determinada por el
método de enlace competitivo de angiotensina II marcada
radiactivamente con preparados enriquecidos en el receptor AII tipo
1 vs. el receptor AII tipo 2. Otros métodos con los que están
familiarizados los expertos de la técnica para identificar
compuestos que bloquean el receptor de angiotensina II tipo 1
también pueden ser usados para determinar si un activador de PPARs
puede bloquear al receptor de angiotensina II tipo 1 en cualquier
grado que fuera útil para identificar un activador de PPARs que sea
improbable que cause retención de fluidos, edema o insuficiencia
cardíaca congestiva.
Los siguientes ejemplos se brindan para
proporcionar a aquellos expertos de la técnica con conocimientos
comunes una completa exposición y descripción de cómo hacer y usar
la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que
los inventores estiman como su invención ni pretenden representar
que los experimentos siguientes son todos ni los únicos
experimentos llevados a cabo. Se han realizado esfuerzos para
asegurar la precisión con respecto a los números usados (ejemplo:
cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones
deben tenerse en cuenta. Al menos que se indique de otra manera, las
partes son partes por peso, el peso molecular es peso promedio del
peso molecular, la temperatura es en grados Celsius, y la presión es
atmosférica o casi atmosférica.
La actividad de los PPAR\gamma se determinó a
través de ensayos en células CV-1
(CCL-70 linea de ATCC; Bethesda, Maryland)
transducidas usando el reactivo de transducción GenePorter (Sistemas
de Terapia con genes, San Diego, California) para llevar 200 ng de
plásmidos de expresión de PPAR\gamma y 1 \mug de plásmidos
reportadores de luciferasa y 400 ng de pCMVSport
\beta-al (Gibco, Grand Island, New Jersey) como
control interno. 24 horas posteriores a la transfección, las
células fueron tratadas con diversas concentraciones de compuestos
prueba (telmisartán, irbesartán, valsartán, losartán, metabolitos
activos de losartán, formas activas de candesartán and olmesartán,
rosiglitazona, o pioglitazona) y se incubaron durante 24 horas
adicionales. Fragmentos de células fueron analizados para buscar
luciferasa y actividad de \beta-galactosidasa
usando sistemas de ensayo Promega (Madison, Wisconsin). Todos los
tratamientos se efectuaron tres veces y fueron normalizados para la
actividad de \beta-galactosidasa. Concentraciones
antagónicas que reportaron la mitad de la activación máxima
(valores de EC50) fueron calculadas usando el GraphPad Prism version
3,03 (GraphPad Software, nc., San Diego, California).
El telmisartán activó significativamente el
PPAR\gamma (5-8 partes) cuando se probó en
concentraciones (1-5 PM*) que pueden ser alcanzadas
con dosificaciones orales convencionales [Stangier, 2000 #14424]. El
telmisartán funcionó como un antagonista del PPAR\gamma
moderadamente potente (EC50= 5,6 PM), activando el receptor entre
un 25%-30% del nivel máximo de actividad alcanzado por los
antagonistas totales pioglitazona y rosiglitazona. El irbesartán
activó el PPAR\gamma (activación 2-3 veces) cuando
se probó a 10 \muM. Ninguno de los otros ARBs probados causaron
ninguna activación significativa de los PPARs incluso cuando se
probaron a mayores concentraciones (más de 10 \muM). Estos
experimentos demuestran que dos receptores bloqueadores de
angiotensina conocidos, telmisartán e irbesartán, son también
activadores de los PPARs gamma. Como los activadores de los PPARs
gamma pueden usarse para prevenir la diabetes tipo 2, el síndrome
metabólico y otros trastornos clínicos sensibles al tratamiento con
activadores de los PPARs, estos experimentos demuestran la utilidad
del telmisartán y del irbesartán para la prevención y tratamiento de
la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y otros trastornos
conocidos por su sensibilidad al tratamiento con activadores de
PPARs.
Los siguientes ejemplos 2 y 3 proporcionan un
medio genérico de medir la diferenciación de los adipocitos para
determinar si alguno tiene un agente insulino sensibilizador. Una
linea de células de preadipocitos (3T3-L1) de ratón
obtenida de la colección de cultivo tipo americano, y las células
son cultivadas en un medio Dulbecco Águila modificado (Dulbecco's
modified Eagle médium) (DMEM*) que contiene 4,5 g/L de glucosa, 50
mg/L de sulfato de estreptomicina, 100,000 unidades/L de
penicilina-G, 0,584 g/L de
glutamina-L, 4 mg/L de pantotenato, 8 mg/L de
biotina-D, y 10 mM de HEPES (pH 7,2)] complementado
con un 10% de plasma fetal bovino (PFB). La células entonces se
colocan en placas de 1,5 x 104/cm^{2} en una placa 96 de cultivo
de tejido apropiado (placa de observación, blanco 96, Pachard)
cubierta con colágeno tipo1. Después que las células alcanzaron
confluencia, las células fueron además cultivadas en un medio de
diferenciación DMEM complementado con un 5% de PFB, 100 ng/mL de
insulina, 0,1 nM de isobutilmetilxantina (IBMX) y 1 nM de
dexametasona y conteniendo varias concentraciones de los compuestos
durante 4 días. Los compuestos adicionados de una solución de
reproducción de dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración final de
DMSO en el medio de diferenciación no excede el 0,1% (v/v). El DMSO
(0,1%) se adicionó a los cultivos de control. El medio fue
sustituido con un medio de mantenimiento (DMEM complementado con
5% de PFB y 100 mg/mL de insulina), y las células fueron cultivadas
durante 2 días más. La actividad de estimulación de la adipogénesis
fue determinada mediante la exposición de las células a ácido
acético [14-C] (7,4 kBq/mL) y una absorción de
ácido acético [14-C] monitoreado 1 hora después de
la incubación. El medio es desechado y las células son lavadas dos
veces con una solución salina buffer a base de fosfato. Las células
se secan al aire y se adicionan 200 mL de cóctel centelleante
(Microscint-20, Packard) a las células, y se
cuentan con un contador de centelleo de microplaca Packard Topcount.
La estimulación de la adipogénesis se expresa como concentraciones
equivalentes a los valores de absorción marcados
[14-C] en el tratamiento con 10 uM de
telmisartán.
La actividad hipoglicémica de los compuestos de
prueba en ratas insulino resistentes adiposas obesas (fa/fa*) del
tipo Zucker. (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME). Estas ratas son
enormemente insulina-resistentes con
concentraciones de insulina en sangre extremadamente altas. Se usan
compañeros de camada magros como controles. Cada compuesto de
prueba se administra a tres ratas Zucker a razón de 10 mg/kg diarios
durante cinco días después de los cuales se toman muestras de
sangre en estado de no ayuno. Las muestras de sangre se recogen, se
colocan en una centrífuga con tubos de hematocritos y son
centrifugadas para obtener plasma. La insulina en el plasma
recogido se mide a través de un equipo de radioinmunoensayo (Linco
Research, Inc, St Charles, MO). La actividad
insulina-sensibilizadora de los compuestos de prueba
se calcula como se describe a continuación:
Actividad
insulino sensibilizadora (%) = [(PI en C - PI en T)/PI en C] x
100
Donde "PI en C" es insulina en plasma en
las ratas de control y "PI en T" es insulina en plasma en las
ratas tratadas con los compuestos de prueba.
Se selecciona para el tratamiento a una mujer de
49 años con hipertensión, hipertrigliceridemia y diabetes tipo 2.
Antes de comenzar a administrar el telmisartán, la paciente tenía
una presión arterial de 160/90 mmHg, glucosa en suero en ayunas de
183 mg/dl, nivel de triglicéridos en suero en ayunas de 264 mg/dl y
un nivel de colesterol HDL de 48 mg/dl. La paciente está tomando
otro fármaco para la diabetes tipo 2 pero la dosis de este fármaco
se mantiene constante durante este estudio. Se le administra a la
paciente telmisartán (Micardis®) en una dosis oral de 80 mg al día.
Después de 3 semanas de tratamiento con telmisartán, la presión
arterial se reduce a 143/91 mm/Hg con poca o ninguna mejoría en la
glucosa en ayunas (1888 mg/dl), triglicéridos (281 mg/dl) o niveles
de colesterol HDL (50 mg/dl). Entonces, la dosis oral de telmisartán
(Micardis®) es aumentada a 160 mg al día. Después de 7 semanas de
tratamiento con 160 mg diarios de telmisartán (Micardis®), la
presión arterial de la paciente se reduce a 131/81 mmHg y hay una
mejoría de la diabetes con el nivel de glucosa reducido a 145
mg/dl, el nivel de triglicéridos se reduce a 178 mg/dl y el
colesterol HDL aumentó a 60 mg/dl. El examen clínico no revela
ninguna evidencia de aumento en la retención de fluidos, edema
periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva. Se
continúa el tratamiento con telmisartán (Micardis®) según el
criterio del clínico con el objetivo de mantener el mejoramiento en
el control de la presión arterial de la paciente y su diabetes de
tipo 2.
Se selecciona para tratamiento una mujer de 59
años con el síndrome metabólico. Antes de comenzar a administrar el
telmisartan, la paciente tenía una presión arterial de 160/79 mmHg,
glucosa en suero en ayunas de 118 mg/dl, nivel de insulina en
ayunas de 15 microunidades/ml, triglicéridos en ayunas de 129 mg/dl
y una circunferencia de la cintura de 120 cm. La paciente tiene el
síndrome metabólico según la definición provista por el Programa
Nacional para la Educación sobre el Colesterol. El síndrome
metabólico se asocia con un aumento del riesgo para desarrollar
diabetes tipo 2 de 5-9 veces y un aumento del riesgo
de mortalidad cardíaca de 2-3 veces. A la paciente
se le administra telmisartán (Micardis®) en una dosis oral de 80 mg
diarios para tratar el síndrome metabólico. Después de 2 semanas de
tratamiento con telmisartán, la paciente ya no cumple con los
criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico y su presión
arterial se reduce a 130/69 mmHg, la glucosa en ayunas se normaliza
a 105 mg/dl y el nivel de triglicéridos en ayunas se reduce a 115
mg/dl. El examen clínico no revela evidencia de ningún aumento en
la retención de fluidos, edema periférico, edema pulmonar o
insuficiencia cardíaca congestiva. El tratamiento con telmisartán
(Micardis®) se continúa según el criterio del clínico con el
objetivo de prevenir la recurrencia del síndrome metabólico y
prevenir el desarrollo de la diabetes tipo 2.
Se selecciona para tratamiento una mujer de 57
años con osteoartritis e inflamación diagnosticada a partir de
niveles elevados de la proteína reactiva C (PRC) Antes de
administrar telmisartán, la paciente tenía un aumento notable del
nivel de PRC en suero de 7,9 mg/L indicador de inflamación activa. A
la paciente se le administra telmisartán (Micardis®) en una dosis
oral de 80 mg diarios. Después de 6 semanas de tratamiento con
telmisartán, el nivel PRC se reduce a 4,1 mg/L. Después de 9 semanas
de tratamiento el nivel de PRC permanece reducido a 3,9 mg/L y los
síntomas de inflamación y osteoartritis se estabilizan. El examen
clínico no revela evidencia de aumento en la retención de fluidos,
edema periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca
congestiva. El tratamiento con telmisartán (Micardis®) se continúa
según el criterio del médico clínico con el objetivo de mantener el
mejoramiento en el control de la inflamación.
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Los métodos reivindicados en esta invención, en
parte, se aplican a los ligandos o activadores PPARs sintéticos o
naturales descritos en detalle en las siguientes solicitudes de
patentes publicadas, autorizadas, pendientes o provisionales:
33. US Pat. No. 09/520,208
1,2-Dithiolane Derivatives, pending
34. US Pat. No. 09/684,738 Novel Dithiolane
Derivatives
35. US Pat. No. 6,103,742 Pharmaceutical
composition
36. US Pat. No. 6,100,403 Production of
benzaldehyde compounds
37. US Pat. No. 6,087,385 Flavonoid
derivatives
38. US Pat. No. 6,087,384 Apoptosis
inhibitor
39. US Pat. No. 6,028,088 Flavonoid
derivatives
40. US Pat. No. RE36,575 Pyridine and
thiazolidinedione derivatives
41. US Pat. No. 6,022,897 Selective modulators
of PPAR( and methods...
42. US Pat. No. 6,011,036 Heterocyclic compounds
having antidiabetic...
43. US Pat. No. 6,011,031 Azolidinediones useful
for the treatment of diabetes...
44. US Pat. No. 6,008,237 Arylthiazolidinedione
derivatives
45. US Pat. No. 5,990,139 Thiazolidinedione
derivatives or salts thereof and...
46. US Pat. No. 5,985,884 Heterocyclic
compounds, process for their preparation...
47. US Pat. No. 5,977,365 Heterocyclic compound
having anti-diabetic activity
48. US Pat. No. 5,972,970 Oxazolidinedione
derivatives, their production and use
49. US Pat. No. 5,972,959 Oxime derivatives,
their preparation and therapeutic use
50. US Pat. No. 5,965,589 Thiazolidinedione
derivatives, their production and use
51. US Pat. No. 5,962,470 Heterocyclic compounds
having anti-diabetic activity...
52. US Pat. No. 5,952,509 Production of
benzaldehyde compounds
53. US Pat. No. 5,965,584 Pharmaceutical
composition
54. US Pat. No. 5,952,356 Pharmaceutical
composition
55. US Pat. No. 5,939,442 Modulations of PPAR(,
and methods for the use thereof
56. US Pat. No. 5,932,601 Oxazolidinedione
derivatives, their production and use
57. US Pat. No. 5,925,656 Compounds having
antidiabetic, hypolipidemic...
58. US Pat. No. 5,919,782 Heterocyclic compounds
having antidiabetic...
59. US Pat. No. 5,910,592 Substituted
thiazolidinedione derivatives
60. US Pat. No. 5,902,726 Activators of the
nuclear orphan receptor PPAR(
61. US Pat. No. 5,889,032 Heterocyclic compounds
having antidiabetic...
62. US Pat. No. 5,889,025 Antidiabetic compounds
having hypolipidaemic...
63. US Pat. No. 5,886,014 Benzimidazole
derivatives, their preparation...
64. US Pat. No. 5,885,997 Heterocyclic
compounds, process for their preparation...
65. US Pat. No. 5,869,495 Heterocyclic compounds
as pharmaceutical
66. US Pat. No. 5,859,051 Antidiabetic
agents
67. US Pat. No. 5,847,008 Method of treating
diabetes and related disease states
68. US Pat. No. 5,843,970 Thiazolidine
derivatives for the treatment of hypertension
69. US Pat. No. 5,834,501 Heterocyclic compounds
having anti-diabetic activity...
70. US Pat. No. 5,827,865 Heterocyclic compounds
as pharmaceutical
71. US Pat. No. 5,824,694 Thiazolidine
derivatives for the treatment of psoriasis
72. US Pat. No. 5,811,439 Thiazolidinedione
derivatives, method for preparing...
73. US Pat. No. 5,801,173 Heterocyclic compounds
having antidiabetic...
74. US Pat. No. 5,741,803 Substituted
thiazolidinedionle derivatives
75. US Pat. No. 5,693,651 Quinoline
derivatives
76. US Pat. No. 5,506,245 Thiazolidinedione
compounds
77. US Pat. No. 6,150,371 Method for preventing
and for treating autoimmune...
78. WO 01/12612 Benzoic acid derivatives for the
treatment of diabetes...
79. WO 98/57941 New thiazolidinedione,
oxazolidinedione...
80. WO 01/00603 Thiazole and oxazole
derivatives...
81. WO 97/25042 Use of an antagonist of
PPAR-alpha and PPAR-gamma...
82. WO 98/05331 Prevention or treatment of type
2 diabetes or cardiovascular...
83. WO 97/28137 Heterocyclic derivatives as
antidiabetic and antiobesity...
84. WO 00/27832 PPAR\gamma ligands
85. WO 01/21602 Oxa- and thiazole
derivatives...
86. WO 01/34094 Novel compounds to treat
diabetes...
87. WO 99/62870 New
3-aryl-2-hydroxypropionic
acid...
88. WO 99/62871 New
3-aryl-2-hydroxypropionic
acid...
89. WO 99/62872 New
3-aryl-2-hydroxypropionic
acid...
90. US Pat. No. 5,864,043 Benzimidazoles,
medicaments...
91. US Pat. No. 5,684,029 Benzimidazoles,
pharmaceutical compositions...
92. US Pat. No. 5,614,519 (1-(2,3
or4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls
useful as angiotensin-II antagonists
93. US Pat. No. 5,602,127
(Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls
useful as angiotensin-II antagonists
94. US Pat. No. 5,594,003
Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biph
enyls useful as angiotensin-II antagonists
95. US Pat. No. 5,591,762 Benzimidazoles useful
as angiotensin-11 antagonists
96. US Pat. No. 5,587,393 Benzimidazoles,
pharmaceutical compositions...
97. US Pat. No. 5,565,469 Benzimidazoles and
pharmaceutical compositions
98. US Pat. No. 5,541,229 Benzimidazoles and
medicaments
99. US Pat. No. 6,355,808 Benzimidazole
compounds, their production and use
100. US Pat. No. 6,232,334 Benzimidazole
derivatives, their production and use
101. US Pat. No. 6,004,989 Benzimidazole
derivatives, their production and use
102. US Pat. No. 5,962,491 Benzimidazole
derivatives and use thereof
103. US Pat. No. 5,883,111 Heterocyclic
compounds and their use as angiotensin...
104. US Pat. No. 5,736,555 Heterocyclic
compounds and their use as angiotensin...
105. US Pat. No. 5,705,517 Benzimidazole
derivatives and use thereof
106. US Pat. No. 5,703,110 Benzimidazole
derivatives, their production and use
107. US Pat. No. 5,583,141 Heterocyclic
compounds and their use as angiotensin...
108. US Pat. No. 5,500,427 Cyclic compounds and
their use
109. US Pat. No. 5,496,835 Heterocyclic
compounds having angiotensin II...
110. US Pat. No. 6,160,000 Antidiabetic agents
based on aryl and heteroarylacetic acids
111. US Pat. No. 6,113,907 Pharmaceutical grade
St. John's Wort
112. US Pat. No. 6,090,839 Antidiabetic
agents
113. US Pat. No. 6,090,836
Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
114. US Pat. No. 6,020,382 Method of treating
diabetes and relatad disease states
115. US Pat. No. 5,958,942 Tricyclic nitrogen
ring compounds, their production and use
116. US Pat. No. 5,859,051 Antidiabetic
agents
117. US Pat. No. 5,847,008 Method of treating
diabetes and relatad disease states
118. US Pat. No. 5,843,172 Porous medicated
stent
119. US Pat. No. 5,663,187 Treatment of
atherosclerosis with angiotensin II receptor biocking imidazoles
120. US Pat. No. 5,663,186 Treatment of
atherosclerosis with angiotensin II receptor biocking imidazoles
121. US Pat. No. 6,160,000 Antidiabetic agents
based on aryl and heteroarylacetic acids\
122. US Pat. No. 6,479,524 Substituted aryl and
heteroaryl derivatives...
123. US Pat. No. 6,476,023 Aromatic heterocyclic
compounds as anti-inflammatory agents
124. US Pat. No. 6,469,039 Disubstituted
bicyclic heterocycles...
125. US Pat. No. 6,451,832 Benzimidazoles with
antithrombotic activity
126. US Pat. No. 6,414,008 Disubstituted
bicyclic heterocycles...
127. US Pat. No. 6,372,773 Aromatic heterocyclic
compounds as antiinflammatory agents
128. US Pat. No. 6,358,945 Compounds useful as
anti-inflammatory agents
129. US Pat. No. 6,333,325 Method of treating
cytokine mediated diseases or conditions
130. US Pat. No. 6,329,415 Aromatic heterocyclic
compounds as antiinflammatory agents
131. US Pat. No. 6,150,371 Method for preventing
and for treating autoimmune disease
132. US Pat. No. 6,117,893 Heterocyclic
compounds having anti-diabetic activity...
133. US Pat. No. 6,414,002 Substituted acid
derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents...
134. US Pat. No. 6,432,996 Pharmaceutical
composition
135. US Pat. No. US Pat. No. 6,432,993
Substituted fused heterocyclic compound (rivoglitazone)...
136. US Pat. No. US Pat. No. 6,486,188 Method of
treatment for cardiovascular complications
137. US Pat. No. 6,420,405 Pharmaceutical
composition for angiotensin ll-mediated...
138. US Pat. No. 6,468,996 Substituted
hetero-polycyclic compounds as
PPAR\alpha/PPAR\gamma...
139. US Pat. No. 6,432,996 Pharmaceutical
composition
140. US Pat. No. 6,355,808 Benzimidazole
compounds, their production and use
141. US Pat. No. 6,348,481 Pharmaceutical
composition for angiotensin II-mediated
142. US Pat. No. 6,232,334 Benzimidazole
derivatives, their production and use
143. US Pat. No. 6,228,874 Pharmaceutical
composition for angiotensin II-mediated...
144. US Pat. No. 6,100,252 Heterocyclic
compounds and their use as angiotensin antagonists
145. US Pat. No. 5,958,961 Pharmaceutical
composition for angiotensin II-mediated diseases
146. US Pat. No. 5,639,773 Ocular hypotensive
agent
147. US Pat. No. 6,355,808 Benzimidazole
compounds, their production and use
148. US Pat. No. 6,232,334 Benzimidazole
derivatives, their production and use
149. US Pat. No. 5,463,073 Thienoimidazole
derivatives, their production and use
150. US Pat. No. 5,401,764 Benzimidazole
derivative compositions and medical use thereof
151. US Pat. No. 5,389,641 Fused heterocyclic
compounds, having angiotensin II antagonistic activity
152. US Pat. No. 5,354,766 Compound and salts
thereof which antagonize angiotensin II
153. US Pat. No. 5,328,919 Pivaloyloxymethyl
2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]benzimidazole-7-carboxylate
or a pharmaceutically acceptable salt thereof...
154. US Pat. No. 5,284,661 Fused thiophene
derivatives, their production and use
155. US Pat. No. 5,250,554 Benzimidazole
derivatives useful as angiotensin II inhibitors
156. US Pat. No. 5,243,054 Compound which is
angiotensin II antagonist
157. US Pat. No. 5,196,444
1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl
2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate...
158. US Pat. No. 5,162,326 Pyrimidinedione
derivatives, their production and use
159. US Pat. No. 5,128,356 Benzimidazole
derivatives and their use
160. US Pat. No. 6,200,995 PPAR\gamma
modulators (Tularik)
161. US Prov. Pat. No. 60/283774 Optimizad
ligands for PPARs
162. US Prov. Pat. No. 60/189514 Novel
Antioxidants
163. US Prov. Pat. No. 60/402,425 Identification
and uses of novel PPAR ligands that do not cause Huid retention
Las patentes mencionadas anteriormente contienen
las descripciones de compuestos que pueden ser usados en la
práctica de esta invención. En consecuencia, dichos compuestos están
protegidos por las reivindicaciones de esta invención.
Todas las publicaciones, patentes y
publicaciones de patentes mencionadas en la presente solicitud están
incorporadas a la presente solicitud, por referencia hecha en la
solicitud, en su totalidad y para cualquier propósito.
Aunque la invención ha sido descrita con
referencia a realizaciones preferentes y ejemplos de las mismas, el
alcance de la presente invención no está limitado solamente a
aquellas realizaciones descritas. Como notarán rápidamente los
expertos en la técnica, se pueden efectuar adaptaciones y
modificaciones a la invención anteriormente descrita sin apartarse
del espíritu y alcance de la invención, los cual se definen y
circunscriben en las reivindicaciones que se añaden.
Todo lo anterior se ofrece básicamente con el
objetivo de ilustrar. Los expertos en la técnica notarán fácilmente
que las condiciones de operación, los materiales, los pasos
procesales y otros parámetros de la invención descritos en la
presente solicitud pueden ser también modificados o sustituidos de
diversas maneras sin apartarse del espíritu y alcance de la
invención. Por ejemplo, la invención ha sido descrita con pacientes
humanos como el receptor usual, pero también se contempla el uso
veterinario. Por lo tanto, la descripción anterior de la invención
no debe considerarse como limitativa sino meramente
ejemplarizante.
Claims (23)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto suficiente para (a) al menos activar parcialmente
los receptores activados por proliferadores perixosomales (PPARs)
(b) al menos inhibir parcialmente, antagonizar o boquear una
actividad de los receptores de angiotensina II tipo 1 para la
preparación de una composición farmacéutica para profilácticamente
prevenir, retardar o retrasar el desarrollo de un trastorno
inflamatorio o metabólico seleccionado entre un grupo de
enfermedades que consta de diabetes mellitus tipo 2, síndrome
metabólico e inflamación ocasionada por osteoartritis en un mamífero
humano o no humano.
2. El uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero es humano.
3. El uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero no es humano.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, donde la prevención, dilación o
retraso profilácticos del desarrollo del trastorno inflamatorio o
metabólico no causa, promueve o agrava la retención de fluidos,
edema periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva
en el mamífero.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 4, donde la mencionada cantidad
terapéuticamente eficaz es suficiente para profilácticamente
prevenir, retardar o retrasar el desarrollo de al menos un trastorno
o enfermedad metabólica seleccionada entre un grupo que consta de
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, deficiencia
en la tolerancia a la glucosa, deficiencia en la glucosa en suero en
ayunas, deficiencia en la glucosa en sangre en ayunas,
hiperinsulinemia, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes mellitus
tipo 2, hipertensión resistente a la insulina, síndrome metabólico,
síndrome metabólico hipertensivo, síndrome X (metabólico), síndrome
dismetabólico, obesidad, obesidad visceral, hipertrigliceridemia,
concentraciones elevadas de ácidos grasos libres en el suero,
concentraciones elevadas de la proteina reactiva C en el suero,
concentraciones elevadas de lipoproteínas (a) en el suero,
concentraciones elevadas de homocisteína en el suero,
concentraciones elevadas de colesterol en el suero producidas por
las lipoproteínas de pequeña y baja densidad (LDL), concentraciones
elevadas de colesterol LDL en el suero, concentraciones elevadas en
suero de fosfolipasa asociada a lipoproteínas (A2), concentraciones
reducidas de colesterol (HDL) en suero producidas por lipoproteínas
de alta densidad, concentraciones reducidas de colesterol HDL (2b)
en el suero, y concentraciones reducidas de adiponectina en el
suero.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, donde dicho compuesto aumenta la
actividad de un subtipo de PPAR, PPAR gamma o de un heterodímero de
receptor de retinoide X PPAR gamma
(PPARgamma-RXR).
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, donde la actividad del subtipo de
PPAR, PPAR gamma o el heterodímero de receptor de retinoide X PPAR
gamma (PPARgamma-RXR) es aumentada en combinación
con un aumento en la actividad de al menos uno de los PPARalfa y
PPARdelta.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, donde la mencionada cantidad del
compuesto terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir,
enlentecer o retrasar profilácticamente al menos un trastorno o
enfermedad metabólica seleccionada entre un grupo que consta de
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, deficiencia
en la tolerancia a la glucosa, deficiencia de glucosa en suero en
ayunas, hiperinsulinemia, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes
mellitus tipo 2, hipertensión insulino resistente, síndrome
metabólico, síndrome metabólico hipertensivo, síndrome X
(metabólico), síndrome dismetabólico, obesidad, obesidad visceral,
hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas de ácidos grasos
libres en el suero, concentraciones elevadas de la proteína
reactiva C en el suero, concentraciones elevadas de lipoproteinas
(a) en el suero, concentraciones elevadas de homocisteína en el
suero, concentraciones elevadas de colesterol en el suero
producidas por las lipoproteínas de pequeña y baja densidad (LDL*),
concentraciones elevadas de fosfolipasa asociada a lipoproteínas
(A2), concentraciones reducidas de colesterol en el suero producidas
por lipoproteínas de alta densidad (HDL*), concentraciones
reducidas de colesterol en el suero producidas por las HDL (2b), y
concentraciones reducidas de adiponectina en el suero.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, donde el compuesto tiene la fórmula
general siguiente:
En la cual R1 es un residuo de hidrocarburo
substituido opcionalmente, el cual está opcionalmente enlazado a
través de un heteroátomo; R2 es un residuo heterocíclico de
5-7 miembros opcionalmente substituido, que tiene,
como grupo capaz de constituir un anillo, un grupo carbonilo, un
grupo tiocarbonilo, un átomo de azufre oxidado opcionalmente, o un
grupo que pueda transmutarse en éstos; X es un enlace directo o un
espaciador que tiene una longitud atómica de dos o menor entre el
anillo Y y el anillo W; W y Y independientemente son un residuo de
hidrocarburo aromático opcionalmente substituido que contiene un
heteroátomo o un residuo heterocíclico opcionalmente substituido; n
es un número entero de 1 o 2; a y b que forman el residuo
heterocíclico son, de manera independiente uno o dos átomos de
carbonos o heteroátomos opcionalmente sustituidos; c es un átomo de
carbonos o un heteroátomo opcionalmente sustituido; y, en el grupo
de fórmula:
los sustituyentes de los átomos
adyacentes que forman el anillo se enlazan opcionalmente entre sí
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros junto con los dos átomos
que forman el anillo o una sal del mismo, farmacéuticamente
aceptable, o un solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 9, donde los compuestos son formulados
para su administración oral.
11. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 9, donde el compuesto es formulado
para su administración por vía tópica.
12. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el compuesto es telmisartán,
o un análogo del mismo.
13. El uso según la reivindicación 12, donde la
dosis total eficaz diaria administrada oralmente se selecciona
entre un intervalo aproximado de 20 mg a 1000 mg.
14. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el compuesto es irbesartán,
o un análogo del mismo.
15. El uso de la erivindicación 14, donde la
dosis total eficaz diaria administrada oralmente se selecciona
entre un intervalo aproximado de 20 mg a 1000 mg.
16. El uso de las reivindicaciones 12 ó 13,
donde la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho telmisartán, o
un análogo del mismo, es suficiente para prevenir, ralentizar o
retrasar profilácticamente el desarrollo de al menos un trastorno o
enfermedad metabólica seleccionada entre el grupo que consta de
diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico e inflamación causada
por osteoartritis.
17. El uso de las reivindicaciones 14 ó 15,
donde la cantidad de irbesartán terapéuticamente eficaz, o un
análogo del mismo, es suficiente:
(a) para prevenir, ralentizar o retrasar
profilácticamente el desarrollo de al menos un trastorno o
enfermedad metabólica seleccionada entre el grupo que consta de
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, deficiencia
en la tolerancia a la glucosa, deficiencia de la glucosa en suero en
ayunas, hiperinsulinemia, prediabetes, diabetes tipo 1, diabetes
mellitus tipo 2, o
(b) para prevenir, ralentizar o retrasar
profilácticamente al menos un trastorno o enfermedad metabólica
seleccionada entre el grupo que consta de hipertensión insulino
resistente, síndrome metabólico, síndrome metabólico hipertensivo,
síndrome X (metabólico), síndrome dismetabólico, obesidad, obesidad
visceral, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas de ácidos
grasos libres en el suero, concentraciones elevadas de la proteína
reactiva C en el suero, concentraciones elevadas de lipoproteinas
(a) en suero, concentraciones elevadas de homocisteína en el suero,
concentraciones elevadas de colesterol en el suero producidas por
las pequeñas lipoproteínas de baja densidad (LDL), concentraciones
elevadas de fosfolipasa asociada a lipoproteínas (A2),
concentraciones reducidas de colesterol en el suero producidas por
lipoproteínas de alta densidad (HDL), concentraciones reducidas en
el suero de colesterol HDL (2b), y concentraciones reducidas de
adiponectina en el suero.
18. El uso de las reivindicaciones 14 ó 15,
donde la cantidad de irbesartán terapéuticamente eficaz, o un
análogo del mismo es suficiente:
(a) para prevenir, ralentizar o retrasar
profilácticamente el desarrollo de la diabetes mellitas; o
(b) para prevenir, ralentizar o retrasar
profilácticamente el desarrollo de una enfermedad o trastorno
metabólico seleccionado entre un grupo que consta de prediabetes y
el síndrome metabólico.
19. El uso de las reivindicaciones 14 ó 15,
donde la cantidad de irbesartán terapéuticamente eficaz, o un
análogo del mismo, es suficiente para prevenir, ralentizar o
retrasar profilácticamente la hipertrigliceridemia.
20. El uso de las reivindicaciones 14 ó 15,
donde la cantidad de irbesartán terapéuticamente eficaz, o un
análogo del mismo, es suficiente para prevenir, ralentizar o
retrasar profilácticamente los niveles altos de colesterol LDL.
21. Un método para seleccionar compuestos para
profilácticamente prevenir, ralentizar o retrasar el desarrollo de
un trastorno inflamatorio o metabólico en un mamífero, comprendiendo
el método la selección de un compuesto que es capaz de:
(a) al menos parcialmente activar los receptores
activados por proliferadores perixosomales (PPARs); y
(b) al menos parcialmente inhibir, antagonizar o
bloquear una actividad de los receptores de angiotensina II tipo
1.
22. Un método para seleccionar compuestos para
la preparación de una composición farmacéutica para
profilácticamente prevenir, ralentizar o retrasar el desarrollo de
un trastorno inflamatorio o metabólico en un mamífero no humano,
comprendiendo el método la selección de un compuesto que es capaz
de:
(a) al menos parcialmente activar los receptores
activados por proliferadores perixosomales (PPARs); y
(b) al menos parcialmente inhibir, antagonizar o
bloquear una actividad de los receptores de angiotensina II tipo
1.
23. El método de las reivindicaciones 21 ó 22
que comprende además la selección de un compuesto que no causa,
promueve o agrava al menos una de las condiciones siguientes:
retención de fluidos, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca
congestiva en el mamífero.
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