JP2009189371A - 抗ErbB2抗体 - Google Patents
抗ErbB2抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009189371A JP2009189371A JP2009125625A JP2009125625A JP2009189371A JP 2009189371 A JP2009189371 A JP 2009189371A JP 2009125625 A JP2009125625 A JP 2009125625A JP 2009125625 A JP2009125625 A JP 2009125625A JP 2009189371 A JP2009189371 A JP 2009189371A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- erbb2
- cell
- cells
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
【課題】アポトーシス性抗ErbB2抗体の提供。
【解決手段】ErbB2のドメイン1に結合し、アポトーシスを介した細胞死を誘導する抗ErbB2抗体が記載されている。これらの抗体についての様々な使用もまた記載されている。
【選択図】なし
Description
好ましい抗体は、例えばヒト化抗体といったモノクローナル抗体である。特に興味ある抗体は、上記記載の性質に加えて、少なくとも約10nM、より好ましくは少なくとも約1nMのアフィニティーを有してErbB2レセプターを結合するものである。
もし他に断り書きがなければ、ここで用いられる「ErbB2」なる語はヒトErbB2タンパク質を指し、「erbB2」はヒトerbB2遺伝子を指す。ヒトerbB2遺伝子及びErbB2タンパク質は、例えばSemba et al.,PNAS(USA) 82:6497-6501(1985)及びYamamoto et al.Nature 319:230-234(1986)(Genebank登録番号X03363)に記載されている。ErbB2は4のドメイン(ドメイン1−4)を含む。ErbB2の細胞外のアミノ末端での「ドメイン1」はここで図12に示されている。Plowman et al.Proc.Natl.Acad.Sci USA 90:1746-1750(1993)参照。
「エピトープ7C2/7F3」なる語は、7C2及び/または7F3抗体(それぞれATCCに寄託されている、以下参照)が結合するErbB2の細胞外ドメインのN末端での領域である。7C2/7F3エピトープに結合する抗体に対するスクリーニングのため、Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow and David Lane(1988)編に記載されているような通常のクロスブロッキングアッセイを実施し得る。代わりに、該抗体がErbB2上の7C2/7F3エピトープ(即ちErbB2の約22残基から約53残基の領域内のいずれか一つ以上の残基(配列番号2))に結合するかどうかを確立するために、エピトープマッピングを実施し得る(以下の実施例2参照)。
治療の対象としての「哺乳類」とは、ヒト、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなどのごとき家畜および飼育動物、並びに動物園動物、競技動物またはペット動物を始めとする哺乳類として分類されている動物の何れもをいう。好ましくは哺乳類とはヒトである。
以下の記述は請求項の抗体の生産のための例示的な方法として示される。抗体の生産のために用いられるErbB2抗原は例えば、ErbB2抗原の細胞外ドメインの可溶性形態;ドメイン1ペプチドのようなペプチドまたはその一部(例えば7C2または7F3エピトープを含む)である。代わりに、その細胞表面にErbB2を発現する細胞(例えばErbB2を過剰発現するようにトランスフォームされたNIH-3T3細胞、以下の実施例1と2参照;またはSKBR3細胞のようなガン細胞系、Stancovski et al.PNAS(USA) 88:8691-8695(1991)参照)を、抗体を生産するために用い得る。抗体を生産するために有用なErbB2の他の形態は、当業者に明らかであろう。
一般にポリクローナル抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の経皮的(sc)または腹腔内的(ip)注射により、動物に生じさせうる。関連する抗原を、免疫されるべき種に対して免疫原性のタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビタ等と、二官能性または誘導化試薬、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介しての接合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR及びR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRを使用して接合させることは有用であろう。
モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の母集団、即ち母集団に含まれる個々の抗体は、少量存在しうる自然に起こる可能性のある変異を除いて同等である母集団から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、異なる抗体の混合物ではないものとしての抗体の特徴を示す。
非ーヒト抗体をヒト化する方法はこの分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、非−ヒトである供給源から導入される1個以上のアミノ酸残基を有する。これらの非−ヒトアミノ酸残基は、しばしば“輸入”残基と称され、これは典型的には“輸入”可変領域から採られる。ヒト化は、基本的には齧歯類CDRまたはCDR配列を、対応するヒト抗体配列で置換することにより、Winter及び共同研究者の方法に従って行われうる(Jones et al., Nature 321:522-525(1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1985);Verhoeyen et al., Science 239: 1534-1536(1988))。従って、このようなヒト化抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号)であり、実質的に身障の可変領域より少ない部分が非−ヒト種からの対応する配列により置換されている。実際的には、ヒト化抗体は典型的にはCDR残基のいくらか及び、たぶんFRのいくらかが、齧歯類抗体の類似部位からの残基により置換されている。
抗体断片の生産のための様々な方法が開発されている。伝統的には、これらの断片は完全な抗体のタンパク質溶解性切断を介して由来する(例えば、Morimoto等,Jounal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992)及びBrennan等,Science,229:81(1985))。しかしながら、現在ではこれらの断片は、組換えホスト細胞によって直接的に生産され得る。例えば、抗体断片を上記開示されている抗体ファージライブラリーから単離し得る。代わりに、Fab'-SH断片を大腸菌から直接的に回収し得、F(ab')2断片を形成するために化学的に結合し得る(Carter等,Bio/Technology 10:163-167(1992))。さらなるアプローチにしたがって、F(ab')2断片を組換えホスト細胞カルチャーから直接的に単離し得る。抗体断片の生産のための他の方法も当業者には明白であろう。他の実施態様では、選択物の抗体は単一鎖Fv断片(scFv)である。WO 93/16185参照。
二重特異的抗体は少なくとも2の異なるエピトープに対する結合特異性を持つ抗体である。例示的な二重特異的抗体として、ErbB2タンパク質の2の異なるエピトープに結合するものがあろう。例えば、一つの腕は7C2/7F3エピトープのようなErbB2のドメイン1におけるエピトープに結合し、他の腕は例えば4D5エピトープのような異なるErbB2エピトープに結合する。他の上記抗体として、EGFR,ErbB3及び/またはErbB4に対する結合部位(類)とErbB2結合部位を結びつけたものがあろう。代わりに、抗ErbB3腕を、ErbB3発現細胞に対して細胞防御メカニズムを集中するために、T細胞受容体分子(例えばCD2またはCD3)の様な白血球上のトリガ分子、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)といったIgG(FcγR)に対するFc分子に結合する腕と結びつけ得る。二重特異的抗体はErbB2を発現する細胞に対して細胞毒性試薬を局在するためにも用いられ得る。これらの抗体は、ErbB3結合腕及び細胞毒性試薬(例えばサポリン、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性活性アイソトープハプテン)を結合する腕を所有する。二重特異的抗体はフルレングス抗体または抗体断片(例えばF(ab')2二重特異的抗体)のように調製され得る。
抗体を生産するための方法が上記記載されている。ここで記載される性質を持つ抗体が選択される。
例えばガンを治療する抗体の機能を増大するために、エフェクター機能の観点から本発明の抗体を修飾することは望ましいであろう。例えばシステイン残基(類)をFc領域に導入し得、それによってこの領域で鎖内ジスルフィド結合形成が許容される。それ故生産されたホモダイマー抗体を、内面化能及び/または増大された相補的介在性細胞殺傷及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)の観点から改良しうる。Caron等,J.Exp Med.176:1191-1195(1992)及びShopes,B.J.Immuno0l.148:2918-2922(1992)参照。増大された抗腫瘍活性を持つホモダイマー抗体はまた、Wolff等,Cancer Research 53:2560-2565(1993)に記載されたようなヘテロ二官能クロスリンカーを用いても調製され得る。代わりに、二重Fc領域を持つ抗体を創作し得、それによって相補的溶解能及びADCC能を増大しうる。Stevenson等,Anti-Cancer Drug Design 3:219-230(1989)参照。
本発明はまた、化学療法試薬、毒素(例えば細菌、植物または動物起源の酵素学的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性活性アイソトープ(即ち放射性接合物)のような細胞傷害性試薬に接合されたここで記載された抗体を含むイムノ接合物にも関する。
ここで開示される抗ErbB2抗体はイムノリポソームとしても処方されうる。該抗体を含有するリポソームは、Epstein等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985);Hwang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4030(1980);及び米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号に記載されているように、本分野で周知の方法によって調整される。増大した循環期間を持つリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
本発明の抗体は、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法試薬、WO 81/01145)を活性な抗ガン試薬に変換するプロドラッグ活性化酵素に該抗体を接合することにより、ADEPTでも用い得る。例えばWO 88/07378及び米国特許第4,975,278号参照。
本発明の特定の実施態様において、例えば腫瘍浸透を増大するために、完全な抗体よりもむしろ、抗体断片を用いることが望ましいであろう。この場合には、その血清半減期を増大するために抗体断片を修飾することが望ましいであろう。これは例えば抗体断片内へのサルベージ受容体結合エピトープの取り込みによって成し遂げられよう(例えば抗体断片における適切な領域のミューテーションによって、または末端または中央で抗体断片に融合されるペプチドタグ内にエピトープを取り込ませること、例えばDNA合成またはペプチド合成によって)。
本発明はまた、ここで記載される抗体をコードする単離された核酸、ベクター及び核酸を含むホスト細胞、そして該抗体を生産するための組換え法を提供する。該抗体の組換え生産に加えて、ここに開示される抗体をコードする核酸は、例えば1996年3月14日に印刷されたWO 96/07321の教示にしたがってErbB2タンパク質の細胞表面を阻害するために用い得る。例えば該抗体は、発現ベクター(ウイルスまたはプラスミドベクターのような)に提供される単一鎖Fv断片であり、細胞内でErbB2タンパク質に結合し、それによって細胞の死を誘導するように、該ベクターを細胞内に導入する。
本発明の抗ErbB2抗体は直接だけでなく、ヘテロ構造のポリペプチドを用いた融合ポリペプチドとしても組換え的に生産でき、そのヘテロ構造のポリペプチドは天然のタンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的な切断部位を持つシグナル配列または他のポリペプチドであり得る。選択されたヘテロ構造のシグナル配列は好ましくはホスト細胞によって認識されそしてプロセッシングされるものである(すなわち、シグナルぺプチダーゼによって切断される。天然の抗ErbB2抗体シグナル配列を認識もプロセッシングもしない原核生物ホスト細胞に対しては、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppそして熱安定性エントロキシンIIリーダーの群から選択された原核生物のシグナル配列日関される。酵母の分泌のために天然のシグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、アルファーファクターリーダー(サッカロミセスとクルイベロミセスαファクターリーダーを含む)、または酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、またはWO 90/13646に記述されているシグナルで置換されうる。哺乳動物細胞発現では、例えば単純ヘルペス糖タンパク質Dシグナルのようなウイルス分泌リーダーと同様に、哺乳動物のシグナル配列が入手可能である。
発現ベクターとクローニングベクターの両方が、一つかそれ以上の選択されたホスト細胞内でベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般的にクローニングベクターではこの配列は、ベクターがホスト染色体DNAと非依存的に複製できるようにするものであり、複製のオリジンまたは自律複製配列を含む。該配列は様々な細菌、酵母そしてウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322由来の複製オリジンは、ほとんどのグラムネガティブ細菌に対して適しており、2μプラスミドオリジンは酵母に適しており、そして様々なウイルスのオリジン(SV40,ポリオーマ,アデノウイルス,VSVまたはBPV)は哺乳動物細胞内でのクローニングベクターに対して有用である。一般的に複製構成物のオリジンは、哺乳動物発現ベクターに対しては必要でない(SV40オリジンは典型的にはそれが速いプロモーターを含むため用いられる)。
発現ベクターおよびクローニングベクターは典型的には、選択遺伝子、選択マーカーとも呼ばれるものを含む。典型的な選択遺伝子は、(a)例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートまたはテトラサイクリンといった抗生物質または他の毒素に対して耐性を示すタンパク質、(b)栄養要求性欠乏を補足するタンパク質、または(c)例えばバチルスにとってのD-アラニンラセマーゼをコードする遺伝子といった複雑な培地からは入手できない重大な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、通常ホスト生物によって認識され、抗ErbB2抗体核酸配列に実施可能に結合されたプロモーターを含む。原核生物ホストを用いた使用にとって適したプロモーターは、phoAプロモーター、β-ラクタマーゼとラクトースプロモーターシステム、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーターシステムそしてtacプロモーターのようなハイブリッドプロモーターを含む。しかしながら、他の既知の細菌プロモーターも適している。細菌システムで用いられるプロモーターもまた、抗ErbB2抗体をコードするDNAに実施可能に結合するシャインダルガノ(S.D.)配列を含むであろう。
高等哺乳動物による本発明の抗ErbB2抗体をコードするDNAの転写は、ベクターにエンハンサー配列を挿入することにより増大するであろう。多くのエンハンサー配列が哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテインそしてインスリン)から現在では知られている。しかしながら典型的には、当業者は真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーを用いる。例としては、複製オリジンの後ろ側(100-270bp)にSV40エンハンサー、サイトメガロウイルスの速いプロモーターエンハンサー、複製オリジンの後ろ側にポリオーマエンハンサーそしてアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサーエレメントについてはYaniv,Nature,297:17-18(1982)も参照。エンハンサーは抗ErbB2抗体-コード配列に対して5'または3'の位置でベクターに挿入されるが、好ましくはプロモーターから5'部位に位置される。
真核生物ホスト細胞(酵母、菌類、昆虫、植物、動物、ヒトまたは他の多核細胞生物由来の核のある細胞)内で用いられる発現ベクターは、また転写の終結とmRNAの安定化のために必要な配列を含むであろう。該配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの非翻訳領域の5'そして時には3'から共通して入手可能である。これらの領域は抗ErbB2抗体をコードするmRNAの非翻訳領域内のポリアデニル化断片として転写される核酸部分を含む。一つの有用な転写終結構成要素は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO 94/11026及びここで開示される発現ベクター参照。
ここでベクター内のDNAをクローン化または発現するための適したホスト細胞は、上述した原核生物、酵母、高等真核生物である。この目的のため適した原核生物は、グラムネガティブまたはグラムポジティブ生物のような真正細菌を含み、例えば大腸菌のようなエシェリキア、エンテロバクター、エルヴィニア、クレブシエラ、プロテウス、ネズミチフス菌のようなサルモネラ、霊菌のようなセラチアそしてシゲラといった腸内細菌、および枯草菌とバチルスリケニフォルミス(例えば1989年4月12日に印刷されたDD266,710に開示されているバチルスリケニフォルミス41P)のようなバチルス、緑膿菌のようなシュードモナスそしてストレプトミセスも同様に含む。一つの好ましい大腸菌クローニングホストは、大腸菌294(ATCC 31,446)であるが、大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC 31,537)及び大腸菌W3110(ATCC 27,325)も適している。これらの例は限定することよりもむしろ説明である。
本発明の抗ErbB2抗体を産生するために使用される宿主細胞は、種々の媒体中で培養されうる。商業的に入手可能な、例えばHam's F10(Sigma)、最小必須培地((MEM), Sigma)、RPMI−1640(Sigma)及び、ダルベッコ修飾イーグル培地((DMEM)、Sigma)が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Hma et al., Meth. Enz. 58:44 (1979, Barns et la., Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4,767,704; 4,657,866; 4,927,762; 4,562,655または5,122,469; WO90/03430; WO87/00195; 及び米国再審査特許30,985に記述されている何れかの培地も宿主細胞の培養培地として使用され得る。これらのいずれの培地も、必要に応じてホルモン類及び/または多の成長因子(インスリン、トランスフェリン、または表皮成長因子等)、塩類(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸等)、緩衝剤(HEPES等)、ヌクレオシド(アデノシン及びチミジン等)、抗生物質(ゲンタマイシンTM等)、微量元素(通常マイクロモルの最終濃度で存在する無機化合物として定義される)、並びにグルコースまたは他の同等なエネルギー源が補充されてもよい。その他の必要な補充物が、当業者に知られている適当な濃度をもって含まれてもよい。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主について従来使用されているとおりで、当業者には明らかであろう。
組換え法を用いた場合、該抗体は細胞内、ペリプラズム空間内に生産され、または直接培地内に分泌される。もし該抗体が細胞内に生産されたならば、第一の工程として、ホスト細胞または溶解した断片などの特定の破片を、例えば遠心分離または超濾過によって除去する。Carter等,Bio/Technology 10:163-167(1992)は、大腸菌のペリプラズム空間に分泌された抗体を単離する方法を記載している。略記すると、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)の存在下で約30分以上溶かす。細胞破片を遠心分離によって除去する。抗体が培地内に分泌された場合、該発現系由来の上清を例えばAmidconまたはMillipore Pellicon超濾過ユニットといった商業的に入手可能なタンパク質濃縮フィルターを用いて、一般的に最初に濃縮する。PMSFのようなプロテアーゼインヒビターをタンパク質溶解を阻害するために以下の工程のいずれにも含ませ、外来の混入物の成長を妨げるために抗生物質を含ませ得る。
該抗体の治療上の処方は、所望により医薬上許容される担体、賦形剤または安定剤(Remington's Pharmaceutical Science 16版、Osal, A.Ed(1980))を含んでもよい所望の純度を有するアンタゴニストを混合することによって、凍結乾燥した処方かまたは水溶液の形で保存用に調製される。許容される担体、賦形剤または安定剤は、使用される投与量および濃度で受容者に毒性がなく、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸類のごとき緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを始めとする抗酸化剤、保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールのような)、低分子量(約10残基より小さい)ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのごときタンパク質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンのごときアミノ酸類、単糖類、二糖類およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを始めとする他の炭水化物類、EDTAのごときキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのごとき糖アルコール類、ナトリウムのごとき塩形成カウンターイオン、金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体)および/またはTWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール(PEG)のごとき非イオン性界面活性剤を含む。
本発明の抗体はアフィニティー精製試薬として用いられ得る。この目的において、該抗体は本分野で周知の方法を用いて、Sephadex樹脂または濾紙のような固相上に固定化される。固定化された抗体は、精製されるErbB2タンパク質(またはその断片)を含むサンプルと接触させられ、その後該支持体は固定化された抗体に結合したErbB2抗体を除いてサンプル中の実質的にすべての物質を除去するであろう適切な溶媒で洗浄される。最後に該支持体を該抗体からErbB2タンパク質を放出するであろうグリシンバッファー,pH5.0のようなもう一つの適切な溶媒で洗浄される。
(a) 35S,14C,125I,3H及び131Iのような放射性同位元素。該抗体を例えばCurrent Protocols in Immunology,Volumes1及び2,Coligen等,編,Wiley-Interscience,New York,Pubs.,(1991)に記載された方法を用いて放射性同位元素でラベルし得、放射性活性をシンチレーションカウンターを用いて測定しうる。
(b) 希土類キレート(ユーロピウムキレート)またはフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、Lissamine、フィコエリスリン及びテキサスレッドのような蛍光ラベルが使用可能である。蛍光ラベルを例えば、Current Protocols in Immunology,上記参照に開示されている方法を用いて該抗体に接合可能である。蛍光をフルオリメーターを用いて定量しうる。
(c) 様々な酵素−基質ラベルが利用可能であり、米国特許第4,275,149号はこれらのいくつかのレビューを提供する。該酵素は一般的に様々な方法を用いて測定されうる色素基質の化学的変化を触媒する。例えば該酵素は、基質における色素変化を触媒し得、それは分光光度計的に測定されうる。代わりに、該酵素は基質の蛍光または化学ルミネセンスを改変しうる。蛍光における変化を定量するための方法は、上記記載されている。化学ルミネセンス基質は、化学反応によって電気的に励起され、それから測定されうる(例えばケミルミノメーターを用いて)光を放出し、または蛍光アクセプターにエネルギーを伝達する。酵素的ラベルの例として、ルシフェラーゼ(例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタラジンジオン、マレートデヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)のようなペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカリドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、ヘテロサイクリックオキシダーゼ(ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼのような)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼ等が含まれる。抗体に酵素を接合する方法は、O'Sullivan等,Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay,In Methods in Enzym.(J.Langone & H.Van Vunakis編),Academic press,New York,73:147-166(1981)に記載されている。
(i) 基質としてハイドロゲンペルオキシダーゼを用いる西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)であり、そこではハイドロゲンペルオキシダーゼは色素前駆体を酸化する(例えばオルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3',5,5'-テトラメチルベンジジンハイドロクロライド(TMB));
(ii) 色素基質としてパラ−ニトロフェニルリン酸を用いるアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii) 色素基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)または蛍光基質4-メチルアンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-D-ガラクトシダーゼを用いるβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)
が含まれる。
簡便な方法として、本発明の抗体はキット、即ち診断アッセイを実施するための説明書と所定量の試薬のパッケージされた組み合わせにおいて提供されうる。抗体が酵素でラベルされる場合、キットは酵素に必要とされる基質及び補助因子を含むであろう(例えば検出可能な色素因子または蛍光因子を提供する基質前駆体)。加えて安定剤、バッファー(例えばブロックバッファーまたは溶解バッファー)等のような他の付加物が含まれる。様々な試薬の相対的な量は、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液における濃度を提供するために広く変化しうる。特に、該試薬は、通常凍結乾燥され乾燥パウダーとして提供され、溶解した場合適切な濃度を持つ試薬溶液を提供するであろう賦形剤を含む。
本発明の抗ErbB2抗体は、ErbB2レセプターの過剰発現及び/または活性化によって特徴付けられるものを含む、様々な疾患を治療するために用いられることを企図される。ErbB2抗体を用いて治療される疾病または疾患の例として、良性または悪性腫瘍(例えば腎臓、肝臓、腎臓、膀胱、乳、胃、卵巣、大腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓ガン腫;肉腫;グリア芽細胞腫;及び様々な頭と首のガン);白血病及びリンパ悪性腫瘍;神経、グリア、星状細胞、視床下部及び他の腺、マクロファージ、上皮、ストロマ、肺胞腔の各疾患;及び炎症、血管由来及び免疫学的な各疾患が含まれる。
他の治療上の摂生を、本発明の抗ErbB2抗体の投与と結びつけうる。例えば、ここで開示される抗体を用いて治療される患者は放射線治療を受けていてもよい。代わりに、または加えて、化学療法試薬を製品の説明書にしたがって、または当業者に経験的に測定されるように用いてもよい。上記化学療法試薬の調製及び投与スケジュールは、Chemotherapy Service,M.C.Perry,編,Williams & Wilkins,Baltimore,MD(1992)にも記載されている。化学療法試薬は該抗体の投与に先行しても引き続いてもよく、それらと同時に与えられてもよい。
本発明の他の実施態様では、上述の状態の治療に有用な材料を含む製造品が提供される。この製造品は、容器とラベルとを含んでなる。好ましい容器は、例えば、ボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。この容器は、ガラスやプラスチックなどの種々の材料から形成してよい。この容器は、状態を治療するのに有効な組成物を保有し、無菌の出入り口を具備する(例えば、容器は、血管内溶液バッグまたは皮下用縫い針で貫通できるストッパーを有するガラス瓶であってもよい)。組成物中の活性剤は抗ErbB3抗体である。容器上の又は添付されたラベルは、組成物が選択した状態の治療に用いられることを示している。製造品は、リン酸塩緩衝塩水、リンガー溶液又は出来ストロース溶液などの生理学的に許容されるバッファーを収容した第二の容器を有してもよい。さらに、製造物は、他のバッファー、希釈液、フィルター、針、シリンジ、及び使用時に挿入されるパッケージを含む、商業的又は使用者の立場から望ましい他の材料を具備してもよい。
以下の生物学的材料は、American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD, USA (ATCC) に寄託された。
抗体の表示 ATCC番号 寄託日
7C2 ATCC HB-12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB-12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年5月24日
細胞死の誘導
細胞系:確立したヒト乳ガン細胞BT474及びMDA-MB-231(ATCCから入手可能)を、10% 熱不活性化胎児ウシ血清(FBS)(HyClone,Logan,UT)、ピルビン酸ナトリウム、L-グルタミン(2mM)、必須でないアミノ酸及び2Xビタミン溶液を補った最小必須培地(Gibco,Grand Island,NY)で成育させ、5% CO2で37℃で維持した(Zhang et al.Invas.& Metas.11(4):204-215(1991)及びPrice et al.Cancer Res.50(3):717-721(1990))。
アポトーシスの誘導
物質及び細胞カルチャー:全ての腫瘍細胞系は、American Type Culture Collection(Rockville,MD)から得た。細胞を、10%熱不活性化胎児ウシ血清(FBS)(Hyclone)及び2mM L-グルタミンを補ったDulbecco's Modified Eagle Medium(D-MEM):Ham's F-12(50:50)で培養した。ヒト乳上皮細胞(HMEC)をCloneticsから得、ウシ下垂体抽出物を含むMEGM(乳上皮増殖培地、Clonetics)で増殖させた。生化学試薬は以下のものを用いた:アネキシンV−FITC(Bio Whittaker,Inc)、プロピジウムイオダイド(PI,Molecular Probes,Inc.)、及びHOECHST 33342TM(Calbiochem)。抗ErbB2モノクローナル抗体(MAb)を、Fendly et al.Cancer Research 50:1550-1558(1990)及びWO 89/06692に記載のように生産した(上記実施例1参照)。試験された抗ErbB2 MAb配下の名称であった:4D5,7C2,7F3,3H4,2C4,2H11,3E8及び7D3。アイソタイプマッチコントロールMAb 1766は、単純ヘルペスウイルス(HSV-1)グリコプロテインDに対して向けられている。
卵巣細胞のアポトーシス及び組み合わせ治療
方法:SKOV3卵巣ガン細胞を20 X 100mm皿に106/皿の密度でまき、2-3日間付着させた。それから該培地を除去し、新鮮な培地単独または適切な抗HER2 MAbを含む培地と置換した。単一のMAbを用いた処理についての研究のため、細胞を3日間10μg/ml MAb 7C2または4D5を用いてインキュベートした。抗体組み合わせ処理のため、BT474細胞を0.25または0.5μg/ml MAb 7C2を用いて24時間最初に処理した。この処理に引き続き、10μg/ml MAb 4D5を加え、該細胞を3日間以上インキュベートした。核処理に引き続き、上清を個々に回収し、氷上におき、単一層をトリプシン処理によって分離し、相当する上清を用いてプールした。それから細胞を4℃で5分1200rpmで遠心分離し、該ペレットを氷冷Ca2+結合バッファー(10mM Hepes,pH7.4,140mM NaCl,2.5mM CaCl2)において再懸濁し、35mm濾過キャップ12 X 75チューブ内に分割した。細胞を1μg/mlアネキシンV−FITC及び10μg/mlプロピジウムイオダイド(ぴ)を用いて染色し、FACSCONVERT CELLQUESTTMソフトウェアー(Becton Dickinson)を用いてFACScanフローサイトメーターで分析した。
組み合わせ治療:MAb 7C2及び4D5の連続的な添加によるアポトーシスの誘導は、それぞれの抗体単独と比較してさらなる効果を導く(図16)。0.5μg/ml MAb 7C2、引き続き10μg/ml MAb 4D5を用いたBT474乳ガン細胞の処理は、MAb 4D5または7C2単独のそれぞれを用いた68%または29.1%のそれぞれと比較して、12%に生存(アネキシンVネガティブ/PIポジティブ)細胞の減少を引き起こす。このさらなる効果はまた、最適以下の投与量のMAb 7C2を用いても見られ、その場合0.25μg/ml 7C2プラス10μg/ml 4D5を用いた処理はMAb 4D5単独に対して68%及び7C2単独に対して77%と比較して、37.5%まで生存細胞の減少を導く。MAb 7C2及び4D5の同時の添加、または7C2の前にMAb 4D5の添加は、細胞死のさらなる効果を導かないようである。それ故いかなる理論に支えられるわけではもないが、Mab 7C2それからMAb 4D5の連続的な添加は、増大したアポトーシス効果を達成するために重要であろう。
抗HER2抗体のin vivo効果
HER2過剰発現ヒト乳ガンの異種移植片モデルを、HER2過剰発現腫瘍に関する抗HER2 MAbの効果を評価するために確立した。該モデルは、ヌードマウスBT474M1における増殖のためにin vivoで選択されたBT474細胞系を用いる。腫瘍を有するマウスを一週間に二度、モノクローナル抗体4D5,7C2または7F3あるいは7C2か7F3と4D5の組み合わせを用いて処理した。腫瘍増殖を一週間に二度腫瘍サイズを測定することによって評価した。4D5モノクローナル抗体は、BT474M1細胞系由来のHER2過剰発現異種移植片腫瘍に対して有意な増殖阻害効果を有した。これらの結果は、以前に印刷された結果と同じである。モノクローナル抗体7C2及び7F3は、試験された投与量でそれら自身に対して穏やかな増殖阻害効果を有し、4D5の増殖阻害効果を有意に増大した。該抗体の全てが該動物に対していかなる毒性効果をも示さなかった。
1) ビークルコントロール注射−週に二度腹腔内(IP)による100μl
2) 無関係の抗体(αgp120)(アイソタイプマッチ)−週に二度100μl IPで10mg/kg
3) MAb 7C2−週に二度IP注射による100μlで10mg/kg
4) MAb 7F3−週に二度IP注射による100μlで10mg/kg
5) MAb 4D5−週に二度IP注射による100μlで10mg/kg
6) MAb 7C2(10mg/kg)+MAb 4D5(101mg/kg)−毎週IP注射による100μl中
7) MAb 7F3(10mg/kg)+MAb 4D5(101mg/kg)−毎週IP注射による100μl中
Claims (41)
- ErbB2のドメイン1に結合する単離された抗体。
- ErbB2上のエピトープ7C2/7F3に結合する請求項1の抗体。
- ErbB2を過剰発現する細胞の死を誘導する請求項1の抗体。
- アポトーシスを介して細胞死を誘導する請求項3の抗体。
- モノクローナル抗体である請求項1の抗体。
- 非ヒト相補性決定領域(CDR)残基及びヒトフレームワーク領域(FR)残基を有する請求項1の抗体。
- ラベル化された請求項1の抗体。
- 固相上に固定化された請求項1の抗体。
- ErbB2に結合し、ErbB2を過剰発現する細胞のアポトーシスを誘導する単離された抗体。
- 該細胞がBT474細胞である請求項9の抗体。
- 該細胞がSKBR3細胞である請求項9の抗体。
- 該細胞がCalu3細胞である請求項9の抗体。
- 抗体7C2の相補性決定領域(CDR)を有する請求項1の抗体。
- 抗体7F3の相補性決定領域(CDR)を有する請求項1の抗体。
- 請求項1の抗体及び製薬学的に許容できるキャリアーを含む組成物。
- ErbB2のドメイン1に結合しない第二の抗ErbB2抗体をさらに含む請求項15の組成物。
- ErbB2を結合し、細胞カルチャーにおけるSKBR3細胞の増殖を50-100%まで阻害する第二の抗体をさらに含む請求項15の組成物。
- 該第二の抗体がErbB2上のエピトープ4D5に結合する請求項17の組成物。
- 該第二の抗体が抗体4D5の相補性決定領域(CDR)を有する請求項18の組成物。
- 滅菌されている請求項15の組成物。
- 請求項1の抗体をコードする核酸。
- 請求項21の核酸を含むベクター。
- 請求項21の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体7C2または7F3を生産するハイブリドーマ細胞系である請求項23の宿主細胞。
- 抗ErbB2抗体が発現されるように請求項23の宿主細胞を培養し、該宿主細胞カルチャーから抗ErbB2抗体を回収することを含む抗ErbB2抗体の作成法。
- 請求項1の抗体にErbB2を含む疑いのある細胞をさらし、該細胞に対する上記抗体の結合を測定することを含むErbB2の存在の測定法。
- 請求項1の抗体、及びErbB2を検出するために該抗体を使用するための説明書を含むキット。
- 請求項1の抗体の有効量にErbB2を過剰発現する細胞をさらすことを含む細胞死の誘導法。
- 該細胞がガン細胞である請求項28の方法。
- 該細胞が哺乳動物内に存在する請求項28の方法。
- 該哺乳動物がヒトである請求項30の方法。
- ErbB2のドメイン1に結合しない第二の抗ErbB2抗体に該細胞をさらすことをさらに含む請求項28の方法。
- ErbB2を結合し、細胞カルチャーにおけるSKBR3細胞の増殖を50-100%まで阻害する第二の抗体に該細胞をさらすことをさらに含む請求項28の方法。
- 該細胞を、該細胞が該第二の抗体にさらされる前に、ErbB2のドメイン1に結合する抗体にさらす請求項33の方法。
- 該第二の抗体がErbB2上のエピトープ4D5に結合する請求項33の方法。
- 該第二の抗体が抗体4D5の相補性決定領域(CDR)を有する請求項35の方法。
- 増殖阻害試薬に該細胞をさらすことをさらに含む請求項28の方法。
- 化学療法試薬に該細胞をさらすことをさらに含む請求項28の方法。
- 放射線に該細胞をさらすことをさらに含む請求項28の方法。
- 請求項9の抗体の有効量にErbB2を過剰発現する細胞をさらすことを含む細胞死の誘導法。
- 容器;
容器に付いたラベル;及び
容器内に含まれる活性試薬を含む組成物;
を含む製造品であり、該組成物は細胞死を誘導するのに有効であり、容器についたラベルは該組成物がErbB2の過剰発現によって特徴付けられる疾患を治療するために用い得ることを示し、そして該組成物中の活性試薬は請求項1の抗体である製造品。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73179496A | 1996-10-18 | 1996-10-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008233962A Division JP2009095339A (ja) | 1996-10-18 | 2008-09-11 | 抗ErbB2抗体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010137503A Division JP2010222375A (ja) | 1996-10-18 | 2010-06-16 | 抗ErbB2抗体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009189371A true JP2009189371A (ja) | 2009-08-27 |
Family
ID=24940967
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51943798A Withdrawn JP2001504326A (ja) | 1996-10-18 | 1997-10-09 | 抗ErbB2抗体 |
JP2001057365A Withdrawn JP2001302540A (ja) | 1996-10-18 | 2001-03-01 | 抗ErbB2抗体 |
JP2008026980A Withdrawn JP2008188013A (ja) | 1996-10-18 | 2008-02-06 | 抗ErbB2抗体 |
JP2008233962A Withdrawn JP2009095339A (ja) | 1996-10-18 | 2008-09-11 | 抗ErbB2抗体 |
JP2009125625A Pending JP2009189371A (ja) | 1996-10-18 | 2009-05-25 | 抗ErbB2抗体 |
JP2010137503A Pending JP2010222375A (ja) | 1996-10-18 | 2010-06-16 | 抗ErbB2抗体 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51943798A Withdrawn JP2001504326A (ja) | 1996-10-18 | 1997-10-09 | 抗ErbB2抗体 |
JP2001057365A Withdrawn JP2001302540A (ja) | 1996-10-18 | 2001-03-01 | 抗ErbB2抗体 |
JP2008026980A Withdrawn JP2008188013A (ja) | 1996-10-18 | 2008-02-06 | 抗ErbB2抗体 |
JP2008233962A Withdrawn JP2009095339A (ja) | 1996-10-18 | 2008-09-11 | 抗ErbB2抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010137503A Pending JP2010222375A (ja) | 1996-10-18 | 2010-06-16 | 抗ErbB2抗体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1695986B1 (ja) |
JP (6) | JP2001504326A (ja) |
KR (2) | KR20060079258A (ja) |
CN (2) | CN100415772C (ja) |
AU (1) | AU4982097A (ja) |
BR (1) | BR9712410A (ja) |
CA (1) | CA2269204C (ja) |
IL (2) | IL129354A0 (ja) |
NZ (2) | NZ519191A (ja) |
TR (1) | TR199901615T2 (ja) |
WO (1) | WO1998017797A1 (ja) |
ZA (1) | ZA979185B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010222375A (ja) * | 1996-10-18 | 2010-10-07 | Genentech Inc | 抗ErbB2抗体 |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5783186A (en) | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
EP1745799B1 (en) | 1998-03-04 | 2015-09-02 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
US6417168B1 (en) | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
EP1363127A3 (en) * | 1998-04-17 | 2004-03-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Multiparameter facs assays to detect alterations in cellular parameters |
US6620382B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-09-16 | Biopheresis Technologies, Llc. | Method and compositions for treatment of cancers |
AUPQ105799A0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Cell growth inhibition |
JP4579471B2 (ja) * | 1999-06-25 | 2010-11-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ErbB2抗体を用いる前立腺癌の処置 |
EP1189641B1 (en) * | 1999-06-25 | 2009-07-29 | Genentech, Inc. | HUMANIZED ANTI-ErbB2 ANTIBODIES AND TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES |
DK2283866T3 (en) | 1999-06-25 | 2015-05-18 | Genentech Inc | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ERBB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
DE60028970T2 (de) | 1999-07-02 | 2007-02-15 | Genentech Inc., San Francisco | An her2 bindende peptidverbindungen |
US7060284B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-06-13 | The Ohio State University | Polypeptides and polynucleotides for enhancing immune reactivity to HER-2 protein |
ES2330301T3 (es) | 1999-08-27 | 2009-12-09 | Genentech, Inc. | Dosificaciones para tratamiento con anticuerpos anti-erbb2. |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
KR20020073181A (ko) | 2000-01-25 | 2002-09-19 | 제넨테크, 인크. | Liv-1 관련 단백질, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드및 암의 치료를 위한 그의 용도 |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
ES2528794T3 (es) | 2000-04-11 | 2015-02-12 | Genentech, Inc. | Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos |
CN102698265A (zh) | 2000-05-19 | 2012-10-03 | 杰南技术公司 | 用于提高对ErbB 拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验 |
EP1236740B1 (de) * | 2001-02-28 | 2012-07-18 | Bio Life Science Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Vakzine gegen Krebserkrankungen, die mit dem HER-2/neu Onkogen assoziiert sind |
JP4398644B2 (ja) | 2001-04-06 | 2010-01-13 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルベニア | ErbB界面ペプチド擬態およびその使用方法 |
DE10210427A1 (de) * | 2002-03-09 | 2003-10-09 | Hans Konrad Mueller-Hermelink | Humaner monoklonaler Antikörper |
CN100424175C (zh) | 2002-03-26 | 2008-10-08 | 上海泽生科技开发有限公司 | ErbB-3 用于肿瘤治疗的方法和组合物 |
WO2003087338A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Amgen, Inc. | Her-2 receptor tyrosine kinase molecules and uses thereof |
JP4405916B2 (ja) | 2002-05-23 | 2010-01-27 | トラスティース・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア | Fasペプチド模倣体およびその使用 |
EP1521776A2 (en) | 2002-07-04 | 2005-04-13 | Oncomab Gmbh | Neoplasm specific antibodies and uses thereof |
CA2501616C (en) * | 2002-10-08 | 2015-05-12 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
DE10311248A1 (de) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Müller-Hermelink, Hans Konrad, Prof. Dr. | Humaner monoklonaler Antikörper |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
EP1531162A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-05-18 | Heinz Vollmers | Adenocarcinoma specific antibody SAM-6, and uses thereof |
DE10353175A1 (de) | 2003-11-14 | 2005-06-16 | Müller-Hermelink, Hans Konrad, Prof. Dr. | Humaner monoklonaler Antikörper mit fettsenkender Wirkung |
KR20160096228A (ko) | 2004-07-22 | 2016-08-12 | 제넨테크, 인크. | Her2 항체 조성물 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP3698807A1 (en) | 2005-01-21 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Fixed dosing of her antibodies |
AU2006216732C1 (en) | 2005-02-23 | 2017-07-20 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in cancer patients using a HER dimerization inhibitor |
DE102005017712A1 (de) | 2005-04-15 | 2006-12-14 | Abb Patent Gmbh | Automatisierungssystem |
US7691396B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-04-06 | The Ohio State University Research Foundation | Chimeric peptides comprising HER-2 B-cell epitopes and measles virus fusion protein T-cell epitopes |
WO2007094842A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-08-23 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
US20070009976A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Helmut Lenz | Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody |
US7700299B2 (en) | 2005-08-12 | 2010-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for predicting the response to a treatment |
TW200812615A (en) | 2006-03-22 | 2008-03-16 | Hoffmann La Roche | Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2 |
RU2009107494A (ru) * | 2006-08-04 | 2010-09-10 | Астразенека Аб (Se) | АНТИТЕЛА К ErbB2 |
EP2441472B1 (en) | 2006-08-21 | 2015-06-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tumor therapy with an anti-VEGF antibody |
WO2008109440A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
WO2008154249A2 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
AU2009308707A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Biogen Idec Ma Inc. | LIGHT targeting molecules and uses thereof |
US20100234283A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-09-16 | The Ohio State University Research Foundation | Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use |
ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
JP5705836B2 (ja) | 2009-05-29 | 2015-04-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Her2を発現する胃癌患者のher2シグナル伝達のためのモジュレーター |
JP5981853B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-08-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ニューレグリンアンタゴニスト及び癌の治療におけるそれらの使用 |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
CA2800769C (en) | 2010-05-27 | 2021-11-02 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 epitope |
AU2011257121A1 (en) | 2010-05-27 | 2013-01-10 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against HER2 |
EP2643353A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Novartis AG | Multispecific molecules |
SG191153A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
PE20140303A1 (es) | 2011-02-10 | 2014-03-22 | Roche Glycart Ag | Polipeptidos interleuquina-2 mutantes |
CN103796677B (zh) | 2011-04-20 | 2019-08-16 | 健玛保 | 针对her2和cd3的双特异性抗体 |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
WO2013063229A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Her2 targeting agent treatment in non-her2-amplified cancers having her2 expressing cancer stem cells |
CA2857114A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Erbb3 mutations in cancer |
WO2013083810A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
JP2015514710A (ja) | 2012-03-27 | 2015-05-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Her3阻害剤に関する診断及び治療 |
MX363188B (es) | 2012-11-30 | 2019-03-13 | Hoffmann La Roche | Identificación de pacientes con necesidad de coterapia del inhibidor de pd-l1. |
KR101453462B1 (ko) * | 2013-05-16 | 2014-10-23 | 앱클론(주) | Her2에 특이적으로 결합하는 항체 |
US10160812B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-12-25 | Medimmune, Llc | Bispecific HER2 antibodies |
EA201790545A1 (ru) * | 2014-09-12 | 2017-07-31 | Дженентек, Инк. | Антитела и иммуноконъюгаты против her2 |
JP6730261B2 (ja) | 2014-09-17 | 2020-07-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗her2抗体を含む免疫複合体 |
CN107849096B (zh) | 2015-05-30 | 2022-05-24 | 分子模板公司 | 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子 |
JP2018524295A (ja) | 2015-06-15 | 2018-08-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体及び免疫複合体 |
MA43345A (fr) * | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
CN106729743B (zh) | 2015-11-23 | 2021-09-21 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用 |
RU2640259C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2017-12-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук (ИТЭБ РАН) | Антитело МАТ40, которое связывается с доменом I экстраклеточной части рецептора эпидермального фактора роста HER2/CD340, и его применение для лечения рака |
ES2797298T3 (es) | 2016-02-10 | 2020-12-01 | Becton Dickinson France | Procedimiento para evaluar la estabilidad de una formulación a base de proteína |
EP3454863A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
MX2019006448A (es) | 2016-12-01 | 2020-02-05 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-pd-l1 radiomarcados para imagenes de inmuno-pet. |
SG10201801219VA (en) * | 2018-02-13 | 2019-09-27 | Agency Science Tech & Res | Anti-HER2 Antibodies |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
JP2022529232A (ja) * | 2019-03-22 | 2022-06-20 | オリビア・ニュートン-ジョン・キャンサー・リサーチ・インスティテュート | 抗her2結合分子 |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989006692A1 (en) * | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
EP0505148A1 (en) * | 1991-03-17 | 1992-09-23 | Yeda Research And Development Company Limited | Stimulating factor of the neu receptor |
US5783404A (en) * | 1995-04-13 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies |
US5783186A (en) * | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
NZ519191A (en) * | 1996-10-18 | 2005-04-29 | Univ Texas | Antibodies that bind to domain 1 of ErbB2 useful for inducing cell death via apoptosis, and nucleic acids encoding such antibodies |
-
1997
- 1997-10-09 NZ NZ519191A patent/NZ519191A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 TR TR1999/01615T patent/TR199901615T2/xx unknown
- 1997-10-09 EP EP06007998.5A patent/EP1695986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 WO PCT/US1997/018385 patent/WO1998017797A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 KR KR1020067010438A patent/KR20060079258A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 NZ NZ509480A patent/NZ509480A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 CA CA2269204A patent/CA2269204C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 JP JP51943798A patent/JP2001504326A/ja not_active Withdrawn
- 1997-10-09 AU AU49820/97A patent/AU4982097A/en not_active Abandoned
- 1997-10-09 KR KR1019997003370A patent/KR100628846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 EP EP97912708A patent/EP0931147A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-09 IL IL12935497A patent/IL129354A0/xx unknown
- 1997-10-09 EP EP01101031A patent/EP1106183A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-09 BR BR9712410-9A patent/BR9712410A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-09 CN CNB971989478A patent/CN100415772C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 CN CNA2008101361389A patent/CN101412758A/zh active Pending
- 1997-10-14 ZA ZA979185A patent/ZA979185B/xx unknown
-
1999
- 1999-04-06 IL IL129354A patent/IL129354A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-01 JP JP2001057365A patent/JP2001302540A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-06 JP JP2008026980A patent/JP2008188013A/ja not_active Withdrawn
- 2008-09-11 JP JP2008233962A patent/JP2009095339A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-05-25 JP JP2009125625A patent/JP2009189371A/ja active Pending
-
2010
- 2010-06-16 JP JP2010137503A patent/JP2010222375A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010222375A (ja) * | 1996-10-18 | 2010-10-07 | Genentech Inc | 抗ErbB2抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1695986A3 (en) | 2012-11-07 |
EP1106183A3 (en) | 2001-09-12 |
JP2010222375A (ja) | 2010-10-07 |
NZ519191A (en) | 2005-04-29 |
CN101412758A (zh) | 2009-04-22 |
EP1695986B1 (en) | 2016-12-14 |
NZ509480A (en) | 2005-05-27 |
AU4982097A (en) | 1998-05-15 |
TR199901615T2 (en) | 1999-11-22 |
KR100628846B1 (ko) | 2006-09-29 |
KR20000049261A (ko) | 2000-07-25 |
EP0931147A1 (en) | 1999-07-28 |
BR9712410A (pt) | 1999-10-19 |
ZA979185B (en) | 1999-04-14 |
EP1695986A2 (en) | 2006-08-30 |
JP2008188013A (ja) | 2008-08-21 |
JP2001504326A (ja) | 2001-04-03 |
CN100415772C (zh) | 2008-09-03 |
IL129354A (en) | 2009-06-15 |
CA2269204A1 (en) | 1998-04-30 |
IL129354A0 (en) | 2000-02-17 |
CA2269204C (en) | 2012-01-24 |
CN1234072A (zh) | 1999-11-03 |
WO1998017797A1 (en) | 1998-04-30 |
KR20060079258A (ko) | 2006-07-05 |
JP2009095339A (ja) | 2009-05-07 |
EP1106183A2 (en) | 2001-06-13 |
JP2001302540A (ja) | 2001-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180282428A1 (en) | ANTI-ErbB2 ANTIBODIES | |
KR100628846B1 (ko) | 항-ErbB2 항체 | |
JP3925943B2 (ja) | ErbB3抗体 | |
AU765003B2 (en) | Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism | |
US20120014969A1 (en) | ErbB3 ANTIBODIES | |
AU2004202600B2 (en) | Anti-ErbB2 antibodies | |
AU2478901A (en) | anti-ErbB2 antibodies | |
EP1941905A1 (en) | APO-2 Ligand-anti-her-2 antibody synergism | |
AU2007201622A1 (en) | APO-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091006 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091027 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120829 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120903 |