JP2008546657A - 3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の製造方法 - Google Patents
3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)式(2)
(b)このようにして得られた式(5)のピペリドンを、ホルムアルデヒドおよび式R1-NH2のアミン(式中、R、R1、R2およびR3はそれぞれ下記の意味を有する)と反応させること、
によって、式1
反応段階(a)
ジカルボン酸ジエステルをC2〜C4-アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール、好ましくは分岐状のC3-またはC4-アルコールに加え、0℃〜20℃に冷却する。冷却した混合物に、当該ピリジン-2-アルデヒドを滴加する。アルデヒドの量は、ジエステルを基準として2.0〜2.2、好ましくは2.0〜2.1モル当量である。この段階での温度は、通常0〜20℃であり、好ましくは5〜15℃であり、特に好ましくは5〜10℃である。計量添加は5〜45分以内、好ましくは10〜20分以内に行う。引き続いて、第1級アミンR2-NH2を滴加する。アミンの量は、ジエステルを基準として、0.9〜1.1、好ましくは0.95〜1.05モル当量である。この計量添加の段階での温度は、通常0〜20℃であり、好ましくは5〜15℃であり、特に好ましくは5〜10℃である。添加は30〜120分の時間をかけて行われ、好ましくは60〜90分以内に行われる。添加の完了後に反応混合物を加熱し、減圧下での共沸蒸留により混合物中の水含有量を減少させる。蒸留の間の内部温度は40〜60℃、好ましくは45〜50℃である。真空状態は適当に調節される。引き続き、混合物を冷却し、さらに撹拌するが、その際の温度は0〜20℃である。継続させた撹拌時間の完了後に、生成物をろ過し、溶剤で洗浄し、そして乾燥する。
第一段階の生成物を、改めてC3〜C4-アルコール、例えばプロパノールまたはブタノール、好ましくは分岐状のC3-またはC4-アルコールに懸濁する。この反応段階におけるアルコールは、好ましくは反応段階(a)におけるものと同一のアルコールである。しかしながら、2つの反応段階においては、与えられた定義内で異なるアルコールを使用することも可能である。引き続き、アミンR1-NH2およびホルマリン溶液を添加する。アミンの量は、中間体を基準として1.2〜1.6、好ましくは1.4〜1.5モル当量であり、ホルムアルデヒドの量は、第一段階の生成物を基準として3.0〜4.5モル当量である。引き続いて、混合物を加熱し、さらに撹拌する。反応時間は1〜3時間、好ましくは1.5〜2時間であり、温度は50〜70℃、好ましくは55〜65℃である。引き続いて、減圧下での共沸蒸留により、反応混合物中の水含有量をできるだけ減少させる。蒸留の完了後に、まず室温に冷却し、その後0〜15℃、好ましくは5〜10℃に冷却して、さらに撹拌する。その後、生成物をろ過し、フレッシュな溶剤で洗浄し、乾燥する。
- 2種に代わってたった1種の有機溶剤、および
- 約35%に減少した有機溶剤必要量
を必要とする。先行技術と比較して、該方法は工業規模で実施することができる。
第一段階:12.9 kgのアセトンジカルボン酸ジメチルエステル(97 %;72mol)を52.5 Lのイソブタノールに溶解した。溶液を10℃に冷却した。この温度で、15.4 kgのピリジン-2-アルデヒド(14.4 mol)を滴加し、さらに10分間撹拌した。引き続きこの混合物に、温度が一定の冷却状態に維持されるような速度で、5.59 kgのメチルアミン(水における40%、72mol)を滴加した。反応混合物を10℃でさらに90分間撹拌した。反応時間の完了後に、40〜45℃に加熱し、減圧下において40〜45℃の内部温度で水分離器を用いて、6.6 kgの水性相を分離した。その後、通気し、5〜10℃に冷却した。生成物をろ過し、7.5 Lのイソブタノールで洗浄した。湿った生成物を減圧下において50℃で乾燥した。24.3 kg(88%)の1-メチル-2,6-ジピリジル-3,5-ジ(メトキシカルボニル)-4-ピペリドンを白-ベージュ色の粉末として得た。
段階1:44.89 gのアセトンジカルボン酸ジメチルエステル(97 %、0.25 mol)を125 mLのイソブタノールに加えた。混合物を9℃に冷却した。この温度で、まず53.55 gのピリジン-2-アルデヒド(0.5 mol)を滴加した。引き続いて、27.03 gのアミノメチルピリジン(0.25 mol)を温度が維持されるような速度で滴加した。その後、混合物を約50℃に加熱し、同時に約65 mLのフレッシュなイソブタノールを計量添加しながら、減圧下において約50℃の内部温度で、約65 mLのイソブタノール-水混合物を留去した。蒸留の完了後に通気し、20℃に冷却した。生成物をろ過し、イソブタノールで数回洗浄し、減圧下において50℃で乾燥した。100.6 g(87.4%)の1-(ピリジン-2-イルメチル)-2,6-ジピリジル-3,5-ジ(メトキシカルボニル)-4-ピペリドンをベージュ-白色の粉末として得た。
Claims (3)
- 以下:
(a)式(2)
(b)このようにして得られた式(5)のピペリドンを、ホルムアルデヒドおよび式R1-NH2のアミン(式中、R、R1、R2およびR3はそれぞれ下記の意味を有する)と反応させること、
によって、式1
- 反応段階(a)および(b)を分岐状のC3-またはC4-アルコール中で行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 反応段階(a)および(b)をブタノール中で行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
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