BRPI0612980B1 - Processo para preparação de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1] nonano - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 3,7-DIAZA-BICICLO[3.3.1] NO- NANO".

Descrição A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para preparação de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano que possa ser efe- tuado em escala industrial, que forneça bons rendimentos reproduzíveis e necessite reduzido emprego de solvente.

Compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano da fórmula 1 repre- sentam interessantes compostos para diferentes aplicações. Entre outros, eles próprios ou complexos de metais de transição contendo ligantes de a- cordo com a fórmula (I) são catalisadores de branqueamento muito eficazes em que R significa hidrogênio, hidroxila, C1-C4- alquila; R1 significa C1-C4- al- quila, C6-Cio-arila ou piridinil-CrC4- alquila; R2 significa CrC4- alquila, C6-Ci0 -arila; R3 significa C1-C4- alquila e X significa C=0 ou C(OH)2.

Seu uso como catalisador de branqueamento em agentes de lavagem e de purificação é reivindicado, entre outros, nas patentes WO 02/48301, US 2003/0 162 681 e WO 03/104 234. A preparação desses compostos ocorre de acordo com as indi- cações em "Inorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407-419" segundo 0 esquema reacional a seguir: A partir de diéster de ácido dicarboxílico são obtidos compostos de acordo com a fórmula estrutural 1, em duas etapas de condensação Mannich, em cada caso sob dissociação de água. A síntese efetuada em escala de laboratório é efetuada em me- tanol na primeira etapa reacional; o isolamento do produto sólido por meio de eflorescência a temperaturas de cerca de 5°C requer 1 até 3 dias, a se- cagem ocorre no vácuo a 40°C. Na segunda etapa reacional, o produto da primeira etapa reacional é suspenso em etanol, são adicionados amina e formaldeído e é aquecido até ebulição. Para isolamento do produto, é retira- do o etanol, o resíduo é retomado em etanol, efloresce a cerca de 5°C e e- ventualmente recristaliza em etanol. O processo de síntese descrito não pode ser efetuado em escala industrial; o emprego de solvente é elevado, a cristalização requer períodos de tempo demasiadamente longos, o isolamento dos produtos sólidos dos equipamentos reacionais é problemático e, portanto, não pode ser efetuado tecnicamente, os rendimentos não são bem reproduzíveis.

Foi, pois, tarefa, desenvolver um processo aperfeiçoado para preparação de substâncias da fórmula I que fosse livre das desvantagens mencionadas acima.

Objeto da invenção é um processo para preparação de compos- tos 3,7-diaza-bÍciclo[3.3.1]nonano da fórmula 1 em que R significa hidrogênio, hidroxila, C1-C4- alquila; R1 significa C1-C4- al- quila, C6-Cio-arila; ou piridinil-CrC4- alquila; R2 significa Ci-C4- alquila, C6-Cio -ariia; R3 significa CrC4- alquila e X significa C=0 ou C(OH)2, por meio de (a) reação de um éster de ácido dícarboxílico da fórmula (2) (2) com um piridinaldeído da fórmula (3) (3) bem como uma amina da fórmula (4) R2-NH2 (4) para formar uma piperidona da fórmula (5) (5) e (b) reação das piperidonas da fórmula (5) assim obtidas com formaldeído e uma amina da fórmula R1-NH2, sendo que R, R1, R2 e R3 pos- suem os significados mencionados acima. Este processo consiste em efetu- ar a etapa reacional (a) em um C2-C4-álcool e a etapa reacional (b) em um C3-C4-álcool e retirar a água reacional resultante por destilação azeotrópica. O processo de acordo com a invenção ocorre, em seus porme- nores, da seguinte forma: Etapa reacional (a) O diéster de ácido dicarboxílico é colocado em um C1-C4- álcool, como por exemplo, etanol, propanoleno ou butanoleno, de preferência em um álcool C3 ou C4 ramificado e resfriado pra 0°C até 20°C. À mistura resfri- ada é adicionado, por gotejamento, piridin-2-aldeído correspondente. A quantidade de aldeído perfaz 2,0 - 2,2 de preferência 2,0 - 2,1 equivalentes em mol em relação ao diéster. A temperatura nesta etapa situa-se, de modo geral a 0-20°C, de preferência a 5-15°C, particularmente preferido a 5-10°C. A dosagem ocorre no decorrer de 5-45 minutos, de preferência no decorrer de 10-20 minutos. A seguir, a amina primária R2-NH2 é adicionada por gote- jamento. A quantidade de amina perfaz 0,9-1,1, de preferência 0,95 - 1,05 equivalentes em mol em relação ao diéster. A temperatura dessa dosagem situa-se, de modo geral, em 0-20°C, de preferência a 5-15°C, particularmen- te preferido a 5-10°C. A adição ocorre em um intervalo de tempo de 30-120 minutos, de preferência no decorrer de 60-90 minutos. Terminada a adição, a mistura reacional é aquecida e 0 teor de água na mistura é reduzido no vácuo por destilação azeotrópica. A temperatura interna durante a destilação situa-se em 40-60°C, de preferência a 45-50°C. O vácuo é ajustado de modo correspondente. A seguir, é resfriado e agitado, sendo que a temperatura situa-se em 0-20°C, Terminado 0 tempo de agitação, 0 produto é separado por filtração, lavado com solvente e secado.

Segundo 0 processo de acordo com a invenção, 0 produto in- termediário é obtido em rendimentos > 80%, de preferência em rendimentos de 84-88% e elevada pureza (>95% do teor segundo RMN).

Etaoa reacional (b) O produto da primeira etapa é por sua vez suspenso em um C3- C4-álcool como, por exemplo, em propanoleno ou butanoleno, de preferência álcoois C3 ou C4 ramificados. O álcool nessa etapa reacional é, de preferên- cia, o mesmo álcool da etapa reacional (a). Em ambas as etapas reacionais podem, no entanto, ser empregados também álcoois diferentes dentro da definição indicada. A amina R1-NH2 e solução de formalina são adicionadas sucessivamente. A quantidade de amina perfaz 1,2-1,6, de preferência 1,4 - 1,5 equivalentes em mol em relação ao produto intermediário, a quantidade de formaldeído perfaz 3,0 - 4,5 equivalentes em mol em relação ao produto da primeira etapa. A seguir, a mistura é aquecida e agitada. O tempo reacio- nal perfaz 1-3 horas, de preferência 1,5-2 horas, a temperatura situa-se a 50-70°C, de preferência a 55-65°C, A seguir, o teor de água na mistura rea- cional é reduzido o mais possível no vácuo por destilação azeotrópica. Ter- minada a destilação, a temperatura ambiente é primeiramente resfriada até 0-15°C, de preferência 5-10°C e agitado. A seguir, o produto é separado por filtração, lavado com solvente fresco e secado.

Segundo o processo de acordo com a invenção, o composto da fórmula I é obtido em rendimentos > 50%, de preferência em rendimentos de 55-65% com elevada pureza {>98% do teor segundo RMN). A preparação dos compostos de acordo com a fórmula 1 segun- do o processo de acordo com a invenção requer em comparação com o es- tado da técnica - somente um solvente orgânico ao invés de dois, bem como - uma massa reduzida em cerca de 35% de solvente orgânico necessário. O processo, em comparação com o estado da técnica, pode ser efetuado em escala industrial. O processo, tal como descrito na literatura, em muitos aspectos não pode ser realizado em escala industrial, a cristalização requer um dis- pêndio de tempo elevado e quase não pode ser reproduzido. Pela introdução da destilação nas etapas 1 e 2, foi possível definir parâmetros inequívocos para uma cristalização reproduzível em tempo reduzido; a economia de tem- po é de cerca de 80%.

Os exemplos a seguir devem elucidar melhor a invenção, sem, no entanto, limitá-la.

Exemplo 1 1§ etapa: 12,9 kg de dimetiiéster de ácido aceton-dicarboxílico (a 97%; 72 mols) foram dissolvidos em 52,5 I de isobutanol. A solução foi resf riada até 10°C. A essa temperatura foram adicionados, por gotejamento, 15,4 kg de piridin-2-aldeído (14,4 mols) e agitado por 10 minutos. A essa mistura foram, a seguir, adicionados por gotejamento, 5,59 kg de metilamina (40% em água, 72 mols) de tal modo que a temperatura de resfriamento pô- de ser mantida igual. A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos a 10°C. Terminado o tempo reacional, foi aquecido até 40-45°C e no vácuo, a 40-45°C de temperatura interna, com auxílio de um separador de água, fo- ram movimentados em círculo 6,6 kg de fase aquosa. Ao final, foi ventilado e resfriado a 5-10°C. O produto foi separado por filtração e lavado com 7,5 I de isobutanol. O produto úmido foi secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 24,3 kg (88%) de 1-metil-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-piperidona como pó branco-bege. 2a etapa: 23 kg do produto da primeira etapa (60 mols) foram colocados em 40 I de isobutanol. A esta suspensão foram adicionados, sob temperatura ambiente, primeiro 9,73 kg de aminometilpiridina (90 mols) e a seguir 19,32 kg de solução de formaldeído (37%, 24 mols). Terminada a adi- ção, a mistura foi aquecida até 55-60°C e agitada durante 2 horas a esta temperatura. A seguir, foram movimentados em círculo, a no máximo 60°C de temperatura interna, primeiro 16 kg de fase aquosa com auxílio de um dissociador de água e a seguir separados por destilação adicionalmente 4 kg de fase de isobutanol. Terminada a destilação, foi ventilado e resfriado pri- meiro a temperatura ambiente, a seguir a 5-10°C. Após 2 h de agitação a 5- 10°C, o precipitado foi separado por filtração, lavado com 7,5 I de isobutanol e secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 19,8 kg (64%) de dicarboxílato de 2,4-di-(piridil)-3-metil-7-(piridin-2-ilmetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-on- 1,5-dimetila em forma de um pó quase branco, Rendimento em 2 etapas: 56,3%.

Exemplo 2 1 - etapa: 44,89 g de dimetiléster de ácido aceton-dicarboxílico (a 97%; 0,25 mol) foram colocados em 125 ml de isobutanol. A mistura foi res- friada até 9°C. A essa temperatura foram adicionados, por gotejamento, pri- meiro 53,55 g de piridin-2-aldeído (0,5 mol). A seguir, foram adicionados por gotejamento 27,03 g de aminometilpiridina (0,25 mol), de tal modo que a temperatura pôde ser mantida. A seguir, a mistura foi aquecida até cerca de 50°C, foram separados por destilação no vácuo, a cerca de 50°C de tempe- ratura interna, cerca de 65 ml de mistura de iso-butanol-água, sendo que simultaneamente fora adicionados cerca de 65 ml de isobutanol fresco. Ter- minada a destilação, foi ventilado e resfriado a 20°C. O produto foi separado por filtração, lavado várias vezes com isobutanol e secado no vácuo a 50°C.

Foram obtidos 100,6 g (87,4%) de 1-(piridin-2-ilmetil)-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxi- carbonil)-4-piperidona como pó branco-bege. 2a etapa: 69 g do produto da primeira etapa (0,15 mol) foram colocados em 100 ml de isobutanol. Sob temperatura ambiente, foram pri- meiramente adicionados 18,0 g de metilamina (a 40% de solução aquosa, 0,225 mol), a seguir 48,7 g de solução de formaldeído (37% em água, 0,6 mol). A mistura foi aquecida até 60°C e agitada durante 2 horas a esta tem- peratura. Terminado o tempo reacional, foi separado por destilação no vá- cuo, a 60°C de temperatura interna, cerca de 200 ml de mistura de isobuta- nol-água, sendo que simultaneamente foram adicionados, por gotejamento, 150 ml de isobutanol fresco. Terminada a destilação, foi ventilado, resfriado primeiro até temperatura ambiente, a seguir até 5°C. Foi agitado durante várias horas a 5°C. A seguir, o produto foi separado por filtração, lavado com isobutanol e secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 38,7 g (51%) de dicar- boxilato de 2,4-di-(piridil)-3-(piridin-2-ilmetil)-7-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ] nonan-9-on-1,5-dimetila em forma de um pó bege-branco.

Rendimento em 2 etapas: 44,6%.

Claims (3)

1. Processo para preparação de compostos 3,7-diaza-biciclo [3.3.1]nonano da fórmula 1 em que R significa hidrogênio, hidroxila, CrC4- alquila; R1 significa C1-C4- al- quiía, C6-Cio-arila, piridinil-Ci-C4- alquila; R2 significa C1-C4- alquila, C6-Cio- arila; R3 significa Ci-C4- alquila e X significa C=0 ou C(OH)2, por meio de (a) reação de um éster de ácido dicarboxílico da fórmula (2) (2) com um piridinaldeído da fórmula (3) (3) bem como uma amina da fórmula (4) R2-NH2 (4) para formar uma piperidona da fórmula (5) (5) e (b) reação das piperidonas da fórmula (5) assim obtidas com formaldeído e uma amina da fórmula R1-NH2, sendo que R, R1, R2 e R3 pos- suem os significados mencionados acima, caracterizado pelo fato de que a etapa reacional (a) é efetuada em um C2-C4-álcool e a etapa reacional (b) em um C3-C4-álcool e a água reacional resultante é retirada por destilação azeotrópica.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas reacionais (a) e (b) são efetuadas em um álcool C3 ou C4 ramificado.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas reacionais (a) e (b) são efetuadas em butanol.