BRPI0612980A2

BRPI0612980A2 - processo para preparaÇço de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1] nonano

Info

Publication number: BRPI0612980A2
Application number: BRPI0612980-3A
Authority: BR
Inventors: Barbara Duecker; Michael Wessling; Nicole Nitschke
Original assignee: Clariant Produkte Deutschland
Priority date: 2005-06-15
Filing date: 2006-06-10
Publication date: 2010-12-14
Also published as: EP1899337A1; US8148530B2; BRPI0612980B1; US20090234124A1; WO2006133869A1; DE502006004524D1; EP1899337B1; MX2007015885A; JP2008546657A; ES2330144T3; DE102005027619A1; JP5256029B2

Abstract

Patente de Invenção: PROCESSO PARA PREPARAÇçO DE COMPOSTOS 3,7-DIAZA-BICICLO[3.3.1] NONANO. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano, em que em uma primeira etapa é reagido um éster de ácido dicarboxílico com um piridinaldeido e uma amina primária. A piperidona resultante é reagida em uma segunda etapa com formaldeido e uma outra amina primária. Essencial para invenção é que como solvente, na primeira etapa reacional, é empregado um C~3~-C~4~-álcool e na segunda etapa reacional um C~3~-C~4~-álcool.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 3,7-DIAZA-BICICLO[3.3.1] NONANO".

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado parapreparação de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.IJnonano que possa ser efe-tuado em escala industrial, que forneça bons rendimentos reproduzíveis enecessite reduzido emprego de solvente.

Compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano da fórmula 1 repre-sentam interessantes compostos para diferentes aplicações. Entre outros,eles próprios ou complexos de metais de transição contendo Iigantes de a-cordo com a fórmula (I) são catalisadores de branqueamento muito eficazes

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que R significa hidrogênio, hidroxila, CrC4- alquila; R1 significa CrC4- al-quila, C6-Cio-arila ou Piridinil-C1-C4- alquila; R2 significa CrC4- alquila, C6-Ci0-arila; R3 significa CrC4- alquila e X significa C=O ou C(OH)2.

Seu uso como catalisador de branqueamento em agentes delavagem e de purificação é reivindicado, entre outros, nas patentes WO02/48301, US 2003/0 162 681 e WO 03/104 234.

A preparação desses compostos ocorre de acordo com as indi-cações em "lnorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407-419" segundo o esquemareacional a seguir:<formula>formula see original document page 3</formula>

A partir de diéster de ácido dicarboxílico são obtidos compostosde acordo com a fórmula estrutural 1, em duas etapas de condensaçãoMannich, em cada caso sob dissociação de água.

A síntese efetuada em escala de laboratório é efetuada em me-tanol na primeira etapa reacional; o isolamento do produto sólido por meiode eflorescência a temperaturas de cerca de 5°C requer 1 até 3 dias, a se-cagem ocorre no vácuo a 40°C. Na segunda etapa reacional, o produto daprimeira etapa reacional é suspenso em etanol, são adicionados amina eformaldeído e é aquecido até ebulição. Para isolamento do produto, é retira-do o etanol, o resíduo é retomado em etanol, efloresce a cerca de 5°C e e-ventualmente recristaliza em etanol.

O processo de síntese descrito não pode ser efetuado em escalaindustrial; o emprego de solvente é elevado, a cristalização requer períodosde tempo demasiadamente longos, o isolamento dos produtos sólidos dosequipamentos reacionais é problemático e, portanto, não pode ser efetuadotecnicamente, os rendimentos não são bem reproduzíveis.

Foi, pois, tarefa, desenvolver um processo aperfeiçoado parapreparação de substâncias da fórmula I que fosse livre das desvantagensmencionadas acima.Objeto da invenção é um processo para preparação de compos-tos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano da fórmula 1

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R significa hidrogênio, hidroxila, CrC4- alquila; R1 significa C1-C4- al-quila, C6-Ci0-arila; ou Piridinil-C1-C4- alquila; R2 significa CrC4- alquila, C6-Ci0-arila; R3 significa CrC4- alquila e X significa C=O ou C(OH)2, por meio de(a) reação de um éster de ácido dicarboxílico da fórmula (2)

<formula>formula see original document page 4</formula>

com um piridinaldeído da fórmula (3)

<formula>formula see original document page 4</formula>

bem como uma amina da fórmula (4)

<formula>formula see original document page 4</formula>

para formar uma piperidona da fórmula (5)

<formula>formula see original document page 4</formula>(b) reação das piperidonas da fórmula (5) assim obtidas comformaldeído e uma amina da fórmula R1-NH2, sendo que R, R1, R2 e R3 pos-suem os significados mencionados acima. Este processo consiste em efetu-ar a etapa reacional (a) em um C2-C4-álcool e a etapa reacional (b) em umC3-C4-álcool e retirar a água reacional resultante por destilação azeotrópica.

O processo de acordo com a invenção ocorre, em seus porme-nores, da seguinte forma:

Etapa reacional (a)

O diéster de ácido dicarboxílico é colocado em um CrC4- álcool,como por exemplo, etanol, propanoleno ou butanoleno, de preferência emum álcool C3 ou C4 ramificado e resfriado pra O0C até 20°C. À mistura resfri-ada é adicionado, por gotejamento, piridin-2-aldeído correspondente. Aquantidade de aldeído perfaz 2,0 - 2,2 de preferência 2,0 - 2,1 equivalentesem mol em relação ao diéster. A temperatura nesta etapa situa-se, de modogeral a 0-20°C, de preferência a 5-15°C, particularmente preferido a 5-10°C.A dosagem ocorre no decorrer de 5-45 minutos, de preferência no decorrerde 10-20 minutos. A seguir, a amina primária R2-NH2 é adicionada por gote-jamento. A quantidade de amina perfaz 0,9-1,1, de preferência 0,95 - 1,05equivalentes em mol em relação ao diéster. A temperatura dessa dosagemsitua-se, de modo geral, em 0-20°C, de preferência a 5-15°C, particularmen-te preferido a 5-10°C. A adição ocorre em um intervalo de tempo de 30-120minutos, de preferência no decorrer de 60-90 minutos. Terminada a adição,a mistura reacional é aquecida e o teor de água na mistura é reduzido novácuo por destilação azeotrópica. A temperatura interna durante a destilaçãositua-se em 40-60°C, de preferência a 45-50°C. O vácuo é ajustado de modocorrespondente. A seguir, é resfriado e agitado, sendo que a temperaturasitua-se em 0-20°C. Terminado o tempo de agitação, o produto é separadopor filtração, lavado com solvente e secado.

Segundo o processo de acordo com a invenção, o produto in-termediário é obtido em rendimentos > 80%, de preferência em rendimentosde 84-88% e elevada pureza (>95% do teor segundo RMN).Etapa reacional (b)

O produto da primeira etapa é por sua vez suspenso em um C3-C4-álcool como, por exemplo, em propanoleno ou butanoleno, de preferênciaálcoois C3 ou C4 ramificados. O álcool nessa etapa reacional é, de preferên-cia, o mesmo álcool da etapa reacional (a). Em ambas as etapas reacionaispodem, no entanto, ser empregados também álcoois diferentes dentro dadefinição indicada. A amina R1-NH2 e solução de formalina são adicionadassucessivamente. A quantidade de amina perfaz 1,2-1,6, de preferência 1,4 -1,5 equivalentes em mol em relação ao produto intermediário, a quantidadede formaldeído perfaz 3,0 - 4,5 equivalentes em mol em relação ao produtoda primeira etapa. A seguir, a mistura é aquecida e agitada. O tempo reacio-nal perfaz 1-3 horas, de preferência 1,5-2 horas, a temperatura situa-se a50-70°C, de preferência a 55-65°C. A seguir, o teor de água na mistura rea-cional é reduzido o mais possível no vácuo por destilação azeotrópica. Ter-minada a destilação, a temperatura ambiente é primeiramente resfriada até0-15°C, de preferência 5-10°C e agitado. A seguir, o produto é separado porfiltração, lavado com solvente fresco e secado.

Segundo o processo de acordo com a invenção, o composto dafórmula I é obtido em rendimentos > 50%, de preferência em rendimentos de55-65% com elevada pureza (>98% do teor segundo RMN).

A preparação dos compostos de acordo com a fórmula 1 segun-do o processo de acordo com a invenção requer em comparação com o es-tado da técnica

- somente um solvente orgânico ao invés de dois, bem como

- uma massa reduzida em cerca de 35% de solvente orgâniconecessário.

O processo, em comparação com o estado da técnica, pode serefetuado em escala industrial.

O processo, tal como descrito na literatura, em muitos aspectosnão pode ser realizado em escala industrial, a cristalização requer um dis-pêndio de tempo elevado e quase não pode ser reproduzido. Pela introduçãoda destilação nas etapas 1 e 2, foi possível definir parâmetros inequívocospara uma cristalização reproduzível em tempo reduzido; a economia de tem-po é de cerca de 80%.

Os exemplos a seguir devem elucidar melhor a invenção, sem,no entanto, limitá-la.

Exemplo 1

1g etapa: 12,9 kg de dimetiléster de ácido aceton-dicarboxílico (a97%; 72 mois) foram dissolvidos em 52,5 I de isobutanol. A solução foi resfriada até 10°C. A essa temperatura foram adicionados, por gotejamento,15,4 kg de piridin-2-aldeído (14,4 mois) e agitado por 10 minutos. A essamistura foram, a seguir, adicionados por gotejamento, 5,59 kg de metilamina(40% em água, 72 mois) de tal modo que a temperatura de resfriamento pô-de ser mantida igual. A mistura reacional foi agitada durante 90 minutos a10°C. Terminado o tempo reacional, foi aquecido até 40-45°C e no vácuo, a40-45°C de temperatura interna, com auxílio de um separador de água, fo-ram movimentados em círculo 6,6 kg de fase aquosa. Ao final, foi ventilado eresfriado a 5-10°C. O produto foi separado por filtração e lavado com 7,5 I deisobutanol. O produto úmido foi secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 24,3kg (88%) de 1-metil-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-piperidona como póbranco-bege.

2- etapa: 23 kg do produto da primeira etapa (60 mois) foramcolocados em 40 I de isobutanol. A esta suspensão foram adicionados, sobtemperatura ambiente, primeiro 9,73 kg de aminometilpiridina (90 mois) e aseguir 19,32 kg de solução de formaldeído (37%, 24 mois). Terminada a adi-ção, a mistura foi aquecida até 55-60°C e agitada durante 2 horas a estatemperatura. A seguir, foram movimentados em círculo, a no máximo 60°Cde temperatura interna, primeiro 16 kg de fase aquosa com auxílio de umdissociador de água e a seguir separados por destilação adicionalmente 4 kgde fase de isobutanol. Terminada a destilação, foi ventilado e resfriado pri-meiro a temperatura ambiente, a seguir a 5-10°C. Após 2 h de agitação a 5-10°C, o precipitado foi separado por filtração, lavado com 7,5 I de isobutanole secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 19,8 kg (64%) de dicarboxilato de2,4-di-(piridil)-3-metil-7-(piridin-2-ilmetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-on-1,5-dimetila em forma de um pó quase branco.

Rendimento em 2 etapas: 56,3%.

Exemplo 2

1ã etapa: 44,89 g de dimetiléster de ácido aceton-dicarboxílico (a97%; 0,25 mol) foram colocados em 125 ml de isobutanol. A mistura foi res-friada até 9°C. A essa temperatura foram adicionados, por gotejamento, pri-meiro 53,55 g de piridin-2-aldeído (0,5 mol). A seguir, foram adicionados porgotejamento 27,03 g de aminometilpiridina (0,25 mol), de tal modo que atemperatura pôde ser mantida. A seguir, a mistura foi aquecida até cerca de50°C, foram separados por destilação no vácuo, a cerca de 50°C de tempe-ratura interna, cerca de 65 ml de mistura de iso-butanol-água, sendo quesimultaneamente fora adicionados cerca de 65 ml de isobutanol fresco. Ter-minada a destilação, foi ventilado e resfriado a 20°C. O produto foi separadopor filtração, lavado várias vezes com isobutanol e secado no vácuo a 50°C.Foram obtidos 100,6 g (87,4%) de 1-(piridin-2-ilmetil)-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxi-carbonil)-4-piperidona como pó branco-bege.

2- etapa: 69 g do produto da primeira etapa (0,15 mol) foramcolocados em 100 ml de isobutanol. Sob temperatura ambiente, foram pri-meiramente adicionados 18,0 g de metilamina (a 40% de solução aquosa,0,225 mol), a seguir 48,7 g de solução de formaldeído (37% em água, 0,6mol). A mistura foi aquecida até 60°C e agitada durante 2 horas a esta tem-peratura. Terminado o tempo reacional, foi separado por destilação no vá-cuo, a 60°C de temperatura interna, cerca de 200 ml de mistura de isobuta-nol-água, sendo que simultaneamente foram adicionados, por gotejamento,150 ml de isobutanol fresco. Terminada a destilação, foi ventilado, resfriadoprimeiro até temperatura ambiente, a seguir até 5°C. Foi agitado durantevárias horas a 5°C. A seguir, o produto foi separado por filtração, lavado comisobutanol e secado no vácuo a 50°C. Foram obtidos 38,7 g (51%) de dicar-boxilato de 2,4-di-(piridil)-3-(piridin-2-ilmetil)-7-metil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-on-1,5-dimetila em forma de um pó bege-branco.

Rendimento em 2 etapas: 44,6%.

Claims

1. Processo para preparação de compostos 3,7-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano da fórmula 1 <formula>formula see original document page 9</formula> em que R significa hidrogênio, hidroxila, C1-C4- alquila; R1 significa CrC4- al-quila, C6-Cio-arila, piridinil-Ci-C4- alquila; R2 significa CrC4- alquila, C6-Ci0-arila; R3 significa CrC4- alquila e X significa C=O ou C(OH)2, por meio de(a) reação de um éster de ácido dicarboxílico da fórmula (2) <formula>formula see original document page 9</formula> com um piridinaldeído da fórmula (3) <formula>formula see original document page 9</formula> bem como-uma amina da fórmula (4) <formula>formula see original document page 9</formula> para formar uma piperidona da fórmula (5) <formula>formula see original document page 9</formula>(b) reação das piperidonas da fórmula (5) assim obtidas comformaldeído e uma amina da fórmula R1-NH2, sendo que R1 R1, R2 e R3 pos-suem os significados mencionados acima, caracterizado pelo fato de que aetapa reacional (a) é efetuada em um C2-C4-álcool e a etapa reacional (b)em um C3-C4-álcool e a água reacional resultante é retirada por destilaçãoazeotrópica.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que as etapas reacionais (a) e (b) são efetuadas em um álcool C3 ouC4 ramificado.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que as etapas reacionais (a) e (b) são efetuadas em butanol.