MX2007015885A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de 3,7-diazbiciclo[3.3.1]nonano. - Google Patents

Abstract

Se reclama un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano en donde en un primer paso, un ester de acido carboxilico se reacciona con un piridinaldehido y una amina primaria; la piperidona que se forma se hace reaccionar en una segunda etapa con formaldehido y una amina primaria adicional; es esencial para la invencion que, en la primera etapa de reaccion se utilice un alcohol de C2-C4- como solvente y en la segunda etapa de reaccion se utilice un alcohol de C3-C4-como solvente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS OE 3,7° DIAZABICICL0r3.3-pNQNANQ MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se describe en la solicitud Alemana de prioridad No..., presentada el la cual está incorporada a manera de referencia como se describe completamente aquí. La invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar compuestos de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, el cual puede realizarse en escala industrial, proporciona rendimientos de buena reproducibilidad y requiere una entrada de solvente más bajo Los compuestos de 3,7-Diazabiciclo[3.3J]nonano de la fórmula 1 son compuestos de interés de varias aplicaciones. Entre otras aplicaciones, ellos mismos o complejos de metal de transición que contienen ligandos de la fórmula (1 ) son catalizadores de blanqueo efectivos. donde R es hidrógeno, hidroxil, alquilo de CrC4; R1es alquilo de C1C4- Ce-Cío arilo o piridinil-CrC4-alquilo; R2 es alquilo de C1-C4, arilo de Cedo; R3 es alquilo de d C4 y X es C=0 o C (OH)2. Su uso como un catalizador de blanqueo en composiciones de lavado y limpieza se reclama, entre otros, en WO 02/48301 , US 2003/0 162 681 y WO 03/104234. Estos compuestos están preparados de acuerdo con la información en Inorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407-419, de conformidad con el siguiente esquema de reacción: - HjO HCHO Empezando a partir de los diésteres di-carboxílicos, los compuestos de la fórmula estructural 1 se obtienen en dos pasos de condensación Mannich, en cada caso con la eliminación de agua.

Realizado en escala de laboratorio la síntesis se realiza en metanol en el primer paso de reacción; la separación del producto sólido por cristalización a temperaturas alrededor de aproximadamente 5 °C toma de 1 a 3 días; el secado se realiza a 40°C bajo presión reducida. En el segundo paso de reacción, el producto del primer paso de reacción se suspende en etanol, y se agregan amina y formaldehído y se calientan a ebullición. Para separar el producto, el etanol se extrae y el residuo se absorbe en etanol, cristalizado a aproximadamente 5°C y opcionalmente recristalizado en etanol. El procedimiento de síntesis descrito no puede realizarse en escala industrial; la entrada de solvente es alta, la cristalización toma mucho tiempo, la separación de los productos sólidos del aparato de reacción es problemática y no puede realizarse ¡ndustrialmente de esta manera, los rendimientos tienen baja reproducibilidad. Por lo tanto, fue un objetivo de la invención desarrollar un procedimiento mejorado para preparar sustancias de la fórmula 1 la cual no tiene las desventajas antes mencionadas. La invención provee un procedimiento para preparar compuestos de 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano de la fórmula 1. donde R es hidrógeno, hidroxil, C1-C4- alquilo; es R1 es C1-C4-alquilo, arilo de C6-C?o o pirid¡n¡l-C?-C4-alquilo; R2 es alquilo de C1-C4, arilo de C6-C?0; R3 es alquilo de d C4 y X es C=0 o C(OH)2, al (a) hacer reaccionar un éster dicarboxílico de la fórmula (2) con un piridinaldehído de la fórmula (3) y una amina de la fórmula (4) para dar una piperidona de la fórmula (5) (b) hacer reaccionar las piperidonas de la fórmula (5) obtenidas con formaldehído y una amina de la fórmula R NH2 en donde R, R1, R2 y 3 están definidas anteriormente, las cuales comprenden la etapa de reacción productiva (a) en un alcohol de C2-C4- y en la tapa de reacción (b) en un alcohol de C3-d-, y remover el agua de reacción formada por la destilación azeotrópica. Específicamente, el procedimiento de acuerdo con la invención se realiza de la siguiente manera: Paso de reacción (a) El diéster dicarboxílico está inicialmente cargado en un alcohol de C2-C4-, por ejemplo etanol, propanol o butanol, preferiblemente en un alcohol de C3- o C - ramificado y enfriado de 0°C a 20°C. La piridin-2-aldehído en cuestión se agrega gota a gota a la mezcla enfriada. La cantidad de aldehido es 2.0-2.2, preferiblemente 2.0-2.1 , los equivalentes molares se basan en el diéster. La temperatura en esta etapa es generalmente de 0-20 C°, preferiblemente de 5-15°C, más preferiblemente de 5-10°C. La adición medida se realiza dentro de los 5-45 minutos, preferiblemente dentro de 10-20 minutos. Posteriormente, se agrega gota a gota la amina R2-NH2 primaria. La cantidad de amina es de 0.9-1.1 , preferiblemente de 0.95-1.05, los equivalentes molares se basan en el diéster. La temperatura en el curso de la adición medida generalmente es de 0-20°C, preferiblemente de 5-15°C, más preferiblemente de 5-10°C. La adición se realiza sobre un periodo de 30-120 minutos, preferiblemente dentro de 60-90 minutos. Después de que se ha terminado la adición, la mezcla de reacción se calienta y el contenido de agua en la mezcla se reduce por la destilación azeotrópica bajo presión reducida.

La temperatura interna durante la destilación es de 40-60°C, preferiblemente de 45-50°C. El vació se ajusta correspondientemente. Posteriormente, la mezcla se enfría y se agita, en el curso de la cual la temperatura es de 0-20°C. Después del tiempo de agitación continua, el producto se filtra, se lava, con solvente y se seca. En el procedimiento de acuerdo con la invención, el intermediario se obtiene en rendimientos de >80%, preferiblemente en rendimientos de 84-88%, y pureza alta (contenido >95% por NÍVIR).

Paso de reacción (b) El producto de la primera etapa se suspende sucesivamente en alcohol de C3-C -, por ejemplo en propanoles o butanoles, preferiblemente en alcoholes C3- o C4- ramificados. El alcohol en este paso de reacción es preferiblemente el mismo alcohol que el del paso de reacción (a). Sin embargo, también es posible tomar diferentes alcoholes dentro de la definición dada en los dos pasos de reacción. La amina R1 -NH2 y la solución de formalina se agregan sucesivamente. La cantidad de amina es de 1.2-1.6, preferiblemente de 1.4-1.5, los equivalentes molares basados en el intermediario; la cantidad de formaldehído es 3.0-4.5 equivalentes molares basados en el producto de la primera etapa. Posteriormente, la mezcla se calienta y se agita. El tiempo de reacción es 1-3 horas, preferiblemente de 1.5- 2 horas; la temperatura es de 50-70°C, preferiblemente 55-65°C. Posteriormente, el contenido de agua en la mezcla de reacción se reduce lo más posible por destilación azeotrópica bajo presión reducida. Después de que ha terminado la destilación, la mezcla primero se enfría a temperatura ambiente, después de 0-15°C, preferiblemente de 5-10°C, y se agita nuevamente. El producto entonces se filtra, se lava con solvente fresco y se seca. En el procedimiento de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula 1 se obtiene en rendimientos de >50%, preferiblemente en rendimientos de 55-65%, en pureza alta (contenido >98% por NMR). Comparado con la técnica antecedente, la preparación de los compuestos de la fórmula 1 por el procedimiento de acuerdo con la invención requiere sólo un solvente orgánico en lugar de dos y una masa de solvente orgánico requerido reducido a aproximadamente 35%. Comparado con la técnica antecedente, el procedimiento puede realizarse en escala industrial. El procedimiento como se describe, no puede implementarse en la escala industrial por muchas razones; la cristalización toma mucho tiempo y es escasamente reproducible. La introducción de la destilación en la etapa 1 y 2 fueron exitosas al definir claramente los parámetros definidos para una cristalización reproducíble dentro de un tiempo reducido; el tiempo ahorrado es aproximadamente el 80%. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar esta invención a detalle sin restringir el mismo.

EJEMPLO 1 1a etapa: 12.9 kilogramos de dimetil acetonedicarboxilato (97%; 72 moles) se disolvieron en 52.5 I de isobutanol. La solución se enfrió a 10°C. A esta temperatura, 15.4 kg de piridin-2-aldehído (14.4 moles) se agregaron y la mezcla se agitó durante 10 minutos más. Posteriormente, 5.59 kg de metilamina (40% en agua, 72 moles) se agregaron a esta mezcla en un índice en el que la temperatura podría mantenerse con enfriamiento uniforme. La mezcla de reacción se agitó a 10°C por 90 minutos más. Después de que el tiempo de reacción se terminó, la mezcla se calentó a 40-45°C y 6.6 kg de fase de agua se separó bajo presión reducida en temperatura interna de 40-45°C con la ayuda de un separador de agua. La mezcla entonces se ventiló y enfrió a 5-10 °C. El producto se filtró y se lavó con 7.5 I de isobutanol. El producto húmedo se secó a 50°C bajo presión reducida. 24.3 kilogramos (88%) de 1-metil-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxi-carbonil)-4piperídona se obtuvo como un polvo blanco-beige. 2a etapa: 23 kg de producto de la primera etapa (60 moles) inicialmente se cargaron en 40 I de isobutanol. Primero 9.73 kg de aminometilpiridina (90 moles), después se agregaron 19.32 kilogramos de solución de formaldeído (37%, 24 moles) a esta suspensión a temperatura ambiente. Después de que se terminó la adición, la mezcla se calentó a 55-60°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Posteriormente, en una temperatura interna de 60°C, primero 16 kg de fase de agua se separaron con ayuda de un separador de agua y después 4 kg de la fase de isobutanol se destilaron. Después de la destilación, la mezcla se ventiló y se enfrió primero a temperatura ambiente, después a 5-10 °C. Después de la agitación de 5-10°C durante 2 h, el precipitado se filtró, se lavó con 7.5 I de isobutanol y se secó a 50°C bajo presión reducida. Se obtuvieron 19.8 kilogramos (64%) de 2,4-di(piridil)-3-metil-7-(piridin-2-ilmet¡l)-3,7-d¡azabic¡clo[3.3.1]nonan-9-ona 1 ,5-dimetildicarboxilato en la forma de un polvo blanco roto. El rendimiento sobre las 2 etapas: 56.3%.

EJEMPLO 2 1a etapa: 44.89 g de dimetil acetonedicarboxilato (97%; 0.25 moles) inicialmente se cargaron en 125 ml de isobultanol La mezcla se enfrió a 9°C. A esta temperatura, primero 53.55 g de pirídin-2-aldehído (0.5 moles) se agregaron. Subsecuentemente, 27.03 g de aminometilpiridina (0.25 moles) se agregaron a tal un índice que la temperatura pudo mantenerse. La mezcla después se calentó a aproximadamente 50°C, y aproximadamente 65 ml de la mezcla de isobutanol-agua se destiló bajo presión reducida en temperatura interna de aproximadamente 50°C, en el curso de los cuales aproximadamente 65 ml de isobutanol fresco se midieron simultáneamente. Después de la destilación, la mezcla se ventiló y se enfrió a 20 °C. El producto se filtro, se lavó repetidamente con isobutanol y se secó a 50°C bajo presión reducida. Se obtuvieron 100.6 g (87.4%) de 1-(piridin-2-ilmetil)-2,6-dipiridil-3,5-di(metoxicarbonil)-4-piperidona como un polvo beige-blanco. 2a etapa: 69 g de producto de la primera etapa (0.15 moles) inicialmente se cargaron en 100 ml de isobutanol. A temperatura ambiente, primero 18.0 g de metilamina (40% de solución acuosa, 0.225 moles), después se agregaron 48.7 g de solución de formaldehído (37% en agua, 0.6 moles). La mezcla se calentó a 60°C y se agitó a ésta temperatura durante 2 h. Después del tiempo de reacción, aproximadamente 200 ml de mezcla de isobutanol-agua se destiló bajo presión reducida a temperatura interna de 60°C, en el curso de lo cual se agregaron 150 ml de isobutanol fresco simultáneamente. Después de la destilación, la mezcla se ventiló y se enfrió primero a temperatura ambiente, después a 5 °C. La mezcla se agitó a 5°C durante más horas. Posteriormente, el producto se filtró, se lavó con isobutanol y se secó a 50°C bajo presión reducida. Se obtuvieron 38.7 g (51 %) de 2,4-di-(piridil)-3-(piridin-2-ilmetil)-7-metil-3,7-diazabicíclo[3.3J]nonan-9-ona 1 ,5-dimetildicarboxilato como un polvo beige-blanco. El rendimiento sobre las etapas: 44.6%.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN EDVINDICAC8ONES

1.- Un procedimiento para preparar compuestos de 3,7-diazabiciclo[3.3J]nonano de la fórmula 1 (i) en donde R es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C?-C4; R1 es alquilo de C1-C4, arilo de Ce-Cío, piridinil-d-d-alquilo; R2 es alquilo de C1-C4; arilo de C6-d0; R3 es alquilo de C C y X es C=0 o C(OH)2, al (a) hacer reaccionar un éster dicarboxílíco de la fórmula (2) con un piridinaldehído de la fórmula (3) (3) y una amina de la fórmula (4) R2-NH2 (4) para dar una piperidona de la fórmula (5) y (b) hacer reaccionar las piperidonas de la fórmula (5) obtenidas con formaldehído y una amina de la fórmula R1-NH2, donde R, R1, R2 y R3 están definida anteriormente, los cuales comprenden realizar la etapa de reacción (a) en un alcohol de C2-C4- y la etapa de reacción (b) en un alcohol de C3-C4-, y remover el agua de la reacción formada por destilación azeotrópica.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las etapas de reacción (a) y (b) se realizan en un alcohol de C3- o C4- ramificado.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las etapas de reacción (a) y (b) se realizan en butanol.